OEMéd

Composition

Principe actif: Candesartanum cilexetilum.
Excipients: Lactosum, Excipiens pro compresso.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimés (avec rainure de fragmentation) à 4 mg, 8 mg, 16 mg ou 32 mg de candésartan cilexétil.

Indications/Possibilités d’emploi

Hypertension essentielle.
Insuffisance cardiaque avec une fraction d’éjection ventriculaire gauche ≤40% en cas d’intolérance aux inhibiteurs de l’ECA ou en association aux inhibiteurs de l’ECA. Des effets secondaires apparus suite à un traitement avec des inhibiteurs de l’ECA dus à une influence générale sur le système rénine-angiotensine-aldostérone (p.ex. insuffisance rénale progressive, hyperkaliémie) ne constituent pas une indication pour Candesartan-Mepha.

Posologie/Mode d’emploi

Candesartan-Mepha est administré une fois par jour. Il peut être pris lors des repas ou en dehors de ceux-ci.
Posologie lors d’hypertension
La dose initiale recommandée et dose d’entretien usuelle est de 8 mg une fois par jour. Au besoin, la dose peut être augmentée à 16 mg une fois par jour. Si la tension artérielle n’est pas suffisamment contrôlée au bout de 4 semaines de traitement à raison de 16 mg une fois par jour, la dose peut encore être augmentée jusqu’à un maximum de 32 mg une fois par jour.
Il est recommandé d’associer un diurétique thiazidique chez les patients dont la tension artérielle ne baisse pas suffisamment avec Candesartan-Mepha.
Posologie lors d’insuffisance cardiaque
Une dose initiale de 4 mg de Candesartan-Mepha par jour en une prise est recommandée lors d’insuffisance cardiaque. La posologie sera augmentée à intervalles de 2 semaines au moins en doublant chaque fois la dose actuelle jusqu’à la dose cible de 32 mg ou jusqu’à la dose tolérée la plus élevée (voir «Mises en garde et précautions»).
Utilisation en association
Candesartan-Mepha peut être utilisé en association avec d’autres hypotenseurs et avec d’autres médicaments pour le traitement de l’insuffisance cardiaque, y compris des inhibiteurs de l’ECA, des bêta-bloquants, des diurétiques et des digitaliques ou une combinaison de ces médicaments.
Instructions spéciales pour le dosage
Utilisation chez les patients âgés: Une adaptation de la dose initiale n’est pas nécessaire chez les patients âgés.
Utilisation dans l’insuffisance rénale: Aucun ajustement de la dose initiale n’est nécessaire chez les patients présentant une diminution légère à modérée de la fonction rénale (c.-à-d. une clearance de la créatinine ≥30 ml/min/1,73 m² de surface corporelle). L’expérience clinique est limitée chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (c.-à-d. clearance de la créatinine <30 ml/min/1,73 m² de surface corporelle). La dose initiale est de 4 mg (voir «Mises en garde et précautions»).
Utilisation dans l’insuffisance hépatique: Aucun ajustement de la dose initiale n’est nécessaire chez les patients atteints d’une affection hépatique légère à modérée. Pour l’instant, on n’a qu’une expérience limitée de l’emploi de ce médicament en cas d’insuffisance hépatique sévère et/ou de cholestase. Il ne faut pas administrer Candesartan-Mepha à ces patients (voir «Contre-indications»).
Utilisation chez l’enfant et l’adolescent: La sécurité d’emploi et l’efficacité n’ont pas été étudiées chez l’enfant et l’adolescent.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients.
Insuffisance hépatique sévère et/ou cholestase.
Grossesse et allaitement.
L’usage du candésartan est contre-indiqué chez les patients atteints d’oedème angioneurotique héréditaire ou qui ont présenté un oedème angioneurotique lors d’un traitement antérieur par un inhibiteur de l’ECA ou par un antagoniste du récepteur de l’angiotensine II.

