Composition

Principe actif: Retigabine.
Excipients:
Noyau du comprimé (tous les dosages): croscarmellose sodique*, hypromellose, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline.
Enrobage du comprimé (tous les dosages): polyalcool vinylique, dioxyde de titane (E171), talc, lécithine (soja), gomme xanthane.
Comprimés enrobés de 50 mg: carmin d'indigo (E132) et carmin (E120).
Comprimés enrobés de 100 mg: carmin d'indigo (E132) et oxyde de fer jaune (E172).
Comprimés enrobés de 200 mg: oxyde de fer jaune (E172).
Comprimés enrobés de 300 mg: carmin d'indigo (E132) et oxyde de fer jaune (E172).
Comprimés enrobés de 400 mg: carmin d'indigo (E132) et carmin (E120).
* Produit à partir de coton génétiquement modifié.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Trobalt, comprimés enrobés de 50 mg (violets, ronds), de 100 mg (verts, ronds), de 200 mg (jaunes, oblongs), de 300 mg (verts, oblongs) et de 400 mg (violets, oblongs) de retigabine.

Indications/Possibilités d’emploi

Les comprimés enrobés Trobalt sont indiqués comme traitement complémentaire dans le traitement des crises focales réfractaires au traitement avec ou sans évolution vers une crise bilatérale convulsive chez des patients épileptiques adultes n'ayant pas atteint une réponse suffisante ou ayant présenté une intolérance à d'autres associations médicamenteuses appropriées.

Posologie/Mode d’emploi

Patients adultes (de 18 à 65 ans)
Trobalt ne doit être utilisé qu'en association avec un traitement anticonvulsif en cours. Dans les études cliniques, >75% des patients avaient été traités auparavant par au moins 2 antiépileptiques sans avoir atteint des résultats suffisants (voir «Propriétés/Effets»).
Trobalt doit être pris par voie orale en trois prises quotidiennes. Il peut être pris pendant les repas ou sans nourriture (voir «Pharmacocinétique»). Les comprimés doivent être avalés entiers, sans être croqués, écrasés ou coupés.
Trobalt doit être titré de façon individuelle en fonction de l'efficacité clinique et en tenant compte de la tolérance afin de diminuer le risque d'effets secondaires.
Une dose de 100 mg trois fois par jour (300 mg/jour) est recommandée en début de traitement. Puis, la dose journalière totale peut être augmentée de 150 mg maximum chaque semaine, en fonction de la réponse clinique individuelle du patient et de la tolérance.
Une dose entre 600 mg/jour et 900 mg/jour est recommandée comme dose d'entretien.
La dose maximale d'entretien est de 1200 mg/jour. Une telle dose peut permettre une réduction supplémentaire de la fréquence des crises, mais aussi provoquer une augmentation des effets indésirables. La tolérance et l'efficacité des doses supérieures à 1200 mg/jour n'ont pas été démontrées.
Lors de l'arrêt du traitement avec Trobalt, la dose doit être diminuée progressivement (voir «Mises en garde et précautions»)
Si un patient oublie de prendre une ou plusieurs prises, il est recommandé qu'il prenne une prise unique dès qu'il y pense.
Un intervalle d'au moins trois heures devra être respecté entre cette prise et la prochaine, puis le schéma thérapeutique normal devra être repris.
Patients âgés (à partir de 65 ans)
Peu de données sont disponibles sur l'efficacité et la tolérance de la retigabine chez les patients âgés de 65 ans et plus. Il est donc déconseillé de commencer un nouveau traitement par Trobalt chez ce groupe de patients. Les patients de ce groupe d'âge qui ont déjà été traités par Trobalt et ont bien toléré ce traitement peuvent le poursuivre. Il est cependant recommandé de ne pas dépasser une dose de 900 mg/jour chez les patients de ce groupe d'âge (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
Enfants et adolescents (âgés de moins de 18 ans)
L'efficacité et la tolérance de la retigabine chez les patients de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Par conséquent, l'utilisation de retigabine n'est pas recommandée chez ce groupe de patients.
Insuffisance rénale
La retigabine et ses métabolites sont principalement éliminés par excrétion rénale.
Aucun ajustement posologique n'est requis chez les patients ayant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine allant de 50 à 80 ml/min) (voir «Pharmacocinétique»).
Une diminution de 50% des doses d'instauration de traitement et d'entretien de Trobalt est recommandée chez des patients ayant une insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine <50 ml/min) (voir «Pharmacocinétique»). La dose totale d'instauration de traitement est de 150 mg/jour, et il est recommandé, pendant la période de titration, que la dose totale journalière soit augmentée de 50 mg chaque semaine, jusqu'à une dose maximale totale de 600 mg/jour.
Les patients atteints d'insuffisance rénale terminale traités par hémodialyse doivent prendre les trois doses quotidiennes le jour de la dialyse comme habituellement. À part cela, la prise d'une dose supplémentaire est recommandée directement après l'hémodialyse. Dans le cas de crises vers la fin de la séance de dialyse, la prise d'une autre dose complémentaire peut être envisagée au début de la prochaine séance de dialyse voir aussi «Cinétique pour certains groupes de patients» – «Insuffisance rénale».
Insuffisance hépatique
Aucune diminution des posologies n'est requise chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh 5 à 6) (voir «Pharmacocinétique»).
Une diminution de 50% des doses d'instauration de traitement et d'entretien de Trobalt est recommandée pour les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée à sévère (score Child-Pugh ≥7) (voir «Pharmacocinétique»). La dose totale d'instauration de traitement est de 150 mg/jour, et il est recommandé, pendant la période de titration, que la dose totale journalière soit augmentée de 50 mg chaque semaine et en fonction de la tolérance, jusqu'à une dose maximale totale de 600 mg/jour.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients conformément à la composition.

