OEMéd

Composition

Principe actif: Terbinafinum ut Terbinafini hydrochloridum.
Excipients: Excipiens pro compresso.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimés à 125 mg de terbinafine (sécables, pour l’utilisation chez l’enfant).
Comprimés à 250 mg de terbinafine (sécables).

Indications/Possibilités d’emploi

Onychomycose (mycose des ongles) causée par des dermatophytes (champignons filamenteux).
Dermatomycoses et mycoses des cheveux causées par des dermatophytes tels que Trichophyton spp. (p.ex. T. rubrum, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. tonsurans, T. violaceum), Microsporum canis et Epidermophyton floccosum.
Affections étendues et sévères dues à des champignons filamenteux (Tinea corporis, Tinea cruris, Tinea pedis et Tinea capitis) ou à des levures du genre Candida (p.ex. Candida albicans) – uniquement lorsqu’un traitement oral est jugé nécessaire en raison de la localisation, de la gravité et de l’étendue de l’infection.
Terbinafin-Teva par voie orale est inefficace contre la candidose vaginale et le Pityriasis versicolor.

Posologie/Mode d’emploi

La durée du traitement est fonction de l’indication et de la gravité de l’infection.
Posologie usuelle
Adultes: 250 mg 1×/jour.
Adolescents >40 kg (généralement >12 ans): 250 mg 1× par jour.
Enfants entre 20 et 40 kg (5–12 ans): 125 mg 1× par jour.
Enfants <20 kg (généralement <5 ans): comme des expériences contrôlées sont encore peu nombreuses pour ce groupe, le médicament ne devrait être utilisé que lorsqu’aucune alternative thérapeutique n’est disponible et lorsque le bénéfice est supérieur au risque présumé.
L’expérience avec l’administration orale de Terbinafin-Teva chez les enfants en dessous de 2 ans manque, son utilisation chez ce groupe de patients ne peut donc être recommandée.
Durée du traitement pour les dermatomycoses
Tinea pedis (atteinte interdigitale, plantaire/type mocassin): 2–6 semaines.
Tinea corporis, cruris: 2–4 semaines.
Candidose de la peau: 2–4 semaines.
Durée du traitement pour les mycoses des cheveux et du cuir chevelu
Tinea capitis: 4 semaines.
Tinea capitis s’observe essentiellement chez les enfants.
Il est important de traiter assez longtemps. Une trop courte durée de traitement et/ou la prise irrégulière du médicament comportent un risque de rechute.
Durée de traitement pour les onychomycoses des ongles des mains et des pieds causées par des dermatophytes
La durée du traitement est de 6 à 12 semaines pour la plupart des patients.
Onychomycoses des mains: une durée de traitement de 6 semaines est suffisante dans la plupart des cas.
Onychomycoses des pieds: une durée de traitement de 12 semaines est suffisante dans la plupart des cas.
Chez les quelques patients présentant une croissance des ongles plus lente, une durée de traitement plus longue peut être nécessaire.
Il est fréquent que la guérison clinique n’intervienne que quelques mois après des résultats mycologiques négatifs. Cela est dû au fait que l’ongle sain met du temps à repousser.
Posologies spéciales
Utilisation chez le patient âgé
Rien ne permet d’affirmer que le patient âgé requiert une posologie spéciale. La présence d’une insuffisance rénale et/ou hépatique est une éventualité dont il faut tenir compte chez le sujet âgé (cf. «Posologie en cas d’insuffisance rénale»).
Posologie en cas d’insuffisance rénale
Il n’existe pas de données cliniques suffisantes concernant l’emploi de Terbinafin-Teva comprimés chez les insuffisants rénaux. Terbinafin-Teva comprimés n’est donc pas recommandé chez ces patients (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
Posologie en cas d’insuffisance hépatique
Terbinafin-Teva comprimés est déconseillé chez les patients souffrant de pathologies hépatiques chroniques ou actives (voir «Mises en garde et précautions»).
Mesures adjuvantes
Afin de prévenir une réinfection par le linge, les chaussettes, les chaussures, etc., une bonne hygiène corporelle et vestimentaire est indispensable.

Contre-indications

Hypersensibilité connue à la terbinafine ou à l’un des excipients de Terbinafin-Teva comprimés.

