OEMéd

Composition

Principe actif: Remifentanilum ut Remifentanili hydrochloridum.
Excipients: Glycinum, pro vitro.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Flacons-ampoules à 1 mg, 2 mg et 5 mg de substance sèche lyophilisée.
Les solutions limpides, incolores, reconstituées conformément aux instructions (voir «Posologie/Mode d’emploi»), contiennent 1 mg de rémifentanil (sous forme d’hydrochlorure de rémifentanil) par ml.

Indications/Possibilités d’emploi

Induction et/ou maintien de l’anesthésie au cours d’interventions chirurgicales, dont la chirurgie cardiaque, et – sous étroite surveillance – poursuite de l’analgésie dans la période postopératoire immédiate pendant le passage aux analgésiques à action prolongée.
Maintien de l’anesthésie chez l’enfant de 1 à 12 ans.
Analgésie et sédation chez les patients insuffisants hépatiques ou rénaux, maintenus sous ventilation assistée en service de soins intensifs jusqu’à 72 h au maximum.

Posologie/Mode d’emploi

Remifentanil Orion doit être uniquement administré lorsque tous les dispositifs de surveillance et de soutien des fonctions respiratoires et cardiovasculaires sont disponibles, et seulement par des personnes formées spécialement à l’utilisation des anesthésiques, à la reconnaissance et au traitement des effets indésirables éventuels des opioïdes puissants, y compris la réanimation respiratoire et cardiovasculaire. Cette formation doit aussi comprendre le dégagement des voies respiratoires et le maintien de voies respiratoires libres ainsi que la ventilation assistée (voir «Mises en garde et précautions»).
Remifentanil Orion ne doit pas être utilisé seul en anesthésie générale (voir «Mises en garde et précautions»).
Remifentanil Orion n’est destiné qu’à l’administration intraveineuse et ne doit pas être injecté par voie épidurale ou intrathécale (voir «Contre-indications»).
Remifentanil Orion peut également être administré sous forme d’une perfusion à objectif de concentration ( target-controlled infusion , TCI) au moyen d’un appareil de perfusion autorisé, associant le modèle pharmacocinétique de Minto avec covariables pour l’âge et la masse maigre corporelle ( lean body mass , LBM) (Anesthesiology 1997; 86: 10–23/24–33). Les personnes s’occupant de la perfusion doivent comprendre les bases des modèles pharmacocinétiques et disposer d’une expérience avec les dispositifs de perfusion de type «target-controlled» (pour l’administration chez des patients pathologiquement obèses, voir le paragraphe «Posologies spéciales»).
Pour le début de la TCI, le modèle pharmacocinétique part du principe que le patient présente une concentration initiale de rémifentanil égale à zéro. Chez les patients qui ont reçu du rémifentanil dans les 15 minutes avant le début de la TCI, que ce soit au moyen d’une TCI ou d’une perfusion contrôlée manuellement, il faudra ainsi choisir une con­centration cible initiale plus faible, qui devra être titrée en fonction de la réponse du patient.

Mode d’emploi
Remifentanil Orion est préparé pour l’administration intraveineuse à partir d’une solution mère reconstituée concentrée à 1 mg/ml de rémifentanil (correspondant à 1000 µg/ml).
Suite à la reconstitution de:
Remifentanil Orion flacon-ampoule à 1 mg avec 1 ml de solvant*,
Remifentanil Orion flacon-ampoule à 2 mg avec 2 ml de solvant*,
Remifentanil Orion flacon-ampoule à 5 mg avec 5 ml de solvant*,
chaque flacon-ampoule contient 1 mg de rémifentanil par ml.
* La reconstitution du flacon-ampoule de Remifentanil Orion et la dilution de la solution mère (1 mg/ml respectivement 1000 µg/ml) se font avec les solutions pour perfusion suivantes:
eau pour préparation injectable;
dextrose à 5%;
dextrose à 5% et NaCl à 0,9%;
NaCl à 0,9%;
NaCl à 0,45%.
Pour la perfusion contrôlée manuellement, Remifentanil Orion peut être dilué jusqu’à des concentrations situées entre 20 et 250 µg/ml (50 µg/ml est la dilution recommandée chez l’adulte, 20 à 25 µg/ml chez les patients pédiatriques âgés d’au moins un an).
Pour la TCI chez les adultes, une dilution de Remifentanil Orion jusqu’à des concentrations de 20 à 50 µg/ml est recommandée.

Posologie
La posologie de Remifentanil Orion doit être ajustée à la réponse individuelle du patient.
Il est déconseillé d’utiliser Remifentanil Orion comme médicament unique en anesthésie générale.

Directives posologiques chez l’adulte

Indication          Perfusion       Perfusion       
                    d’un bolus de   continue de     
                    rémifentanil    rémifentanil    
                                    Taux     Inter- 
                                    initiaux valle  
                    (µg/kg)         (µg/kg/  (µg/kg/
                                    min)     min)   
----------------------------------------------------
Induction de        1 (en au moins  0,5–1           
l’anesthésie chez   30 secondes)                    
les patients                                        
ventilés                                            
----------------------------------------------------
Maintien de l’anes-                                 
thésie chez les                                     
patients ventilés                                   
– Protoxyde         0,5–1           0,4      0,1–2  
  d’azote (66%)                                     
– Isoflurane        0,5–1           0,25     0,05–2 
  (dose initiale                                    
  de 0,5 MAC)                                       
– Propofol          0,5–1           0,25     0,05–2 
  (dose initiale                                    
  de 100 µg/kg/min)                                 
----------------------------------------------------
Anesthésie chez     non             0,04     0,025– 
des patients        recommandée              0,1    
anesthésiés respi-                                  
rant spontanément                                   
avec un dispositif                                  
pour les voies                                      
aériennes (par ex.                                  
anesthésie avec                                     
un masque laryngé)                                  
----------------------------------------------------
Poursuite de        non             0,1      0,025– 
l’analgésie dans    recommandée              0,2    
la phase postopé-                                   
ratoire immédiate                                   

Induction de l’anesthésie
Pour induire l’anesthésie, Remifentanil Orion doit être associé à un hypnotique comme le propofol, le thiopental ou l’isoflurane. Remifentanil Orion peut être appliqué avec un débit de perfusion de 0,5 à 1 µg/kg/min, avec ou sans bolus initial (1 µg/kg sur une durée minimale de 30 secondes). Il n’est pas nécessaire d’injecter de bolus lorsque l’intubation endotrachéale doit survenir plus de 8 à 10 minutes après le début de la perfusion.