Mises en garde et précautions

Troubles oculaires
Dans le cadre des études cliniques à long terme sur la retigabine, on a rapporté des cas de modifications de la pigmentation (colorations anormales) de tissus oculaires, y compris de la rétine, parfois accompagnées de modifications de la pigmentation de la peau, des lèvres ou des ongles (voir «Effets indésirables»). On a également constaté une anomalie maculaire particulière présentant les caractéristiques d’une maculopathie vitelliforme (voir «Effets indésirables») et dont le diagnostic le plus fiable était établi par tomographie en cohérence optique (TCO). On ignore quelle est la rapidité de progression des anomalies pigmentaires et de la maculopathie vitelliforme ainsi que ses conséquences fonctionnelles au niveau de la rétine et de la macula. Il existe des rapports indiquant une réversibilité des anomalies pigmentaires oculaires et une réversibilité partielle de la maculopathie vitelliforme chez certaines personnes après l’arrêt d’administration de la rétigabine.
Le pronostic à long terme de ces anomalies n’est pas connu à ce jour. Il y a eu sur l’ensemble quelques cas avec détérioration concomitante de la vue.
Des examens ophtalmologiques approfondis (comprenant un test de l’acuité visuelle, un examen à l’aide de la lampe à fente, une ophtalmoscopie en mydriase et un examen de la macula par TCO) devraient être faits avant le début du traitement, puis au moins tous les six mois au cours du traitement. En présence d’anomalies pigmentaires de la rétine, d’une maculopathie vitelliforme ou d’une détérioration de la fonction visuelle, le traitement par la rétigabine doit être arrêté, sauf dans les cas pour lesquels il n’existe pas d’autre option thérapeutique convenable.
Si le traitement est poursuivi, il faut surveiller le patient plus étroitement et le médecin prescripteur doit s'entretenir avec le patient sur les risques éventuels et les bénéfices d'une poursuite du traitement par la retigabine.
Anomalies de la peau
Des modifications pigmentaires (coloration anormale) de la peau, des lèvres et/ou des ongles ont été observées dans les études cliniques à long terme sur la retigabine et étaient en partie accompagnées des affections oculaires susmentionnées. Chez les patients présentant de telles colorations anormales, le traitement ne doit être poursuivi qu'après réévaluation soigneuse des risques possibles et des bénéfices.
Rétention urinaire
Une rétention urinaire, une dysurie et une hésitation urinaire ont été rapportées dans les essais cliniques contrôlés avec la retigabine, généralement dans les huit premières semaines de traitement (voir «Effets indésirables»). Trobalt doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un risque de rétention urinaire, et il est recommandé d'informer les patients du risque de ces effets secondaires.
Intervalle QT
Une étude sur la conduction cardiaque chez des volontaires sains a montré que la retigabine, à une dose titrée jusqu'à 1200 mg/jour, a entraîné un léger prolongement transitoire de l'intervalle QT. L'effet de prolongement de l'intervalle QT s'est manifesté dans les trois heures suivant l'administration de 1200 mg/jour. Trobalt doit donc être prescrit avec prudence lorsqu'il est associé à des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT et chez les patients présentant un allongement connu de l'intervalle QT, une insuffisance cardiaque congestive, une hypertrophie ventriculaire, une hypokaliémie ou une hypomagnésiémie. Chez ces patients il est recommandé de faire un électrocardiogramme (ECG) avant de commencer le traitement avec Trobalt et, pour ceux dont l'intervalle QT corrigé de base est supérieur à 440ms, un autre ECG devra être réalisé dès atteinte de la dose d'entretien.
Troubles psychiatriques
Un état confusionnel, des troubles psychotiques et des hallucinations ont été rapportés dans les essais cliniques contrôlés avec la retigabine (voir «Effets indésirables»). Ces effets sont survenus généralement dans les huit premières semaines de traitement et ont fréquemment conduit à l'arrêt du traitement chez les patients concernés. Il est recommandé d'informer les patients du risque de ces possibles effets.
Risque suicidaire
Des symptômes de dépression et/ou de trouble bipolaire peuvent survenir chez des patients souffrant d'épilepsie. Certains indices suggèrent la présence d'un risque accru de suicide chez les patients épileptiques.
Des idées et comportements suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par des antiépileptiques dans plusieurs indications. Une méta-analyse d'études randomisées, contrôlées contre placebo, portant sur des antiépileptiques, a également montré une légère augmentation du risque d'idées et de comportements suicidaires. Les causes de ce risque ne sont pas connues et les données disponibles n'excluent pas la possibilité d'une augmentation de ce risque pour Trobalt.
Par conséquent, les patients doivent être surveillés pour tout signe d'idées et de comportements suicidaires et un traitement approprié doit être envisagé. Il doit être recommandé aux patients (et à leur personnel soignant) de demander un avis médical en cas de survenue de signes d'idées ou de comportements suicidaires.
Patients âgés (à partir de 65 ans)
Les patients âgés peuvent présenter un risque accru de survenue d'effets secondaires sur le système nerveux central, de rétention urinaire et de fibrillation auriculaire. Trobalt doit être utilisé avec prudence dans cette population et une réduction de la dose d'entretien est recommandée. Un nouveau traitement avec Trobalt ne doit pas être commencé chez ce groupe de patients (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
Crises à l'arrêt du traitement
Comme avec d'autres médicaments antiépileptiques, Trobalt doit être arrêté progressivement afin de réduire le risque d'effet rebond sur les crises. Il est recommandé que la dose de Trobalt soit réduite sur une période d'au moins trois semaines, à moins que des problèmes de tolérance n'exigent un arrêt immédiat.