Mises en garde et précautions

Hypersensibilité/oedème angioneurotique
Chez des patients traités par le candésartan, on a observé, très rarement, des oedèmes angioneurotiques du visage, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte et/ou du larynx. Dans ces cas, il faut immédiatement arrêter le traitement par Candesartan-Mepha et surveiller étroitement le patient jusqu’à disparition de la tuméfaction. Les patients qui ont des antécédents d’oedème angioneurotique non imputable à un traitement antihypertenseur pourraient être exposés à un risque accru d’oedème angioneurotique déclenché par le traitement par Candesartan-Mepha (voir «Contre-indications»).
Généralités
Chez les patients dont le tonus vasculaire et la fonction rénale dépendent principalement de l’activité du système rénine-angiotensine-aldostérone (par exemple patients atteints d’une insuffisance cardiaque grave décompensée ou de maladies rénales, y compris de sténose des artères rénales), on a établi une relation entre des manifestations telles qu’hypotension aiguë, azotémie, oligurie ou rare insuffisance rénale aiguë et le traitement par des médicaments actifs sur ce système.
Une hypotension peut survenir pendant le traitement par Candesartan-Mepha chez des patients insuffisants cardiaques. Comme décrit pour d’autres médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone, une hypotension peut apparaître chez les patients présentant une hypovolémie. L’hypovolémie doit être corrigée avant le début du traitement et le début du traitement doit être effectué sous surveillance médicale stricte.
Comme pour tous les antihypertenseurs, une diminution excessive de la pression sanguine chez les patients atteints d’une maladie cardiaque ischémique ou de maladies artériosclérotiques cérébro-vasculaires peut entraîner un infarctus du myocarde ou une attaque d’apoplexie.
Patients atteints de sténoses des artères rénales
D’autres médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone, comme les inhibiteurs de l’ECA, peuvent élever l’urémie et la créatininémie chez les patients ayant une sténose bilatérale de l’artère rénale ou une sténose de l’artère d’un rein unique. Ceci pourrait aussi être le cas avec les antagonistes des récepteurs à l’angiotensine II.
Insuffisance rénale
Comme pour d’autres substances bloquant le système rénine-angiotensine-aldostérone, des modifications au niveau de la fonction rénale sont prévisibles chez les patients sensibles prenant Candesartan-Mepha.
Une surveillance régulière des taux sanguins du potassium et de la créatinine doit être prise en considération chez les patients hypertendus présentant une insuffisance rénale sévère et traités par Candesartan-Mepha. Des adaptations posologiques sont nécessaires chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir «Posologie/Mode d’emploi»). L’expérience chez le patient présentant une insuffisance rénale très sévère ou une insuffisance rénale en stade terminal est minime (par ex. clearance de la créatinine <15 ml/min/1,73 m² de surface corporelle).
Un contrôle régulier de la fonction rénale s’impose chez les patients insuffisants cardiaques. Une surveillance de la créatininémie et de la potassémie est recommandée durant la période de titration de la dose.
Transplantation rénale
On ne dispose d’aucune expérience dans l’utilisation de candésartan chez les patients ayant subi récemment une transplantation rénale.
Sténose des valvules aortiques et mitrales ou cardiopathie hypertrophique obstructive
Comme pour l’utilisation d’autres vasodilatateurs, une prudence toute particulière est requise chez les patients atteints de sténoses des valvules aortiques ou mitrales importantes sur le plan hémodynamique ou d’une cardiomyopathie hypertrophique obstructive.
Hyperkaliémie
Au vu de l’expérience acquise avec d’autres médicaments qui affectent le système rénine-angiotensine-aldostérone, l’administration concomitante de diurétiques d’épargne potassique, de produits contenant du potassium (produits utilisés à titre de complément ou comme apport substitutif de sel de potassium) et d’autres substances qui augmentent la kaliémie (par exemple l’héparine) peut provoquer une augmentation des taux sériques de potassium chez les hypertendus.
Une hyperkaliémie peut survenir chez le patient insuffisant cardiaque traité par Candesartan-Mepha. Un contrôle régulier de la kaliémie est recommandée chez les patients insuffisants cardiaques durant le traitement par Candesartan-Mepha, spécialement lorsqu’ils sont traités simultanément par un inhibiteur de l’ECA ou un diurétique d’épargne potassique comme par ex. la spironolactone.
Anesthésie et interventions chirurgicales
Chez les patients traités par des antagonistes du récepteur de l’angiotensine II, une hypotension peut survenir pendant une anesthésie et lors des interventions chirurgicales, par suite de l’inhibition du système rénine-angiotensine. Dans de très rares cas, l’hypotension peut être suffisamment sévère pour exiger l’administration intraveineuse de liquide et/ou d’un vasopresseur.
Ce médicament contient du lactose comme excipient; les patients souffrant d’une rare maladie héréditaire comme l’intolérance au galactose, le manque de lactase Lapp ou la malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Interactions

