OEMéd

Composition

Principe actif: tacrolimus.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Gélules: 0,5 mg, 1 mg et 5 mg.

Indications/Possibilités d’emploi

Prévention de rejets de greffes allogéniques de foie.
Traitement des réactions de rejets après transplantation hépatique.
Prévention de rejets de greffes allogéniques de rein.
Traitement de rejets de greffes résistants à d’autres thérapies immunosuppressives conventionnelles.

Posologie/Mode d’emploi

Remarques générales pour l’administration de Tacroliums Actavis
Les dosages recommandés ci-après pour l’administration orale de Tacroliums Actavis doivent être adaptés aux besoins de chaque patient, à l’aide des taux sanguins.
L’analyse des études cliniques suggère que la majorité des patients sont traités avec succès si les taux sanguins de tacrolimus sont maintenus en dessous de 20 ng/ml. Il faut tenir compte de l’état clinique du patient lors de l’interprétation des taux sanguins (voir aussi «Recommandations concernant les taux sanguins»).
En général, l’administration de Tacroliums Actavis doit être commencée per os; si nécessaire, le contenu des capsules peut être mélangé à de l’eau et administré par sonde nasogastrique. Aucune limite de la durée du traitement ne peut être indiquée.
Tacroliums Actavis est administré fréquemment avec d’autres immunosuppresseurs. La dose de Tacroliums Actavis dépend du traitement immunosuppresseur choisi.
Recommandations pour l’utilisation
Il est recommandé d’administrer la dose en 2 prises quotidiennes (matin et soir). Les gélules doivent être avalées avec du liquide, de préférence de l’eau.
Pour des raisons pharmacocinétiques, les gélules seront avalées l’estomac vide, 1 h avant un repas ou 2 à 3 h après, afin de permettre une absorption maximale (voir chapitre «Pharmacocinétique»).
Transplantation hépatique
Immunosuppression primaire chez l’adulte
L’administration orale de Tacroliums Actavis devrait commencer avec une dose initiale de 0,3 mg/kg/jour, répartie en 2 prises. Il est recommandé de commencer le traitement 12 h après la fin de l’intervention chirurgicale.
Immunosuppression primaire en pédiatrie
Une dose orale de 0,30 mg/kg/jour, répartie en 2 prises (matin et soir), devrait initier le traitement.
Maintien de la thérapie – patients adultes et pédiatriques
Durant cette phase, les doses de Tacroliums Actavis sont habituellement réduites.
La dose d’entretien doit être adaptée au cas de chaque patient en tenant compte du risque de rejet et de la tolérance.
Il est possible dans certains cas de supprimer la thérapie immunosuppressive concomitante et de poursuivre une monothérapie avec Tacroliums Actavis. L’état du patient peut modifier la pharmacocinétique du tacrolimus et nécessiter un ajustement des doses.
En général, en pédiatrie il faut des doses 1,5 à 2 fois plus élevées que celles administrées aux adultes pour atteindre des taux plasmatiques similaires, en raison d’un métabolisme plus actif.
Traitement de rejets – patients adultes et pédiatriques
Les rejets de greffes ont été traités en augmentant les doses de Tacroliums Actavis, avec une médication concomitante de corticostéroïdes et une administration brève d’anticorps mono-/polyclonaux. Lorsque des signes de toxicité sont observés (effets indésirables prononcés, voir section «Effets indésirables»), la dose de Tacroliums Actavis peut nécessiter une réduction.
Pour le traitement de rejets de greffes de patients qui n’ont pas réagi à la ciclosporine et pour la conversion d’une thérapie avec Tacroliums Actavis, veuillez-vous référer au paragraphe «Conversion de traitement à la ciclosporine en Tacroliums Actavis».
Transplantation rénale
Immunosuppression primaire chez l’adulte – avec et sans traitement initial avec des anticorps
Chez les patients sans traitement initial avec des anticorps, la thérapie orale de Tacroliums Actavis devrait commencer avec 0,30 mg/kg/jour, répartie en 2 prises (matin et soir) dans les 24 h suivant l’intervention chirurgicale.
Chez les patients qui suivent un traitement initial avec des anticorps, une dose orale de 0,20 mg/kg/jour, en 2 prises (matin et soir) est conseillée.
Immunosuppression primaire en pédiatrie
Un traitement préopératoire per os peut être administré à raison de 0,15 mg/kg. Après l’intervention chirurgicale 0,075 mg–0,100 mg/kg/24 h sont recommandés en perfusion intraveineuse continue jusqu’à ce que le traitement per os puisse être supporté. La dose orale est alors de 0,30 mg/kg/jour répartie en 2 prises. La première dose orale doit être administrée dans les 12 h qui suivent la fin de la perfusion.
Une forme intraveineuse de Tacrolimus Actavis n’est pas disponible. Il doit être évitée pour un médicament différent.
Maintien de la thérapie – patients adultes et pédiatriques
