OEMéd

Composition

Principe actif: rabéprazole sodique.
Excipients: Lactosum, Excipiens pro compresso obducto.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimés pelliculés gastrorésistants
Rabeprazol-Mepha 10 mg: 1 comprimé pelliculé contient 10 mg de rabéprazole sodique (corresp. à 9,42 mg de rabéprazole).
Rabeprazol-Mepha 20 mg: 1 comprimé pelliculé contient 20 mg de rabéprazole sodique (corresp. à 18,85 mg de rabéprazole).

Indications/Possibilités d’emploi

– Oesophagite de reflux symptomatique, érosive ou ulcérative (GORD).
– Traitement à long terme et prophylaxie des récidives chez les patients atteints d’oesophagite de reflux.
– Traitement symptomatique du reflux gastro-oesophagien (pyrosis, éructation acide) sans oesophagite de reflux érosive ou ulcérative.
– Traitement de l’ulcère gastrique et de l’ulcère duodénal florides.

Posologie/Mode d’emploi

Oesophagite de reflux, érosive ou ulcérative (GORD): Il est recommandé de prendre 10–20 mg 1 fois par jour pendant quatre à huit semaines.
Traitement à long terme et prophylaxie des récidives de lésions de l’oesophage dues à l’acidité: 1 fois par jour 1 comprimé pelliculé à 10 mg ou 20 mg.
Traitement symptomatique du reflux gastro-oesophagien: 1 comprimé pelliculé à 10 mg 1 fois par jour chez les patients sans oesophagite pendant 4 semaines au maximum. Dans le cas où les symptômes ne pourraient pas être maîtrisés au bout du traitement de 4 semaines, le patient doit alors continuer à être examiné. Si, après disparition des symptômes, ceux-ci réapparaissent à nouveau, ils peuvent être traités au besoin par 10 mg une fois par jour.
Traitement de l’ulcère gastrique et de l’ulcère duodénal florides chez les patients ayant des tests d’Helicobacter pylori négatifs: chez ces patients, on conseille de prendre 20 mg par jour le matin.
L’ulcère duodénal floride guérit dans la plupart des cas en quatre semaines. Dans certains cas il peut être nécessaire de continuer le traitement pendant quatre semaines de plus jusqu’à la guérison. Un ulcère gastrique guérit la plupart du temps en six semaines: mais dans certains cas, il peut être nécessaire de poursuivre le traitement pendant six semaines de plus.
Indications requérant la prise de Rabeprazol-Mepha 1×/jour: Il est recommandé de prendre Rabeprazol-Mepha le matin avant de déjeuner. Cependant, l’heure à laquelle il est pris n’affecte pas son efficacité, ni d’ailleurs le fait d’avaler le comprimé pelliculé en mangeant. C’est donc dans le seul but d’améliorer la compliance thérapeutique, qu’il est recommandé de prendre le comprimé pelliculé le matin à jeun.
Il est important d’informer les patients qu’ils ne doivent ni croquer ni mâcher le comprimé pelliculé, mais seulement l’avaler tout entier.
Posologies spéciales
Patients âgés
Commencer le traitement avec 10 mg par jour chez les patients âgés.
Insuffisance rénale et hépatique
Aucun ajustement posologique n’est requis chez les patients ayant une entrave de la fonction rénale.
A posologie similaire, les taux de rabéprazole sodique sont accrus chez les patients souffrant d’une atteinte hépatique légère à modérée par rapport aux personnes en bonne santé (voir «Pharmacocinétique»). Une adaptation posologique n’est pas nécessaire chez ces patients.
Les patients ayant une affection hépatique sévère doivent être traités avec précaution (voir «Mises en garde et précautions»). Chez les patients ayant une affection hépatique sévère, la dose initiale est de 10 mg.
Enfants
L’emploi de Rabeprazol-Mepha n’est pas recommandé chez les enfants, car on ne dispose d’aucune expérience à ce sujet.

Contre-indications

Rabeprazol-Mepha ne doit pas être utilisé en cas d’hypersensibilité connue au rabéprazole sodique ou à d’autres dérivés benzimidazoliques, ou encore à l’un des excipients de la préparation.

