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Composition

Principe actif: alfuzosini hydrochloridum.
Excipients: lactose monohydricum, hypromellosum (E 464), povidonum K25, magnesii stearas (E 470b).

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

1 comprimé retard d'Alfuzosine retard Helvepharm 10 mg contient 10 mg de chlorhydrate d'alfuzosine.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement symptomatique des manifestations fonctionnelles de l'hyperplasie bénigne de la prostate (HBP).

Posologie/Mode d’emploi

La dose recommandée est un comprimé retard de 10 mg par jour, à prendre de préférence après le repas. Les comprimés doivent être avalés entiers (voir «Mises en garde et précautions»).
Recommandations posologiques spéciales
Patients âgés: aucune adaptation posologique en fonction de l'âge n'est nécessaire.
Enfants et adolescents: il n'existe pas d'indication pédiatrique pour Alfuzosine retard Helvepharm 10 mg, comprimés retard.
Insuffisance hépatique: Alfuzosine retard Helvepharm 10 mg est contre-indiqué chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique.
Insuffisance rénale: l'exposition à l'alfuzosine est légèrement plus élevée en cas d'insuffisance rénale (voir «Pharmacocinétique»), une adaptation posologique n'est cependant pas nécessaire.

Contre-indications

Antécédents d'hypotension orthostatique.
Insuffisance hépatique sévère.
Association avec d'autres α-bloquants.
Hypersensibilité à l'alfuzosine ou à tout autre composant de la préparation.

Mises en garde et précautions

Les patients doivent être informés de l'apparition possible d'une hypotension orthostatique (par exemple lorsque des doses élevées sont administrées ou chez les patients souffrant d'hypertension) avec ou sans symptômes (sentiment de faiblesse, sueur, vertiges, fatigue), ainsi que, rarement, de syncopes dans les heures suivant l'administration. Dans de tels cas, le patient devrait se coucher jusqu'à ce que les symptômes aient complètement disparu. Ces effets sont habituellement transitoires. Ils apparaissent au début du traitement et n'imposent généralement pas l'arrêt du traitement. Des cas de forte chute de la pression artérielle ont également été rapportés après l'autorisation de mise sur le marché, notamment chez des patients présentant des facteurs de risque préexistants (tels que cardiopathie latente et/ou traitement concomitant par des antihypertenseurs).
L'administration d'alfuzosine aux patients ayant présenté une réponse hypotensive marquée à un autre α1-bloquant exige la prudence.
L'alfuzosine doit être administrée avec prudence aux patients recevant des antihypertenseurs, des nitrates ou d'autres médicaments ayant des propriétés hypotensives (voir «Interactions»). La tension artérielle doit être suivie régulièrement, particulièrement au début du traitement.
Il existe aussi un risque élevé d'hypotonie (symptomatique ou asymptomatique) chez les patients âgés. Il convient donc ici aussi de contrôler la tension artérielle, notamment au début du traitement.
Il existe un risque, chez les patients présentant des troubles circulatoires cérébraux symptomatiques ou asymptomatiques, de présenter des troubles ischémiques cérébraux, dû à la survenue possible d'hypotension suivant l'administration d'alfuzosine (voir «Effets indésirables»).
Comme avec tous les α1-bloquants, l'alfuzosine doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant les maladies cardiaques suivantes:
·œdème pulmonaire dû à une sténose aortique ou mitrale,
·insuffisance cardiaque à haut débit,
·insuffisance cardiaque droite suite à une embolie pulmonaire ou à un épanchement péricardique,
·insuffisance cardiaque gauche à basse pression de remplissage.
L'alfuzosine doit être administrée avec prudence aux patients présentant un allongement de l'intervalle QT congénital ou acquis, ainsi qu'aux patients recevant des médicaments allongeant l'intervalle QT.
Chez les insuffisants coronaires, le traitement spécifique de l'insuffisance coronaire devrait être poursuivi. Il faut considérer en particulier que l'utilisation simultanée de nitrates et d'alfuzosine peut augmenter le risque d'hypotension. Il faudra cependant surveiller étroitement le patient si un angor réapparaît ou s'aggrave, le traitement par l'alfuzosine devrait être interrompu.
L'expérience lors de l'utilisation d'alfuzosine en cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min) est limitée. C'est pourquoi l'alfuzosine ne doit être administrée à ces patients qu'avec prudence.
Le syndrome de l'iris hypotonique peropératoire (Intraoperative Floppy Iris Syndrome, IFIS) a été observé au cours de chirurgies de la cataracte chez certains patients recevant ou ayant reçu récemment un traitement par des antagonistes des récepteurs adrénergiques α1. Cette variante du syndrome de pupille étroite est caractérisée par un iris flasque qui ondule en réaction aux courants d'irrigation peropératoires, un myosis peropératoire progressif malgré une dilatation préopératoire à l'aide de médicaments mydriatiques standards, et un prolapsus potentiel de l'iris vers les incisions pour la phaco-émulsification.
L'ophtalmologue pratiquant l'opération devrait être préparé à modifier éventuellement ses techniques opératoires (comme par exemple l'utilisation de rétracteurs d'iris à crochets, d'anneaux de dilatation de l'iris ou de substances visco-élastiques).
L'arrêt du traitement par des antagonistes des récepteurs adrénergiques α1, avant une chirurgie de la cataracte, n'apporte apparemment pas d'avantage.
Le traitement par Alfuzosine retard Helvepharm 10 mg de patients présentant une hypersensibilité connue à d'autres α-bloquants requiert la plus grande prudence.
Les patients devront être prévenus que les comprimés doivent être avalés entiers. Les comprimés ne doivent pas être croqués, mâchés, écrasés ou broyés en poudre. Ces actions peuvent conduire à une libération et à une absorption inappropriées du médicament et en conséquence à des effets indésirables (principalement hypotension orthostatique).

