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Montélukast Sandoz® granulé; Montélukast Sandoz® comprimés â mâcher; Montélukast Sandoz® comprimés pelliculés
Sandoz Pharmaceuticals AG

Composition

Principes actifs
Montelukastum ut natrii montelukastum.
Excipients
1 sachet à 4 mg de granulé oral contient: excipiens ad granulatum pro charta.
1 comprimé à mâcher de 4 mg contient: aromatica (arôme de cerise), aspartamum, color.: E129, excipiens pro compresso.
1 comprimé à mâcher de 5 mg contient: aromatica (arôme de cerise), aspartamum, color.: E129, excipiens pro compresso.
1 comprimé pelliculé de 10 mg contient: excipiens pro compresso obducto.

Indications/Possibilités d’emploi

Asthme bronchique chronique chez l'adulte et l'enfant dès 6 ans.
Chez les enfants de 2 à 5 ans présentant un asthme diagnostiqué avec certitude:
a.à titre de monothérapie lors des formes légères ne nécessitant pas l'emploi de stéroïdes;
b.à titre de traitement d'appoint, en même temps que des corticoïdes lors des formes plus sévères.
Chez les enfants entre 6 mois et 2 ans présentant un asthme diagnostiqué avec certitude:
a.à titre de monothérapie lors des formes légères ne nécessitant pas l'emploi de stéroïdes, surtout lorsqu'une thérapie à inhaler est difficilement réalisable;
b.à titre de traitement d'appoint, en même temps que des corticoïdes lors des formes plus sévères.
Soulagement des symptômes de la rhinite allergique (rhinite allergique saisonnière et perannuelle chez les adultes et les enfants dès 2 ans).

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle
Montélukast Sandoz doit être pris une fois par jour. Pour le traitement de l'asthme, la dose du soir doit être prise avant le coucher. Pour le traitement de la rhinite allergique, la préparation peut être prise soit le matin, soit le soir.
Les patients souffrant d'asthme et de rhinite allergique ne doivent prendre qu'un comprimé par jour le soir.
La posologie chez les adultes de 15 ans ou plus souffrant d'asthme et/ou de rhinite allergique se monte à un comprimé de 10 mg par jour.
La posologie chez les enfants âgés entre 6 et 14 ans souffrant d'asthme et/ou de rhinite allergique se monte à un comprimé à mâcher de 5 mg par jour.
La posologie chez les enfants âgés entre 2 et 5 ans souffrant d'asthme et/ou de rhinite allergique se monte à un comprimé à mâcher de 4 mg par jour ou un sachet à 4 mg de granulé oral par jour.
La posologie chez les enfants âgés entre 6 mois et 2 ans souffrant d'asthme se monte à un sachet à 4 mg de granulé oral par jour.
Administration de Montélukast Sandoz granulé oral
Montélukast Sandoz granulé oral peut être administré soit directement sur la langue ou dans la bouche, soit mélangé, dans une cuillère, avec un aliment mou (p.ex. de la compote de pommes) froid ou tiède, ou dans une cuillère à thé (5 ml) avec de la nourriture pour bébé froide ou portée à température ambiante ou du lait maternel. Le sachet ne doit être ouvert que juste avant l'emploi du médicament. Après ouverture du sachet, la totalité de la dose du granulé oral doit être administrée immédiatement (en l'espace de 15 minutes). Le granulé oral mélangé avec des aliments, de la nourriture pour bébé ou du lait maternel ne doit pas être gardé pour un emploi ultérieur. Montélukast Sandoz granulé oral ne devrait être mélangé qu'à de la nourriture pour bébé ou du lait maternel, mais pas dans un autre liquide. Des boissons peuvent toutefois être prises après l'administration.
La sécurité et l'efficacité chez les patients pédiatriques de moins de 6 mois n'ont pas été établies.
Recommandations générales
Un effet thérapeutique de Montélukast Sandoz sur les paramètres du contrôle de l'asthme peut se manifester en l'espace d'un jour. Montélukast Sandoz comprimés pelliculés, comprimés à mâcher et sachets avec le granulé oral peuvent être pris pendant les repas ou en dehors de ceux-ci. Il convient de recommander aux patients de poursuivre le traitement avec Montélukast Sandoz aussi bien lorsque leur asthme est contrôlé que pendant les périodes d'aggravation de leur asthme.
Chez les patients pédiatriques de toutes les classes d'âge, les patients âgés ou les patients souffrant d'insuffisance rénale ou d'insuffisance hépatique légère à modérée, ainsi que chez les patients des deux sexes, aucune adaptation de la dose n'est nécessaire.
Traitement associé
Traitement avec Montélukast Sandoz en cas d'association avec d'autres traitements anti-asthmatiques
En cas de besoin, Montélukast Sandoz peut être ajouté à un traitement anti-asthmatique préexistant de stéroïdes à inhaler ou de β-agonistes.
Réduction du traitement simultané
Traitement de bronchodilatation: Montélukast Sandoz peut être ajouté à un traitement préexistant du patient, si le traitement de bronchodilatation seul est insuffisant. Lorsqu'une amélioration clinique nette s'est manifestée (généralement après la première dose), le traitement de bronchodilatation du patient peut être réduit progressivement, selon la tolérance.
Corticostéroïdes à inhaler: le traitement avec Montélukast Sandoz procure un bénéfice clinique supplémentaire aux patients traités par des corticostéroïdes à inhaler. Une réduction de la dose de corticostéroïdes peut être envisagée selon l'évolution clinique. La dose devrait être réduite progressivement et sous contrôle médical. Chez certains patients, la dose des corticostéroïdes pourrait être complètement supprimée après une diminution progressive. Montélukast Sandoz ne devrait pas remplacer brusquement les corticostéroïdes à inhaler.

Contre-indications

Hypersensibilité à l'un des composants du médicament.