Les études des interactions menées in vitro indiquent que le candésartan n’inhibe pas les iso-enzymes CYP2C9 et CYP3A4.
Au vu des données recueillies in vitro , on peut conclure qu’ in vivo il n’y a pas d’interactions entre le candésartan et les médicaments dont le métabolisme fait intervenir les iso-enzymes du cytochrome P450 appelées CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A4.
Aucune interaction significative en clinique n’a été identifiée.
Les principes actifs qui ont été examinés en clinique dans les études pharmacocinétiques sont entre autres l’hydrochlorothiazide, la warfarine, la digoxine, les contraceptifs oraux (par ex. éthinyloestradiol/lévonorgestrel), le glibenclamide, la nifédipine et l’énalapril.
Etant donné que les enzymes participant au métabolisme de l’acénocoumarol et de la phénprocoumone sont largement inconnues, et que l’interaction avec le candésartan cilexétil n’a pas fait l’objet d’études, la prudence est recommandée lors de la prise simultanée de candésartan cilexétil et des anticoagulants mentionnés. Un contrôle étroit de la coagulation (temps de prothrombine) est indispensable, au moins au début du traitement, à l’arrêt du traitement et lors d’augmentations de la posologie.
En cas de traitement concomitant par des inhibiteurs de l’ECA et du lithium, on a rapporté une augmentation réversible de la lithémie accompagnée de manifestations toxiques. Un effet similaire pourrait aussi survenir avec des antagonistes du récepteur de l’angiotensine II tels que Candesartan-Mepha. Il est donc nécessaire de contrôler soigneusement la concentration sérique de lithium en cas de traitement concomitant par Candesartan-Mepha.
Une diminution de la baisse tensionnelle peut apparaître lors de l’administration concomitante d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II et d’anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) (par ex. inhibiteurs de la COX-2, acide acétylsalicylique (>3 g/jour) et AINS non sélectifs). L’association d’inhibiteurs de l’ECA ou d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II avec les AINS non stéroïdiens peut entraîner un risque accru d’aggravation de la fonction rénale allant jusqu’à une défaillance rénale aiguë. Des valeurs sériques élevées de potassium peuvent apparaître en particulier chez les patients ayant une insuffisance rénale existante. L’association de médicaments mentionnée doit être utilisée avec précaution, notamment chez le patient âgé. Les patients doivent être suffisamment hydratés et la fonction rénale doit être périodiquement contrôlée au début et pendant le traitement.
L’effet hypotenseur de Candesartan-Mepha peut être renforcé par la prise simultanée d’autres antihypertenseurs.
La biodisponibilité du candésartan n’est pas influencée par l’alimentation.

Grossesse/Allaitement

Les expérimentations animales ont révélé une toxicité de reproduction.
Des expérimentations animales avec le candésartan cilexétil ont montré des lésions rénales foetales et néonatales qui sont vraisemblablement à rapporter aux effets du médicament sur le système rénine-angiotensine-aldostérone.
Sur la base du mécanisme d’action des antagonistes du récepteur de l’angiotensine II, un risque pour le foetus ne peut pas être exclu. L’application d’inhibiteurs de l’ECA pendant le premier trimestre a été associée à un risque potentiel de malformations congénitales sur la base de données rétrospectives. Pour les médicaments agissant directement sur le système rénine-angiotensine-aldostérone, des lésions et la mort du foetus ont été décrites lors de l’administration au cours des deuxième et troisième trimestres de la grossesse. La perfusion rénale, chez le foetus humain, dépend du développement du système rénine-angiotensine-aldostérone et commence au cours du deuxième trimestre de la grossesse. C’est pourquoi les risques liés à un traitement par Candesartan-Mepha augmentent pendant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse. Des cas d’avortement spontané, d’oligoamnios et de troubles de la fonction rénale chez les nouveau-nés ont été rapportés chez des femmes enceintes qui avaient pris un sartan par inadvertance.
Aucune donnée issue d’études cliniques concernant l’emploi du cadésartan chez la femme enceinte n’est disponible. C’est pourquoi Candesartan-Mepha ne devra pas être pris pendant la grossesse. Il faudra arrêter Candesartan-Mepha lorsqu’une grossesse est constatée (voir «Contre-indications»).
Tous les nouveau-nés ayant été exposés au médicament in utero seront soigneusement examinés à la recherche d’une excrétion urinaire suffisante, d’une hyperkaliémie et d’une tension artérielle normale. En cas de besoin, il faudra prendre toutes les mesures médicales nécessaires, comme par exemple une réhydratation, pour éliminer le médicament de la circulation sanguine.
Allaitement
On ignore si le candésartan est éliminé dans le lait maternel chez la femme. On a en revanche retrouvé le candésartan dans le lait de rates. Il ne faut pas administrer Candesartan-Mepha pendant l’allaitement. Afin d’exclure tout effet indésirable potentiel pour l’enfant au sein, il est recommandé d’interrompre l’allaitement si le traitement par Candesartan-Mepha s’avère essentiel (voir «Contre-indications»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

On ne dispose pas d’études concernant l’effet de Candesartan-Mepha sur la capacité de réaction lors de la conduite automobile ou de l’utilisation de machines. En raison des effets indésirables possibles (vertiges, fatigue) la prudence est de rigueur lors de la conduite de véhicules ou de l’utilisation de machines.