Une immunosuppression continue avec du tacrolimus par voie orale est nécessaire pour assurer la survie d’une greffe. La dose d’entretien doit être adaptée au cas de chaque patient. Elle peut généralement être diminuée durant le traitement d’entretien en tenant compte du risque de rejet et de la tolérance.
En général, les enfants nécessitent des doses 1,5 à 2 fois plus élevées que les adultes pour atteindre des taux plasmatiques similaires.
Traitement de rejets – patients adultes et pédiatriques
Chez les patients présentant un rejet de greffe, qui n’ont pas réagi aux thérapies immunosuppressives conventionnelles (ciclosporine, voir le paragraphe suivant), et qui requièrent un traitement avec le tacrolimus, l’administration de Tacroliums Actavis commence avec la dose initiale recommandée pour la prévention de rejets primaires de greffes de rein.
Chez l’enfant, lors du passage à Tacroliums Actavis, la dose orale est de 0,30 mg/kg/jour, répartie en 2 prises.
Conversion de traitement à la ciclosporine en Tacroliums Actavis
L’administration concomitante de ciclosporine et de Tacroliums Actavis peut augmenter la demi-vie de la ciclosporine et exacerber les effets toxiques. Un soin tout particulier doit être apporté à la conversion d’un traitement à la ciclosporine en Tacroliums Actavis.
Tacroliums Actavis ne devrait être administré qu’après contrôle des taux sanguins de la ciclosporine et de l’état clinique du patient. La thérapie avec Tacroliums Actavis doit être initiée 12 à 24 heures après l’arrêt de la ciclosporine. Le traitement devrait commencer avec la dose orale initiale recommandée pour l’immunosuppression primaire de la greffe hépatique ou rénale (aussi bien chez les adultes que chez les enfants).
Le monitoring des taux sanguins de la ciclosporine devrait être poursuivi durant la conversion car la clairance de la ciclosporine peut être modifiée.
Ajustement des doses chez des groupes de patients particuliers
Patients avec insuffisance hépatique
Une réduction des doses est recommandée pour les patients souffrant d’insuffisance hépatique afin de maintenir les taux sanguins dans les limites recommandées.
Patients avec insuffisance rénale
La pharmacocinétique du tacrolimus n’étant pas modifiée par l’insuffisance rénale, il n’est pas nécessaire de réduire les doses de Tacroliums Actavis chez les patients souffrant d’insuffisance rénale. Cependant, il est prudent de contrôler soigneusement la fonction rénale incluant la mesure répétée des concentrations sériques de la créatinine, sa clairance et la quantité d’urine émise.
Patients âgés
Aucune observation ne suggère la nécessité de modifier la posologie chez les personnes âgées.
Recommandations concernant les taux sanguins
Plusieurs tests immunologiques sont disponibles pour déterminer les concentrations sanguines de tacrolimus, parmi lesquels un test immunologique enzymatique à microparticules semi-automatisé (MEIA). Les comparaisons des concentrations des valeurs individuelles à partir des données de la littérature devraient être évaluées avec soin et en connaissance des méthodes utilisées. En pratique clinique courante, les taux sanguins sont dosés en utilisant des méthodes basées sur des tests immunologiques.
Les taux minimaux sanguins de tacrolimus devraient être suivis régulièrement durant la première période post-opératoire. Quand le tacrolimus est administré par voie orale, les taux sanguins minimaux devraient être mesurés environ 12 heures après la dose administrée, et juste avant la dose suivante. La fréquence des mesures des taux sanguins dépend des besoins cliniques. Etant donné la faible clairance de Tacroliums Actavis, l’ajustement de la posologie peut prendre plusieurs jours avant que la modification des taux sanguins ne soit apparente.
Les taux sanguins minimaux devraient être contrôlés environ 2 fois par semaine dans la période suivant la transplantation, puis régulièrement pendant le traitement de maintien. Les taux sanguins minimaux doivent également être contrôlés après un ajustement de la posologie, un changement de la médication immunosuppressive, ou lors d’administration concomitante de médicaments pouvant modifier la concentration sanguine du tacrolimus (voir chapitre «Interactions»).
En pratique clinique, pendant la première période post-opératoire, les taux minimaux sanguins se trouvent généralement entre 5 et 20 ng/ml chez les greffés hépatiques, entre 10 et 20 ng/ml chez les greffés rénaux. Ensuite ces taux sanguins se situent entre 5 et 15 ng/ml pour ces deux catégories de patients. Les principaux facteurs déterminant la posologie sont l’évidence clinique du rejet de greffe et la tolérance individuelle de chaque patient.

Contre-indications

Hypersensibilité connue au tacrolimus ou à d’autres macrolides ainsi qu’aux excipients des gélules.