Mises en garde et précautions

L'effet du montélukast chez les patients souffrant d'asthme aigu (aggravation rapide du VEMS1) n'a pas fait l'objet d'études. Montélukast Sandoz ne devrait pas être utilisé pour le traitement des crises aiguës d'asthme. Il convient d'informer les patients du fait qu'ils devraient toujours porter sur eux la médication d'urgence qui convient.
Bien que la dose des corticostéroïdes à inhaler pris en même temps puisse être réduite progressivement sous surveillance médicale, Montélukast Sandoz ne doit pas être pris à titre de remplacement brusque de corticostéroïdes à inhaler ou à prendre par voie orale.
Il faut expliquer aux patients que lorsqu'ils utilisent Montélukast Sandoz, ils doivent demander des conseils médicaux si des bronchodilatateurs à inhaler de courte durée d'action doivent être utilisés plus souvent qu'habituellement ou si un nombre d'inhalations supérieur au nombre maximal d'inhalations pour un traitement à courte durée d'action aux bronchodilatateurs est nécessaire en l'espace de 24 heures.
Des événements neuropsychiatriques ont été rapportés chez des patients sous montélukast. Des rapports post-commercialisation correspondants concernant des enfants, des adolescents et des adultes ont signalé des rêves anormaux, des hallucinations, une agitation y compris un comportement agressif ou hostile, une hyperactivité psychomotrice (y compris une irritabilité, de la nervosité et des tremblements), une dysphémie (bégaiement), de l'anxiété, une dépression, des symptômes obsessifs-compulsifs, une désorientation, une perturbation de l'attention, une diminution de la mémoire, des idées et comportements suicidaires, un somnambulisme et des insomnies, un tic. Étant donné que d'autres facteurs peuvent avoir contribué à ces manifestations, on ignore s'il existe un rapport causal avec le montélukast. Les patients et/ou les personnes responsables des patients doivent être instruits qu'ils doivent informer le médecin traitant si de telles modifications se produisent. Les risques et les avantages d'une poursuite du traitement devront alors être réévalués.
Dans de rares cas, un ou plusieurs des signes suivants sont apparus chez les patients sous antiasthmatiques, antagonistes des récepteurs des leucotriènes inclus: éosinophilie, éruption cutanée associée à une angéite, aggravation des symptômes pulmonaires, complications cardiaques et/ou neuropathie, parfois sous forme du syndrome de Churg-Strauss, angéite systémique accompagnée d'éosinophilie. Ces cas étaient parfois associés à une réduction ou l'arrêt d'une corticothérapie par voie orale. Bien qu'aucun lien de cause à effet avec l'antagonisme du récepteur des leucotriènes n'ait pu être constaté, une prudence et une surveillance particulières sont recommandées chez les patients sous Montélukast Sandoz.
Les comprimés à mâcher de 5 mg et 4 mg contiennent de l'aspartame, duquel la phénylalanine est libérée dans le corps (0,67 mg de phénylalanine par comprimé à mâcher de 5 mg et 0,54 mg de phénylalanine par comprimé à mâcher de 4 mg).
Les comprimés à mâcher contiennent le colorant azoïque rouge allura AC (E129). Les patients hypersensibles aux colorants azoïques, à l'acide acétylsalicylique, aux antirhumatismaux et aux analgésiques (inhibiteurs des prostaglandines) ne doivent pas utiliser Montélukast Sandoz comprimés à mâcher.

Interactions

Montélukast Sandoz peut être administré en même temps que d'autres médicaments utilisés de manière routinière dans la prophylaxie et le traitement chronique de l'asthme et le traitement de la rhinite allergique. Au cours d'études portant sur d'éventuelles interactions médicamenteuses, la dose clinique recommandée du montélukast n'a pas eu d'effet significatif sur la pharmacocinétique des médicaments suivants: prednisolone, contraceptifs oraux (éthinylestradiol/noréthindrone 35/1), terfénadine, digoxine et warfarine. Aucune étude portant sur d'éventuelles interactions entre Montélukast Sandoz et les anticoagulants usuels en Suisse (acénocoumarol, phenprocoumone) n'a été effectuée.
L'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques (AUC) du montélukast était réduite de 40% environ chez les personnes recevant du phénobarbital en même temps. Aucune adaptation de la dose de Montélukast Sandoz n'est recommandée.
Des études in vitro ont montré que le montélukast est un inhibiteur du CYP2C8. Les résultats d'une étude clinique sur les interactions médicamenteuses entre le montélukast et la rosiglitazone, un substrat test qui est principalement métabolisé par le CYP2C8, ont montré que le montélukast à dose thérapeutique n'influence pas l'exposition de la rosiglitazone chez des sujets sains. Il peut donc être supposé qu'in vivo le montélukast n'inhibe pas de manière significative le métabolisme médié par le CYP2C8.
Des études in vitro ont montré que le montélukast est un substrat du CYP2C8, 2C9 et 3A4. Les données d'une étude clinique sur les interactions médicamenteuses entre le montélukast et le gemfibrozil (un inhibiteur non seulement du CYP2C8, mais encore du 2C9) ont montré que le gemfibrozil entraîne une multiplication de l'exposition systémique du montélukast par 4,4. L'administration concomitante d'itraconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4, avec le gemfibrozil et le montélukast n'a pas augmenté l'exposition systémique du montélukast. Sur la base des données cliniques sur la sécurité avec des doses supérieures à la dose de 10 mg autorisée chez les adultes (p.ex. 200 mg par jour chez des patients adultes pendant 22 semaines et jusqu'à 900 mg par jour chez des patients pendant environ une semaine) et chez lesquelles on n'a pas observé des effets indésirables cliniquement importants, l'effet de gemfibrozil sur l'exposition systémique du montélukast n'est pas considéré comme cliniquement important. Aucune adaptation de la dose du montélukast n'est donc nécessaire lors d'une administration concomitante de gemfibrozil. En outre, la co-administration de montélukast et d'itraconazole seule n'entraîne pas une augmentation significative de l'exposition systémique du montélukast.