Maintien de l’anesthésie
Après l’intubation endotrachéale, le débit de perfusion de rémifentanil doit être réduit selon le schéma mentionné dans le tableau. En raison de l’entrée en action rapide et de la durée d’action brève de rémifentanil, le débit de perfusion peut être ajusté pendant l’anesthésie toutes les 2 à 5 minutes, augmenté de 25 à 100% ou diminué de 25 à 50%, selon l’activité souhaitée au niveau des récepteurs µ aux opioïdes. Un bolus i.v. supplémentaire peut être administré toutes les 2 à 5 minutes en réaction à un affaiblissement de l’anesthésie.

Anesthésie chez des patients anesthésiés respirant spontanément avec un dispositif pour les voies aériennes (par ex. anesthésie avec un masque laryngé)
Une dépression respiratoire peut survenir chez des patients anesthésiés respirant spontanément avec un dispositif d’assistance respiratoire. Par conséquent, il faut être extrêmement prudent en adaptant la posologie aux besoins individuels du patient. La respiration doit être éventuellement assistée. Le débit de perfusion initial recommandé pour l’analgésie supplémentaire chez des patients anesthésiés respirant spontanément est de 0,04 µg/kg/min, avec une titration en fonction de l’effet. Des débits de perfusion entre 0,025 et 0,1 µg/kg/min ont été étudiés. Des injections en bolus ne sont pas recommandées chez les patients anesthésiés respirant spontanément.

Poursuite de l’analgésie pendant la période postopératoire immédiate
Si, à la fin de l’intervention chirurgicale, une analgésie à action prolongée n’est pas efficace tout de suite, il peut être nécessaire de poursuivre l’analgésie avec Remifentanil Orion sous surveillance étroite pour maintenir l’analgésie pendant la période postopératoire immédiate jusqu’à ce que l’analgésie à action prolongée ait atteint son effet maximum.
Quand Remifentanil Orion est utilisé comme analgésique i.v. dans la période postopératoire immédiate chez des patients respirant spontanément, une perfusion initiale continue d’un débit de 0,1 µg/kg/min doit être administrée.
Le débit de perfusion peut être adapté toutes les 5 minutes par paliers de 0,025 µg/kg/min au maximum pour équilibrer l’intensité de l’analgésie avec le degré de dépression respiratoire.
L’utilisation de bolus i.v. pour le traitement des douleurs n’est pas recommandée dans la phase postopératoire.
Remifentanil Orion ne doit être administré comme analgésique postopératoire immédiat que si tous les dispositifs nécessaires de surveillance et de soutien des fonctions respiratoires et cardiovasculaires sont disponibles, et sous l’étroite surveillance de personnes formées spécialement à la reconnaissance et au traitement des effets respiratoires des opioïdes puissants.

Directives pour l’arrêt de Remifentanil Orion
En raison de la courte durée d’action de rémifentanil, l’effet opioïde disparaît en 5 à 10 minutes après l’arrêt du médicament. C’est pourquoi, lors d’interventions chirurgicales susceptibles d’entraîner habituellement des douleurs postopératoires, il faut administrer d’autres analgésiques avant ou immédiatement après l’arrêt de Remifentanil Orion. Il faut ainsi respecter un laps de temps suffisant pour que les analgésiques à effet prolongé puissent atteindre leur pleine efficacité. Le choix de l’analgésique doit se faire en fonction de l’intervention chirurgicale, ainsi que de l’intensité de l’analgésie nécessitée par le patient.

Traitement associé
Le rémifentanil diminue les quantités ou doses d’anesthésiques par inhalation, d’hypnotiques et de benzodiazépines, requises pour l’anesthésie (voir «Interactions»).
Lors d’une administration simultanée avec le rémifentanil, les doses d’isoflurane, de thiopental, de propofol et de témazépam peuvent être réduites jusqu’à 75%.

Administration au moyen d’une perfusion à objectif de concentration (TCI)
Pour l’induction et le maintien d’une anesthésie chez des adultes ventilés, Remifentanil Orion utilisé par TCI doit être administré en même temps qu’un hypnotique intraveineux ou à inhaler (voir le tableau dans la rubrique «Posologie/Mode d’emploi»). Associé à ces principes actifs, une induction de l’anesthésie et une analgésie suffisante pour l’intervention chirurgicale peuvent généralement être obtenues avec des concentrations cibles de rémifentanil dans le sang situées entre 3 et 8 ng/ml. L’administration de rémifentanil doit être adaptée à la réponse individuelle du patient. Pour les méthodes chirurgicales particulièrement stressantes, des concentrations sanguines cibles pouvant aller jusqu’à 15 ng/ml peuvent être nécessaires.

Concentrations sanguines de rémifentanil lors d’une perfusion à objectif de concentration (TCI), dérivées de plusieurs débits de perfusion contrôlés manuellement équivalents à l’état d’équilibre

Débit de perfusion du       Concentration sanguine  
rémifentanil (µg/kg/min)    du rémifentanil (ng/ml)*
----------------------------------------------------
0,05                        1,3                     
0,10                        2,6                     
0,25                        6,3                     
0,40                        10,4                    
0,50                        12,6                    
1,0                         25,2                    
2,0                         50,5                    

Directives pour l’arrêt de Remifentanil Orion
A la fin de l’intervention chirurgicale, lorsque la perfusion TCI a été arrêtée ou que la concentration cible a été diminuée, il faut s’attendre à ce que la respiration spontanée reprenne à des concentrations calculées de rémifentanil situées entre 1 et 2 ng/ml. Comme pour la perfusion contrôlée manuellement, il faut également veiller dans ce cas, avant la fin de l’intervention, à l’instauration d’une analgésie postopératoire avec des analgésiques à plus longue durée d’action (voir les directives pour l’arrêt de Remifentanil Orion lors de l’administration au moyen d’une perfusion contrôlée manuellement, sous «Posologie/Mode d’emploi»).

