Composition

Principes actifs: losartan potassique et hydrochlorothiazide.
Excipients
Lactab Losartan-Mepha Plus 50/12,5: Color: E 104, Excipiens pro compresso obducto.
Lactab Losartan-Mepha Plus 100/12,5: Excipiens pro compresso obducto.
Lactab Losartan-Mepha Plus 100/25: Color: E 104, Excipiens pro compresso obducto.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Losartan-Mepha Plus 50/12,5: Lactab à 50 mg de losartan-potassium et 12,5 mg d’hydrochlorothiazide.
Losartan-Mepha Plus 100/12,5: Lactab à 100 mg de losartan-potassium et 12,5 mg d’hydrochlorothiazide.
Losartan-Mepha Plus 100/25: Lactab à 100 mg de losartan-potassium et 25 mg d’hydrochlorothiazide.
Teneur en potassium des Lactab: Losartan-Mepha Plus 50/12,5: 4,24 mg (0,108 mEq) K, Losartan-Mepha Plus 100/12,5 et 100/25: 8,48 mg (0,216 mEq) K.

Indications/Possibilités d’emploi

Hypertension artérielle
Losartan-Mepha Plus est indiqué chez les patients hypertendus dont le cas nécessite un traitement par association médicamenteuse.
Hypertension artérielle avec hypertrophie du ventricule gauche
Réduction du risque d’attaque cérébrale chez les patients hypertendus atteints d’hypertrophie ventriculaire gauche (voir sous «Propriétés/Effets», Etude LIFE, Patients de peau noire).

Posologie/Mode d’emploi

Hypertension artérielle
La dose initiale et d’entretien habituelle se monte à 1 Lactab de Losartan-Mepha Plus 50 mg/12,5 mg par jour. Pour les patients ne répondant pas de manière suffisante à Losartan-Mepha Plus 50 mg/12,5 mg, la dose peut être portée à 1 Lactab de Losartan-Mepha Plus 100 mg/25 mg une fois par jour ou à 2 Lactab de Losartan-Mepha Plus 50 mg/12,5 mg une fois par jour. La posologie maximale se monte à 1 Lactab de Losartan-Mepha Plus 100 mg/25 mg une fois par jour ou à 2 Lactab de Losartan-Mepha Plus 50 mg/12,5 mg une fois par jour. L’effet antihypertenseur est généralement atteint en l’espace de 3 semaines après le début du traitement. Losartan-Mepha Plus 100 mg/12,5 mg est destiné aux patients qui sont déjà réglés par Losartan-Mepha 100 mg et qui nécessitent un contrôle supplémentaire de la pression artérielle.
Hypertension artérielle avec hypertrophie ventriculaire gauche
La dose initiale normale est de 50 mg de losartan une fois par jour. Lorsque que la pression artérielle visée ne peut pas être atteinte avec losartan 50 mg, le traitement devrait être adapté par l’association de losartan avec une dose faible d’hydrochlorothiazide (12,5 mg). Si nécessaire, la dose peut être portée à 100 mg de losartan/12,5 mg d’hydrochlorothiazide une fois par jour, ou à 100 mg de losartan/25 mg d’hydrochlorothiazide une fois par jour. Losartan-Mepha Plus est une formulation alternative adaptée aux patients qui seraient sinon traités au losartan et à l’hydrochlorothiazide en même temps.
Posologies particulières
Hypovolémie
Losartan-Mepha Plus ne devrait pas être utilisé chez les patients présentant une déplétion du volume intravasculaire (p.ex. les patients traités avec des hautes doses de diurétiques).
Patients âgés/Troubles rénaux et hépatiques
L’utilisation de Losartan-Mepha Plus est déconseillée chez les patients souffrant d’une insuffisance grave de la fonction hépatique ou rénale (clairance de la créatinine ≤30 ml/min).
Chez les patients âgés, aucune adaptation initiale de la dose de Losartan-Mepha Plus 50/12,5 n’est nécessaire. Losartan-Mepha Plus 100/12,5 et Losartan-Mepha Plus 100/25 ne devraient pas être utilisés pour le traitement initial chez les patients âgés.
Enfants et adolescents
Losartan-Mepha Plus ne devrait pas être utilisé chez les enfants et les adolescents, car la sécurité et l’efficacité chez les enfants et les adolescents n’ont pas été étudiées.
Losartan-Mepha Plus peut être également pris en association avec d’autres antihypertenseurs.
Losartan-Mepha Plus peut être pris avant, pendant ou après un repas.

Contre-indications

Losartan-Mepha Plus est contre-indiqué:
chez les patients présentant une hypersensibilité à l’un des principes actifs ou à l’un des composants de la préparation;
chez les patients souffrant d’anurie;
chez les patients présentant une hypersensibilité à d’autres dérivés de sulfamides;
pendant la grossesse (voir sous «Grossesse/Allaitement»);
chez les patients souffrant d’une grave insuffisance hépatique ou rénale (clairance de la créatinine ≤30 ml/min).
Losartan-Mepha Plus est en outre contre-indiqué chez les patients présentant un angiooedème héréditaire ou chez ceux ayant développé un oedème de Quincke lors d’un traitement antérieur à un inhibiteur de l’ECA ou à un antagoniste du récepteur de l’angiotensine II.
en association avec l’aliskirène chez les patients atteints de diabète sucré (type 1 et type 2) ainsi que chez les patients souffrant d’une insuffisance rénale (DFG ˂60 ml/min/1,73 m2).