Interactions

Associations non recommandées
·Autres α-bloquants: doxazosine, urapidile, phentolamine (voir «Contre-indications»).
Associations à prendre en compte
·Tous les anti-hypertenseurs: β-bloquants, antagonistes du calcium, anti-hypertenseurs centraux, inhibiteurs de l'enzyme de conversion, antagonistes des récepteurs de l'angiotensine.
·Nitrates.
·Inhibiteurs puissants de CYP 3A4 tels que itraconazole, voriconazole, clarithromycine et ritonavir, car les taux plasmatiques d'alfuzosine sont augmentés (voir «Pharmacocinétique»).
Anesthésiques généraux
L'administration d'anesthésiques généraux à un patient traité par l'alfuzosine peut conduire à une instabilité de la tension artérielle.
Interactions pharmacocinétiques
Le CYP 3A4 est l'enzyme principal impliqué dans le métabolisme de l'alfuzosine.
L'administration de 200 mg/jour de kétoconazole (inhibiteur puissant du CYP 3A4) pendant sept jours a résulté dans une augmentation de la Cmax (2,11-fois) et de l'AUClast (2,46-fois) de l'alfuzosine. D'autres paramètres tels que la demi-vie d'élimination n'ont pas été modifiés.
L'administration de 400 mg/jour de kétoconazole pendant 8 jours a augmenté la Cmax de l'alfuzosine par 2,3-fois et induit une multiplication de l'AUC par un facteur 3.
Par conséquent, il convient d'éviter la prise simultanée d'alfuzosine avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 comme l'itraconazole, le voriconazole, la clarithromycine ou le ritonavir.
L'alfuzosine ralentit l'absorption et réduit la biodisponibilité du diltiazem.
Interactions pharmacodynamiques
La prise simultanée d'α-bloquants (comme la doxazosine, la phentolamine ou l'urapidil) peut conduire à une baisse de la pression artérielle marquée et est, par conséquent, contre-indiquée.
Il convient également d'être prudent lors de l'association de l'alfuzosine avec d'autres antihypertenseurs (comme les β-bloquants, les antagonistes du calcium, les inhibiteurs de l'ECA ou les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine) ou les nitrates.
Lors d'une anesthésie générale, les patients sous alfuzosine peuvent présenter une instabilité tensionnelle.
Les études d'interactions avec l'aténolol, la digoxine, l'hydrochlorothiazide ou la warfarine n'ont pas démontré d'interactions pharmacocinétiques ou pharmacodynamiques.

Grossesse/Allaitement

Alfuzosine retard Helvepharm 10 mg est exclusivement recommandé pour le traitement de l'homme.
Il n'y a pas de données quant à un passage possible de l'alfuzosine du sperme au fœtus.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune donnée n'est disponible sur la capacité de conduire des véhicules. Cependant, des effets indésirables comme des vertiges, étourdissements et asthénie peuvent se manifester. Il faut donc en tenir compte lorsque l'on conduit un véhicule ou utilise une machine.