Poursuite de l’analgésie pendant la période postopératoire immédiate
En raison de l’insuffisance des données disponibles, il n’est pas possible de fournir des recommandations concernant l’emploi de la TCI pour l’analgésie postopératoire.

Patients pédiatriques (1 à 12 ans)
Les données disponibles sont insuffisantes pour permettre une recommandation posologique. On ne dispose pas d’études sur l’emploi de Remifentanil Orion au moyen d’une TCI chez des patients pédiatriques. Remifentanil Orion ne doit donc pas être administré à des enfants au moyen d’une TCI.

Maintien de l’anesthésie

Analgésique          Perfusion     Perfusion        
associé              d’un bolus    continue de      
                     rémifentanil  rémifentanil     
                                   Taux     Taux    
                                   initial  d’entre-
                                            tien    
                                            typiques
                     (µg/kg)       (µg/kg/  (µg/kg/ 
                                   min)     min)    
----------------------------------------------------
Protoxyde d’azote    1             0,4      0,4–3   
(70%)                                               
Halothane (dose      1             0,25     0,05–1,3
initiale de 0,3 MAC)                                
Sévoflurane (dose    1             0,25     0,05–0,9
initiale de 0,3 MAC)                                
Isoflurane (dose     1             0,25     0,06–0,9
initiale de 0,5 MAC)                                

Traitement associé
Aux doses recommandées, le rémifentanil réduit de façon significative la quantité d’hypnotiques nécessaires au maintien de l’anesthésie. Pour éviter une anesthésie trop profonde, l’isoflurane, l’halothane et le sévoflurane doivent donc être administrés à la posologie recommandée.
On ne dispose d’aucune donnée sur les recommandations posologiques en cas d’administration simultanée d’autres hypnotiques et du rémifentanil (voir «Adultes – Traitement associé»).

Directives pour l’arrêt de Remifentanil Orion
Après l’arrêt de la perfusion, l’effet analgésique de Remifentanil Orion diminue rapidement, de la même manière que chez les patients adultes. Il convient donc d’administrer d’autres analgésiques avant ou immédiatement après la suppression de rémifentanil (voir «Adultes – Directives pour l’arrêt de Remifentanil Orion»).

Nouveau-nés/enfants de moins d’un an
Le profil pharmacocinétique du rémifentanil chez le nouveau-né/l’enfant de moins d’un an est comparable à celui de l’adulte, ajusté au poids corporel actuel. Cependant, on ne dispose pas de données cliniques suffisantes permettant d’émettre des recommandations posologiques pour ce groupe d’âge.
Il est déconseillé d’administrer rémifentanil pour le maintien de l’anesthésie chez les enfants de moins d’un an.

Chirurgie cardiaque

Indication        Perfusion        Perfusion        
                  d’un bolus de    continue de      
                  rémifentanil     rémifentanil     
                                   Taux     Taux    
                                   initial  de per- 
                                            fusion  
                                            typiques
                  (µg/kg)          (µg/kg/  (µg/kg/ 
                                   min)     min)    
----------------------------------------------------
Intubation        non recommandée  0,5–1    –       
----------------------------------------------------
Maintien de                                         
l’anesthésie                                        
– Isoflurane      0,5–1            0,5–1    0,003–4 
  (dose initiale                                    
  de 0,4 MAC)                                       
– Propofol        0,5–1            0,5–1    0,01–4,3
  (dose initiale                                    
  de 50 µg/kg/min)                                  
----------------------------------------------------
Poursuite de      non recommandée  0,5–1    0–1    
l’analgésie post-                                   
opératoire avant                                    
l’extubation                                        

Induction de l’anesthésie
Après l’administration d’un hypnotique pour induire l’anesthésie, Remifentanil Orion doit être perfusé à un taux initial de 1 µg/kg/min. Il est déconseillé d’injecter Remifentanil Orion en bolus pour induire l’anesthésie en chirurgie cardiaque. L’intubation endotrachéale ne doit intervenir que 5 minutes au moins après le début de la perfusion.

Maintien de l’anesthésie
Après l’intubation endotrachéale, le débit de perfusion doit être ajusté à la réponse individuelle du patient. Des injections en bolus peuvent être administrées en plus. Chez des patients cardiaques à haut risque, par exemple chez ceux présentant une fonction ventriculaire diminuée, le bolus ne doit pas dépasser 0,5 µg/kg. Ces directives posologiques sont également applicables au cours d’une opération sous circulation extracorporelle en hypothermie (voir «Pharmacocinétique – Chirurgie cardiaque»).

Poursuite de l’analgésie postopératoire avant l’extubation
Il est recommandé de conserver le dernier débit intraopératoire pour la perfusion de Remifentanil Orion pendant le transfert dans la salle de réveil. A l’arrivée dans la salle de réveil, l’intensité de l’analgésie et de la sédation du patient doit être attentivement surveillée et le débit de perfusion adapté aux besoins individuels du patient.

Directives pour l’arrêt de Remifentanil Orion
Avant d’arrêter Remifentanil Orion, il faut administrer assez tôt au patient des analgésiques et des sédatifs. Le choix et la posologie de l’analgésique ou du sédatif doivent être adaptés au degré de soins ultérieurs nécessaires au patient (voir «Adultes – Directives pour l’arrêt de Remifentanil Orion»).
Il est recommandé d’arrêter la perfusion de rémifentanil en réduisant le débit de perfusion par paliers de 25% à des intervalles de temps d’au moins 10 minutes jusqu’à l’arrêt de la perfusion. Au cours du retrait d’un patient du respirateur, le débit de perfusion de Remifentanil Orion ne doit pas être augmenté, mais uniquement diminué par titration. En même temps, il convient d’administrer des analgésiques alternatifs.
Il est conseillé de traiter les troubles hémodynamiques tels que l’hypertension artérielle ou la tachycardie par des médicaments alternatifs.