Mises en garde et précautions

Malignité préexistante
Même lorsque le rabéprazole sodique entraîne une amélioration au plan symptomatique, l’éventualité d’un néoplasme malin de l’estomac ou de l’oesophage ne peut être écartée: il faut donc exclure toute malignité avant de traiter par Rabeprazol-Mepha.
Patients ayant des troubles graves de la fonction hépatique
Aucun problème de sécurité majeur lié au médicament n’est ressorti lors d’une étude comparant des patients montrant des troubles de la fonction hépatique légers à moyens à un groupe de contrôle identique dans la répartition de l’âge et du sexe.
Une attention accrue est requise surtout en début d’un traitement par Rabeprazol-Mepha chez les patients souffrant d’un trouble sévère de la fonction hépatique (voir «Effets indésirables»). L’AUC de patients atteints d’un trouble significatif de la fonction hépatique est multipliée par deux environ par rapport à celle des patients en bonne santé.
Rabeprazol-Mepha contient du lactose. Aussi, il ne devrait pas être utilisé par les patients souffrant de problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, d’un déficit génétique en lactase ou d’un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose.
Prise des comprimés pelliculés
Il convient d’informer le patient de ne pas mâcher ni écraser les comprimés pelliculés de Rabeprazol-Mepha, mais de les avaler en entier.
Un traitement par les inhibiteurs de la pompe à protons, y compris Rabeprazol-Mepha, peut entraîner une augmentation du risque d’infections gastro-intestinales – par exemple à Salmonella, Campylobacter et Clostridium difficile (voir «Propriétés/Effets»).

Interactions

Système du cytochrome P450
Comme les autres inhibiteurs de la pompe à protons, le rabéprazole sodique est métabolisé dans le foie par le cytochrome P450 (CYP450). Les examens effectués chez des sujets en bonne santé n’ont révélé aucune interaction de nature pharmacocinétique ou cliniquement significative entre le rabéprazole sodique et l’amoxicilline ou d’autres médicaments testés également métabolisés par le système du CYP450 (tels warfarine, phénytoïne, théophylline, diazépam). Cette observation était indépendante du type de métaboliseur des patients par rapport au diazépam.
Les interactions potentielles entre Rabeprazol-Mepha et les anticoagulants oraux acénocoumarol et phenprocoumone n’ont pas été étudiées.
Interactions suite à une inhibition de la sécrétion d’acide gastrique
Le rabéprazole sodique exerce une inhibition marquée et durable de la sécrétion gastrique d’acide. Puisqu’il est envisageable que ce médicament interagisse avec les substances dont l’absorption est dépendante du pH, il faut, en cas d’administration simultanée de Rabeprazol-Mepha avec des composés de ce type, examiner au cas par cas si une adaptation posologique est requise. Des études ont été effectuées à ce propos chez des sujets en bonne santé. En prises simultanées avec le rabéprazole sodique, le taux sérique du kétoconazole a présenté une baisse de 33%, et celui de la digoxine une hausse de 22%. Les concentrations plasmatiques du rabéprazole et des métabolites actifs de la clarithromycine augmentent de 24% et 50% respectivement après administration simultanée. Cette interaction est considérée comme utile dans l’éradication d’H. pylori. Il n’existe aucune donnée concernant une interaction éventuelle entre le rabéprazole et l’atazanavir. Dans des études cliniques, des antacides ont été ajoutés à rabéprazole en cas de nécessité; aucune interaction entre rabéprazole et des antacides liquides n’a été observée dans une étude spécialement conçue pour répondre à cette question.
Il n’existe aucune interaction cliniquement significative entre rabéprazole et les aliments.
Des examens in vitro sur microsomes hépatiques humains ont montré que le rabéprazole sodique est métabolisé par les isoenzymes 2C19 et 3A4 du CYP450 (voir «Pharmacocinétique»). Dans ces études, effectuées aux concentrations plasmatiques de rabéprazole, ce composé n’a pas présenté d’effets inhibiteurs ou inducteurs sur le CYP3A4.
Alimentation
Lorsqu’on prend un repas contenant peu de graisses, on n’a observé, dans une étude japonaise, aucune interaction d’importance clinique entre Rabeprazol-Mepha et la nourriture. Lorsqu’on prend Rabeprazol-Mepha en même temps qu’un repas riche en graisses, l’absorption de rabéprazole peut être retardée de jusqu’à 4 heures ou plus, toutefois la C max et l’AUC ne sont pas influencées.
Ciclosporine
Lors de tests in vitro d’incubation effectués avec des microsomes hépatiques humains, le rabéprazole a inhibé le métabolisme de la ciclosporine à une CI50 de 62 micromolaires. Cette concentration est 50 fois supérieure à la concentration maximale atteinte chez des volontaires sains après l’administration quotidienne de 20 mg de Rabeprazol-Mepha pendant 14 jours. C’est pourquoi il est en théorie improbable que des interactions d’importance clinique se manifestent. L’ampleur de l’inhibition est comparable à celle de l’oméprazole à des doses équivalentes.