Interactions

Autres médicaments antiépileptiques
Les données in vitro montrent un faible potentiel d'interactions avec les autres antiépileptiques. Le potentiel d'interaction médicamenteuse de la retigabine a donc été évalué sur la base d'une analyse compilée d'études cliniques.
Sur la base de ces données compilées, la retigabine n'entraîne pas d'effets cliniquement significatifs sur les concentrations plasmatiques minimales des médicaments antiépileptiques suivants:
carbamazépine, clobazam, clonazépam, gabapentine, lamotrigine, lévétiracétam, oxcarbazépine, phénobarbital, phénytoïne, prégabaline, topiramate, valproate, zonisamide.
Sur la base d'une analyse de données compilées provenant d'études cliniques, aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la retigabine n'a été observé avec les médicaments antiépileptiques suivants:
lamotrigine, lévétiracétam, oxcarbazépine, topiramate, valproate.
Cette analyse n'a montré aucun effet cliniquement significatif des inducteurs enzymatiques (phénytoïne, carbamazépine et phénobarbital) sur la clairance de la retigabine. Toutefois, les données à l'état stationnaire obtenues à partir d'un nombre limité de patients dans une petite étude de phase II ont indiqué que les antiépileptiques suivants peuvent entraîner une réduction des taux plasmatiques de retigabine:
·la phénytoïne et la carbamazépine peuvent réduire l'exposition systémique de la retigabine de 35% et de 33% respectivement.
Interaction avec la digoxine
Les données d'une étude in vitro montrent que le métabolite N-acétyle de la retigabine (NAMR) inhibe le transport de la digoxine passant par la glycoprotéine P de façon dépendante de la concentration.
Selon une étude menée auprès de volontaires sains, l'utilisation de Trobalt à des doses thérapeutiques (600 à 1200 mg par jour) a provoqué une légère augmentation de la concentration systémique de digoxine. Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire au vu des résultats (voir «Pharmacocinétique – Métabolisme»).
Interaction avec les anesthésiques
Trobalt peut augmenter la durée de l'anesthésie induite par certains anesthésiques (par exemple le thiopental; voir «Propriétés / Effets»).
Interaction avec l'alcool
La co-administration d'éthanol (1,0 g/kg) avec de la retigabine (200 mg) a conduit à une augmentation de vision trouble chez des volontaires sains. Il est recommandé d'informer les patients des effets possibles sur la vision de la prise de Trobalt avec de l'alcool.
Tests de laboratoire
Il est prouvé que la retigabine interfère avec le test de laboratoire pour la détermination de la bilirubine sérique et urinaire et qu'elle peut conduire à des valeurs mesurées faussement augmentées.
Contraceptifs oraux
Avec des doses de retigabine allant jusqu'à 750 mg/jour, aucune influence cliniquement significative de la retigabine n'a été constatée sur la pharmacocinétique de la composante œstrogénique (éthinylestradiol) ou de la composante progestative (norgestrel, noréthindrone) de contraceptifs oraux. Considérant l'absence d'activité in vitro de la retigabine sur le cytochrome P450 humain (voir «Pharmacocinétique – Métabolisme»), on ne s'attend pas à des interactions avec des doses de retigabine dépassant 750 mg/jour. On n'a pas non plus constaté d'influence cliniquement significative du contraceptif oral combiné faiblement dosé sur la pharmacocinétique de la retigabine.

Grossesse/Allaitement

Grossesse
Il n'existe pas d'études suffisantes et bien contrôlées sur l'utilisation de la retigabine pendant la grossesse.
Des études expérimentales chez l'animal ont mis en évidence des indices d'un retard du développement. Aucun effet tératogène n'a été observé. Toutefois, les taux plasmatiques atteints étaient plus faibles que dans le cadre de doses thérapeutiques (voir «Données précliniques»).
Trobalt ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
Allaitement
On ne sait pas si la retigabine est excrétée dans le lait maternel. Les études chez des rates en lactation ont montré une excrétion de la retigabine et/ou de ses métabolites dans le lait. Une utilisation pendant la période d'allaitement n'est donc pas recommandée.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Des effets secondaires comme des vertiges, une somnolence, une diplopie et une vision trouble ont été rapportés dans les études cliniques contrôlées, particulièrement pendant la phase de titration (voir «Effets indésirables»). Il est recommandé d'informer les patients du risque de survenue de tels effets indésirables à l'instauration du traitement et à chaque étape de titration, et de leur conseiller de ne pas conduire de véhicules et de ne pas utiliser de machines jusqu'à ce qu'ils soient bien familiarisés avec les effets de Trobalt.
Considérant qu'il y a des variations interindividuelles de réponse à tous les traitements par les médicaments antiépileptiques, il est recommandé au médecin traitant de discuter avec ses patients des problèmes spécifiques liés à la conduite et à l'épilepsie.