Traitement associé
Aux posologies mentionnées, le rémifentanil réduit de manière significative les quantités ou les doses requises d’anesthésiques par inhalation. Pour éviter une anesthésie trop profonde, l’isoflurane et le propofol doivent donc être administrés à la posologie préconisée. On ne dispose d’aucune donnée sur les recommandations posologiques lors d’une administration concomitante d’autres hypnotiques avec le rémifentanil (voir «Adultes – Traitement associé»).

Administration au moyen d’une perfusion à objectif de concentration (TCI)
Pour l’induction et le maintien d’une anesthésie au moyen d’une TCI chez des adultes ventilés, Remifentanil Orion doit être administré en même temps qu’un hypnotique intraveineux ou à inhaler (voir le tableau sous «Posologie/Mode d’emploi»). Associé à ces principes actifs, une analgésie suffisante pour la chirurgie cardiaque n’est généralement obtenue qu’avec des concentrations cibles de rémifentanil dans le sang supérieures à celles nécessaires pour les interventions chirurgicales générales. Au cours d’études cliniques, des concentrations sanguines situées entre 3 et 20 ng/ml ont été utilisées et la concentration cible a été déterminée en fonction de la réponse individuelle du patient.
A des posologies conformes aux recommandations posologiques décrites plus haut, le rémifentanil permet une réduction significative de la quantité d’hypnotique nécessaire pour le maintien de l’anesthésie. L’isoflurane et le propofol doivent ainsi être administrés conformément aux recommandations mentionnées ci-dessus afin d’éviter une anesthésie trop profonde (voir le tableau et le paragraphe «Traitement associé» sous «Posologie/Mode d’emploi»).

Directives pour l’arrêt de Remifentanil Orion
A la fin de l’intervention chirurgicale, lorsque la TCI a été arrêtée ou que la concentration cible a été diminuée, il faut s’attendre à ce que la respiration spontanée reprenne à des concentrations calculées de rémifentanil situées entre 1 et 2 ng/ml. Comme pour la perfusion contrôlée manuellement, il faut veiller dans ce cas aussi, avant la fin de l’intervention, à une analgésie postopératoire avec des analgésiques à plus longue durée d’action (voir les directives pour l’arrêt de Remifentanil Orion lors de l’administration au moyen d’une perfusion contrôlée manuellement, sous «Posologie/Mode d’emploi»).

Poursuite de l’analgésie pendant la période postopératoire immédiate
En raison de l’insuffisance des données disponibles, des recommandations concernant l’emploi de la TCI pour l’analgésie postopératoire ne peuvent être fournies.

Patients pédiatriques
Il existe trop peu de données sur l’emploi de Remifentanil Orion en chirurgie cardiaque pour permettre une recommandation posologique.

Emploi en service de soins intensifs
Remifentanil Orion peut être utilisé pour induire l’analgésie et la sédation chez les patients insuffisants hépatiques ou rénaux maintenus sous respiration assistée en service de soins intensifs.
Il est recommandé de débuter la perfusion par un taux situé entre 0,1 µg/kg/min et 0,15 µg/kg/min. Le débit de perfusion doit être augmenté par paliers de 0,025 µg/kg/min pour obtenir l’analgésie et la sédation de l’intensité souhaitée. Les ajustements posologiques doivent intervenir à des intervalles de 5 minutes au minimum. L’intensité de l’analgésie et de la sédation doit être attentivement surveillée, réévaluée à intervalles réguliers et le débit de perfusion ajusté en conséquence. Si un débit de perfusion de 0,2 µg/kg/min a été atteint sans obtenir l’intensité de sédation souhaitée, il est recommandé d’instaurer un traitement par un sédatif approprié. La dose de sédatif doit être titrée afin d’obtenir l’intensité de sédation souhaitée. Si une analgésie supplémentaire s’avère nécessaire, le taux de perfusion de Remifentanil Orion peut être augmenté par paliers de 0,025 µg/kg/min.
Rémifentanil (n= 151) a fait l’objet d’études cliniques contrôlées chez des patients (total n= 304) en service de soins intensifs pendant une période allant jusqu’à trois jours. Les données supplémentaires tirées d’études cliniques pour une durée de traitement plus longue ne sont que limitées.
Le tableau suivant indique les débits initiaux de perfusion et la fourchette posologique habituelle permettant une analgésie et une sédation chez un patient particulier:

Directives posologiques concernant l’emploi de rémifentanil en service de soins intensifs

Perfusion continue µg/kg/min                        
----------------------------------------------------
Débit initial           Fourchette                  
de 0,1 à 0,15           de 0,006 à 0,74             

Dose initiale recommandée pour les sédatifs, en cas de besoin

Sédatifs        Bolus (mg/kg)    Perfusion (mg/kg/h)
----------------------------------------------------
Propofol        jusqu’à 0,5      0,5                
Midazolam       jusqu’à 0,03     0,03               

Analgésie supplémentaire pour les patients ventilés et soumis à un traitement stressant
Une augmentation du débit de perfusion de rémifentanil peut être nécessaire pour offrir une protection analgésique supplémentaire aux patients ventilés, chez lesquels un traitement stressant et/ou douloureux doit être pratiqué (par exemple, aspiration endotrachéale, pansement d’une lésion ou physiothérapie). Il est recommandé de maintenir un débit de perfusion de rémifentanil de 0,1 µg/kg/min pendant au moins 5 minutes avant le début du traitement stressant. D’autres ajustements posologiques peuvent intervenir toutes les 2 à 5 minutes en augmentant la dose par paliers de 25% à 50%, si un besoin d’analgésie supplémentaire doit être escompté ou en réponse à celui-ci. Un débit de perfusion moyen de 0,25 µg/kg/min et au maximum de 0,75 µg/kg/min a été utilisé pour obtenir une analgésie supplémentaire pendant la mise en oeuvre de procédures thérapeutiques stressantes.