Mises en garde et précautions

Une association avec de la ciclosporine doit être évitée (voir: «Interactions»).
Des cardiomyopathies comme des hypertrophies ventriculaires ou des hypertrophies du septum ont rarement été rapportées. La plupart de ces cas ont été observés chez des enfants ayant des taux sanguins de tacrolimus beaucoup plus élevés que les concentrations maximales recommandées et ont été réversibles.
D’autres facteurs augmentant le risque de ces états pathologiques ont été observés, comme, par exemple, des pathologies cardiaques préexistantes, l’usage de corticostéroïdes, l’hypertension, des insuffisances rénales ou hépatiques, des infections et des surcharges de fluides, des oedèmes. Selon le niveau de risque, les patients, en particulier les jeunes enfants et ceux fortement immunosupprimés, devraient être soumis à des échocardiographies ou des ECG pré- et post-transplantation (par exemple après 3 mois, puis entre 9 mois et une année). Si une anomalie se développait, une réduction des doses de Tacroliums Actavis ou le changement d’immunosuppresseur devraient être envisagés.
Le tacrolimus peut allonger l’espace QT mais actuellement il n’a pas été mis en évidence qu’il favorise la survenue de torsades de pointe. La prudence s’impose chez les patients présentant un syndrome congénital du QT long diagnostiqué ou suspecté.
De même qu’avec d’autres composés immunosuppresseurs, certains patients traités avec le tacrolimus ont développé des troubles lymphoprolifératifs associés au virus d’Epstein Barr (EBV).Chez les patients prenant du tacrolimus après d’autres immunosuppresseurs ce phénomène peut être attribué à une immunodépression excessive avant le commencement de la nouvelle thérapie. Les patients recevant du tacrolimus en traitement d’urgence ne devraient pas recevoir de traitement anti-lymphocytes concomitants. Les très jeunes enfants, EBV séro-négatifs, ont plus de risques de développer des troubles lymphoprolifératifs. Il est donc important de vérifier la sérologie EBV chez cette catégorie de patients avant de commencer un traitement et de contrôler soigneusement les malades pendant la thérapie.
Des patients traités avec le tacrolimus ont développé un syndrome d’encéphalite postérieure réversible (PRES). Si des patients prenant du tacrolimus présentent des symptômes révélateurs du PRES tels que maux de tête, détérioration de l’état mental, crises épileptiques et troubles visuels, il faut procéder à un contrôle radiologique (par ex. IRM). Si un PRES est diagnostiqué, des mesures adéquates de la pression sanguine ainsi qu’un arrêt immédiat de l’administration systémique de tacrolimus est préconisé. La plupart des patients récupèrent complètement après l’application de mesures appropriées.
Les patients traités avec des immunosuppresseurs, dont Tacroliums Actavis, ont un risque accru d’infections opportunistes (bactériennes, fongiques, virales et protozoaires). Parmi ces états, on trouve des néphropathies associées au virus BK et des leucoencéphalopathies multifocales progressives (PML) associées au virus JC. Ces affections sont souvent liées à un degré d’immunosuppression élevé et peuvent conduire à des conditions sévères ou fatales que le médecin doit prendre en compte chez les patients présentant une altération de la fonction rénale ou des symptômes neurologiques.
Les préparations phytothérapeutiques à base de millepertuis (Hypericum perforatum) ou d’autres préparations de phytothérapie, doivent être évitées lors de la prise de Tacroliums Actavis en raison du risque d’interaction qui conduit à une diminution de la concentration sanguine du tacrolimus et à une diminution de son efficacité clinique (voir chapitre «Interactions»).
Le traitement avec Tacroliums Actavis requiert un suivi attentif du patient dans une unité clinique avec un personnel formé, équipée d’un laboratoire et de ressources médicales adéquates. Le médicament ne devrait être prescrit et des modifications de la thérapie ne devraient être entreprises que par des médecins spécialisés dans la thérapie immunosuppressive de patients transplantés.
Les doses administrées ainsi que l’ajustement des taux sanguins ne devraient être décidés que par le centre de transplantation responsable du patient. Une concentration sanguine à long terme dépassant 20 ng/ml peut être associée à une probabilité augmentée de développement d’effets indésirables (voir chapitre «Interactions» et «Effets indésirables»).
Le patient fera l’objet de contrôles approfondis, surtout au cours des premiers mois suivant l’intervention.
Un contrôle régulier des paramètres suivants doit être effectué en routine: pression sanguine, ECG, statut neurologique et ophtalmologique, taux sanguins de glucose, potassium et autres électrolytes, fonction hépatique et rénale, paramètres hématologiques et de l’hémostase, protéines plasmatiques. En cas de modification cliniquement significative de ces paramètres, les doses de tacrolimus doivent être reconsidérées.
Des examens de la fonction rénale seront effectués fréquemment, en particulier un monitoring du volume d’urine émis pendant les premiers jours de la greffe. Si nécessaire, la posologie sera ajustée.
Des transplantés rénaux stables traités par la ciclosporine et le mycophénolate de mofétil (1 g deux fois par jour), ont présenté, lors du passage de la ciclosporine au tacrolimus, une augmentation d’environ 30% de l’AUC de la concentration plasmatique de l’acide mycophénolique (MPA), ainsi qu’une diminution d’environ 20% de l’AUC de la concentration plasmatique du glucuronide de l’acide mycophénolique (MPAG). La C max du MPA est resté inchangée tandis que la C max du MPAG a été réduite d’environ 20%. Lors du passage de l’association ciclosporine-mycophénolate de mofétil à l’association tacrolimus-mycophénolate de mofétil, il convient donc de doser les taux d’acide mycophénolique et d’adapter, si nécessaire, la dose de mycophénolate de mofétil.
Vaccinations: voir «Interactions».
Exposition aux rayons UV: en raison du risque potentiel de modifications malignes de la peau, les patients qui sont longtemps exposés au soleil ou aux UV doivent se protéger avec des produits anti-solaires d’indice élevé.