Grossesse/Allaitement

Grossesse
Les études de reproduction chez l'animal n'ont pas démontré de risque pour la fertilité et pour l'embryon ni de risque fœtal, mais on ne dispose pas d'étude contrôlée chez la femme enceinte.
Les données disponibles provenant d'études de cohortes prospectives et rétrospectives publiées utilisant le montélukast chez des femmes enceintes, au cours desquelles de graves anomalies congénitales ont été évaluées, n'ont révélé aucun risque associé au médicament. Les études disponibles présentent des limites méthodologiques, y compris la petite taille de l'échantillon, dans certains cas la collecte de données rétrospectives et l'incohérence des groupes de comparaison.
C'est pourquoi Montélukast Sandoz ne doit pas être utilisé durant la grossesse, à moins qu'il n'existe une indication absolue.
Allaitement
Le montélukast passe dans le lait maternel des animaux et pour cette raison ne devrait pas être utilisé pendant l'allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

L'influence de Montélukast Sandoz sur la capacité à conduire ou à utiliser des machines n'a pas fait l'objet d'études particulières.

Effets indésirables

Les effets secondaires, le plus souvent bénins, n'ont pas nécessité généralement l'interruption du traitement. L'incidence totale des effets secondaires apparus sous montélukast était semblable à celle des effets secondaires apparus sous placebo.
Le montélukast a été testé, dans le cadre d'études cliniques, chez près de 2600 patients asthmatiques âgés de 15 ans ou plus. Dans le cadre de deux études cliniques contrôlées par placebo de conception similaire, d'une durée de 12 semaines, seules une dyspepsie, des douleurs abdominales et des céphalées associées au médicament ont été rapportées chez des patients traités avec le montélukast. En outre, des maux de dents ont été rapportés mais aucun lien causal avec le médicament n'a été démontré. Le taux d'incidence de ces manifestations ne différait pas de manière significative d'un groupe de traitement à l'autre. Au cours d'études cliniques dont les durées de traitement étaient plus longues, pouvant aller jusqu'à deux ans, aucune différence au niveau du profil des effets indésirables n'est apparue.
Le montélukast a également été testé chez près de 475 patients pédiatriques souffrant d'asthme âgés de 6 à 14 ans. Au cours d'une étude clinique de 8 semaines, contrôlée par placebo, les seuls effets indésirables associés au médicament rapportés par plus de 1% des patients traités avec le montélukast et apparus avec une incidence plus élevée que sous placebo, étaient des céphalées. Le taux d'incidence de ces manifestations ne différait pas de manière significative d'un groupe à l'autre. Au cours d'études cliniques dont les durées de traitement étaient plus longues, pouvant aller jusqu'à six mois, aucune différence au niveau du profil des effets indésirables n'est apparue. Au cours d'études destinées à évaluer le taux de croissance, le profil de sécurité chez les patients pédiatriques s'est avéré consistant par rapport au profil de sécurité du montélukast décrit auparavant.
Le montélukast a également été testé chez 573 patients pédiatriques souffrant d'asthme âgés de 2 à 5 ans. Dans le cadre d'une étude clinique contrôlée par placebo, de 12 semaines, comme un effet indésirable associé au médicament chez >1% des patients traités avec le montélukast et avec une incidence plus élevée que chez les patients sous placebo, une soif a été rapportée. Les taux d'incidence de la soif n'étaient pas différents de manière significative entre les deux groupes de traitement.
Un nombre cumulé de 426 patients pédiatriques souffrant d'asthme âgés de 2 à 5 ans ont été traités avec le montélukast durant 3 mois au moins, 230 durant 6 mois ou plus et 63 durant 12 mois ou plus. Aucune modification n'est apparue dans le profil des effets indésirables lors d'un traitement plus long.
Le montélukast a également été testé chez 175 enfants asthmatiques âgés de 6 mois à 2 ans. Dans le cadre d'une étude clinique de 6 semaines contrôlée par placebo, comme des effets indésirables associé au médicament chez >1% des patients traités avec le montélukast et avec une incidence plus élevée que chez les patients sous placebo, des cas de diarrhée, d'hyperkinésie, d'asthme, de dermatite eczémateuse et d'éruption cutanée ont été rapportés. Le taux d'incidence de ces effets indésirables n'était pas significativement différent d'un groupe de traitement à l'autre.
Adultes de 15 ans et plus souffrant de rhinite allergique saisonnière
Le montélukast a été étudié pour le traitement de la rhinite allergique saisonnière chez 2199 patients âgés de 15 ans et plus dans le cadre d'études cliniques. Le montélukast, administré une fois par jour le matin ou le soir, était généralement bien toléré, et a présenté un profil de la sécurité similaire à celui du placebo. Dans le cadre d'études cliniques contrôlées par placebo, aucun effet indésirable associé au médicament n'a été observé chez ≥1% des patients traités avec le montélukast – et avec une incidence supérieure à celle relevée chez les patients sous placebo. Dans le cadre d'une étude clinique de 4 semaines contrôlée par placebo, le profil de la sécurité concordait avec celui d'études de 2 semaines. L'apparition de somnolence était comparable avec le placebo dans toutes les études.