Directives pour l’arrêt de Remifentanil Orion
Avant l’arrêt de Remifentanil Orion, les patients doivent recevoir des analgésiques et des sédatifs alternatifs, qui doivent être administrés dans un laps de temps suffisant avant l’arrêt. Les études cliniques ont révélé une augmentation des douleurs pouvant atteindre jusqu’à 37% des patients au cours du passage de Remifentanil Orion à d’autres opiacés. Le choix et la posologie adéquate d’un ou de plusieurs médicaments doivent donc être prévus et réalisés préalablement.
Pour assurer un réveil tranquille suite à un traitement basé sur Remifentanil Orion, il est recommandé de titrer le débit de perfusion de Remifentanil Orion par paliers allant jusqu’à 0,1 µg/kg/min sur une période s’étendant jusqu’à 1 heure avant l’extubation.
Après l’extubation, il convient de réduire le taux de perfusion par paliers de 25% à chaque fois et à des intervalles de temps d’au moins 10 minutes jusqu’à l’arrêt de la perfusion. Au cours du retrait d’un patient du respirateur, le débit de perfusion de Remifentanil Orion ne doit pas être augmenté mais réduit progressivement, le patient devant être traité en outre par des analgésiques alternatifs en cas de besoin.
On ne dispose pas d’études sur l’emploi de Remifentanil Orion au moyen d’une TCI chez des patients traités en service de soins intensifs. L’emploi de Remifentanil Orion au moyen d’une TCI chez ces patients n’est donc pas recommandé.

Patients pédiatriques
On ne dispose pas de données sur l’emploi de Remifentanil Orion chez les patients pédiatriques en service de soins intensifs.

Patients présentant une insuffisance rénale
Aucun ajustement des doses recommandées ci-dessus n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale et maintenus en service de soins intensifs, y compris ceux soumis au traitement substitutif par épuration extrarénale.

Posologies spéciales
Etant donné qu’une sensibilité accrue à Remifentanil Orion a été constatée chez les personnes âgées, la posologie chez les patients de plus de 65 ans devrait être réduite de moitié par rapport à la dose recommandée chez l’adulte et ensuite adaptée aux besoins individuels du patient.
Cette adaptation posologique est valable pour l’administration dans toutes les phases de l’anesthésie (induction et maintien de l’anesthésie, analgésie postopératoire immédiate).
En raison de la sensibilité plus élevée des patients âgés vis-à-vis de rémifentanil, l’administration de Remifentanil Orion au moyen d’une TCI à ce groupe de patients doit être instaurée avec une concentration cible initiale située entre 1,5 et 4 ng/ml, puis adaptée en fonction de la réponse du patient.

Chirurgie cardiaque
Un ajustement initial de la dose n’est pas nécessaire.

Service de soins intensifs
Aucune réduction initiale de la dose n’est requise (voir «Emploi en service de soins intensifs»).

Patients adipeux
Chez les patients adipeux (poids supérieur de 30% au poids idéal), la posologie recommandée est celle correspondant au poids idéal, car la pharmacocinétique du rémifentanil est mieux corrélée au poids idéal qu’au poids réel.

Administration au moyen d’une perfusion à objectif de concentration (TCI)
Lors du calcul de la masse maigre corporelle à l’aide du modèle de Minto, il est possible que les valeurs calculées soient sous-estimées chez les patientes présentant un indice de masse corporelle (BMI) supérieur à 35 kg/met chez les patients de sexe masculin présentant un BMI supérieur à 40 kg/m. Afin d’éviter une sous-évaluation de la posologie chez ces patients, le rémifentanil administré au moyen d’une TCI devrait être titré avec prudence en fonction de la réponse individuelle du patient.

Patients ayant une fonction rénale diminuée
Un ajustement de la posologie n’est pas nécessaire. Le profil pharmacocinétique du rémifentanil n’est pas modifié chez les insuffisants rénaux.

Patients ayant une fonction hépatique diminuée
Il n’est pas nécessaire de modifier la dose initiale, étant donné que le profil pharmacocinétique du rémifentanil n’est pas modifié chez les insuffisants hépatiques. Cependant, les patients dont la fonction hépatique est très altérée peuvent présenter une sensibilité un peu plus grande à l’éventuelle dépression respiratoire provoquée par le rémifentanil. Ces patients doivent donc être soumis à une surveillance étroite et la posologie du rémifentanil doit être adaptée aux besoins individuels du patient.

Patients ASA III/IV
Remifentanil Orion doit être utilisé avec prudence, étant donné qu’il faut supposer que les effets hémodynamiques des opioïdes puissants sont plus prononcés chez ces patients. Il est donc recommandé de réduire la dose initiale et de l’adapter ensuite aux besoins individuels du patient.

Chirurgie cardiaque
Un ajustement initial de la dose n’est pas nécessaire (voir «Chirurgie cardiaque – Directives posologiques pour l’anesthésie en chirurgie cardiaque»).

Administration au moyen d’une perfusion à objectif de concentration (TCI)
L’administration de Remifentanil Orion au moyen d’une TCI à des patients présentant un score ASA III/IV doit être instaurée avec une concentration cible initiale de 1,5 à 4 ng/ml, puis adaptée en fonction de la réponse du patient.

Contre-indications

La glycine entrant dans la composition du produit, l’application épidurale et intrathécale de Remifentanil Orion sont contre-indiquées.
Remifentanil Orion ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une hypersensibilité avérée à l’un des composants du médicament ou à d’autres analogues du fentanyl.