Mises en garde et précautions

Terbinafin-Teva sous forme orale ne devrait être utilisé pour traiter les mycoses que lorsque celles-ci ne peuvent pas être traitées par voie topique.
L’utilisation chez les enfants <20 kg n’est pas recommandée: cf. «Posologie/Mode d’emploi».
Fonction hépatique
Des études pharmacocinétiques de dose unique menées sur des patients présentant une affection hépatique préexistante ont montré que la clairance de la terbinafine peut être environ réduite de moitié.
L’utilisation de Terbinafin-Teva comprimés n’est pas recommandée chez les patients atteints d’une affection hépatique chronique ou active. Avant l’instauration d’un traitement par comprimés de Terbinafin-Teva, la présence d’une affection hépatique préexistante sera recherchée lors d’un examen médical qui comprendra au minimum les dosages de l’ASAT et de l’ALAT. Ainsi, des taux de référence seront simultanément obtenus pour faciliter les contrôles faits durant le traitement.
Une hépatotoxicité peut apparaître chez les patients atteints ou non d’une affection hépatique préexistante. De très rares cas d’insuffisance hépatique sévère (dont certains ont eu une issue fatale ou ont nécessité une transplantation hépatique) ont été rapportés chez des patients sous Terbinafin-Teva comprimés. Dans la majorité des cas de défaillance hépatique, les patients présentaient une maladie systémique préexistante grave, et le lien de causalité avec la prise de comprimés de Terbinafin-Teva n’a pas été clairement établi (voir «Effets indésirables»). Les patients se voyant prescrire des comprimés de Terbinafin-Teva doivent être priés d’informer immédiatement leur médecin dès l’apparition des symptômes suivants: nausées persistantes, manque d’appétit, fatigue, vomissements, douleurs dans la région abdominale supérieure droite, jaunisse, urine foncée ou selles décolorées (cf. «Effets indésirables»). Les patients présentant de tels symptômes devront arrêter la terbinafine orale et leur fonction hépatique devra être contrôlée immédiatement.
Fonction rénale
Il n’existe pas de données cliniques suffisantes concernant l’emploi de Terbinafin-Teva comprimés chez les patients présentant une fonction rénale diminuée (clairance de la créatinine <50 ml/min ou créatinine sérique >300 µmol/l). Son utilisation est donc déconseillée chez ces patients (voir «Pharmacocinétique»).
Effets dermatologiques
De très rares cas de réactions cutanées graves (p.ex. syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique) ont été rapportés chez des patients traités par Terbinafin-Teva comprimés. En cas d’éruption cutanée progressive, il convient d’interrompre le traitement.
Effets hématologiques
De très rares cas de dyscrasie sanguine (neutropénie, agranulocytose, thrombopénie, pancytopénie) ont été rapportés chez des patients traités par Terbinafin-Teva comprimés. L’étiologie des dyscrasies sanguines survenant chez ces patients doit faire l’objet d’une évaluation. Il faudra envisager de modifier éventuellement la posologie, voire même d’interrompre le traitement par Terbinafin-Teva comprimés.
Des essais in vitro et in vivo ont montré que la terbinafine inhibe le CYP2D6. Les patients traités par des médicaments qui sont métabolisés principalement par le CYP2D6 (comme les antidépresseurs tricycliques, les bêta-bloquants, les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, les antiarythmiques de la classe 1A, 1B et 1C ou les inhibiteurs de la MAO de type B) doivent être surveillés (cf. «Interactions»), surtout s’ils présentent une marge thérapeutique étroite.