Effets indésirables

Les effets indésirables observés dans les essais cliniques et pendant la surveillance de marché chez les patients traités par l'alfuzosine sont présentés au sein de chaque classe d'organes par ordre décroissant de fréquence: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), occasionnel (≥1/1000, <1/100), rare (≥1/10'000, <1/1000), très rare (<1/10'000), fréquence inconnue (effets connus surtout par des annonces spontanées lors de la surveillance post commercialisation, la fréquence précise ne peut pas être établie d'après les données disponibles).
Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
Fréquence inconnue: thrombocytopénie.
Troubles du système immunitaire
Très rare: urticaire, angio-œdème.
Troubles du système nerveux
Fréquent: étourdissement, céphalées, vertige, malaise.
Rare: somnolence.
Troubles oculaires
Occasionnel: troubles de la vision.
Fréquence inconnue: syndrome de l'iris hypotonique peropératoire (IFIS, voir «Mises en garde et précautions»).
Troubles cardiovasculaires
Occasionnel: palpitations/tachycardie, hypotension orthostatique, syncope.
Très rare: angine de poitrine chez les patients avec une maladie coronaire préexistante (voir «Mises en garde et précautions»), fibrillation auriculaire, événements vasculaires cérébraux ischémiques (chez des patients souffrant d'une sclérose cérébrale préexistante).
Troubles respiratoires
Occasionnel: rhinite.
Troubles gastro-intestinaux
Fréquent: sécheresse buccale, douleur abdominale, nausées, dyspepsie.
Occasionnel: diarrhée.
Fréquence inconnue: vomissements.
Foie, vésicule biliaire
Fréquence inconnue: atteintes des hépatocytes, maladie cholestatique.
Troubles cutanés
Occasionnel: éruption cutanée, prurit.
Troubles des organes de reproduction et des seins
Très rare: priapisme.
Troubles généraux
Fréquent: asthénie, inconfort.
Occasionnel: flush, œdèmes, précordialgies.
Dans de très rares cas, sous traitement par l'alfuzosine, des cas de nécrolyse épidermique toxique ont été observés de même que des dermatoses bulleuses. S'agissant de cas isolés, un lien de causalité avec le traitement ne peut néanmoins être exclu avec certitude.

Surdosage

Symptômes: hypotension, étourdissement, très rarement: état comateux.
En cas de surdosage, le patient devrait être hospitalisé, gardé en position couchée, et traité pour une hypotension.
L'alfuzosine n'est pas facilement dialysable à cause de son degré élevé de liaison aux protéines.

Propriétés/Effets

Code ATC: G04CA01
Mécanisme d'action:
L'alfuzosine est un dérivé de la quinazoline, actif par voie orale.
C'est un antagoniste périphérique et sélectif des adrénorécepteurs α1- postsynaptiques.
Les études pharmacologiques réalisées in vitro ont montré la sélectivité de l'alfuzosine pour les adrénorécepteurs α1 localisés sur la prostate, le col de la vessie et l'urètre prostatique.
Les manifestations cliniques de l'HBP résultent d'une obstruction infra-vésicale, mécanisme faisant intervenir des facteurs anatomiques (statiques) et fonctionnels (dynamiques). La composante fonctionnelle de l'obstruction est due à une tension des muscles lisses de la prostate, tension médiée par les récepteurs α1.
L'activation des récepteurs α1 stimule la contraction des muscles lisses augmentant ainsi la tension de la prostate, de la capsule prostatique, de l'urètre et du col vésical. La résistance à la vidange vésicale est alors augmentée conduisant à une obstruction de l'évacuation du flux urinaire et secondairement à une instabilité vésicale.
Les α-bloquants, par une action directe sur le muscle lisse de tissu prostatique, diminuent l'obstruction infra-vésicale.
Les études réalisées in vivo sur l'animal ont montré que l'alfuzosine diminuait la pression urétrale et donc la résistance au flux urinaire lors de la miction. De plus, l'alfuzosine inhibe la réponse hypertonique de l'urètre plus facilement que celle des vaisseaux. Elle possède une urosélectivité fonctionnelle chez le rat normotendu vigile: la pression infra-urétrale est diminuée à des doses qui n'ont pas d'effet sur la pression artérielle.
Chez l'homme, l'alfuzosine améliore la vidange en diminuant le tonus de l'urètre, la résistance vésicale et facilite l'évacuation du flux urinaire.
Etudes cliniques
Lors des études contrôlées contre placebo, chez des patients souffrant d'HBP, l'alfuzosine:
·augmente significativement le débit urinaire d'une moyenne de 30% chez les patients ayant un débit ≤15 ml/s; cette amélioration est observée dès la première dose;
·diminue significativement la pression du détrusor et augmente le volume provoquant la première sensation de besoin d'uriner;
·réduit significativement le volume urinaire résiduel.
Une fréquence plus basse de la rétention urinaire aiguë est observée chez les patients traités par l'alfuzosine par rapport aux patients non traités.
Ces effets urodynamiques favorables conduisent à une amélioration des symptômes urinaires irritatifs et obstructifs.
De plus, il a été démontré que l'efficacité de la forme à libération prolongée Alfuzosine retard Helvepharm 10 mg sur l'amélioration du débit maximal urinaire et l'effet restreint sur la pression artérielle sont liés à son profil pharmacocinétique. L'efficacité sur le débit maximal urinaire est par ailleurs maintenue tout au long des 24 heures après la prise.