Mises en garde et précautions

Rémifentanil doit être uniquement administré lorsque tous les dispositifs de surveillance et de soutien des fonctions respiratoires et cardiovasculaires sont disponibles, et seulement par des personnes formées spécialement à l’utilisation des anesthésiques, à la reconnaissance et au traitement des effets indésirables éventuels des opioïdes puissants, y compris la réanimation respiratoire et cardiovasculaire. Cette formation doit aussi comprendre le dégagement des voies respiratoires et le maintien de voies respiratoires libres ainsi que la ventilation assistée.
Comme pour tous les opioïdes, il n’est pas recommandé d’utiliser rémifentanil seul en anesthésie générale.
Une augmentation du tonus musculaire peut survenir à la posologie recommandée. Comme avec les autres opioïdes, l’incidence de la rigidité musculaire est corrélée à la posologie et à la vitesse d’administration. Les bolus i.v. doivent donc être injectés sur une période de temps d’au moins 30 secondes.
Une rigidité musculaire déclenchée par le rémifentanil doit être traitée par des mesures appropriées, en fonction de l’état clinique du patient.
La rigidité musculaire survenant lors de l’induction de l’anesthésie doit être traitée par un myorelaxant et/ou l’administration supplémentaire d’un hypnotique.
La rigidité musculaire survenant lors de l’utilisation du rémifentanil dans un but d’analgésie peut être levée en arrêtant le médicament ou en diminuant le débit de la perfusion. La rigidité musculaire disparaît en quelques minutes après l’arrêt de la perfusion. Il est aussi possible d’administrer un antagoniste des opioïdes, mais ceci peut toutefois entraîner l’affaiblissement, voire la levée de l’effet analgésique du rémifentanil.
Comme avec tous les opioïdes puissants, une analgésie intense s’accompagne d’une dépression respiratoire plus marquée. Le rémifentanil ne doit donc être utilisé que lorsque des installations adéquates de surveillance et de traitement d’une dépression respiratoire sont disponibles. La survenue d’une dépression respiratoire doit être traitée de façon appropriée, en diminuant le débit de la perfusion de 50% ou en interrompant temporairement la perfusion. A l’inverse des autres analogues du fentanyl, aucune dépression respiratoire ne s’est reproduite, même après une utilisation prolongée. La récupération postopératoire peut cependant être influencée par de nombreux facteurs. Il est donc important de s’assurer que le patient est parfaitement conscient et respire spontanément avant qu’il ne quitte la salle de réveil.
L’hypotension et la bradycardie (voir «Effets indésirables») peuvent être traitées en diminuant le débit de perfusion, en diminuant les autres anesthésiques administrés parallèlement, en procédant à un apport liquidien parentéral ou en administrant des médicaments vasopresseurs ou anticholinergiques.
Les patients faibles, hypovolémiques et âgés peuvent présenter une sensibilité accrue aux effets cardiovasculaires du rémifentanil.
En raison de la courte durée d’action de rémifentanil, il n’y a pratiquement plus d’effet opiacé 5 à 10 minutes après son arrêt. Lors d’interventions chirurgicales susceptibles d’entraîner habituellement des douleurs postopératoires, d’autres analgésiques devront être administrés avant ou immédiatement après l’arrêt de Remifentanil Orion. Le choix de l’analgésique devra se faire en fonction de l’intervention chirurgicale et de l’intensité de l’analgésie nécessitée par le patient.

Arrêt du traitement
Après l’arrêt abrupt du traitement, en particulier suite à une administration prolongée de rémifentanil, des symptômes tels qu’une tachycardie, une hypertension et une agitation ont été rapportés dans de rares cas. La réintroduction de la perfusion de rémifentanil et ensuite un arrêt progressif lent du médicament se sont avérés des mesures utiles (dans la mesure où elles ont été annoncées).
Après l’arrêt de Remifentanil Orion, il peut subsister dans la tubulure de la perfusion ou dans l’espace mort de la canule suffisamment de substance pour provoquer, lors du rinçage de la tubulure avec des solutions de perfusion ou d’autres substances, une dépression respiratoire, de l’apnée et/ou une rigidité musculaire. Ceci peut être évité en administrant Remifentanil Orion au moyen d’une perfusion à débit rapide ou par un accès intraveineux séparé qui, à la fin de la perfusion, sera libéré des quantités résiduelles de rémifentanil ou retiré.
Comme les autres opioïdes, rémifentanil peut entraîner une dépendance.

Interactions

Le rémifentanil n’est pas dégradé par les cholinestérases plasmatiques. Il n’y a donc pas d’interactions à escompter avec les médicaments métabolisés par ce type d’enzymes.
Comme d’autres opiacés, le rémifentanil, administré aussi bien au moyen d’une perfusion contrôlée manuellement que par TCI, diminue les quantités ou doses d’anesthésiques gazeux ou i.v. et de benzodiazépines nécessaires à l’anesthésie (voir «Posologies – Adultes – Traitement associé»).
Au cas où la posologie des dépresseurs centraux administrés simultanément avec le rémifentanil n’est pas réduite, les effets secondaires liés à ces substances peuvent être accentués.
Les effets cardiovasculaires du rémifentanil (hypotension artérielle, bradycardie) risquent d’être amplifiés par l’administration concomitante de substances à action cardiodépressive (bêtabloquants, antagonistes calciques).

Grossesse/Allaitement

Des études réalisées sur l’animal ont révélé des effets indésirables sur le foetus et il n’existe pas d’études contrôlées chez la femme enceinte. Le risque potentiel pour l’être humain n’est pas connu. Rémifentanil ne doit donc pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.

Travail et accouchement
La sécurité du rémifentanil pendant le travail et l’accouchement n’a pas été démontrée.
On ne dispose pas de données suffisantes pour pouvoir recommander l’utilisation du rémifentanil pendant le travail et l’accouchement par césarienne.
Le rémifentanil traverse la barrière placentaire et l’on sait que des substances analogues au fentanyl peuvent provoquer une dépression respiratoire chez l’enfant.

Allaitement
On ignore si le rémifentanil passe dans le lait maternel. Mais, étant donné que les analogues du fentanyl diffusent dans le lait maternel et que des métabolites du rémifentanil ont été retrouvés dans le lait suite à l’administration de rémifentanil à des rates, le rémifentanil ne doit pas être employé pendant l’allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Dans le cas où une sortie rapide du patient après une intervention ambulatoire sous anesthésiques est envisagée, il faut déconseiller au patient de conduire un véhicule ou d’utiliser une machine. Le patient devrait absolument être accompagné pour rentrer chez lui et ne pas absorber d’alcool.