Mises en garde et précautions

Losartan – hydrochlorothiazide
Hypersensibilité: angio-oedème – voir sous «Effets indésirables».
Les interactions potentielles de Losartan-Mepha Plus avec des anticoagulants oraux n’ont pas été étudiées.
Losartan
Insuffisance rénale
Chez quelques rares patients, on a rapporté des modifications de la fonction rénale, y compris des défaillances rénales, consécutives à l’inhibition du système rénine-angiotensine; ces changements peuvent être réversibles après arrêt du médicament.
Lors de sténose artérielle rénale, il est possible que l’usage du médicament ait pour conséquence une baisse massive de la pression artérielle.
D’autres médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine peuvent augmenter les valeurs d’urémie et de créatinine sérique chez les patients atteints d’une sténose de l’artère rénale, bilatérale ou sur un seul rein. Des effets semblables ont été rapportés pour le losartan; ces altérations de la fonction rénale peuvent être réversibles après arrêt du médicament.
Chez les patients présentant une hypovolémie (p.ex. après un traitement par des hautes doses de diurétiques), il faut s’attendre à une chute symptomatique de la pression artérielle. Losartan-Mepha Plus ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une déplétion du volume intravasculaire.
Insuffisance hépatique
Des données pharmacocinétiques ont montré une augmentation significative des concentrations plasmatiques de losartan chez les patients cirrhotiques. C’est pourquoi il convient d’envisager une posologie initiale réduite chez les patients dont l’anamnèse révèle des troubles de la fonction hépatique (voir sous «Posologie/Mode d’emploi» et «Pharmacocinétique»).
«Double blocage» du système rénine-angiotensine-aldostérone.
Voir sous «Interactions».
Hydrochlorothiazide
Hypotension et équilibre hydro-électrolytique
Comme pour tout autre traitement antihypertenseur, une hypotension symptomatique peut survenir. Cet effet secondaire, rarement observé chez les patients hypertendus ne présentant pas de complication, est en revanche plus probable en cas de déséquilibre hydrique et électrolytique. L’apparition d’éventuels signes cliniques de troubles de l’équilibre liquidien ou des électrolytes, p.ex. un déficit volumique, une hyponatrémie, une alcalose hypochlorémique, une hypomagnésiémie ou une hypokaliémie, pouvant apparaître durant une diarrhée ou des vomissements, doit être surveillée. C’est pourquoi des déterminations périodiques des électrolytes sériques devraient être réalisées chez les patients sous traitement diurétique.
Effets métaboliques et endocriniens
Les thiazides peuvent diminuer la tolérance au glucose. Une adaptation du traitement antidiabétique, y compris par l’insuline, peut donc être nécessaire (voir sous «Interactions»).
Les thiazides peuvent diminuer l’excrétion rénale du calcium et entraîner une augmentation légère et passagère du calcium sérique. Une hypercalcémie prononcée peut être le signe d’une hyperparathyroïdie cachée. Les thiazides doivent donc être arrêtés avant des tests de la fonction parathyroïdienne.
Un traitement diurétique avec des thiazides peut conduire à une augmentation des valeurs de cholestérol et de triglycérides.
Les thiazides peuvent provoquer une hyperuricémie et/ou un accès de goutte chez les patients prédisposés. Etant donné que le losartan fait baisser le taux d’acide urique, l’association losartan-hydrochlorothiazide diminue le risque d’une hyperuricémie induite par le diurétique.
Autres
Des patients avec ou sans anamnèse d’allergie ou d’asthme bronchique peuvent manifester des réactions d’hypersensibilité lors d’un traitement avec des thiazides. Une exacerbation, ou l’apparition d’un lupus érythémateux systémique a été observée sous traitement avec des thiazides.
Enfants et adolescents
L’efficacité et la sécurité du médicament chez les enfants et les adolescents n’ont pas été contrôlées.
Utilisation chez les patients âgés
Les études cliniques n’ont révélé aucune différence en fonction de l’âge au niveau de l’efficacité ou de la sécurité d’un traitement avec Losartan-Mepha Plus.