Grossesse/Allaitement

Grossesse
On ne dispose pas de données concernant la sécurité d’emploi du rabéprazole chez la femme enceinte. Les études de reproduction chez le rat et le lapin n’ont pas démontré de risque foetal ou de diminution de la fertilité, bien que le rabéprazole sodique traverse en faible quantité la barrière placentaire chez le rat.
Allaitement
On ignore si le rabéprazole sodique passe dans le lait maternel humain. Aucune étude n’a été effectuée à ce sujet chez la femme qui allaite. Cependant, chez le rat, le rabéprazole sodique est excrété dans le lait maternel. C’est pourquoi Rabeprazol-Mepha ne sera administré durant la grossesse et l’allaitement que lors d’indication stricte.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Ses propriétés pharmacodynamiques et son profil d’effets secondaires ne permettent pas de suspecter que Rabeprazol-Mepha puisse affecter les capacités de conduire un véhicule ou d’utiliser une machine. Toutefois, en cas de somnolence et de manque d’attention, il est déconseillé de prendre le volant ou d’utiliser une machine compliquée.

Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquents (incidence ≥5%) observés dans les études cliniques regroupaient céphalées, diarrhée et nausées.
Les effets indésirables suivants ont été observés durant les études cliniques ainsi que lors de l’administration depuis la mise sur le marché.
Troubles de la formule sanguine
Occasionnel: neutropénie, leucopénie, thrombopénie, leucocytose.
Rare: anémie.
Troubles psychiatriques
Fréquent: insomnie.
Occasionnel: nervosité, somnolence.
Rare: dépression.
Troubles du système nerveux
Fréquent: maux de tête, vertiges.
Troubles oculaires
Rare: troubles visuels.
Troubles respiratoires
Fréquent: toux, pharyngite, rhinite.
Occasionnel: bronchite, sinusite.
Rare: bronchospasme, asthme.
Troubles gastro-intestinaux
Fréquent: diarrhées, vomissement, nausée, douleurs abdominales, constipation, ballonnements.
Occasionnel: dyspepsie, sécheresse buccale, renvois, gastrite.
Rare: stomatite, troubles gustatifs.
Troubles cutanés
Occasionnel: exanthème, prurit, transpiration, érythèmes guérissant généralement après l’arrêt du traitement, ­oedème périphérique.
Rare: réactions cutanées bulleuses et urticaires guérissant généralement après l’arrêt du traitement.
Très rare: érythème multiforme, nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson.
Troubles musculosquelettiques
Fréquent: douleurs dorsales/non spécifiques.
Occasionnel: douleurs musculaires, crampes du mollet, douleurs articulaires.
Rare: des élévations des CPK ont été rarement signalées.
Troubles du système uro-génital
Occasionnel: infections des voies urinaires.
Très rare: néphrite interstitielle.
Troubles hépatiques
Occasionnel: élévation du taux des enzymes hépatiques.
Rare: hépatite, ictère, encéphalopathie hépatique chez des patients montrant une affection hépatique sévère (voir également «Mises en garde et précautions»).
Autres
Fréquent: infections, fatigue, symptômes de type grippaux.
Occasionnel: perte d’appétit, douleurs thoraciques, frissons, fièvre.
Rare: prise pondérale, réactions allergiques aiguës systémiques comme angiooedème, réactions anaphylactiques.
Très rare: gynécomastie.
Une relation avec la prise de rabéprazole n’a toutefois été établie qu’en ce qui concerne les maux de tête, les diarrhées, les douleurs abdominales, la fatigue, les ballonnements, les éruptions cutanées et la sécheresse buccale.

Surdosage

Les doses maximales administrées n’ont pas dépassé 60 mg deux fois par jour ou 160 mg une fois par jour.
Les effets sont généralement minimes et sont réversibles sans intervention médicamenteuse spécifique. Les symptômes lors d’un surdosage correspondent largement au profil connu des effets indésirables.
Traitement
Aucun antidote spécifique n’est connu. Le rabéprazole sodique se lie fortement aux protéines, si bien qu’il n’est pas facilement dialysable. Comme toujours en cas de surdosage, mettre en oeuvre un traitement symptomatique et des mesures de soutien.