Effets indésirables

Les effets indésirables observés le plus fréquemment en rapport avec le rémifentanil découlent directement de l’activité pharmacologique des agonistes des récepteurs aux opioïdes µ. Ces effets indésirables s’atténuent en l’espace de quelques minutes après l’interruption de l’administration ou la diminution de la dose de rémifentanil. Les fréquences mentionnées ci-après ont été définies comme suit: très fréquents (>1/10), fréquents (>1/100 et <1/10), occasionnels (>1/1000 et <1/100), rares (>1/10’000 et <1/1000) et très rares (< 1/10’000).

Données issues d’études cliniques
Ci-après sont indiquées les fréquences globales constatées au cours d’études contrôlées sur l’anesthésie (toutes les phases) aux posologies recommandées.

Troubles du système nerveux
Très fréquents: Rigidité musculaire de la musculature squelettique.
Rares: Sédation (dans la phase d’éveil après une anesthésie générale).

Troubles cardiaques
Fréquents: Bradycardie.

Troubles vasculaires
Très fréquents: Hypotension artérielle (12%).
Fréquents: Hypertension artérielle postopératoire.

Organes respiratoires (troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux)
Fréquents: Dépression respiratoire aiguë, apnée.
Occasionnels: Hypoxie.

Troubles gastro-intestinaux
Très fréquents: Nausées (24%), vomissements (11%).
Occasionnels: Constipation.

Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
Fréquents: Prurit (démangeaisons).

Troubles généraux
Fréquents: Tremblements postopératoires.
Occasionnels: Douleurs postopératoires, vertiges, céphalées, transpiration.

Données issues de rapports d’expérience (Post-Marketing Reports)
Les événements indésirables ci-après et les fréquences des rapports proviennent de rapports d’expérience.

Troubles du système immunitaire
Rares: Il existe des rapports sur des réactions allergiques, y compris anaphylaxie, chez des patients ayant pris le rémifentanil en même temps qu’un ou plusieurs anesthésique(s).

Troubles cardiaques
Rares: Chez des patients ayant reçu du rémifentanil en association avec d’autres anesthésiques, des cas d’asystolie/arrêt cardiaque, généralement précédés d’une bradycardie, ont été signalés.

Surdosage

Comme avec tous les analgésiques opioïdes puissants, le surdosage de rémifentanil se manifeste par une accentuation des effets pharmacologiques prévisibles. En raison de la très courte durée d’action de rémifentanil, le potentiel des effets nuisibles liés au surdosage se limite à la période immédiatement consécutive à l’administration du médicament. La réaction à l’arrêt de Remifentanil Orion est très rapide, avec un retour aux valeurs initiales en 10 minutes.
En cas de surdosage ou de surdosage présumé, les mesures suivantes doivent être prises: arrêt de l’administration de Remifentanil Orion, dégagement des voies respiratoires, mise en route d’une respiration assistée ou contrôlée avec de l’oxygène et maintien d’une fonction cardiovasculaire efficace. Si la dépression respiratoire s’accompagne d’une rigidité musculaire, un myorelaxant peut être nécessaire pour faciliter la ventilation. L’hypotension peut être traitée par un apport liquidien intraveineux, l’administration de médicaments vasopresseurs et d’autres mesures de soutien.
L’administration intraveineuse d’un antagoniste des opioïdes comme la naloxone, un antidote spécifique, peut être indiquée dans le traitement d’une grave dépression respiratoire ou d’une rigidité musculaire sévère. Il est peu vraisemblable, dans ce cas, que la durée de la dépression respiratoire soit supérieure à la durée d’action de l’antagoniste opiacé après un surdosage de Remifentanil Orion.

Propriétés/Effets

Code ATC: N01AH06
Le rémifentanil est un agoniste sélectif des récepteurs aux opioïdes µ, d’entrée en action rapide et de durée d’action très courte. L’activité du rémifentanil sur les récepteurs µ peut être antagonisée en administrant un antagoniste des opioïdes, comme par exemple la naloxone.

Pharmacodynamie
L’administration de bolus de rémifentanil, à des doses allant jusqu’à 30 µg/kg, n’a pas provoqué d’augmentation du taux plasmatique d’histamine, ni chez des patients, ni chez des volontaires sains.

Pharmacocinétique

La concentration sanguine de rémifentanil est proportionnelle à la dose administrée dans l’intervalle posologique recommandé. Chaque augmentation du débit de perfusion de 0,1 µg/kg/min entraîne une élévation du taux sanguin de rémifentanil de 2,5 ng/ml.

Distribution
Le volume central de distribution est de 100 ml/kg, le volume de distribution à l’état d’équilibre est de 350 ml/kg. La liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 70%.

Métabolisme
Le rémifentanil est hydrolysé par des estérases sanguines et tissulaires non spécifiques en un dérivé inactif de l’acide carbonique (1/4600 de l’activité), qui possède une demi-vie d’élimination de 2 heures chez l’adulte en bonne santé. Environ 95% de la dose de rémifentanil administrée sont retrouvés dans les urines sous forme de métabolite carboxylé.
Le rémifentanil n’est pas dégradé par la cholinestérase plasmatique.

Elimination
Chez l’adulte jeune en bonne santé, la clairance moyenne est de 40 ml/kg/min. La demi-vie biologique effective du rémifentanil se situe entre 3 et 10 minutes après l’administration des doses recommandées.

Cinétique pour certains groupes de patients
Au cours d’une opération sous circulation extracorporelle en hypothermie (28 °C), la clairance du rémifentanil accuse une réduction allant jusqu’à 20%. Une diminution de la température corporelle de 1 °C se traduit par une baisse de la clairance de 3%.