Enfants âgés de 2 à 14 ans souffrant de rhinite allergique saisonnière
Le montélukast a été examiné dans le cadre d'une étude clinique contrôlée par placebo de 2 semaines chez 280 enfants âgés de 2 à 14 ans, dans le traitement de la rhinite allergique saisonnière. Le montélukast, administré une fois par jour le soir, était généralement bien toléré et présentait un profil de sécurité similaire à celui du placebo. Dans le cadre de cette étude, aucun effet indésirable associé au médicament n'a été observé chez ≥1% des patients traités avec le montélukast et avec une incidence supérieure à celle observée chez les patients sous placebo.
Adultes dès 15 ans atteints de rhinite allergique perannuelle
Le montélukast a été examiné au cours de deux études cliniques de 6 semaines, contrôlées par placebo, chez 3235 patients adultes et adolescents âgés de 15 ou plus, dans le traitement de la rhinite allergique perannuelle. Le montélukast administré une fois par jour a été généralement bien toléré et a présenté un profil de sécurité similaire à celui observé chez les patients souffrant d'une rhinite allergique saisonnière. Une étude ayant impliqué des contrôles de routine répétés des valeurs de laboratoire a montré, durant le traitement de 6 semaines, des taux d'ALAT élevés chez 8 patients sur 619 sous montélukast par rapport à 0 patients sur 599 sous placebo. Au cours de ces deux études, aucun effet indésirable associé au médicament n'a été observé chez ≥1% des patients traités avec le montélukast et avec une incidence supérieure à celle observée chez les patients sous placebo. La fréquence sous montélukast des cas de somnolence était similaire à celle observée sous placebo.
Les effets indésirables ci-après ont été rapportés après l'introduction sur le marché:
Infections et infestations
Infections des voies respiratoires supérieures.
Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
Tendance accrue aux hémorragies, thrombocytopénie.
Troubles du système immunitaire
Réactions d'hypersensibilité (y compris anaphylaxie et très rarement infiltration du foie par des éosinophiles). De très rares cas de syndrome de Churg-Strauss (CSS) ont été rapportés dans le cadre du traitement de patients asthmatiques avec montélukast (voir sous «Mises en garde et précautions»).
Troubles psychiatriques
Rêves anormaux, hallucinations, agitation y compris comportement agressif ou hostile, hyperactivité psychomotrice (y compris irritabilité, nervosité et tremblements), dysphémie (bégaiement), anxiété, dépression, désorientation, perturbation de l'attention, diminution de la mémoire, symptômes obsessifs-compulsifs, des idées et comportements suicidaires, somnambulisme, insomnie, tic.
Troubles du système nerveux
Somnolence, vertiges, paresthésie/hypoesthésie et très rarement crises convulsives.
Troubles cardiaques
Palpitations.
Organes respiratoires (troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux)
Épistaxis, éosinophilie pulmonaire.
Troubles gastro-intestinaux
Nausées, vomissements, dyspepsie, diarrhée.
Troubles hépato-biliaires
Taux accrus d'ALAT et d'ASAT, très rarement hépatite (y compris lésion hépatique cholestatique, hépatocellulaire et de type «mixed-pattern»).
Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
Angio-œdème, érythème polymorphe, érythème noueux, prurit, éruption cutanée, urticaire, hématomes.
Troubles musculosquelettiques
Arthralgie, myalgie y compris crampes musculaires.
Troubles rénaux et urinaires
Énurésie chez les enfants.
Troubles généraux et accidents liés au site d'administration
Asthénie/fatigue, œdèmes, fièvre.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Aucune information spécifique relative au surdosage de Montélukast Sandoz n'est disponible. Au cours d'études portant sur l'asthme chronique, du montélukast a été administré à des doses pouvant aller jusqu'à 200 mg/jour, pendant 22 semaines; et au cours d'études à court terme, il a été administré à des doses maximales de 900 mg/jour pendant une semaine environ, sans que des effets secondaires cliniques importants ne soient apparus.
Après l'introduction sur le marché et lors des études cliniques, des rapports faisant état d'un surdosage aigu chez des enfants avec du montélukast. Ces rapports incluaient des situations dans lesquelles des adultes et des enfants avaient pris des doses allant jusqu'à 1000 mg. Les résultats cliniques et de laboratoire observés ne se distinguaient pas du profil de sécurité chez les adultes et les patients pédiatriques. Dans la plupart des rapports sur des surdosages, aucun effet indésirable n'a été rapporté. Les effets indésirables apparus le plus fréquemment étaient conformes au profil de sécurité du montélukast et comprenaient douleurs abdominales, somnolence, soif, céphalées, vomissements et hyperactivité psychomotrice.
On ignore si le montélukast peut être dialysé par une dialyse péritonéale ou une hémodialyse.