Propriétés/Effets

Code ATC: A02BC04
Mécanisme d’action
Le rabéprazole sodique appartient à la famille des dérivés antisécrétoires du benzimidazole, qui inhibent la sécrétion d’acides gastriques en bloquant sélectivement l’H + /K + -ATPase (pompe à protons). Cette inhibition dose-dépendante porte aussi bien sur la sécrétion basale que sur la sécrétion stimulée, quel que soit le type de stimulation. Chez l’animal, le rabéprazole sodique disparaît rapidement du plasma et de la muqueuse gastrique. Le rabéprazole étant légèrement basique, il est rapidement absorbé après chaque prise et se concentre dans l’entourage acide des cellules pariétales. Une protonation transforme la molécule en sa forme active, le sulphénamide de rabéprazole, qui réagit alors avec les cystéines de la pompe à protons. Le rabéprazole sodique se présente sous forme racémique. Les études in vitro indiquent que les deux isomères R(+) rabéprazole et S(–) rabéprazole ne diffèrent pas du point de vue de l’activité.
Activité antisécrétoire
Elle se manifeste dans l’heure qui suit la prise orale de 20 mg de rabéprazole sodique. Vingt-trois heures après la première dose, 69% de la sécrétion de base est inhibée, ainsi que 82% de la sécrétion stimulée par l’alimentation. Cette inhibition peut durer jusqu’à 48 heures.
Les doses répétées de rabéprazole sodique une fois par jour accentuent légèrement son effet inhibiteur, et l’équilibre pharmacocinétique est atteint après trois jours. Une fois le traitement interrompu, l’activité sécrétoire se normalise sur deux à trois jours.
Une diminution de la teneur en l’acide gastrique augmente le nombre des bactéries, qui existent normalement dans le tractus gastro-intestinal. Le traitement avec des inhibiteurs de la pompe à protons peut augmenter le risque d’infections gastro-intestinales, p.ex. par des Salmonella, Campylobacter et Clostridium difficile.
Effets sur les taux sériques de gastrine
En essais cliniques, les patients ont été traités par 10 ou 20 mg de rabéprazole sodique une fois par jour jusqu’à 43 mois au maximum. La concentration de gastrine sérique a augmenté dans la période de deux à huit semaines suivant le début du traitement, en réponse à l’inhibition de la sécrétion d’acide. Elle est restée stable pendant la suite du traitement. A l’arrêt du traitement, cette concentration est revenue aux valeurs initiales, le plus souvent en l’espace d’une à deux semaines.
Autres activités
Aucune action systémique du rabéprazole sodique n’a été observée jusqu’ici sur le SNC, le système cardio-vasculaire ou le système respiratoire. De même, l’administration p.o. de 20 mg/jour de rabéprazole sodique pendant deux semaines n’a pas affecté la fonction thyroïdienne, le métabolisme des hydrates de carbones, ni les concentrations circulantes de parathormone, cortisol, estrogène, testostérone, prolactine, cholécystokinine, sécrétine, glucagon, hormone folliculostimulante (FSH), hormone lutéinisante (LH), rénine, aldostérone ou somatotropine.