Effets indésirables

Données des études cliniques
La convention suivante a été utilisée pour la classification des effets indésirables:
Très fréquents: ≥1/10.
Fréquents: ≥1/100 à <1/10.
Occasionnels: ≥1/1000 à <1/100.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquents: prise de poids, augmentation de l'appétit.
Troubles psychiatriques
Fréquents: état confusionnel, troubles psychotiques, hallucinations, désorientation, anxiété.
(voir «Mises en garde et précautions»).
Troubles du système nerveux
Très fréquents: vertiges (23%), somnolence (22%).
Fréquents: amnésie, aphasie, troubles de la coordination, sensations vertigineuses (vertigo), paresthésie, tremblements, trouble de l'équilibre, troubles de mémoire, dysphasie, dysarthrie, troubles de l'attention, troubles de la marche, myoclonie.
Occasionnels: hypokinésie.
(voir «Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines»).
Troubles oculaires
Fréquents: modifications pigmentaires (coloration anormale) de tissus oculaires, y compris de la rétine (surtout après une utilisation prolongée), en partie accompagnées d'une détérioration de la vue.
Fréquents: maculopathie vitelliforme acquise (voir «Mises en garde et précautions»).
Fréquents: diplopie, vision trouble (voir «Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines»).
Troubles gastro-intestinaux
Fréquents: nausées, constipation, dyspepsie, sécheresse buccale.
Occasionnels: dysphagie.
Troubles hépato-biliaires
Fréquents: valeurs augmentées des paramètres hépatiques.
Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
Fréquents: des colorations bleuâtres à grisâtres des ongles, des lèvres et/ou de la peau ont été observées; elles sont généralement apparues lors d'une utilisation de doses relativement élevées et au bout de plusieurs années de traitement.
Occasionnels: hyperhidrose, éruption cutanée.
Troubles rénaux et urinaires
Fréquents: dysurie, hésitation urinaire, hématurie, chromaturie.
Occasionnels: rétention urinaire.
(voir «Mises en garde et précautions»).
Troubles généraux et accidents liés au site d'administration
Très fréquents: fatigue (15%).
Fréquents: asthénie, malaise, œdèmes périphériques.

Surdosage

Symptômes et signes
Les données concernant le surdosage avec la retigabine sont limitées.
Des cas de surdosages à plus de 2500 mg/jour de retigabine ont été rapportés pendant les études cliniques. En plus des effets indésirables observés à des doses thérapeutiques, les symptômes du surdosage par la retigabine incluaient une agitation, un comportement agressif et une irritabilité. Aucune séquelle n'a été rapportée.
Dans une étude chez des volontaires sains, une arythmie cardiaque (asystolie ou tachycardie ventriculaire) est survenue chez deux sujets dans les trois heures suivant la prise unique de 900 mg de retigabine. Les arythmies cardiaques se sont résolues spontanément et les deux volontaires ont guéri sans séquelle.
Traitement
En cas de surdosage, il est recommandé de donner au patient le traitement symptomatique approprié selon l'indication clinique, incluant une surveillance par électrocardiogramme (ECG). La prise en charge complémentaire se fera selon les recommandations du Centre Suisse d'Information Toxicologique. Il est apparu qu'une hémodialyse réduit d'environ 50% les concentrations plasmatiques de retigabine et de NAMR.