Interactions

Losartan
Dans le cadre d’études pharmacocinétiques cliniques, aucune interaction cliniquement significative avec les substances ci-après n’a été observée: hydrochlorothiazide, digoxine, warfarine, (voir plus bas: hydrochlorothiazide, alcool, barbituriques ou narcotiques), kétoconazole et érythromycine. Le phénobarbital a, en tant qu’inducteur enzymatique, entraîné une diminution de 20% de l’AUC du losartan et de son métabolite actif. La cimétidine, un inhibiteur enzymatique, a conduit à une augmentation de 18% de l’AUC du losartan, mais pas de son métabolite actif. Les effets n’ont pas été considérés comme cliniquement significatifs. Pour la rifampicine et le fluconazole, des réductions du taux du métabolite actif ont été rapportées. Les conséquences cliniques de ces interactions n’ont pas été évaluées.
Comme d’autres médicaments qui bloquent l’angiotensine II ou ses effets, l’emploi simultané de diurétiques d’épargne potassique (p.ex. la spironolactone, le triamtérène, l’amiloride), de compléments potassiques ou de sels de régime contenant du potassium peuvent provoquer une hausse des taux sériques de potassium.
Comme sous d’autres médicaments qui influencent l’élimination de sodium, l’élimination du lithium peut diminuer. C’est pourquoi les taux sériques de lithium doivent faire l’objet d’une surveillance étroite lorsque des sels de lithium sont administrés en même temps que des antagonistes du récepteur de l’angiotensine II.
Les interactions potentielles du Losartan-Mepha Plus avec des anticoagulants oraux n’ont pas été étudiées.
Des études d’interaction entre Losartan-Mepha Plus et l’acénocoumarol et la phenprocoumone n’ont pas été effectuées.
Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris les inhibiteurs sélectifs de la cycloxygénase-2 (inhibiteurs de la COX-2) peuvent diminuer l’effet des diurétiques et d’autres médicaments antihypertenseurs. C’est pourquoi l’effet hypertenseur des antagonistes du récepteur de l’angiotensine II ou des inhibiteurs de l'ECA peut diminuer sous l’effet des AINS, y compris des inhibiteurs sélectifs de la COX-2.
Chez les patients présentant une fonction rénale diminuée (par exemple patients âgés ou hypovolémiques, y compris patients sous diurétiques) et traités aux anti-inflammatoires non stéroïdiens, y compris des inhibiteurs sélectifs de la cyclooxygénase 2, l’administration simultanée d’antagonistes du récepteur de l’angiotensine II peut provoquer une aggravation supplémentaire de la fonction rénale pouvant aller jusqu'à une éventuelle insuffisance rénale aiguë. Ces effets sont habituellement réversibles. Par conséquent, ces associations seront administrées avec prudence chez des patients présentant une fonction rénale diminuée.
«Double blocage» du système rénine-angiotensine-aldostérone (RAA) par un inhibiteur de l’ECA (IECA), un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) ou l'aliskirène
Par rapport à une monothérapie par l’une de ces substances, le «double blocage» du système RAA par un ARA II, un IECA ou l'aliskirène a augmenté la fréquence des cas d’hypotension, d’hyperkaliémie et de troubles de la fonction rénale (y compris une défaillance rénale aiguë), en particulier en début de traitement chez les patients normotendus à hypotendus.
Un double blocage du système RAA doit se limiter à des patients définis au cas par cas, sous contrôle de la pression artérielle, du potassium sérique et de la fonction rénale de chaque patien
La prise simultanée de Losartan-Mepha Plus et de l'aliskirène n’est pas recommandée. Cette association est contre-indiquée chez certains patients (voir sous «Contre-indications»).
Hydrochlorothiazide
Les substances suivantes peuvent conduire à des interactions si elles sont administrées simultanément:
Alcool, barbituriques, narcotiques: renforcement de l’hypotension orthostatique.
Antidiabétiques: (substances orales et insuline): une adaptation de la posologie des médicaments antidiabétiques peut être nécessaire.
Autres antihypertenseurs: effet additif.
Colestyramine et colestipol, résines d’échangeurs d’ions: l’absorption de l’hydrochlorothiazide est diminuée par les résines échangeuses d’ions. Des doses isolées de colestyramine et de colestipol fixent l’hydrochlorothiazide et réduisent son absorption gastro-intestinale dans des proportions pouvant atteindre 85% et 43% respectivement.
Corticostéroïdes, ACTH, ou glycyrrhizine (présente dans la réglisse), amphotéricine, carbénoxolone: renforcent la carence électrolytique, en particulier l’hypokaliémie.
Catécholamines (p.ex. adrénaline): une diminution de l’action des vasopresseurs est possible, ce qui n’interdit cependant pas leur utilisation.
Myorelaxants non dépolarisants (p.ex. tubocurarine): un renforcement de l’action de ces myorelaxants est possible.
Lithium: les diurétiques diminuent l’excrétion rénale du lithium et augmentent le risque d’une intoxication au lithium. Un traitement simultané est donc déconseillé. Les notices d’emballage accompagnant les préparations de lithium doivent être consultées avant l’utilisation de celles-ci.
Antirhumatismaux non stéroïdiens, y compris inhibiteurs de la cyclooxagénase-2: l’administration d’antirhumatismaux non-stéroïdiens, y compris d’inhibiteurs sélectifs de la cycloxygénase-2, peut diminuer l’effet diurétique, natriurétique et antihypertenseur des diurétiques.
Chez les patients présentant une fonction rénale diminuée (par exemple patients âgés ou hypovolémiques, y compris patients sous diurétiques) et traités avec des anti-inflammatoires non stéroïdiens, y compris des inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase 2, l’administration simultanée d’antagonistes du récepteur de l'angiotensine II ou d'inhibiteurs de l’ECA peut provoquer une aggravation supplémentaire de la fonction rénale pouvant aller jusqu'à une éventuelle insuffisance rénale aiguë. Ces effets sont habituellement réversibles. Par conséquent, ces traitements seront associés avec prudence chez des patients présentant une fonction rénale diminuée.
Allopurinol: augmentation de la fréquence des réactions d’hypersensibilité à l’allopurinol.
Cytostatiques (p.ex. méthotrexate, cyclophosphamide): diminution de l’excrétion rénale des cytostatiques.
Amantadine: augmentation du risque d’effets indésirables de l’amantadine.
Anticholinergiques (p.ex. atropine, bipéridène): augmentation de la biodisponibilité des diurétiques de type thiazide.
Vitamine D: renforcement de l’augmentation du calcium sérique.
Cyclosporine: augmentation du risque d’une hyperuricémie et de ses complications (goutte).
Sels calciques: les diurétiques de type thiazide peuvent provoquer une hypercalcémie par augmentation de la rétrorésorption tubulaire du calcium.
Diazoxide: renforcement de l’effet hyperglycémique du diazoxide.
Interactions médicamenteuses/Examens de laboratoire
En raison de leur action sur le métabolisme calcique, les thiazides peuvent influer sur les méthodes d’analyse de la fonction des glandes parathyroïdiennes (voir sous «Mises en garde et précautions»).

Grossesse/Allaitement

Grossesse
Losartan-Mepha Plus est contre-indiqué pendant la grossesse (voir sous «Contre-indications».
On ne dispose pas de données épidémiologiques définitives concernant le risque tératogène après une exposition aux inhibiteurs de l'ECA au cours du premier trimestre de la grossesse; une légère augmentation du risque ne peut cependant pas être exclue. Bien qu’il n'existe pas de données épidémiologiques contrôlées sur le risque associé aux antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA II), un risque comparable pourrait exister avec cette classe de médicaments. À moins que le traitement par un ARA II soit considéré comme nécessaire, les patientes qui envisagent une grossesse doivent passer à un traitement antihypertenseur alternatif offrant un profil de sécurité approprié pour la femme enceinte. Si une grossesse est constatée, il faut immédiatement arrêter le traitement avec un ARA II et commencer au besoin un traitement alternatif.
On sait qu’un traitement aux ARA II pendant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse a des effets foetotoxiques (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (défaillance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir «Données précliniques»).
En cas d'exposition à un ARA II à partir du deuxième trimestre de la grossesse, il est recommandé de contrôler la fonction rénale et les os du crâne par des examens échographiques.
Les nourrissons dont la mère a été traitée avec un ARA II doivent être soumis à des examens réguliers pour détecter une éventuelle hypotension (voir sous «Contre-indications»).
L’hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire. Le mécanisme d’action pharmacologique de l’hydrochlorothiazide peut provoquer une perturbation de la circulation foeto-placentaire et entraîner chez le nouveau-né des effets indésirables tels qu’un ictère, un dérèglement de l’équilibre électrolytique et une thrombocytopénie.
Compte tenu des risques d’un volume plasmatique réduit et d’une ischémie placentaire sans effets bénéfiques sur l’évolution de la maladie, l’administration d’hydrochlorothiazide doit être évitée en cas d’oedèmes gestationnels, d’hypertension gestationnelle ou de pré-éclampsie.
Allaitement
Vu l'absence d'informations disponibles sur l'utilisation de Losartan-Mepha Plus dans la période d’allaitement et le fait que l’hydrochlorothiazide passe dans le lait maternel, Losartan-Mepha Plus est déconseillé. Il est préférable d'utiliser un traitement antihypertenseur alternatif offrant un profil de sécurité approprié pour la femme qui allaite, surtout dans le cas d’un enfant nouveau-né ou prématuré.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Lorsque le patient prend part au trafic routier ou conduit des machines, la prudence est de rigueur.