Interactions

Interactions pharmacocinétiques
Interactions au niveau du métabolisme
Tacroliums est essentiellement métabolisé par l’isozyme du cytochrome hépatique P-450 3A4 (CYP3A4). L’utilisation concomitante de médicaments (ou de plantes) connus comme inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4, peut influencer le métabolisme du tacrolimus et par conséquent en élever ou en abaisser les taux sanguins.
Sur la base des études in vitro, les substances inhibitrices du CYP3A4 suivantes inhibent le métabolisme du tacrolimus: la bromocriptine, la cortisone, le dapsone, l’ergotamine, le gestodène, la lidocaïne, la méphénytoïne, le miconazole, le midazolam, la nilvadipine, la noréthindrone, la quinidine, le tamoxifène, la (triacétyl) oléandomycine et le vérapamil.
En clinique, les substances énumérées ci-après qui portent un astérisque*, requièrent un ajustement des doses chez presque tous les patients. Les autres substances citées ne requièrent un ajustement des doses que dans quelques cas individuels.
Les substances inhibitrices du CYP3A4 suivantes peuvent faire monter le taux sanguin de tacrolimus: kétoconazole*, fluconazole*, itraconazole*, clotrimazole, voriconazole* érythromycine*, clarithromycine, josamycine, inhibiteurs de la protéase du HIV, danazole, éthinyl estradiol, oméprazole, néfazodone, les antagonistes du calcium comme le diltiazem, la nifédipine et la nicardipine.
Le jus de grapefruit peut aussi augmenter les taux sanguins de tacrolimus par inhibition de l’activité du CYP3A4.
Les substances inductrices du CYP3A4 suivantes peuvent faire diminuer les taux sanguins de tacrolimus: rifampicyne*, phénobarbital, phénytoïne*, préparations de millepertuis, carbamazépine, métamizole et isoniazide.
Des cas de réduction ou d’augmentation des taux plasmatiques de tacrolimus ont été décrits avec la méthylprednisolone.
L’usage concomitant du tacrolimus avec des substances dont le métabolisme est dépendant du CYP3A4 peut en affecter le métabolisme (cortisone, testostérone) car le tacrolimus possède un important effet inhibiteur sur le métabolisme dépendant du CYP3A4.
Le tacrolimus peut aussi élever les taux sanguins de la phénytoïne*.
Comme le tacrolimus peut modifier le métabolisme des contraceptifs stéroïdiens, les méthodes contraceptives doivent être établies avec soin.
Interactions basées sur la liaison aux protéines
Par sa forte liaison aux protéines, le tacrolimus peut interférer avec les substances connues pour leur affinité aux protéines plasmatiques comme les AINS, les anticoagulants oraux et les antidiabétiques oraux.
Interactions pharmacodynamiques (effets synergiques)
Une attention particulière doit être portée aux patients traités par tacroliums en association avec des principes actifs connus pour leur néphrotoxicité ou leur neurotoxicité car celles-ci peuvent augmenter; c’est le cas avec les aminoglycosides, la vancomycine, le co-trimoxazole, les AINS et les inhibiteurs de la gyrase, du ganciclovir et de l’aciclovir. Une augmentation de la néphrotoxicité a été rapportée lors de l’administration d’amphotéricine B ou d’ibuprofène avec le tacrolimus.
Il a été rapporté une augmentation de la demi-vie de la ciclosporine lors de l’administration concomitante de celle-ci avec le tacroliums. De plus, des effets néphrotoxiques synergiques/additifs peuvent se produire. L’association de ciclosporine et de tacrolimus est donc déconseillée; une attention particulière doit être apportée lors de l’administration de tacrolimus à des patients ayant été traités préalablement par de la ciclosporine.
Le tacrolimus pouvant provoquer une hyperkaliémie ou aggraver un état préexistant, la prise élevée de potassium ou de diurétiques épargnant cet ion (amiloride, triamptérène, spironolactone, etc.) doit être évitée.
Autres interactions possibles
Pendant le traitement avec le tacroliums, la vaccination peut être moins efficace; d’autre part, il faut éviter les vaccins vivants atténués.
Interactions observées chez l’animal
Chez le rat, le tacrolimus diminue la clairance et augmente la demi-vie du pentobarbital et de l’antipyrine.