Pharmacocinétique

Absorption
Rabeprazol-Mepha est un comprimé pelliculé gastrorésistant de rabéprazole sodique. Cette formulation s’avère indispensable en raison de la grande instabilité du rabéprazole sodique en milieu acide. L’absorption du rabéprazole sodique ne débute que lorsque le comprimé pelliculé a quitté l’estomac, et elle est rapide: le pic plasmatique (C max ) de rabéprazole sodique est atteint 3,5 heures environ après une prise de 20 mg. Le C max et l’AUC du rabéprazole sodique sont linéaires aux doses allant de 10 à 40 mg. La biodisponibilité absolue d’une dose orale de 20 mg n’atteint que 52% environ de celle après administration i.v., ce qui s’explique avant tout par un métabolisme pré-systémique. La biodisponibilité ne diminue pas lors de prises répétées.
L’absorption du rabéprazole sodique n’est pas influencée par la nourriture ou l’heure de la prise.
Distribution
Le rabéprazole sodique se trouve lié à près de 97% aux protéines plasmatiques.
Métabolisme et élimination
Après administration orale d’une dose unique de 20 mg de rabéprazole sodique marqué au 14 C, le composé est excrété dans les urines sous forme métabolisée uniquement. Environ 90% de la dose métabolisée se retrouve dans les urines principalement sous deux formes: l’une conjuguée à l’acide mercaptourique (M5) et l’autre à l’acide carbonique (M6). Il existe en outre deux autres formes non identifiées. Le reste de la dose est retrouvé dans les fèces. Chez le sujet en bonne santé, la demi-vie plasmatique est d’une heure environ (intervalle: 0,7–1,5 h), et la clearance corporelle totale est évaluée à 283 ± 98 ml/min.
Cinétique dans les situations cliniques particulières
Insuffisance rénale
Chez les patients en insuffisance rénale chronique terminale exigeant des dialyses périodiques (clearance de la créatinine ≤5 ml/min/1,73 m²), les taux sériques du rabéprazole sont tout à fait similaires à ceux mesurés chez le sujet en bonne santé. Cependant, chez ces patients, l’AUC et la C max sont réduites de 35% environ par rapport au volontaire sain. Chez ce dernier, la demi-vie moyenne du rabéprazole est de 0,82 h. Elle est de 0,95 h chez les patients pendant la dialyse et passe à 3,6 h après celle-ci. Chez les insuffisants rénaux nécessitant des dialyses, la clairance du rabéprazole est à peu près doublée par rapport à celle des volontaires en bonne santé.
Insuffisance hépatique
Après une dose unique de 20 mg de rabéprazole, les patients atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée présentent une AUC doublée par rapport aux sujets en bonne santé, et une demi-vie plasmatique 2–3 fois plus longue. En revanche, après des doses répétées de 20 mg de rabéprazole pendant une semaine, l’AUC n’est plus que 1,5 fois plus élevée et la C max 1,2 fois. En cas de troubles hépatiques, la demi-vie du rabéprazole est de 12,3 h, comparé à 2,1 h chez le sujet en bonne santé. La pharmacodynamie du médicament (contrôle du pH gastrique) est cliniquement comparable dans les deux cas.
Cirrhose chronique compensée
La dose quotidienne de 20 mg de rabéprazole sodique a été bien tolérée par les patients souffrant d’une cirrhose chronique compensée, bien que l’AUC soit multipliée par deux environ et que la C max augmente de 50% (par rapport à des volontaires sains de même sexe).
Polymorphisme du CYP2C19
Après des doses répétées de 20 mg/jour de rabéprazole pendant une semaine, les métaboliseurs lents (CYP2C19) présentent une AUC environ 1,9 fois plus élevée que les métaboliseurs rapides, et une t ½ 1,6 fois plus élevée. En revanche, la C max n’augmente que de 40% environ.
Patients âgés
L’élimination du rabéprazole est légèrement ralentie chez le patient âgé. Après des doses répétées de 1 fois 20 mg/jour de sodium de rabéprazole pendant une semaine, l’AUC atteint près du double de celle observée chez le sujet jeune et en bonne santé, la C max augmente de près de 60% et la t ½ de près de 30%. Aucune accumulation de rabéprazole n’est observée.

Données précliniques

Des effets secondaires n’ont été observés qu’après exposition à des doses largement supérieures aux doses maximales utilisées chez l’homme, de sorte que les effets notés chez l’animal sont négligeables au regard de la sécurité d’emploi chez l’homme.
Les études de mutagenèse ont conduit à des résultats contradictoires. Les tests effectués sur un lignage de cellules de lymphome de souris ont été positifs, alors que le test du micronoyau in vivo ainsi que les tests de réparation d’ADN in vivo et in vitro ont conduit à des résultats négatifs. Les études de cancérogenèse n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.
Les principales modifications non néoplasiques se sont limitées à l’estomac et ont consisté en un épaississement de la muqueuse, des cellules principales éosinophiles, une gastropathie d’hyperfonctionnement fundique et une hyperplasie des cellules neuroendocrines dans la muqueuse fundique. En général, la fréquence de ces modifications était dose-dépendante et correspondait aux effets pharmacologiques, antisécrétoires et hypergastrinémiques escomptés lors d’un traitement au long cours.

Remarques particulières

Influence sur les méthodes diagnostiques
Hormis quelques cas d’augmentation des enzymes hépatiques, aucun changement notable des données de laboratoire n’a pu être attribué à l’utilisation de rabéprazole.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après «EXP» sur le récipient.
Remarques concernant le stockage
Conserver dans l’emballage original, à une température ne dépassant pas 25 °C.

Numéro d’autorisation

60555 (Swissmedic).

Présentations

Titulaire de l’autorisation

Mepha Pharma SA, Basel.

Mise à jour de l’information

Mai 2011.