Pharmacocinétique

Absorption
Formulation à libération prolongée (retard)
La biodisponibilité absolue du comprimé retard à 10 mg est de 48.9 ± 2.9%.
La valeur moyenne de la biodisponibilité est de 104.4% + 6.4% (intervalle: 63.1%-144%) par rapport à la forme à libération immédiate (2.5 mg tid). Les concentrations maximales sont atteintes 9 heures après administration. Les concentrations à l'équilibre (steady state) sont obtenues le 2ème jour.
Les études ont montré que des profils pharmacocinétiques cohérents sont obtenus lorsque le produit est absorbé après un repas. Dans ces conditions, la Cmax et la Cprédose sont respectivement de 13,6 ng/ml (SD = 5,6) et 3,1 ng/ml (SD = 1,6). L'AUC0-24 moyenne est de 194 ng.h/ml (SD = 75). Un plateau de concentration est observé à partir de la 3ème heure et jusqu'à la 14ème heure avec une concentration supérieure à 8,1 ng/ml (Cmoyenne) pendant 11 heures.
Distribution
Le taux de liaison aux protéines plasmatiques de l'alfuzosine est d'environ 90%.
Métabolisme
L'alfuzosine est fortement métabolisée par le foie.
L'enzyme CYP3A4 en est la plus importante. Les métabolites sont pharmacologiquement inactifs.
Elimination
La demi-vie apparente est de 9,1 heures.
Seuls 11% du composé inchangé sont excrétés dans l'urine. La majorité des métabolites (qui sont inactifs) sont excrétés dans les fèces (75 à 91%).
Cinétique pour certains groupes de patients
Patients âgés: Les profils pharmacocinétiques (Cmax et AUC) des patients âgés ne sont pas augmentés par rapport aux volontaires sains d'âge moyen.
Insuffisants rénaux: Comparé aux sujets avec fonction rénale normale, les valeurs moyennes de Cmax et de l'AUC sont modérément augmentées chez les patients ayant une insuffisance rénale, sans modification de la durée apparente de demi-vie. Ce changement de profil pharmacocinétique n'est pas considéré comme cliniquement significatif. Ainsi, aucun ajustement de la dose n'est nécessaire.
Insuffisants hépatiques: La pharmacocinétique d'Alfuzosine retard Helvepharm comprimés retard à 10 mg n'a pas été étudiée chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique. Lors d'une étude réalisée avec la formulation à libération rapide (comprimés de 2,5 mg), une insuffisance hépatique sévère entraînait une multiplication par deux de la Cmax et une multiplication par trois de l'ASC. En outre, la demi-vie était plus longue que chez les sujets sains (voir «Contre-indications»).

Données précliniques

L'alfuzosine n'a pas d'effet cancérigène ni d'effet mutagène; on n'a pas non plus observé d'effet dans les études toxicologiques de reproduction. Les études précliniques chez le rat et le chien ont montré une bonne tolérance générale aussi bien en utilisation à court terme qu'à long terme. Les doses administrées se situaient bien au-delà des doses utilisées chez l'homme.

Remarques particulières

Stabilité
Ne pas utiliser au-delà de la date indiquée sur l'emballage avec la mention «Exp».
Remarques concernant le stockage
Conserver à température ambiante (15 à 25 °C) et hors de la portée des enfants.

Numéro d’autorisation

59188 (Swissmedic).

Présentation

10, 30 et 90 comprimés retard (B).

Titulaire de l’autorisation

Helvepharm AG, Frauenfeld.

Mise à jour de l’information

Octobre 2014.