Propriétés/Effets

Code ATC: N03AX21
Mécanisme d'action
Les canaux potassiques font partie des canaux ioniques dépendants du voltage que l'on trouve dans les cellules neuronales et sont des éléments déterminants de l'activité neuronale. Des études in vitro indiquent que la retigabine agit essentiellement par l'ouverture des canaux potassiques neuronaux (KCNQ2 [Kv7.2] et KCNQ3 [Kv7.3]). Ceci stabilise le potentiel de repos de la membrane et contrôle l'excitabilité électrique sous-jacente dans les neurones, prévenant ainsi le déclenchement d'éventuels potentiels d'action épileptiformes. Des mutations dans les canaux KCNQ sont à la base de plusieurs troubles héréditaires chez l'homme y compris l'épilepsie (KCNQ2 et 3). L'augmentation des courants GABAergiques pourrait également contribuer aux effets de la retigabine. Le mécanisme d'action de la retigabine sur les canaux potassiques a été bien documenté, mais d'autres mécanismes par lesquels la retigabine pourrait avoir un effet antiépileptique ne sont pas encore complètement élucidés.
Dans un ensemble de modèles de crise épileptique, la retigabine a augmenté le seuil des crises induites par un électrochoc puissant, le pentylènetétrazol, la picrotoxine et le N-méthyl-D-aspartate. La retigabine a également présenté des effets inhibiteurs dans plusieurs modèles d'embrasement (kindling), que ça soit pendant les crises ou au cours de la phase de développement. De plus, la retigabine a été efficace dans la prévention des états de mal épileptique chez des rongeurs ayant des lésions épileptogènes induites par le cobalt, et dans l'inhibition des crises toniques de l'extenseur chez les souris génétiquement susceptibles. La pertinence de ces modèles pour l'épilepsie humaine n'est cependant pas connue.
Pharmacodynamie
Chez le rat, la retigabine a augmenté le temps de sommeil induit par le thiopental sodique de 4 min à 53 min environ et le temps de sommeil induit par le propofol de 8 min à 12 min environ. Il n'y avait aucun effet sur le temps de sommeil induit par l'halothane ou le méthohexital sodique. La retigabine peut augmenter la durée de l'anesthésie induite par certains anesthésiques (par exemple le thiopental).
Efficacité clinique
Trois études multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées par placebo avec un total de 1239 patients adultes ont été réalisées pour évaluer l'efficacité de la retigabine en association dans le traitement des crises partielles, avec ou sans généralisation secondaire. Tous les patients inclus devaient présenter des crises non contrôlées de manière satisfaisante par l'administration concomitante de 1 à 3 médicaments antiépileptiques, et plus de 75% des patients recevaient 2 médicaments antiépileptiques ou plus. Dans toutes les études, les patients souffraient d'épilepsie depuis 22 ans en moyenne et la fréquence médiane des crises au début de l'étude était de 8 à 12 crises sur 28 jours. Les patients ont été randomisés pour recevoir le placebo ou la retigabine à 600, 900 ou 1200 mg/jour (voir le Tableau 1). Durant une période de base de huit semaines, les patients devaient présenter un nombre de crises partielles ≥4 sur 28 jours. La période maximale sans crise ne devait pas être >21 jours. La durée totale de la phase de titration et d'entretien a été de 16 à 18 semaines.
Les critères principaux d'efficacité étaient:
·le pourcentage de changement de la fréquence totale des crises partielles sur 28 jours entre le début de l'étude et la période de double aveugle (phases de titration et d'entretien combinées);
·le taux de répondeurs (défini comme le pourcentage de patients ayant une diminution ≥50% de la fréquence totale des crises partielles sur 28 jours) entre le début de l'étude et la phase d'entretien (études 301 et 302 seulement).
La retigabine en association a été efficace dans le traitement des crises partielles de l'adulte dans trois études cliniques (Tableau 1). La retigabine a été statistiquement significativement supérieure au placebo à 600 mg/jour (une étude), 900 mg/jour (deux études) et 1200 mg/jour (deux études).
Tableau 1: Résumé du pourcentage de changement de la fréquence des crises partielles par période de 28 jours et du taux de répondeurs

* Statistiquement significatif, p ≤0,05.
~ Dose non étudiée.
Dans des extensions en ouvert des trois études contrôlées par placebo, la persistance de l'efficacité du traitement a été maintenue pendant une période d'évaluation d'au moins 12 mois.