Effets indésirables

Les études cliniques sur le traitement avec le losartan potassium en combinaison avec l’hydrochlorothiazide n’ont révélé aucun effet indésirable nouveau. Les effets indésirables ont été limités à ceux déjà constatés au cours des études précédentes sur le losartan et/ou l’hydrochlorothiazide. La fréquence des événements indésirables sous association des deux médicaments a été comparable à celle enregistrée sous placebo. De même, le pourcentage des arrêts de traitement a été comparable à celui observé pour le placebo. Dans la plupart des cas, les effets indésirables ont été légers et passagers et n’ont pas nécessité l’arrêt du traitement.
Les effets indésirables sont répartis en fonction de classes organiques et mentionnés dans l’ordre décroissant des fréquences: Très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1’000, <1/100), rares (≥1/10’000, <1/1’000) et très rares (<1/10’000), y compris des cas isolés rapportés.
Au cours d’études cliniques avec le losartan potassium/hydrochlorothiazide chez des patients atteints d’hypertension essentielle et d’hypertension avec hypertrophie du ventricule gauche, les effets indésirables ci-après ont été observés:
Troubles du système nerveux
Fréquents: vertiges.
Troubles de l’oreille et du conduit auditif
Fréquents: vertiges.
Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
Rares: éruption cutanée.
Troubles généraux et accidents liés au site d’administration
Fréquents: faiblesse, fatigue.
Additionnellement, les effets indésirables ci-après ont été observés sous Losartan-Mepha Plus après son introduction sur le marché et/ou au cours d’études cliniques ou après l’introduction sur le marché des composés pris seuls (aucune indication de fréquence ne peut être donnée pour les rapports de post-marketing).
Infections et infestations
Fréquents: infections des voies respiratoires supérieures.
Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
Rares: purpura.
Très rares, y compris les cas isolés: agranulocytose, dépression de la moelle osseuse et anémie hémolytique, leucopénie, anémie, thrombocytopénie.
Troubles du système immunitaire
Très rares, y compris les cas isolés: réactions d’hypersensibilité.
De rares cas de réactions anaphylactiques, angiooedème y compris de gonflements du larynx et de la glotte (à l’origine d’une obstruction des voies respiratoires) et/ou des gonflements du visage, des lèvres, du pharynx et/ou de la langue ont été observés chez des patients sous traitement au losartan; quelques-uns de ces patients avaient présenté dans le passé un angiooedème sous d’autres médicaments, y compris des inhibiteurs de l’ECA.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquents: hyperkaliémie, hypokaliémie.
Occasionnels: perte d’appétit, hyperuricémie, hyponatrémie, hypomagnésiémie.
Rares: hypercalcémie, hyperglycémie, aggravation d’un état métabolique diabétique.
Très rares, y compris les cas isolés: alcalose hypochlorémique.
Troubles psychiatriques
Fréquents: insomnie, agitation.
Rares: dépression.
Troubles du système nerveux
Très fréquents: maux de tête.
Rares: vertiges ou torpeur, paresthésies.
Dysgueusie, migraine.
Au cours d’une étude contrôlée, menée en double aveugle chez des patients atteints d’hypertension artérielle, des maux de tête ont été observés chez 14,1% des patients traités avec le losartan, par rapport à 17,2% des patients dans le groupe sous placebo.
Troubles oculaires
Troubles de la vision, surtout dans les premières semaines du traitement.
Troubles cardiaques
Fréquents: hypotension, palpitations, tachycardie.
Occasionnels: problèmes orthostatiques dépendants de la dose, hypotension orthostatique pouvant être renforcée par l’alcool, les anesthésiques ou les sédatifs.
Rares: arythmies cardiaques.
Troubles vasculaires
Rares: vascularite y compris un purpura de Henoch-Schoenlein.
Très rares, y compris les cas isolés: vascularite nécrosante.
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
Fréquents: nez bouché, toux, pharyngite, troubles des sinus.
Très rares, y compris les cas isolés: troubles respiratoires y compris pneumonie et oedème pulmonaire.
Troubles gastrointestinaux
Fréquents: douleurs abdominales, dyspepsie, nausées, vomissements.
Rares: troubles abdominaux, constipation, troubles gastro-intestinaux.
Très rares, y compris les cas isolés: pancréatite.
Diarrhée.
Troubles hépato-biliaires
Rares: hépatite, cholestase intra-hépatique ou ictère.
Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
Occasionnels: urticaire, autres éruptions cutanées.
Très rares, y compris les cas isolés: épidermolyse aiguë toxique, réactions rappelant un lupus érythémateux et réactivation d’un lupus érythémateux.
Érythrodermie, photosensibilité, prurit.
Troubles musculosquelettiques, du tissu conjonctif et des os
Fréquents: douleurs dorsales, crampes musculaires.
Arthralgie, myalgie.
Troubles rénaux et urinaires
Rares: glycosurie.
Troubles des organes de reproduction et des seins
Occasionnels: impuissance.
Dysfonction érectile.
Troubles généraux et accidents liés au site d’administration
Fréquents: douleurs thoraciques, oedèmes/gonflements.
Malaise.
Investigations
Fréquents: augmentation de l’ALT, protéinurie.
Troubles de la fonction hépatique.