Propriétés/Effets

Code ATC
R03DC03
Mécanisme d'action
Les cystéinyl-leucotriènes (LTC4, LTD4, LTE4) sont des eicosanoïdes inflammatoires puissants, libérés par diverses cellules, y compris les mastocytes et les éosinophiles. Ces importants médiateurs pro-asthmatiques se lient aux récepteurs du cystéinyl-leucotriène-(CysLT). Le récepteur du CysLT de type 1 (CysLT1) se trouve dans les voies respiratoires humaines y compris les cellules musculaires lisses et les macrophages ainsi que sur d'autres cellules pro-inflammatoires (y compris les éosinophiles et certaines cellules souches myéloïdes). Les cystéinyl-leucotriènes ont été associés à la physiopathologie de l'asthme et de la rhinite allergique. Les effets transmis par les leucotriènes lors d'asthme comportent un certain nombre de réactions des voies respiratoires comme une bronchoconstriction, une sécrétion de mucus, une perméabilité vasculaire et le recrutement d'éosinophiles. Lors de rhinite allergique, les cystéinyl-leucotriènes sont libérés par la muqueuse nasale après contact avec un allergène aussi bien au cours de réactions de la phase précoce que de la phase tardive et sont mis en relation avec les symptômes de la rhinite allergique. Lors d'irritation intranasale avec des cystéinyl-leucotriènes, une augmentation de la résistance à la respiration dans le nez et les symptômes d'une obstruction nasale ont été observés.
Le montélukast est une substance dotée de propriétés anti-inflammatoires, capable d'améliorer les paramètres de la réaction inflammatoire asthmatique de manière significative. Des essais biochimiques et pharmacologiques ont montré que le montélukast se lie au récepteur CysLT1 avec une forte affinité et sélectivité (et cela avec une préférence par rapport à d'autres récepteurs pharmacologiquement importants des voies respiratoires, comme le récepteur prostanoïde, cholinergique ou β-adrénergique). Le montélukast inhibe efficacement et sans activité agoniste les effets physiologiques du LTC4, du LTD4 et du LTE4 sur le récepteur CysLT1.
Chez les patients asthmatiques, le montélukast provoque une inhibition marquée des récepteurs des cystéinyl-leucotriènes des voies respiratoires, comme cela a été montré par sa capacité à inhiber la bronchoconstriction provoquée par l'inhalation de LTD4. Des doses faibles de 5 mg provoquent un blocage puissant de la bronchoconstriction induite par le LTD4. Le montélukast provoque une dilatation en l'espace de deux heures après la prise par voie orale; cet effet était additif à la bronchodilatation médiée par un β-agoniste.
Etudes cliniques – Asthme
Des études cliniques ont montré que le montélukast est efficace chez les adultes et les patients pédiatriques pour le traitement chronique de l'asthme, y compris des symptômes diurnes et nocturnes, pour le traitement des patients asthmatiques sensibles à l'aspirine et pour la bronchoconstriction due à un effort physique. Pour le traitement d'entretien, Montélukast Sandoz est efficace seul ou en association avec d'autres substances. Montélukast Sandoz et les corticostéroïdes à inhaler peuvent être employés en même temps. Lors de l'administration simultanée de Montélukast Sandoz et de stéroïdes à inhaler, la dose de ces derniers peut être réduite.
Adultes dès 15 ans
Deux études semblables de 12 semaines, contrôlées par placebo et menées en double-aveugle sur des patients asthmatiques adultes dès 15 ans ont montré qu'à la dose de 10 mg par jour en une dose unique le soir, le montélukast améliore de manière significative les paramètres de mesure du contrôle de l'asthme, tels que les symptômes de l'asthme, les effets associés à l'asthme, le contrôle de la fonction pulmonaire et le besoin de β-agonistes supplémentaires «en cas de besoin».
Par rapport au placebo, le montélukast a amélioré de manière statistiquement significative les symptômes diurnes et les réveils nocturnes tels qu'ils ont été décrits par les patients. De même, les événements spécifiques à l'asthme, telles que les crises d'asthme, les arrêts du traitement en raison d'une aggravation de l'asthme, les exacerbations d'asthme et les jours exempts d'asthme, étaient moins sérieuses que dans le groupe sous placebo.
Les évaluations globales émises par les patients et les médecins relatives à l'asthme et l'évaluation spécifique à l'asthme de la qualité de vie (dans tous les domaines, y compris dans les activités quotidiennes normales et les symptômes de l'asthme) sont meilleures de manière statistiquement significative que celles issues du groupe placebo. Par rapport au placebo, le montélukast a provoqué une amélioration statistiquement significative du volume expiratoire maximum en une seconde (VEMS1) du matin, du débit expiratoire maximal (DEM) du matin et de l'après-midi et a diminué de manière statistiquement significative l'utilisation de β-agonistes «en cas de besoin».
Un effet a été constaté après la première dose et s'est maintenu pendant l'intervalle de 24 heures entre les doses. Après l'arrêt du traitement avec le montélukast après 12 semaines, on n'a pas constaté de multiplication des exacerbations de l'asthme.
Par rapport à la béclométhasone à inhaler (200 µg deux fois par jour appliqués au moyen d'une chambre à inhaler), le montélukast a permis initialement de provoquer une réponse passagère plus forte, mais la béclométhasone a engendré un effet thérapeutique constant moyen plus puissant au cours de l'étude de 12 semaines. L'effet du montélukast est plus faible que celui des stéroïdes à inhaler.
Patients pédiatriques âgés de 6 à 14 ans
Chez les patients pédiatriques âgés de 6 à 14 ans, l'administration d'un comprimé à mâcher de 5 mg par jour le soir a diminué les exacerbations de l'asthme de manière significative, a amélioré par rapport au placebo les évaluations globales par les patients et l'évaluation par les enfants, spécifique à l'asthme, de leur qualité de vie. Le montélukast a également amélioré de manière significative le VEMS1 matinal et a réduit l'utilisation journalière totale de β-agonistes «en cas de besoin». Le succès thérapeutique a été atteint après la première dose journalière et est resté constant pendant 6 mois avec une administration quotidienne.
Taux de croissance chez des patients pédiatriques atteints d'asthme
Deux études cliniques contrôlées n'ont montré quasiment aucune différence entre le montélukast et le placebo en ce qui concerne le taux de croissance de patients pré-pubères pédiatriques atteints d'un asthme léger. Au cours d'une étude ayant inclus des enfants âgés de 6 à 11 ans, le taux de croissance, mesuré sur la base de la croissance en longueur de la jambe, était comparable chez les patients traités avec le montélukast 5 mg une fois par jour durant trois semaines et les patients sous placebo. Au cours de cette étude, la croissance en longueur de la jambe chez les patients traités avec le budénoside (200 µg deux fois par jour) à inhaler était toutefois significativement plus faible que sous placebo. Au cours d'une étude de 56 semaines ayant fait appel à des enfants âgés de 6 à 8 ans, la croissance en longueur était similaire chez les patients traités avec le montélukast 5 mg une fois par jour et ceux traités avec le placebo (valeur Least-Square moyenne de 5,67 cm par année (montélukast) et 5,64 cm par année (placebo)). Chez les patients traités avec la béclométhasone (200 µg deux fois par jour), la croissance en longueur était toutefois significativement plus petite (valeur Least-Square moyenne de 4,86 cm par année) que chez les patients traités avec le placebo (différence de la valeur Least-Square moyenne: –0,78 cm par année (–1,06, –0,49; IC à 95%).
Patients pédiatriques âgés de 6 mois à 5 ans