Pharmacocinétique

Absorption
Après administration des doses orales uniques et répétées, la retigabine est rapidement absorbée avec des valeurs moyennes de Tmax généralement situées entre 0,5 et 2 heures. La biodisponibilité orale absolue de la retigabine est d'environ 60% par rapport à l'administration intraveineuse.
L'administration de la retigabine avec un repas riche en graisses ne modifie pas la valeur globale de l'absorption de la retigabine, mais retarde le Tmax (d'environ 45 min) et conduit à une augmentation de la Cmax (de 38%). Par conséquent, la retigabine peut être prise avec ou sans nourriture.
Distribution
La retigabine se lie environ à 80% aux protéines plasmatiques sur un intervalle de concentration allant de 0,1 à 2 μg/ml. Le volume de distribution de la retigabine à l'état d'équilibre est de 2 à 3 l/kg après administration intraveineuse.
Métabolisme
La retigabine est en grande partie métabolisée chez l'homme. Une fraction substantielle de la dose de retigabine est convertie en N-glucuronides inactifs. La retigabine est également métabolisée en métabolite N-acétylé qui est également ensuite glucuroconjugué. Le métabolite N-acétylé de la retigabine (NAMR) a un effet antiépileptique, mais il est moins efficace que la retigabine dans les modèles de crises animales.
Il n'a pas été mis en évidence de métabolisme oxydatif de la retigabine ou du NAMR par les enzymes du cytochrome P450 dans le foie. Aussi, il est peu probable que la pharmacocinétique de la retigabine et du métabolite NAMR soit affectée par la co-administration d'inhibiteurs ou d'inducteurs du cytochrome P450.
Chez des volontaires sains, l'administration répétée de retigabine (600 mg à 1200 mg) a provoqué une légère augmentation de l'exposition systémique à la digoxine (AUC, dans une proportion de 8 à 18%); il ne semble pas que cette augmentation ait été dépendante de la dose.
Des études in vitro sur des microsomes hépatiques humains ont montré peu ou pas d'effet inhibiteur de la retigabine sur les principales iso-enzymes du cytochrome P450 (y compris CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 et CYP3A4/5). De plus, la retigabine et le NAMR n'ont pas induit le CYP1A2 ou le CYP3A4/5 dans des hépatocytes primaires humains. Par conséquent, il est peu probable que la retigabine affecte la pharmacocinétique des substrats des principaux isoenzymes du cytochrome P450 par des mécanismes d'inhibition ou d'induction.
Élimination
L'élimination de la retigabine se fait par combinaison du métabolisme hépatique et de l'excrétion rénale. Approximativement 84% de la dose administrée sont retrouvés dans les urines, incluant le métabolite N-acétylé (18%), le N-glucuronide de la substance active mère et du métabolite N-acétylé (24%), ou la substance active mère (36%). Seulement 14% de la retigabine sont retrouvés dans les fèces. La retigabine a une demi-vie plasmatique d'environ 6 à 10 heures. La clairance totale de la retigabine plasmatique suite à une administration intraveineuse est habituellement de 0,4 à 0,6 l/h/kg.
Linéarité
La pharmacocinétique de la retigabine est essentiellement linéaire sur un intervalle de dose unique allant de 25 à 600 mg chez des volontaires sains et jusqu'à 1200 mg/jour chez des patients épileptiques, sans accumulation inattendue après administrations répétées.
Cinétique pour certains groupes de patients
Enfants et adolescents
La pharmacocinétique de la retigabine chez les enfants et les adolescents n'a pas été étudiée.
Patients âgés (à partir de 65 ans)
Dans un essai à dose unique, la retigabine a été éliminée plus lentement chez des sujets âgés volontaires sains (âgés de 66 à 82 ans) par rapport à des jeunes adultes volontaires sains, conduisant à une AUC supérieure (d'environ 40 à 50%) et une demi-vie terminale plus longue (30%) (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Insuffisance rénale