Surdosage

Il n’existe pas d’informations spécifiques concernant le traitement d’un surdosage de Losartan-Mepha Plus. Le traitement avec Losartan-Mepha Plus doit être arrêté et le patient devra être attentivement surveillé. Au cas où la dose excessive a été prise depuis peu, induire le vomissement et corriger pertes de liquide, déséquilibres électrolytiques, coma hépatique et hypotension par des mesures appropriées.
Losartan
Les données dont on dispose sur le surdosage du losartan chez l’être humain sont limitées. Les signes les plus probables d’un surdosage devraient être une chute de la pression artérielle et une tachycardie. Une bradycardie pourrait survenir consécutivement à une stimulation du système parasympathique (stimulation vagale). En cas d’hypotonie symptomatique, administrer un traitement de soutien approprié pour stimuler la circulation.
Ni le losartan, ni son métabolite actif ne peuvent être éliminés par hémodialyse.
Hydrochlorothiazide
Les principaux symptômes et les résultats d’analyse qui permettent de conclure à un surdosage sont les déséquilibres électrolytiques (hypokaliémie, hypochlorémie, hyponatriémie) et la déshydratation, consécutifs à une diurèse excessive. S’il y a prise simultanée de digitale, l’hypokaliémie peut renforcer les arythmies cardiaques.
On ignore dans quelle mesure l’hydrochlorothiazide est éliminé par hémodialyse.