Insuffisance rénale
Le rétablissement rapide après la sédation et l’analgésie induites par le rémifentanil n’est pas influencé par l’état de la fonction rénale.
Chez les patients présentant un degré variable d’insuffisance rénale, la pharmacocinétique du rémifentanil n’est pas modifiée de façon significative, ni même à la suite de son emploi dans le cadre de soins intensifs allant jusqu’à trois jours.
La clairance du métabolite carboxylé est réduite chez les patients présentant une atteinte rénale. Chez les patients souffrant d’une insuffisance rénale modérée ou sévère, traités en service de soins intensifs, la concentration en métabolite carboxylé peut dépasser chez certains patients de 250 fois le taux de rémifentanil à l’état d’équilibre. Toutefois, les données cliniques révèlent que l’accumulation de ce métabolite n’entraîne chez ces patients aucun effet µ-opiacé pertinent sur le plan clinique, ni même à la suite d’une perfusion de rémifentanil durant jusqu’à trois jours.
Il n’existe aucun indice suggérant que le rémifentanil soit éliminé au cours d’un traitement substitutif faisant appel à l’épuration extrarénale.
Le carboxylate est excrété à raison de 30% au moins pendant une hémodialyse.

Insuffisance hépatique
Le profil pharmacocinétique du rémifentanil est inchangé chez les patients atteints de troubles graves de la fonction hépatique, pour lesquels une transplantation hépatique est envisagée. Ceci est aussi valable lors de la phase sans foie d’une transplantation hépatique. Les patients atteints de troubles sévères de la fonction hépatique peuvent présenter une sensibilité un peu plus marquée à l’effet dépresseur respiratoire du rémifentanil. Ces patients devront donc être surveillés étroitement et la posologie du rémifentanil devra être adaptée aux besoins individuels du patient.

Patients pédiatriques
Chez les patients pédiatriques âgés de 5 jours à 17 ans, la clairance moyenne et le volume de distribution du rémifentanil à l’état d’équilibre sont augmentés chez les plus jeunes enfants. La clairance et le volume de distribution décroissent jusqu’à l’âge de 17 ans pour atteindre les valeurs d’un jeune adulte en bonne santé. La demi-vie du rémifentanil ne présentant aucune différence significative chez le nouveau-né, il est permis de supposer qu’une modification du débit de perfusion de rémifentanil entraîne un changement de l’effet analgésique rapide et comparable à celui observé chez le jeune adulte sain. Chez les patients pédiatriques âgés de 2 à 17 ans, la pharmacocinétique du métabolite de l’acide carboxylique correspond, après un ajustement au poids corporel plus faible, à celle de l’adulte.

Patients âgés (>65 ans)
La clairance du rémifentanil est diminuée d’environ 25% chez les patients de plus de 65 ans par rapport aux patients plus jeunes. L’activité pharmacodynamique du rémifentanil augmente avec l’âge.
C’est pourquoi la posologie initiale doit être réduite de 50% chez les personnes âgées et la posologie d’entretien adaptée aux besoins individuels du patient.

Patients adipeux
Quand elle est établie en fonction du poids idéal, la pharmacocinétique du rémifentanil chez les patients adipeux ne se distingue pas de celle des sujets ayant un poids normal. La posologie doit ainsi être adaptée en fonction du poids idéal dans le cas des patients adipeux (plus de 30% du poids idéal).

Données précliniques

Après l’injection quotidienne de rémifentanil sur une durée de 70 jours, une baisse de la fertilité a été observée chez les rats mâles. Cet effet s’est manifesté avec toutes les doses testées. Il n’y a pas eu d’effet sur la fertilité des rates. Des effets tératogènes n’ont été observés ni chez le rat ni chez le lapin. L’administration de rémifentanil à des rates en fin de gestation et pendant la période d’allaitement n’a pas eu de répercussion significative sur le taux de survie, le processus de développement ou la capacité de reproduction de la génération F1.
Après administration de rémifentanil, la présence de substances apparentées au rémifentanil a été constatée dans le lait maternel de rates. Des études sur le passage placentaire chez le rat et le lapin ont montré que la descendance est exposée au rémifentanil et/ou à ses produits métaboliques pendant la croissance et le développement.

Génotoxicité
Pour le rémifentanil, aucun résultat positif n’a été observé dans une série de tests de génotoxicité, réalisés in vitro et in vivo , à l’exception du test TK in vitro sur lymphome de souris qui, avec une activation métabolique, s’est avéré positif. Comme le résultat positif du test du lymphome de souris n’a pu être confirmé dans d’autres analyses in vivo et in vitro , on ne peut pas partir du principe d’un risque génotoxique pour le patient lors d’un traitement par le rémifentanil.

Carcinogénicité
Aucune étude à long terme sur la carcinogénicité n’a été réalisée.

Remarques particulières

Remifentanil Orion ne doit être mélangé qu’avec les solutions pour perfusion recommandées au chapitre «Posologie/Mode d’emploi». Remifentanil Orion ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments avant son utilisation.
Quand il est administré sous forme de perfusion continue dans un cathéter par l’intermédiaire d’un raccord latéral en Y, Remifentanil Orion est compatible avec les solutions pour perfusion ci-après, mais ne doit pas être mélangé avec celles-ci:
Ringer lactate.
Ringer lactate et dextrose à 5%.
Rémifentanil s’est également révélé compatible avec le propofol pour l’administration dans un cathéter i.v. à demeure. Remifentanil Orion ne doit cependant pas être mélangé avec du propofol dans la même solution pour perfusion.
Il est déconseillé de perfuser Remifentanil Orion dans la même tubulure que du sang, du sérum ou du plasma, car les estérases non spécifiques contenues dans les produits sanguins peuvent transformer par hydrolyse le rémifentanil en ses métabolites inactifs.

Remarques conservant le stockage
Remifentanil Orion doit être conservé à température ambiante (15–25 °C).
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date de péremption figurant sur l’emballage avec la mention «EXP».

Stabilité des solutions préparées
Les solutions de Remifentanil Orion reconstituées et diluées avec l’une des solutions de perfusion mentionnées sous «Posologie/Mode d’emploi», paragraphe «Mode d’emploi» sont (chimiquement et physiquement) stables à température ambiante (15–25 °C) pendant 24 heures. Le médicament ne contient cependant pas d’agent conservateur. Les solutions doivent donc être utilisées dans les plus brefs délais et toute solution résiduelle doit être éliminée.

Numéro d’autorisation

60725 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Orion Pharma AG, 6300 Zug.

Mise à jour de l’information

Mai 2010.