Dans le cadre d'une étude de 12 semaines, contrôlée par placebo, réalisée chez des patients pédiatriques âgés de 2 à 5 ans, la dose de 4 mg de montélukast une fois par jour a amélioré par rapport au placebo les paramètres du contrôle de l'asthme indépendamment d'un traitement simultané aux stéroïdes à inhaler ou au cromoglycate à inhaler. 60% des patients n'était pas sous un traitement simultané aux stéroïdes à inhaler ou au cromoglycate à inhaler. Par rapport au placebo, le montélukast a amélioré de manière significative plusieurs paramètres exploratoires de l'étude, y compris des symptômes diurnes (toux, respiration sifflante, troubles respiratoires et activité limitée) et les symptômes nocturnes. Le montélukast a diminué de manière significative par rapport au placebo également l'usage de β-agonistes «en cas de besoin» ainsi que l'usage de corticostéroïdes en cas d'urgence. Les patients sous traitement de montélukast présentaient un nombre significativement supérieur de jours sans asthme que les patients sous placebo. L'effet du montélukast sur les crises d'asthme ainsi que les évaluations globales et spécifiques à l'asthme émises par les personnes s'occupant des patients, relatives à la qualité de vie, étaient meilleurs d'un point de vue numérique sous le montélukast que sous le placebo, mais n'étaient pas statistiquement significatifs. Un effet a été obtenu après la première dose. En outre, le montélukast a montré par rapport au placebo une diminution statistiquement significative du nombre total des éosinophiles dans le sang par rapport à la valeur initiale (sur la base d'une analyse destinée tenir compte des valeurs initiales des éosinophiles dans le sang).
L'efficacité du montélukast chez des enfants asthmatiques âgés de 6 mois à 2 ans est soutenue par une extrapolation de l'efficacité démontrée chez des patients asthmatiques âgés de 2 ans et plus, et repose sur des données pharmacocinétiques similaires ainsi que sur l'hypothèse selon laquelle l'évolution de la maladie, la physiopathologie et l'effet médicamenteux sont, pour l'essentiel, similaires entre ces populations.
Efficacité clinique
Effets chez les patients sous traitement simultané aux corticostéroïdes à inhaler
Des études séparées sur des adultes ont montré que l'effet clinique de corticostéroïdes à inhaler peut être complété par le montélukast. Lorsque les deux médicaments sont employés en même temps, la dose du stéroïde peut être réduite. Au cours d'une étude contrôlée par placebo, pendant laquelle les patients recevaient une dose initiale de stéroïdes à inhaler d'environ 1600 µg par jour, la dose du stéroïde utilisée au cours de la phase d'inclusion a pu être réduite de près de 37% sous placebo. Le montélukast a permis une réduction supplémentaire de la dose de corticostéroïde à inhaler de 47%, alors que cette réduction était de 30% dans le groupe sous placebo. Au cours de cette étude, le pourcentage de patients ayant réussi à diminuer les stéroïdes à inhaler était de 40% sous Le montélukast et de 29% sous placebo. La majorité des patients ayant besoin de stéroïdes à inhaler doivent toutefois poursuivre le traitement par les stéroïdes malgré l'association avec le montélukast. Chez les patients avec un besoin établi de stéroïdes à inhaler, l'effet de Montélukast Sandoz ne suffit pas pour permettre l'arrêt des stéroïdes à inhaler. Les patients nécessitant des inhalations régulières de β-agonistes à dose fixe ne devraient pas être traités avec Montélukast Sandoz. Au cours d'une autre étude, le montélukast a permis d'obtenir un bénéfice clinique supplémentaire chez un groupe de patients du même type, ayant maintenu l'utilisation de corticostéroïdes à inhaler (400 µg par jour de béclométhasone), mais n'ayant pas été contrôlés à ce propos. L'arrêt brusque et complet du traitement à la béclométhasone chez les patients ayant reçu aussi bien du montélukast que la béclométhasone a provoqué, chez certains patients, une aggravation clinique. Tout au plus, pendant un traitement avec Montélukast Sandoz, les stéroïdes à inhaler ne devraient être arrêtés que progressivement. Chez les patients sensibles à l'aspirine, dont la quasi-totalité recevait en même temps des corticostéroïdes à inhaler et/ou à prendre par voie orale, le montélukast a amélioré de manière significative les paramètres du contrôle de l'asthme.
Effets en cas de bronchoconstriction induite par un effort physique
A la dose de 10 mg une fois par jour, le montélukast a prévenu la bronchoconstriction due à un effort physique chez les adultes dès 15 ans. Au cours d'une étude de 12 semaines, le montélukast a diminué de façon significative l'ampleur et la durée de la chute du VEMS1 pendant 60 minutes après un effort, la diminution relative maximale du VEMS1 après un effort physique et le temps de récupération jusqu'à une valeur intérieure de 5% à celle du VEMS1 avant l'effort physique. L'effet est resté constant pendant toute la durée du traitement, ce qui laisse supposer qu'aucun effet de tolérance ne s'est développé. Une étude de type croisé a observé un effet protecteur après 2 doses journalières uniques. Chez des patients pédiatriques âgés de 6 à 14 ans, utilisant le comprimé à mâcher de 5 mg, une étude de type croisé semblable a montré un effet protecteur similaire. Celui-ci s'est maintenu pendant tout l'intervalle entre les doses (24 heures).
Effets sur la réaction inflammatoire asthmatique
Au cours d'études cliniques, le montélukast a empêché la phase précoce et la phase tardive de la bronchoconstriction après une exposition à un antigène. Etant donné que l'infiltration des cellules inflammatoires (éosinophiles) joue un rôle important dans l'asthme, l'effet du montélukast sur les éosinophiles du sang périphérique et dans les voies respiratoires a été testé. Au cours d'études cliniques de phases IIb et III, le montélukast a provoqué une diminution statistiquement significative des éosinophiles du sang périphérique par rapport au placebo, à savoir de près de 15% de la valeur initiale. Au cours d'une période de traitement de 8 semaines chez des patients pédiatriques âgés de 6 à 14 ans, le montélukast a provoqué une baisse de 13% par rapport au placebo des éosinophiles du sang périphérique. Le montélukast a également réduit de manière significative les éosinophiles des voies respiratoires dans le crachat par rapport au placebo. Au cours de cette étude, les éosinophiles présents dans le sang périphérique ont diminué et les critères cliniques du traitement de l'asthme se sont améliorés pendant le traitement avec le montélukast.
Etudes cliniques – Rhinite allergique
L'efficacité du montélukast dans le traitement de la rhinite allergique saisonnière a été examinée dans le cadre d'études randomisées, de conception similaire, contrôlées par placebo, menées en double-aveugle, d'une durée de deux semaines, chez 4924 patients inclus (1751 patients ont été traités avec le montélukast). Au début de l'étude, les patients étaient âgés de 15 ans et plus, et ils présentaient une rhinite allergique saisonnière dans les antécédents, un test cutané positif vis-à-vis d'au moins un allergène saisonnier significatif ainsi que des symptômes actifs d'une rhinite allergique saisonnière.
Une évaluation combinée des trois études pivots a montré que les comprimés de 10 mg de montélukast, administrés une fois par jour le soir à 1189 patients, provoquent, par rapport au placebo, une amélioration statistiquement significative dans les domaines suivants: pour le critère principal symptômes nasaux diurnes et les composantes individuelles (nez bouché, rhinorrhée, démangeaisons nasales et éternuements); pour les symptômes nocturnes et leurs composantes individuelles (nez bouché au réveil, difficultés au coucher et réveil durant la nuit); pour les symptômes combinés (composés de symptômes nasaux diurnes et nocturnes); pour l'évaluation globale de la rhinite allergique par le patient et le médecin traitant.
La loratadine à la dose de 10 mg a été incluse dans ces études (voir le tableau ci-dessous) comme contrôle actif.
Analyse combinée des symptômes moyens chez les patients avec une rhinite allergique saisonnière lors des 3 études pivots