Propriétés/Effets

Code ATC: C09DA01
Losartan
Le losartan est un antagoniste oral du récepteur de l’angiotensine-II (Type AT1). L’angiotensine II se lie au récepteur AT1 que l’on trouve dans de nombreux tissus du corps humain (par ex. la musculature lisse des vaisseaux, les glandes surrénales, les reins et le coeur) où elle produit divers effets biologiques importants comprenant la vasoconstriction et la sécrétion d’aldostérone. L’angiotensine II stimule également la prolifération des cellules musculaires lisses. Des expérimentations biologiques et pharmacologiques ont montré sa liaison sélective au récepteur AT1. Le losartan et son métabolite pharmacologiquement actif sous forme d’acide carboxylique (E-3174) bloquent aussi bien in vivo qu’in vitro tous les effets physiologiques significatifs de l’angiotensine II, indépendamment de son origine ou de son mode de synthèse.
Lors de l’administration du losartan, l’inhibition du rétrocontrôle négatif rétrograde de l’angiotensine II sur la sécrétion de rénine conduit à une augmentation de l’activité de la rénine dans le plasma. L’accroissement de l’activité de la rénine plasmatique entraîne une augmentation de l’angiotensine II dans le plasma. En dépit de cette augmentation l’effet hypotenseur et la diminution de la concentration d’aldostérone dans le plasma sont conservés ce qui témoigne d’un blocage effectif des récepteurs de l’angiotensine-II.
Le losartan se lie sélectivement aux récepteurs AT1; il ne se lie ni ne bloque aucun autre récepteur hormonal ou canal ionique intervenant dans le contrôle des mécanismes cardio-vasculaires. L’enzyme de conversion de l’angiotensine (kinase II) qui dégrade la bradykinine n’est pas inhibée par le losartan. Par conséquent les effets qui ne reposent pas sur le blocage des récepteurs AT1, tels que l’augmentation des effets de la bradykinine ou la formation d’oedèmes (losartan 1,7%, placebo 1,9%) ne doivent pas être attribués au losartan.
Efficacité clinique
Dans les études cliniques, l’administration d’une dose journalière unique de losartan chez des patients présentant une hypertension essentielle légère à modérée a induit une baisse statistiquement significative de la pression artérielle systolique ou diastolique. Dans les études cliniques cet effet hypotenseur a pu être maintenu durant une période se prolongeant jusqu’à un an. Les mesures de la pression artérielle au terme de l’intervalle posologique (24 heures après la prise) ont montré, comparativement à l’effet maximum (après 5–6 heures), un contrôle stable de la pression au cours des 24 heures. L’effet antihypertenseur correspondait au rythme journalier naturel. L’abaissement de la pression au terme de l’intervalle posologique se maintenait encore à des valeurs correspondant à 70–80% de la baisse obtenue après 5–6 heures. Une interruption du traitement avec le losartan n’a pas entraîné de montée brutale de pression artérielle. En dépit d’une baisse notable de la pression artérielle, le losartan n’a pas exercé d’effet cliniquement significatif sur la fréquence cardiaque.
Chez des patients non diabétiques présentant une hypertension avec protéinurie, le losartan diminue de façon statistiquement significative la protéinurie ainsi que l’excrétion fractionnelle d’albumine et d’IgG.
Le losartan maintient la filtration glomérulaire et réduit la fraction filtrée. Le losartan a entraîné une légère diminution des taux d’urémie, même pendant les traitements prolongés.
Chez les patients présentant une insuffisance cardiaque gauche, des doses de 25 à 50 mg de losartan ont provoqué des réactions hémodynamiques et neuro-hormonales positives, telles que l’élévation de l’index cardiaque et l’abaissement de la pression pulmonaire capillaire, de la résistance vasculaire systémique, de la pression artérielle moyenne, de la fréquence cardiaque, et des taux sanguins d’aldostérone et de noradrénaline. Chez ces patients insuffisants cardiaques, la survenue d’une hypotension a dépendu de la dose administrée de losartan.
Le losartan présente une efficacité comparable chez l’homme et la femme, ainsi que chez les hypertendues jeunes (moins de 65 ans) et âgés (plus de 65 ans). L’efficacité du losartan était plus faible chez les patients de couleur noire que chez les Caucasiens.
L’expérience dont on dispose dans l’utilisation de Losartan-Mepha Plus chez les patients atteints d’autres affections cardiovasculaires (p.ex. insuffisance cardiaque, coronaropathie) est limitée.
Lorsque Losartan-Mepha Plus est administré en association avec des diurétiques du type thiazide, on peut s’attendre à un effet additif de la diminution de la pression artérielle.
Hydrochlorothiazide
Le mécanisme de l’effet antihypertenseur de l’hydrochlorothiazide n’est pas connu. Chez les normotendus, les thiazides n’entraînent pas de diminution de la pression artérielle.
L’hydrochlorothiazide est un diurétique et un antihypertenseur. Il agit sur la réabsorption des électrolytes au niveau du tube contourné distal du rein. L’hydrochlorothiazide augmente l’excrétion du sodium et du chlorure environ dans les mêmes proportions. La natriurèse peut être accompagnée d’une légère perte en potassium et en bicarbonates.
La diurèse débute dans les 2 heures qui suivent la prise perorale, présente un maximum après 4 heures environ, puis persiste durant 6–12 heures environ.
Losartan – hydrochlorothiazide
Les deux composants de Losartan-Mepha Plus ont un effet additif qui est supérieur à celui de chaque composant individuel sur la diminution de la pression artérielle. On présume que cet effet additif résulte d’une action complémentaire des deux substances. En conséquence de l’effet diurétique, l’hydrochlorothiazide augmente l’activité rénine plasmatique, la sécrétion d’aldostérone et les taux d’angiotensine II plasmatique, et diminue le potassium sérique. L’administration de losartan bloque toutes les actions de l’angiotensine II importantes du point de vue physiologique. En outre, la déplétion potassique induite par les diurétiques pourrait être diminuée par un blocage de l’aldostérone.
On a montré que le losartan présente un effet uricosurique léger et passager. Une augmentation modérée de l’acide urique a été observée sous l’hydrochlorothiazide. L’association de losartan et d’hydrochlorothiazide tend à diminuer l’hyperuricémie induite par les diurétiques.
L’effet antihypertenseur de Losartan-Mepha Plus est maintenu pendant 24 heures. Cet effet antihypertenseur a persisté dans des études cliniques s’étendant sur une année au moins. En dépit d’une diminution significative de la pression artérielle, le traitement avec Losartan-Mepha Plus n’a pas entraîné d’effets cliniques mesurables sur la fréquence cardiaque. Dans des études cliniques, on a observé une diminution pouvant atteindre en moyenne 13,2 mmHg de la pression diastolique mesurée en position assise à la fin de l’intervalle posologique, au terme d’un traitement de douze semaines avec losartan 50 mg/hydrochlorothiazide 12,5 mg.
Dans une étude où l’on a testé en parallèle les deux associations losartan 50 mg/hydrochlorothiazide 12,5 mg avec captopril 50 mg/hydrochlorothiazide 25 mg chez des patients hypertendus jeunes (<65 ans) et âgés (≥65 ans), on n’a pu mettre en évidence une différence entre les deux groupes de traitement ou les deux groupes d’âge.
Étude LIFE
L’étude interventionnelle avec le losartan sur la réduction des événements cardiovasculaires évalués lors d’hypertension artérielle (Losartan Intervention for Endpoint Reduction in Hypertension, LIFE), était une vaste étude multicentrique multinationale randomisée menée en triple aveugle et contrôlée activement, incluant 9’193 patients hypertendus âgés entre 55 et 80 ans (moyenne 67 ans) présentant une hypertrophie ventriculaire gauche documentée par ECG. Parmi les patients inclus au début de l’étude, 1’195 (13%) présentaient un diabète sucré, 1’326 (14%) une hypertension artérielle systolique isolée, 1’468 (17%) une cardiopathie coronarienne et 728 (8%) une affection cérébrovasculaire.
L’objectif de l’étude était de démontrer l’existence d’un effet protecteur cardiovasculaire du losartan par rapport à l’aténolol, dépassant l’effet protecteur obtenu grâce à la baisse de la pression artérielle. La pression artérielle a été mesurée 24 heures après l’administration de la dernière dose. Selon la conception de l’étude, une réduction comparable de la pression artérielle devait être obtenue à cette fin dans les deux groupes de traitement. Les patients ont reçu, de manière randomisée, soit le losartan 50 mg, soit l’aténolol 50 mg une fois par jour. Lorsque la pression artérielle visée (<140/90 mm Hg) n’était pas atteinte, de l’hydrochlorothiazide (12,5 mg) était ajouté en premier, puis, le cas échéant, la dose de losartan ou d’aténolol était portée à 100 mg une fois par jour. Si nécessaire, d’autres antihypertenseurs (p.ex. augmentation de la dose du hydrochlorothiazide à 25 mg ou adjonction d’autres diurétiques, d’antagonistes du calcium, d’alphabloquants, d’antihypertenseurs à action centrale, mais non des inhibiteurs de l’ECA, des antagonistes de l’angiotensine II ou des β-bloquants) ont été administrés en plus afin d’atteindre la pression artérielle visée. L’objectif étant de contrôler la pression artérielle, les patients des deux bras de l’étude LIFE ont reçu en plus de l’hydrochlorothiazide durant la majeure période pendant laquelle ils ont également été traités avec la médication d’étude (73,9% ou 72,4% des jours dans le groupe losartan ou aténolol).
Dans les deux groupes de traitement, la pression artérielle a été réduite de manière significative jusqu’à des valeurs comparables, et une fraction comparativement importante de patients a atteint la pression artérielle visée. La durée moyenne d’observation se montait à 4,8 ans.
Le critère principal était la combinaison des cas de morbidité et de mortalité cardiovasculaire et il était mesuré en termes de réduction des événements cardiovasculaires combinés de décès cardiovasculaire, d’accident vasculaire cérébral et d’infarctus du myocarde. Les résultats ont montré que le traitement par le losartan a permis, par rapport à l’aténolol, une réduction du risque de 13% (p= 0,021) de survenue des évènements évalués principaux combinés (voir le graphique 1).
La significativité statistique a été démontrée pour la réduction du nombre d’accidents vasculaires cérébraux, alors que les critères associés la mortalité cardiovasculaire et aux infarctus du myocarde n’étaient pas statistiquement significatifs.