Dans un essai à dose unique, l'AUC de la retigabine a été augmentée d'environ 30% chez des volontaires ayant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min) et d'environ 100% chez des volontaires ayant une insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine <50 ml/min), par comparaison à des volontaires sains. L'influence d'une insuffisance rénale légère sur l'AUC de la retigabine est considérée comme non significative cliniquement. Aucun ajustement de la dose de retigabine n'est donc recommandé. En revanche, il est recommandé d'ajuster la posologie de la retigabine chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Dans un essai à dose unique chez des volontaires atteints d'insuffisance rénale au stade terminal, l'AUC de la retigabine a été augmentée d'environ 100% par rapport à des volontaires sains.
Dans un deuxième essai à dose unique auprès de volontaires (n = 8) atteints d'insuffisance rénale au stade terminal et nécessitant une hémodialyse chronique, la dialyse commencée environ 4 heures après l'administration d'une dose unique de retigabine (100 mg) a provoqué une réduction médiane de 52% de la concentration plasmatique de retigabine entre le début et la fin de la dialyse. Le pourcentage de réduction de la concentration plasmatique au cours de la dialyse a été de 34% à 60%, sauf chez un sujet qui a présenté une réduction de 17%.
Insuffisance hépatique
Dans un essai à dose unique, l'AUC de la retigabine n'a pas été affectée de façon cliniquement significative par une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh de 5 à 6). L'AUC de la retigabine a été augmentée d'environ 50% chez des volontaires ayant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh de 7 à 9) et d'environ 100% chez des volontaires ayant une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh >9), comparativement aux volontaires sains. L'ajustement de la dose de retigabine est recommandé chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée à sévère (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Poids corporel
Dans une analyse pharmacocinétique de population, la clairance de la retigabine a augmenté avec l'augmentation de la surface corporelle. Toutefois, cette augmentation n'est pas considérée comme cliniquement significative, et comme la dose de la retigabine est adaptée en fonction de la réponse individuelle du patient et de la tolérance, des ajustements posologiques ne sont pas nécessaires sur la base du poids corporel.
Genre
Les résultats d'un essai à dose unique ont montré que chez des jeunes volontaires sains, la Cmax de la retigabine a été environ 65% plus élevée chez les femmes que chez les hommes, et chez les volontaires sains âgés (66 à 82 ans), la Cmax de la retigabine a été environ 75% plus élevée chez les femmes que chez les hommes. Quand la Cmax a été rapportée au poids, les valeurs étaient supérieures d'approximativement 30% chez les femmes jeunes par rapport aux hommes et d'approximativement 40% chez les femmes âgées par rapport aux hommes. Cependant, il n'y a apparemment eu aucune différence entre les genres après normalisation de la clairance par le poids, et comme la retigabine est ajustée en fonction de la réponse et de la tolérance individuelles du patient, aucun ajustement de la dose en fonction du genre n'est nécessaire.
Race
Une analyse post-hoc des multiples études réalisées chez les volontaires sains a montré une diminution de 20% de la clairance de la retigabine chez des volontaires sains de race noire par rapport à des volontaires sains de type caucasien. Cependant, cet effet n'est pas considéré comme cliniquement significatif, et par conséquent aucun ajustement de la dose de Trobalt n'est recommandé.