Montélukast 10 mg

Placebo

Contrôle actif † (loratadine 10 mg)

Symptômes

N

Valeur initiale

Modification par rapport à la valeur initiale

N

Valeur initiale

Modification par rapport à la valeur initiale

N

Valeur initiale

Modification par rapport à la valeur initiale

Symptômes nasaux diurnes

1189

2,11

–038*

1203

2,12

–0,29

937

2,08

–0,47*

Symptômes nocturnes

1190

1,48

–0,28*

1203

1,48

–0,18

937

1,47

–0,24*

Symptômes combinés

1190

1,84

–0,34*

1203

1,84

–0,24

938

1,82

–0,37*

* Statistiquement différent par rapport au placebo (p <0,001).
† Les études n'ont pas été conçues pour une comparaison statistique entre le montélukast et le contrôle actif (loratadine).
Dans le cadre d'une étude séparée de 4 semaines, lors de laquelle du montélukast a été administré une fois par jour le matin, l'efficacité durant les deux premières semaines était significativement différente de celle du placebo et concordait avec l'effet durant les études avec une administration le soir. En outre, l'effet durant les 4 semaines concordait avec les résultats sur 2 semaines.
Chez les patients âgés de 15 ans ou plus, souffrant de rhinite allergique saisonnière et recevant du montélukast, une diminution moyenne de 13% du nombre total des éosinophiles dans le sang a été observée durant les phases de traitement en double aveugle par rapport au placebo.
L'efficacité du montélukast dans le traitement de la rhinite allergique perannuelle a été examinée dans le cadre de deux études randomisées, de six semaines, contrôlées par placebo, menées en double aveugle, de conception similaire, ayant fait appel à 3235 patients (1632 patients ont été traités avec le montélukast). Les patients étaient âgés de 15 à 82 ans, avaient des antécédents de rhinite allergique perannuelle, présentaient un test cutané positif pour les allergènes perannuels significatifs (y compris les acariens, les pelliculés cutanées d'animaux et les spores de moisissures) et souffraient de symptômes actifs de rhinite allergique perannuelle au début de l'étude.
Au cours d'une étude, le traitement de 1000 patients avec des comprimés de 10 mg de montélukast a permis, par rapport au placebo, une amélioration statistiquement significative du principal critère d'évaluation «Daytime Nasal Symptom Score» et des composantes individuelles du critère d'évaluation (nez bouché, écoulement nasal et éternuements). Le montélukast a permis, par rapport au placebo, une amélioration également ressentie par le patient de la rhinite allergique, mesurée sur la base des critères secondaires «Global Evaluation of Allergic Rhinitis by Patient» et «Rhinoconjunctivitis Quality-of-Life overall score» (moyenne de l'évaluation des 7 domaines activité, sommeil, symptômes non nasaux et non oculaires, problèmes pratiques, symptômes nasaux, symptômes oculaires et sentiments). Au cours d'une deuxième étude, le montélukast n'a pas montré d'amélioration statistiquement significative par rapport au placebo du principal critère d'évaluation, qui comprenait les valeurs moyennes de chacune des composantes comme le nez bouché, les rhinorrhées, les éternuements et les démangeaisons. Au cours d'une analyse post-hoc, la moyenne de 3 composants individuels sélectionnés (nez bouché, rhinorrhée et éternuements) était toutefois meilleure pour le montélukast que pour le placebo.