Interactions

Effets d’autres médicaments sur la terbinafine
La clairance plasmatique de la terbinafine peut être augmentée par les médicaments inducteurs du cytochrome P450 et diminuée par les inhibiteurs du cytochrome P450. Lorsque ces produits doivent être administrés simultanément, il y a lieu d’ajuster la posologie de Terbinafin-Teva comprimés en conséquence.
En association avec la cimétidine, une diminution de 30% de la clairance de la terbinafine et une augmentation de 34% de l’AUC ont été observées.
L’association avec la rifampicine induit une augmentation de 100% de la clairance. L’AUC et la C max ont été diminuées dans 50% resp. 55% des contrôles.
Effets de la terbinafine sur d’autres médicaments
Les essais in vitro et les études sur des volontaires sains ont montré que la terbinafine ne freine ni n’accélère la clairance de la plupart des médicaments métabolisés par le système cytochrome P-450 (p.ex. terfénadine, triazolam, tolbutamide, contraceptifs oraux), à l’exception de la ciclosporine (augmentation de 15% de la clairance et réduction de 13% de l’AUC) et à l’exception de ceux métabolisés par le CYP2D6 (cf. ci-après).
La clairance de l’antipyrine et de la digoxine n’a pas été influencée par la terbinafine.
Quelques cas de cycles menstruels irréguliers ont été observés chez des patientes traitées de façon concomitante par Terbinafin-Teva comprimés et des contraceptifs oraux. Leur incidence est cependant du même ordre de grandeur que celle se produisant chez les femmes ne prenant que le contraceptif oral.
Une diminution de 21% de la clairance de la caféine administrée par voie IV a été induite par la terbinafine.
Médicaments principalement métabolisés par le CYP2D6
D’autres essais in vitro et in vivo ont par contre démontré que la terbinafine inhibait la voie métabolique par le CYP2D6. Ces résultats pourraient avoir une importance pour les substances qui sont métabolisées principalement par cette voie, comme p.ex. quelques médicaments des classes suivantes: les antidépresseurs tricycliques, les bêta-bloquants, les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, les antiarythmiques de la classe 1A, 1B et 1C ou les inhibiteurs de la MAO de type B, surtout lorsqu’elles présentent une marge thérapeutique étroite (cf. «Mises en garde et précautions»).
La terbinafine a diminué de 82% la clairance de la désipramine et a augmenté l’AUC d’un facteur 5.
Les interactions entre la terbinafine et les anticoagulants courants se trouvant sur le marché suisse n’ont pas été étudiées; dans une étude portant sur la warfarine, aucune interaction n’a été observée.

Grossesse/Allaitement

Les études de reproduction effectuées chez l’animal n’ont révélé aucun risque pour le foetus, mais des études contrôlées n’ont pas été effectuées chez la femme enceinte. L’expérience clinique avec la terbinafine chez les femmes enceintes est très limitée.
Terbinafin-Teva ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
Bien que la terbinafine ne passe qu’en faible quantité dans le lait maternel, les mères qui prennent Terbinafin-Teva devraient s’abstenir d’allaiter.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Il n’existe pas de données démontrant que Terbinafin-Teva comprimés influence l’aptitude à la conduite ou l’utilisation de machines. Les patients sujets à des vertiges (comme effets indésirables) devront éviter de prendre la route ou d’utiliser des machines.

Effets indésirables

Dans la plupart des cas, les effets indésirables sont légers à moyennement sévères et réversibles.
Fréquences
«Très fréquent» (>1/10), «fréquent» (>1/100, <1/10), «occasionnel» (>1/1000, <1/100), «rare» (>1/10’000, <1/1000), «très rare» (<1/10’000).
Circulation sanguine et lymphatique
Très rare: neutropénie, agranulocytose, thrombopénie, pancytopénie.
Système immunitaire
Très rare: réactions anaphylactoïdes (y compris angio­oedème), apparition précoce et exacerbation d’un lupus érythémateux cutané ou disséminé.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Occasionnel: désordres du sens du goût jusqu’à la perte du goût; ils sont habituellement réversibles à l’arrêt du traitement.
Très rare: quelques cas isolés d’une sévère diminution de l’absorption de nourriture ont été rapportés, conduisant à une perte de poids significative.
Système nerveux
Fréquent: céphalées.
Très rare: altération persistante du goût, vertiges, paresthésie et hypoesthésie.
Troubles gastro-intestinaux
Très fréquent: sensation de réplétion, perte d’appétit, dyspepsie, nausées, douleurs abdominales légères, diarrhée.
Troubles hépato-biliaires
Rare: désordres de la fonction hépatique (primairement de nature cholestatique).
Très rare: défaillances hépatiques. Après l’utilisation de la terbinafine dans le traitement d’une onychomycose chez des patients atteints ou non d’une affection hépatique préexistante, quelques cas à l’issue fatale ou nécessitant une transplantation hépatique ont été observés.
Dans la plupart des cas, les patients souffraient d’une maladie systémique préexistante grave et la relation de cause à effet avec terbinafine comprimés était incertaine. La sévérité de l’événement et/ou ses suites peuvent être plus sévères chez un patient atteint d’une affection hépatique chronique ou active. Arrêter le traitement par Terbinafin-Teva dès qu’une atteinte hépatique est biochimiquement ou cliniquement évidente (cf. «Mises en garde et précautions»).
Troubles cutanés
Très fréquent: éruption cutanée, urticaire.
Très rare: syndrome de Stevens-Johnson (érythème polymorphe) ou syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique), pustulose exanthématique aiguë généralisée; éruptions psoriasiformes ou aggravation d’un psoriasis, chute de cheveux (cependant une relation de cause à effet avec la prise de terbinafine n’a pas pu être montrée).
De très rares cas de photosensibilité et de détérioration d’un psoriasis ont été rapportés.
Troubles musculosquelettiques
Très fréquent: arthralgie, myalgie.
Troubles généraux
Très rare: épuisement.
Expérience post-commercialisation
D’autres effets indésirables ont été observés depuis la commercialisation. Ces effets indésirables ayant été rapportés pour une population de patients de taille inconnue, il n’est pas possible de faire une estimation fiable de la fréquence de ceux-ci.
Circulation sanguine et lymphatique
Anémie.
Système immunitaire
Réaction anaphylactique, réactions à type de maladie sérique (comprenant éruption cutanée, urticaire, prurit, oedèmes, arthralgies, fièvre et adénopathie).
Troubles vasculaires
Vascularite.
Système nerveux
Hyposmie, anosmie (y compris anosmie permanente).
Troubles gastro-intestinaux
Pancréatite.
Troubles musculosquelettiques
Augmentation de la CK, myalgies, rhabdomyolyse.
Troubles généraux
Maladie de type refroidissement, fièvre.