Grossesse/Allaitement

Chez le lapin, des effets toxiques sur l’embryon et le foetus ont été observés à des doses toxiques pour la mère.
Les données observées chez l’animal et chez la femme montrent que le tacrolimus peut traverser la barrière foeto-placentaire.
La sécurité d’emploi du tacrolimus pendant la grossesse n’ayant pas été demontrée, le tacrolimus ne doit pas être utilisé chez les femmes enceintes sauf dans le cas où le risque encouru pour le foetus est pleinement justifié.
Des études chez l’animal et chez la femme, indiquent que le tacrolimus est excrété dans le lait maternel. Comme on ne peut exclure des effets indésirables pour le nouveau-né, les femmes traitées avec le tacrolimus devraient s’abstenir d’allaiter.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Le tacrolimus peut engendrer des troubles visuels et neurologiques. Les patients traités avec le tacroliums et atteints de ces symptômes devraient éviter de conduire ou d’utiliser des machines dangereuses. Ces effets sont potentialisés par l’alcool.

Effets indésirables

Le profil des effets indésirables associé à des agents immunodépresseurs est souvent difficile à établir en raison d’affections sous-jacentes et de l’utilisation concomitante de plusieurs autres médications.
La plupart des effets indésirables indiqués ci-dessous sont réversibles et/ou répondent à une réduction de la dose.
Les effets secondaires sont classés ci-dessous selon un système de classes d’organes et en fonction de leur fréquence d’apparition: très fréquents (≥10%), fréquents (≥1%–<10%), occasionnels (≥0,1%–<1%), rares (≥0,01%–<0,1%), très rares (<0,01% incluant des rapports isolés).
Infections et infestations
Comme avec d’autres substances immunosuppressives puissantes, les patients recevant du tacrolimus présentent un risque élevé d’infections (virales, bactériennes, fongiques et protozoaires).
Dans les études cliniques, elles étaient présentes chez 25–76% (43% en moyenne) des patients. Le cours d’infections pré-existantes peut être aggravé.
Des infections à la fois généralisées (ex. sepsie) et locales (ex. infections du tractus urinaire, ou des voies respiratoires) peuvent survenir.
Néoplasmes bénins et malins (kystes et polypes inclus)
Les patients sous immunosuppresseurs ont plus de risques de développer des tumeurs malignes.
Fréquents: dans les études cliniques lors de traitements de durée supérieure à un an, 1,5% des patients en moyenne présentaient des néoplasmes bénins ou malins incluant des tumeurs malignes cutanées et des troubles lymphoprolifératifs associés à l’EBV.
Troubles du système lymphatique et hématologique
Fréquents: anémie, leucopénie, thrombocytopénie, leucocytose, coagulopathies.
Occasionnels: pancytopénie, neutropénie.
Rares: purpura thrombocytopénique thrombotique, hématocrite augmenté, hémoglobine anormale.
Troubles du système immunitaire
Occasionnels: réactions allergiques et anaphylactoïdes (voir «Mises en garde et précautions»).
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents: états hyperglycémiques – intolérance au glucose (19%), diabète sucré (12%), hyperkaliémie (12%).
Fréquents: hypomagnésémie, hypophosphatémie, hypokaliémie, hypocalcémie, hyponatrémie, surcharge hydrique, hyperuricémie, inappétence, anorexie, acidoses métaboliques, hyperlipidémie, hypercholestérolémie, hypertriglycéridémie, prise de poids.
Occasionnels: déshydratation, hypoprotéinémie, hyperphosphatémie, hypoglycémie, diminution de poids.
Très rares: augmentation du tissu lipidique.
Troubles psychiatriques
Très fréquents: insomnie (14%).
Fréquents: symptômes d’anxiété, confusion et désorientation, dépression, humeur déprimée, troubles et perturbations de l’humeur, cauchemars, hallucination, troubles mentaux.
Occasionnels: troubles psychotiques.
Troubles du système nerveux
Très fréquents: tremblement (26%), maux de tête (16%).
Fréquents: crises épileptiques, troubles de la conscience, paresthésies et dysesthésies, neuropathies périphériques, étourdissements, difficultés à écrire.
Occasionnels: coma, hémorragies du système nerveux central et cérébrovasculaires, paralysie et parésie, encéphalopathie, troubles du langage et de l’élocution, amnésie.
Rares: hypertonie musculaire.
Très rares: myasthénie.
Troubles oculaires
Fréquents: vision floue, photophobie.
Occasionnels: cataracte.
Rares: cécité.
Troubles de l’oreille et du conduit auditif