Pharmacocinétique

Absorption
Après administration par voie orale, le montélukast est rapidement et presque entièrement absorbé. Les concentrations plasmatiques maximales moyennes (Cmax) chez les adultes après administration à jeun du comprimé pelliculé à 10 mg sont atteintes au bout de 3 heures (Tmax). La biodisponibilité moyenne après administration par voie orale est de 64%. La biodisponibilité après administration par voie orale et la Cmax ne sont pas influencées par la prise simultanée de nourriture standard.
Les concentrations plasmatiques maximales moyennes chez les adultes après administration à jeun du comprimé à mâcher de 5 mg sont atteintes au bout de 2 heures. La biodisponibilité moyenne après administration par voie orale est de 73%. La prise de nourriture n'a pas d'effet clinique important lors d'une administration de longue durée.
Avec les comprimés à mâcher de 4 mg, la Cmax chez les patients pédiatriques âgés de 2 à 5 ans est atteinte 2 heures après l'administration à jeun.
4 mg de granulé oral, administré à des adultes à jeun, est bioéquivalent au comprimé à mâcher de 4 mg. L'administration simultanée de compote de pommes ou d'un repas standard et de granulé oral n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du montélukast sur la base des valeurs de l'AUC (1225,7 par rapport à 1223,1 ng × h/ml avec et sans compote de pommes, respectivement 1191,8 par rapport à 1148,5 ng × h/ml avec et sans repas standard).
La sécurité et l'efficacité ont été démontrées dans le cadre d'études cliniques au cours desquelles les comprimés à mâcher de 4 mg et de 5 mg ainsi que les comprimés pelliculés de 10 mg ont été administrés sans tenir compte du moment de la prise de nourriture. La sécurité du montélukast a également été démontrée dans le cadre d'une étude clinique, au cours de laquelle le granulé oral à la dose de 4 mg a été administré le soir sans tenir compte du moment des repas.
Distribution
Plus de 99% du montélukast sont liés aux protéines plasmatiques. Le volume de distribution du montélukast à l'état stationnaire varie entre 8 et 11 litres. Des études chez le rat avec du montélukast marqué radioactivement ont montré que le passage à travers la barrière hémato-encéphalique est minime. Par ailleurs, des concentrations minimes de montélukast marqué radioactivement ont été détectées dans tous les autres tissus 24 heures après l'administration.
Métabolisme
Le montélukast est largement métabolisé. Des études cliniques ont montré qu'aux doses thérapeutiques, les concentrations plasmatiques des métabolites du montélukast ne sont pratiquement pas détectables chez les adultes et les enfants à l'état stationnaire.
Des études in vitro, au cours desquelles des microsomes hépatiques humains ont été utilisés, indiquent que les cytochromes P4503A4, 2C8 et 2C9 sont impliqués dans le métabolisme du montélukast. Sur la base de résultats issus d'expériences in vitro supplémentaires menées sur des microsomes hépatiques humains, les concentrations plasmatiques thérapeutiques du montélukast n'ont montré aucun effet d'inhibition sur les cytochromes P4503A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 ou 2D6.
Élimination
La clairance plasmatique du montélukast est approximativement de 45 ml/min et la demi-vie plasmatique se situe entre 2,7 et 5,5 heures. Après administration par voie orale d'une dose de montélukast marqué radioactivement, 86% de la radioactivité ont pu être détectés dans les selles accumulées pendant 5 jours, et moins de 0,2% a été retrouvé dans les urines. Vu l'évaluation de la biodisponibilité orale du montélukast, ces résultats indiquent que l'élimination du montélukast et de ses métabolites ne se fait quasiment que par voie biliaire.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Biodisponibilité 52%, Cl 27 ml/min, AUC (+41%), t½ = 7,4 heures.
Patients âgés
Biodisponibilité 61%, tmax 2,8 heures ±1 heure, l'AUC ne diffère pas de celle des jeunes adultes de manière significative, CI 31 ml/min, t½ = 6,6 heures.
Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire pour les patients âgés ou les patients souffrant d'insuffisance rénale ou d'insuffisance hépatique légère à modérée. Aucune donnée clinique relative à l'emploi chez des patients souffrant d'une insuffisance hépatique sévère (score Child-Pugh >9) n'est disponible.

Données précliniques

Les signes de toxicité chez les animaux comprenaient une sécrétion de salive, des symptômes gastro-intestinaux, des selles molles et un déséquilibre ionique. Ces signes sont apparus à des doses ayant entraîné une exposition systémique 17 fois plus élevée que celle apparue à la dose employée en usage clinique. Les effets secondaires chez le singe se sont manifestés à des doses de 150 mg/kg/jour (>232 fois l'exposition systémique par rapport à la dose clinique). Dans le cadre d'études sur l'animal, le montélukast n'a pas influencé la fertilité ou la capacité de reproduction lors d'une exposition systémique ayant dépassé de plus de 24 fois l'exposition systémique lors d'un emploi clinique. Une légère diminution du poids corporel a été constatée chez la progéniture lors de l'étude sur la fertilité chez des rats du sexe féminin à des doses de 200 mg/kg/jour (>69 fois l'exposition systémique par rapport à l'emploi clinique). Dans le cadre d'études chez des lapins, une incidence plus élevée d'ossifications incomplètes a été observée par rapport au groupe de contrôle ayant dépassé de plus de 24 fois l'exposition systémique lors de l'emploi clinique. Aucune anomalie n'a été observée chez le rat. Le montélukast traverse la barrière placentaire et passe dans le lait maternel des animaux.
Le montélukast ne s'est pas avéré mutagène dans le cadre d'essais in vitro ou in vivo, et n'est pas tumorigène chez les rongeurs. Il a été démontré que le montélukast n'est pas phototoxique.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver dans l'emballage original, à température ambiante (15–25 °C), à l'abri de la lumière et de l'humidité et hors de la portée des enfants.

Numéro d’autorisation

61222, 61223, 61896 (Swissmedic).

Présentation

Montélukast Sandoz 10 mg: 28 et 98 comprimés pelliculés. (B)
Montélukast Sandoz 5 mg: 28 et 98 comprimés à mâcher. (B)
Montélukast Sandoz 4 mg: 28 et 98 comprimés à mâcher. (B)
Montélukast Sandoz 4 mg: 28 sachets. (B)

Titulaire de l’autorisation

Sandoz Pharmaceuticals SA, Risch; domicile: Rotkreuz.

Mise à jour de l’information

Septembre 2019.