Graphique 1) Courbes de Kaplan-Meier décrivant le critère principal combiné décès cardiovasculaire, l’accident vasculaire cérébral ou infarctus du myocarde dans les groupes traités par le losartan et l’aténolol, ajustées au «Framingham Baseline Risk Score» et au degré d’hypertrophie cardiaque gauche documentée par ECG.
Le traitement par le losartan a réduit le risque d’accident vasculaire cérébral par rapport à l’aténolol de 25% (p= 0,001). Le taux des événements cardiovasculaires de mortalité et infarctus du myocarde n’était pas significativement différent entre les groupes de traitement. L’effet du losartan sur le critère combiné principal semblait dépasser l’avantage obtenu grâce à la seule baisse de la pression artérielle (voir le tableau ci-dessous).

* Par 1000 années-patients de suivi.
** Ajusté au «Framingham Baseline Risk Score» et aux mesures de l’HVG documentées par ECG.
D’autres critères cliniques de l’étude LIFE étaient: la mortalité totale, les hospitalisations en raison d’une insuffisance cardiaque ou d’angine de poitrine, des mesures de revascularisations coronariennes ou périphériques ainsi qu’une réanimation après un arrêt cardiaque. Aucune différence significative en termes de fréquences de ces critères antre les groupes de traitements n’a été observée. Les patients traités par le losartan ont montré, par rapport aux patients traités par l’aténolol, une réduction significativement plus élevée des valeurs de l’HVG dans l’ECG.
L’effet du losartan par rapport à l’aténolol sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires a été étudié dans des sous-groupes des patients atteints de diabète sucré (n= 1’195) et présentant une hypertension systolique isolée (HSI) (n= 1’326) dans les antécédents. En ce qui concerne les principaux critères combinés les résultats de ces sous-groupes correspondaient au résultat favorable du traitement par le losartan de la population étudiée: chez les diabétiques, une réduction de 24% du risque (p= 0,03) et, chez les patients présentant une hypertension artérielle systolique isolée (HSI), une réduction de 25% du risque (p= 0,06) ont été observée. Chez les patients atteints d’hypertension artérielle, avec hypertrophie ventriculaire gauche, Losartan-Mepha Plus est une formulation alternative adaptée aux patients qui seraient sinon traités en même temps au losartan et à l’hydrochlorothiazide une fois par jour, afin de réduire la morbidité et la mortalité cardiovasculaire.
Différences concernant la couleur de peau
Les événements favorables sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires du losartan par rapport à l’aténolol, observée au cours de l’étude LIFE, ne sont pas valables pour les patients de couleur de peau noire qui souffrent d’hypertension artérielle et d’hypertrophie ventriculaire gauche, bien que les deux traitements permettent des baisses efficaces de la pression artérielle chez les patients de couleur de peau noire.
En revanche au cours de l’étude LIFE, le losartan a abaissé, par rapport à l’aténolol, le risque de morbidité et de mortalité cardiovasculaire chez les patients hypertendus non-noirs souffrant d’hypertrophie ventriculaire gauche (n= 8’660) de manière significative (p= 0,003) en ce qui concerne le critère principal combiné de décès cardiovasculaire, d’accident vasculaire cérébral et d’infarctus du myocarde.
Il s’est avéré que les patients noirs traités par l’aténolol étaient exposés à un risque plus faible de subir un événement cardiovasculaire défavorable que les patients de peau noire traités par le losartan (p= 0,03). Dans le sous-groupe de patients de couleur de peau noire (n= 533; 6% des patients de l’étude LIFE), 29 événements cardiovasculaires défavorables ont été observés parmi les 263 patients traités par l’aténolol (11%, 25,9 par 1’000 années-patients) et 46 événements cardiovasculaires défavorables parmi les 270 patients traités par le losartan (17%, 41,8 par 1’000 années-patients).
Au cours de l’étude LIFE, une fréquence significativement plus faible des interruptions du traitement en raison d’effets indésirables a été observée sous le losartan, par rapport à l’aténolol.