Fréquents: tinnitus.
Occasionnels: hypoacousie.
Rares: surdité neurosensorielle.
Très rares: troubles de l’audition.
Troubles cardiaques
Fréquents: ischémie de l’artère coronaire incluant l’angine de poitrine, tachycardie.
Occasionnels: arythmie ventriculaire, arrêt cardiaque, défaillance cardiaque, cardiomyopathies, hypertrophie ventriculaire, arythmie supraventriculaire, palpitations, altérations de ECG, infarctus du myocarde, choc.
Rares: épanchement péricardique, rythme cardiaque augmenté.
Très rares: échocardiogramme anormal.
Troubles vasculaires
Très fréquents: hypertension (24%).
Fréquents: hémorragies, accidents thromboemboliques et ischémiques, troubles vasculaires périphériques, hypotension.
Occasionnels: thrombose veineuse profonde des membres, microangiopathie thrombotique.
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
Fréquents: dyspnée épanchement pleural, pharyngite, toux, congestion nasale et inflammation des muqueuses.
Occasionnels: insuffisance respiratoire, infiltrations pulmonaires, atélectasie, sensation d’oppression et de constriction thoracique, asthme.
Rares: syndrome de détresse respiratoire aigu.
Troubles gastro-intestinaux
Très fréquents: diarrhée (17%), nausées (11%).
Fréquents: états inflammatoires gastro-intestinaux, ulcération gastro-intestinale et perforation, hémorragie gastro-intestinale, stomatite et ulcération, ascite, vomissements, douleurs abdominales et gastro-intestinales, dyspepsies, constipation, flatulence, ballonnements et distension, perte de selles.
Occasionnels: iléus paralytique, péritonite, pancréatite ­aiguë et chronique, amylase sanguine augmentée, reflux gastro-oesophagien vidange gastrique altérée.
Rares: subiléus, pancréatite pseudocystique.
Troubles hépatobiliaires et voies biliaires
Fréquents: augmentation des enzymes hépatiques et anomalies de la fonction hépatique, cholestase et jaunisse, dommages hépatocellulaires et hépatite, cholangite.
Rares: thrombose de l’artère hépatique, maladie occlusive des veines du foie.
Très rares: insuffisance hépatique, sténose du tractus biliaire.
Troubles cutanés et sous-cutanés
Fréquents: prurit, rash, alopécie, acné, sudation augmentée.
Occasionnels: dermatite, photosensibilité.
Rares: nécrolyse toxique de l’épiderme, hirsutisme, ulcère.
Très rares: syndrome de Stevens Johnson.
Troubles des muscles et du squelette et troubles du tissu conjonctif
Fréquents: arthralgie, crampes musculaires. membres douloureux, dorsalgies.
Troubles rénaux et urinaires
Très fréquents: diminution de la fonction rénale (31%).
Fréquents: oligurie, insuffisance rénale, nécrose tubulaire rénale, néphropathie toxique, insuffisance rénale aiguë, anomalies urinaires, symptômes urétraux et de la vessie.
Occasionnels: anurie, syndrome urémique hémolytique.
Très rares: néphropathie, cystite hémorragique.
Troubles des organes de la reproduction et des seins
Occasionnels: troubles du système génital féminin.
Troubles généraux et états au site d’administration
Fréquents: états asthéniques, états fébriles, oedèmes, douleurs et sensation d’inconfort, phosphatase alcaline sanguine augmentée, perception altérée de la température corporelle.
Occasionnels: insuffisance multi-fonctionnelle, symptomatologie grippale, intolérance à la chaleur, sensation de peur, sensation anormale, lactate de déshydrogénase sanguine augmentée.
Rares: soif, diminution de la mobilité.

Surdosage

L’expérience de surdosage est limitée bien que plusieurs cas de surdosages accidentels aient été rapportés avec des symptômes comme des tremblements, maux de tête, nausées et vomissements, infections, urticaire, léthargie, augmentation du BUN et des concentrations sériques de créatinine, ainsi que des taux d’alanine et d’aspartate aminotransférase.
Il n’existe pas d’antidote spécifique du tacrolimus. En cas de surdosage, un traitement symptomatique doit être entrepris.
Le tacrolimus en raison de sa forte liaison aux protéines plasmatiques et aux érythrocytes ainsi que de sa faible hydrosolubilité, n’est pas dialysable. Cependant, chez certains patients isolés, présentant des taux plasmatiques très élevés, l’hémofiltration ou l’hémodiafiltration ont permis une réduction des concentrations toxiques.
En cas d’intoxication orale un lavage gastrique et l’administration d’absorbants (par ex.: charbon actif) peuvent être utiles.