Surdosage

Quelques cas de surdosages jusqu’à 5 g ont été rapportés. Les patients se sont plaints des symptômes suivants: céphalées, nausées, douleurs épigastriques et vertiges.
Le traitement recommandé consiste en l’élimination de la substance active par l’administration orale de charbon actif et, si nécessaire, en un traitement symptomatique supportif.

Propriétés/Effets

Code ATC: D01BA02
Mécanisme d’action/Pharmacodynamie
La terbinafine est une allylamine à spectre d’action antifongique lors d’infections de la peau et des cheveux dues à des dermatophytes de type Trichophyton (p.ex. T. rubrum, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. tonsurans, T. violaceum) ainsi qu’à Microsporum canis et Epidermophyton floccosum; lors d’infections de la peau dues à des levures de l’espèce Candida (p.ex. C. albicans) et lors d’onychomycoses dues à des dermatophytes. Elle exerce une action fongicide sur les dermatophytes, les moisissures et certains champignons dimorphes. Son action sur les levures est fongicide ou fongistatique selon l’espèce.
La terbinafine intervient très tôt dans la biosynthèse de l’ergostérol fongique. Il en résulte un manque d’ergostérol et une accumulation intracellulaire de squalène, ce qui entraîne la mort de la cellule fongique. La terbinafine agit par inhibition de la squalène-époxydase dans la membrane cellulaire du champignon.
L’enzyme squalène-époxydase n’est pas dépendante du système cytochrome P450.
Efficacité clinique

Concentration inhibitrice minimale in vitro         
----------------------------------------------------
Espèces de champignons                   µg/ml      
Sensibles:                                          
Trichophyton rubrum                      0,003–0,006
T. mentagrophytes                        0,003–0,01 
T. tonsurans                             0,003      
T. verrucosum                            0,003      
T. schönleinii                           0,006      
Microsporum canis                        0,006–0,01 
M. versicolor                            0,003      
M. gypseum                               0,006      
Epidermophyton floccosum                 0,003–0,006
----------------------------------------------------
Partiellement sensibles:                            
Aspergillus fumigatus                    0,1–1,56   
Sporothrix schenckii                     0,1–0,4    
Candida albicans:                                   
Levure                                   25–100     
Mycélium                                 0,23–0,7   
C. parapsilosis                          0,8–3,1    
Pityrosporum ovale                       0,2–0,8    
P. orbiculare                            0,8        

En expérimentation animale, à la suite d’administration orale de terbinafine, des concentrations fongicides dans la peau, les cheveux et les ongles sont atteints.