Pharmacocinétique

Absorption
Losartan
Après prise orale, le losartan est bien absorbé et subit un effet de premier passage, au cours duquel se forment un métabolite actif sous forme d’acide carboxylique et d’autres métabolites inactifs. La biodisponibilité des comprimés de losartan se situe aux environs de 33%. Les pics de concentration moyens du losartan sont atteints après 1 heure, ceux du métabolite actif après 3–4 heures. Lors de l’absorption simultanée d’un repas normal on n’a constaté aucune variation cliniquement significative du profil des concentrations plasmatiques.
Hydrochlorothiazide
La biodisponibilité des comprimés d’hydrochlorothiazide est de 70% environ. Après absorption par voie orale d’une dose unique de 12,5, 25, 50 et 75 mg, des concentrations plasmatiques maximales moyennes de 70, 142, 260 et 376 ng/ml sont atteintes en moyenne au bout de deux heures. A l’intérieure de la fourchette des doses thérapeutiques, la disponibilité systémique de l’hydrochlorothiazide est proportionnelle à la dose.
Distribution
Losartan
Le losartan comme son métabolite actif sont liés aux protéines plasmatiques dans une proportion de 99% au moins, principalement de l’albumine. Le volume de distribution du losartan est de 34 litres. Des études chez le rat ont montré que le losartan ne traverse pratiquement pas la barrière hémato-encéphalique.
Hydrochlorothiazide
L’hydrochlorothiazide traverse le placenta, mais ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique; il passe dans le lait maternel.
L’hydrochlorothiazide est lié pour environ 40–70% aux protéines du plasma. Le volume de distribution apparent est estimé à 5–6 l/kg.
Métabolisme
Losartan
Environ 14% d’une dose de losartan administrée per os sont transformés en métabolite actif. Des études in-vitro montrent que les cytochromes P450 2C9 et 3A4 contribuent à la transforment du losartan en ses métabolites. Chez 1% des patients, cette transformation a été moins importante du fait d’un polymorphisme génétique affectant une enzyme particulière (moins de 1% de la dose en comparaison de 14% de la dose pour des patients normaux). Après administration orale de losartan marqué au 14 C, la radioactivité circulante dans le plasma est due principalement au losartan et à son métabolite actif.
Outre le métabolite actif, des métabolites inactifs sont également formés, parmi lesquels deux principaux par hydroxylation de la chaîne latérale butyle et un autre métabolite, un glucuronide N-2 tétrazole.
Elimination
Losartan
La clairance plasmatique du losartan est de 600 ml/min, celle du métabolite actif de 50 ml/min. La clairance rénale du losartan est de 74 ml/min, respectivement de 26 ml/min pour le métabolite actif. Lors d’administration orale, 4% environ de la dose restent inchangés, environ 6% de la dose sont éliminés dans l’urine sous forme de métabolite actif. La pharmacocinétique du losartan et de son métabolite actif suit une courbe linéaire jusqu’à des doses de 200 mg.
Après prise orale, les concentrations plasmatiques de losartan et de son métabolite actif diminuent de manière polyexponentielle avec une demi-vie respective d’environ 2 et 6–9 heures. Avec une posologie journalière unique de 100 mg, on n’a pas observé de phénomène significatif d’accumulation du losartan ni de son métabolite actif dans le plasma.
L’élimination du losartan et de ses métabolites est assurée par les voies biliaire et rénale. Après prise orale de losartan marqué au 14 C on retrouve chez l’homme 35% de la radioactivité dans l’urine et 58% dans les selles.
Hydrochlorothiazide
Des études comprenant la mesure des taux plasmatiques sur au moins 24 heures ont révélé des demi-vies plasmatiques se situant entre 5,6 et 14,8 heures. Sur une dose administrée oralement, une part d’au moins 61% est éliminée dans les 24 heures par les reins, dont 95% sous forme inchangée et 4% sous forme d’hydrolysat d’amino-2-chloro-4-m-benzènedisulfonamide. Jusqu’à 24% d’une dose orale peuvent être retrouvés dans les selles et une quantité insignifiante excrétée par voie biliaire.
Cinétique dans les situations cliniques particulières
Losartan-hydrochlorothiazide
Pour le losartan (mais non pour le métabolite actif du losartan) et pour l’hydrochlorothiazide, l’aire sous la courbe (AUC) est plus élevée chez les patients âgés que chez les patients jeunes.
Losartan
Chez les patients atteints d’une cirrhose alcoolique légère à modérée, les concentrations plasmatiques de losartan et de son métabolite actif après prise per os se sont révélées respectivement 5 et 1,7 fois plus élevées que celles mesurées chez des hommes jeunes et sains.
Le losartan ni son métabolite actif ne peuvent être éliminés par hémodialyse.
Hydrochlorothiazide
Chez les patients âgés, la concentration plasmatique à l’équilibre (steady state) de l’hydrochlorothiazide est plus élevée et la clearance systémique considérablement ralentie par rapport aux patients jeunes.
En cas de troubles de la fonction rénale, les pics plasmatiques moyens et les valeurs d’AUC de l’hydrochlorothiazide sont augmentés. Chez les patients insuffisants rénaux (clearance de la créatinine comprise entre 30 et 70 ml/min), la demi-vie moyenne d’élimination est presque doublée.

Données précliniques

Les études précliniques – y compris les études conventionnelles concernant la pharmacologie générale, la génotoxicité et le potentiel cancérigène – n’ont révélé aucun risque particulier pour l’homme. Le potentiel toxique d’une association de losartan et d’hydrochlorothiazide en administration orale a été évalué chez des rats et des chiens dans des études de toxicité chronique d’une durée allant jusqu’à six mois. Les altérations observées sous l’association losartan-hydrochlorothiazide dans le cadre de ces études étaient dues essentiellement au losartan. L’administration de l’association losartan-hydrochlorothiazide a induit une réduction des paramètres érythrocytaires (taux de globules rouges, hémoglobine, hématocrite), une augmentation du taux sérique d’azote uréique, une réduction de la masse cardiaque (sans corrélat histologique) et des altérations gastro-intestinales (lésions des muqueuses, ulcères, érosions, hémorragies).
Aucun indice de tératogénicité n’a été trouvé chez le rat ou le lapin après l’administration de losartan-hydrochlorothiazide. Chez le rat, une toxicité foetale se manifestant par une fréquence légèrement accrue de côtes surnuméraires dans la génération F1 a été observée lorsque les femelles étaient traitées avant et pendant la gestation. Ainsi qu’on l’a également constaté dans des études sur le losartan seul, une administration de losartan-hydrochlorothiazide à des rates en phase tardive de gestation et/ou allaitantes a été associée à des effets indésirables chez les foetus et les animaux nouveau-nés, notamment une toxicité rénale ou la mort du foetus.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
Remarques concernant le stockage
Conserver Losartan-Mepha Plus à 15-30°C et à l’abri de la lumière dans son emballage original. Tenir hors de la portée des enfants.

Numéro d’autorisation

59257 (Swissmedic).

Présentation

Losartan-Mepha Plus 50/12,5: emballages à 28 et 98 Lactab (Plaquette-calendrier). (B)
Losartan-Mepha Plus 100/12,5: emballages à 28 et 98 Lactab (Plaquette-calendrier). (B)
Losartan-Mepha Plus 100/25: emballages à 28 et 98 Lactab (Plaquette-calendrier). (B)

Titulaire de l’autorisation

Mepha Pharma AG, Basel.

Mise à jour de l’information

Février 2013.