Données précliniques

La dose maximale atteinte dans des essais chez l'animal à dose répétée a été limitée par l'augmentation de la toxicité due aux effets pharmacologiques de la retigabine. Quand aucun effet n'était observé (NOEL), les concentrations plasmatiques constatées étaient généralement inférieures à celles atteintes aux doses thérapeutiques.
Carcinogénicité et mutagénicité
La retigabine a donné des résultats négatifs au test d'Ames in vitro, au test de mutation génétique HPRT in vitro sur cellules ovariennes du hamster chinois et au test du micronoyau in vivo chez la souris (doses allant jusqu'à 200 mg/kg). La retigabine a donné des résultats négatifs au test de synthèse non programmée de l'ADN (test UDS) in vivo/in vitro (aux doses allant jusqu'à 100 mg/kg). Aux concentrations cytotoxiques, la retigabine a donné des résultats positifs au test d'aberration chromosomique in vitro sur lymphocytes humains. Aucun effet cancérigène de la retigabine n'a été observé dans une étude de deux ans avec administration prolongée de doses orales de 50 mg/kg/jour chez des rats ou dans une étude avec administration orale de deux doses uniques de retigabine (jusqu'à 96 mg/kg) le 8e et le 15e jour de vie chez des souris, avec un suivi d'un an.
Toxicité de reproduction
L'administration de retigabine à des doses allant jusqu'à 46,4 mg/kg/jour chez les rats mâles et femelles (exposition plasmatique [AUC] inférieure à celle observée chez l'homme aux doses maximales) avant et pendant l'accouplement ainsi que chez les femelles jusqu'au septième jour de gestation n'a eu aucun effet sur la fertilité, les fonctions générales de reproduction ou le développement en phase embryonnaire précoce.
Les résultats d'une étude avec de la retigabine radiomarquée (8,25 mg/kg) chez des rats ont montré que la retigabine et/ou ses métabolites traversent la barrière placentaire et atteignent des concentrations tissulaires similaires chez la mère et le fœtus.
Il n'y a eu aucune preuve de tératogénicité suite à l'administration orale de retigabine (doses jusqu'à 46 mg/kg/jour) à des rates gravides pendant la période d'organogénèse. Dans un essai sur les effets potentiels de la retigabine sur le développement péri/postnatal chez les rats, la retigabine (doses jusqu'à 61,9 mg/kg/jour) a été associée à une mortalité périnatale accrue chez des rats suite à une administration durant la gestation. De plus, il y a eu un retard dans le développement de la réponse de sursaut à une stimulation sonore. Ces résultats ont été observés à des doses toxiques pour la mère (61,9 mg/kg).

Remarques particulières

Incompatibilités
Non applicable.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 25 °C. Conserver hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

61316 (Swissmedic).

Présentation

Comprimés enrobés de 50 mg: 21, 84 (B)
Comprimés enrobés de 100 mg: 21, 84 (B)
Comprimés enrobés de 200 mg: 84 (B)
Comprimés enrobés de 300 mg: 84 (B)
Comprimés enrobés de 400 mg: 84 (B)

Titulaire de l’autorisation

GlaxoSmithKline AG, 3053 Münchenbuchsee.

Mise à jour de l’information

Janvier 2016.