Propriétés/Effets

Code ATC: L04AA05
Le tacrolimus, est un macrolide produit par une souche bactérienne de Streptomyces tsukubaensis. C’est un immunosuppresseur dont l’activité est démontrée in vitro et in vivo. Le tacrolimus empêche le fonctionnement des lymphocytes cytotoxiques, principaux responsables du rejet de greffes. Il supprime l’activation des cellules T, des cellules T auxiliaires (dont dépend la prolifération des cellules B) ainsi que la formation de lymphokines comme l’interleukine-2, -3, le γ-interféron et l’expression du récepteur de l’interleukine-2.
Au niveau moléculaire les propriétés du tacrolimus semblent découler de sa liaison avec une protéine cytosolique (FKBP12), également responsable de l’accumulation intracellulaire du médicament. Le complexe tacrolimus FKBP12 se lie spécifiquement et compétitivement à la calcineurine qu’il inhibe, ce qui conduit à une inhibition calcidépendante du signal de transduction des cellules T. Il empêche ainsi la transcription d’un ensemble distinct de gènes de lymphokines.
Des études pharmacologiques in vivo ont mis en évidence l’efficacité du tacrolimus lors de transplantations de foie et de rein.
Par ses propriétés, le tacrolimus est indiqué en tant qu’immunosuppresseur primaire pour la prévention de rejets de greffes hépatiques et rénales chez des patients transplantés, ainsi que lors de rejets de même greffes chez des patients ayant précédemment reçu d’autres immunosuppresseurs.

Pharmacocinétique

Absorption
La partie supérieure du tractus gastro-intestinal a été identifiée dans le modèle animal comme étant le principal site d’absorption du tacrolimus. Chez l’homme, l’absorption orale est incomplète et varie considérablement d’un individu à l’autre. Chez certains patients, le pic plasmatique est atteint en 30 min, chez d’autres l’absorption est lente et continue pendant une période prolongée jusqu’à 6 h. En général, elle est de 1 à 3 h. La faible dissolution du tacrolimus dans le suc gastrique et l’altération de la motilité gastrique peuvent être une des causes de cette observation.
Au steady-state (atteint en env. 3 jours), avec une dose moyenne de 0,30 mg/kg/jour, les paramètres moyens liés à l’absorption sont les suivants chez les patients transplantés:

Patients        Cmax         Tmax       Biodisponi- 
                (ng/ml)      (heure)    bilité (%)  
----------------------------------------------------
Adultes (foie)  74,1         3,0        21,8 (±6,3) 
----------------------------------------------------
Enfants (foie)  37,0 (±26,5) 2,1 (±1,3) 25,0 (±20,0)
----------------------------------------------------
Adultes (rein)  44,3 (±21,9) 1,5        20,1 (±11,0)