Pharmacocinétique

Absorption
Après administration orale, la terbinafine est bien résorbée (>70%) et sa biodisponibilité absolue à partir des comprimés de Terbinafin-Teva est, consécutivement à l’effet de premier passage, d’environ 50%. Suite à une dose unique orale de 250 mg, une concentration plasmatique maximale de 1,3 µg/ml est atteinte en 1,5 h. Le pic de concentration de terbinafine au steady-state était en moyenne 25% plus élevé que lors de l’administration d’une dose unique et l’AUC plasmatique était augmentée d’un facteur 2,3. A partir de l’élévation de l’AUC plasmatique, la demi-vie effective a été calculée à ~30 h. La biodisponibilité de la terbinafine a été influencée par une alimentation riche en lipides, dans le sens d’un ralentissement de la résorption et d’une augmentation de la C max et de l’AUC. La biodisponibilité a augmenté d’environ 20%. Une adaptation de la dose n’est cependant pas nécessaire.
Distribution
La terbinafine est fortement liée aux protéines plasmatiques (99%). Le volume de distribution est de >2000 l. Elle diffuse rapidement (en quelques minutes) dans le derme et se concentre dans le Stratum corneum lipophile. La terbinafine est aussi sécrétée dans le sébum. Des concentrations élevées sont également atteintes dans les cheveux, les follicules pileux et les parties de la peau riches en sébum. Des données semblent indiquer que la terbinafine diffuse également dans l’ongle au cours des premières semaines de traitement. Les données sur le passage de la terbinafine dans le placenta humain et la circulation foetale sont encore insuffisantes. Moins de 0,2% de la dose administrée passe dans le lait maternel.
Métabolisme/Élimination
La terbinafine est rapidement et complètement métabolisée par au moins 7 isoenzymes du CYP, principalement par les isoenzymes suivants: CYP2C9, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C8 et CYP2C19.
La substance est biotransformée en métabolites dépourvus d’action fongicide qui sont éliminés principalement dans l’urine (71%) et les fèces (22%).
Cinétique pour certains groupes de patients
On n’a pas observé de modifications cliniquement significatives de la concentration plasmatique au steady-state liées à l’âge.
Des études pharmacocinétiques de dose unique menées sur des patients atteints d’une insuffisance rénale (clairance de la créatinine <50 ml/min) ou présentant une affection hépatique préexistante ont montré que la clairance de la terbinafine peut être réduite de moitié environ.

Données précliniques

Dans une étude de carcinogénicité de plus de 2 ans portant sur l’administration orale à des souris, aucune transformation maligne ni phénomène anormal n’ont été mis en évidence à des dosages allant jusqu’à 130 mg/kg (mâles) et 156 mg/kg (femelles) par jour. Dans une étude de carcinogénicité de plus de 2 ans portant sur l’administration orale à des rats jusqu’à la dose maximale de 69 mg/kg/jour, une augmentation de l’incidence des tumeurs hépatiques a été observée chez les mâles. Ces modifications, pouvant être associées à la prolifération des péroxysomes, sont à considérer comme spécifiques de l’espèce car ils n’ont pas été observés lors d’études de carcinogénicité menées chez la souris, le chien et le singe.
Lors d’études sur les singes ayant reçu des doses élevées de terbinafine, des irrégularités de la réfraction rétinienne ont été observées (dose non toxique 50 mg/kg). Ces irrégularités étaient en relation avec la présence de métabolites de la terbinafine dans les tissus de l’oeil et ont disparu avec l’arrêt de l’administration de la substance. Elles n’étaient pas associées à des modifications histologiques.
Aucune preuve en faveur d’un potentiel mutagène ou clastogène du médicament n’a été apportée par les tests de génotoxicité in vitro et in vivo habituels.
Aucun effet indésirable en rapport avec la fertilité ou d’autres paramètres de la fonction reproductive n’a été observé lors d’études chez le rat ou le lapin.
Une étude de 8 semaines menée chez de jeunes rats a montré, lors de l’administration d’une dose maximale de 100 mg/kg, une légère augmentation du poids du foie chez les femelles, alors que chez de jeunes chiens recevant ≥100 mg/kg/j (SSC environ 13× – mâles – et 6× – femelles – supérieure à celle des jeunes), des troubles du système nerveux central (SNC) étaient observés, y compris des crises convulsives isolées chez quelques animaux. Des résultats similaires ont été observés chez des rats ou des singes adultes lors d’exposition systémique après administration IV de terbinafine.

Remarques particulières

Conservation
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurante après la mention «EXP.» sur le récipient.
Remarques concernant le stockage
Le médicament est à conserver hors de la portée des enfants et à température ambiante (15–25 °C) dans l’emballage original pour protéger les comprimés de la lumière et de l’humidité.

Numéro d’autorisation

61345 (Swissmedic).

Présentations

Titulaire de l’autorisation

Teva Pharma AG, 4052 Basel.

Mise à jour de l’information

Octobre 2010.