La biodisponibilité orale du tacrolimus diminue (env. 27%) s’il est administré avec des aliments modérément gras. Cependant, chez les transplantés rénaux, aucun effet dû à la nourriture n’a été observé.
La bile n’influence pas l’absorption du principe actif; la thérapie orale avec le tacroliums peut donc être débutée rapidement après une transplantation du foie.
Chez le sujet sain les gélules du tacroliums à 0,5, 1 et 5 mg, sont bioéquivalentes lorsqu’elles sont administrées en doses équivalentes.
Distribution
Le tacrolimus se lie fortement aux globules rouges et aux protéines plasmatiques, surtout à l’albumine sérique et à l’α-1-acide glycoprotéine.
La liaison aux protéines plasmatiques est supérieure à 98,8% chez le rat, le chien le singe et l’homme.
Le tacrolimus se lie fortement aux érythrocytes. Cet effet dépend de la température corporelle, une température basse entraînant une concentration plasmatique moins élevée.
Les études chez les volontaires sains montrent un rapport sang/plasma de 20 à 1.
La pharmacocinétique du tacrolimus par voie intraveineuse chez des patients transplantés correspond à un modèle à 2 compartiments. La distribution du tacrolimus est extensive. Chez le volontaire sain, le volume de distribution est d’environ 1300 l.
Chez les greffés du foie, le volume moyen de distribution, basé sur les concentrations sanguines, est de 47,6 l; basé sur les concentrations plasmatiques, il est de 1094 l.
Métabolisme
Le tacrolimus est essentiellement métabolisé par le foie. Moins de 1% du principe actif inchangé se retrouve dans l’urine après administration orale ou intraveineuse.
Le tacrolimus a une affinité élevée pour le cytochrome hépatique P450 3A4 (voir «Interactions»). Il exerce un effet fortement inhibiteur sur les cytochromes P450-1A et 3A4. Des études in vitro, avec des hépatocytes humains et animaux, ont mis en évidence 8 métabolites. Seul un métabolite, le 31-O-déméthyl-tacrolimus, a une activité similaire à celle du tacrolimus.
Par voie orale, il semble que le tacrolimus soit également métabolisé par la paroi intestinale.
Lors du premier passage hépatique, la métabolisation du principe actif semble inclure une mono-déméthylation et une hydroxylation. Il n’existe pas de données sur le deuxième passage.
Elimination
La demi-vie du tacrolimus basée sur le sang complet est très variable; elle est en moyenne de 43 h, mais peut aller parfois jusqu’à 50 h.
Chez les greffés du foie, adultes et enfants, la demi-vie moyenne d’élimination basée sur le sang complet est respectivement de 11,7 h et de 12,4 h alors que chez le transplanté rénal adulte, elle est de 15,6 h.
La clairance moyenne totale chez le volontaire sain est d’environ 2,25 l/h. Chez les patients ayant subi une transplantation de foie ou de rein, la clairance totale est respectivement de 4,1 l/h et de 6,7 l/h (sang complet).
Une augmentation de la clairance après transplantation peut être due à des facteurs tels que des valeurs basses de l’hématocrite ou des taux de protéines, ce qui entraîne une augmentation de la fraction non liée du principe actif. Une augmentation de la clairance est également observée lors de la stimulation du métabolisme, induite, par exemple, par des corticostéroïdes.
La clairance rénale est inférieure à 1 ml/min.
Les métabolites du tacrolimus sont excrétés principalement par la bile.
Cinétique dans certaines situations cliniques
Personnes âgées: Selon l’expérience clinique préliminaire, les propriétés cinétiques du tacrolimus ne sont pas modifiées chez ces patients.
Enfants: Chez l’enfant, la clairance moyenne totale est approximativement 2 fois celle de l’adulte. Il n’y a des données que pour les transplantations hépatiques.
Insuffisance hépatique: Les insuffisants hépatiques tendent à avoir des concentrations sanguines plus élevées de tacrolimus, correspondant à une plus longue demi-vie d’élimination et une clairance réduite par rapport aux patients ayant un fonctionnement hépatique normal.
Le principe actif étant surtout métabolisé par le foie, cette catégorie de patients sera soigneusement contrôlée et la dose ajustée si nécessaire.
Insuffisance rénale: Presque complètement métabolisé, fortement liposoluble et d’un poids moléculaire de 822, le tacrolimus n’est pas dialysable. Moins de 1% du principe actif inchangé est excrété dans les urines lors de l’administration intraveineuse.
Il n’est pas nécessaire, par conséquent, de modifier la posologie chez des patients souffrant d’insuffisance rénale ou sous dialyse. Cependant, un ajustement des doses administrées peut être requis pour des patients présentant une insuffisance rénale due au tacrolimus.

Données précliniques

Les tests de mutagénicité in vitro et in vivo ne démontrent aucun signe de pouvoir mutagène du tacrolimus. Les essais de toxicité à un an, chez le rat et le babouin de même que les études de carcinogénicité à long terme sur 18 mois chez la souris et sur 24 mois chez le rat, à des doses maximales tolérées de 2,5 à 5 mg/kg, indiquent que le tacrolimus n’a aucun pouvoir carcinogène direct.
Chez le rat, la fertilité, le développement embryonnaire et foetal ainsi que le développement péri- et postnatal étaient altérés uniquement lorsque des doses toxiques étaient administrées (3,2 mg/kg/j).
La seule exception fut une diminution du poids à la naissance, aux doses de 0,1 mg/kg/j.
Chez les lapins, les effets toxiques sur les embryons et sur le foetus étaient observés uniquement aux doses de 1,0 mg/kg/j; celles-ci présentaient aussi une toxicité significative chez les mères.
Basé sur ces observations, Tacroliums Actavis ne devrait pas être administré aux femmes enceintes.

Remarques particulières

Influence sur les méthodes de diagnostic
Il n’y a pas de données concernant l’influence du tacrolimus sur les méthodes de diagnostic.
Stabilité/Remarque concernant le stockage
Non ouvert, Tacroliums Actavis est utilisable jusqu’à la date mentionnée sur l’emballage par «EXP:».
Conserver dans l’emballage original, à température ambiante (15–25 °C), à l’abri de l’humidité et hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Il faut avaler les gélules aussitôt après les avoir retirées du blister. Les gélules ne doivent être sorties du blister qu’au dernier moment, juste avant la prise.

Numéro d’autorisation

60406 (Swissmedic).

Présentations

Titulaire de l’autorisation

Actavis Switzerland SA, 8105 Regensdorf.

Mise à jour de l’information

Mars 2010.