Effets indésirables

Traitement de l’hypertension
Des études cliniques contrôlées ont montré que le candésartan présente un profil d’effets secondaires comparable au placebo. De façon générale, les effets secondaires ont été légers et transitoires. La survenue d’effets secondaires n’a pas de rapport avec le dosage, l’âge ou le sexe. L’arrêt du traitement à la suite d’effets secondaires a été presque identique avec le candésartan cilexétil (2,4%) et avec le placebo (2,6%).
Traitement de l’insuffisance cardiaque
Le profil des effets indésirables du candésartan observé chez les patients insuffisants cardiaques reflétait la pharmacologie du principe actif et l’état de santé des patients. Dans le programme d’études cliniques CHARM qui comparait le candésartan à des doses allant jusqu’à 32 mg (n= 3803) à un placebo (n= 3796), un arrêt du traitement pour causes d’effets indésirables a été observé chez 21% des patients du groupe candésartan cilexétil et chez 16,1% des patients du groupe placebo.
Infections et infestations
Fréquent: infections des voies respiratoires.
Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
Très rare: leucopénie, neutropénie, agranulocytose.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très rare: hyperkaliémie*, hyponatrémie.
Troubles du système nerveux
Fréquent: obnubilation/vertiges, céphalées.
Très rare: vertiges*.
Troubles vasculaires et cardiaques
Fréquent (fréquent seulement chez des patients insuffisants cardiaques): hypotension.
Organes respiratoires
Très rare: toux*.
Troubles gastro-intestinaux
Très rare: nausée.
Troubles hépato-biliaires
Très rare: élévation des valeurs des enzymes hépatiques, anomalie des fonctions hépatiques ou hépatite.
Troubles cutanés
Très rare: angiooedème, rash, urticaire, prurit.
Troubles musculosquelettiques
Fréquent: douleurs dorsales.
Très rare: arthralgie, myalgie.
Troubles rénaux et urinaires
Très rare: insuffisance rénale* y compris défaillance rénale chez le patient sensible (voir «Mises en garde et précautions»).
Investigations
Très rare: élévation des taux de créatinine, d’acide urique et de potassium*.
* Ces effets indésirables ont été très rarement observés chez des hypertendus après la mise sur le marché; par contre, ils ont été fréquents dans les études cliniques chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque.
Les autres effets indésirables observés pendant les études cliniques de l’hypertension sont les suivants: douleurs thoraciques, albuminurie, fièvre, paresthésies, tachycardie, palpitations, augmentation du taux de créatine-phosphokinase, hyperglycémie, hypertriglycéridémie, hyperuricémie, épistaxis, anxiété, dépression, dyspnée, hématurie, angine de poitrine, oedèmes et infarctus du myocarde.
Un lien de causalité entre ces effets indésirables et le candésartan cilexétil n’est pas élucidé.
Examens de laboratoire
De façon générale, le candésartan n’a pas eu d’effet significatif en clinique sur les examens de laboratoire courants. Comme pour d’autres inhibiteurs de l’axe rénine-angiotensine-aldostérone, une légère diminution de l’hémoglobine a été observée. Une élévation de la créatinine, de l’urée ou du potassium, ainsi qu’une diminution du sodium ont été observées.
Une augmentation des taux sériques d’ALAT (SGPT) a été observée un peu plus souvent sous candésartan que sous placebo (1,3% vs. 0,5%). Aucun examen de laboratoire de routine n’est nécessaire pour les hypertendus traités par Candesartan-Mepha.
Une surveillance régulière de la créatininémie et de la kaliémie est recommandée chez le patient insuffisant cardiaque (voir «Mises en garde et précautions»).

Surdosage

Symptômes
Les considérations pharmacologiques laissent présager qu’un surdosage de Candesartan-Mepha devrait se manifester par une hypotension et des vertiges. Quelques patients qui avaient pris des doses de candésartan cilexétil allant jusqu’à 672 mg ont parfaitement récupéré.
Mesures
Si une hypotension survient, un traitement symptomatique doit être mis en route et les fonctions vitales doivent être surveillées. Le patient doit être mis en décubitus dorsal avec les jambes relevées. Si cela n’est pas suffisant, le volume plasmatique doit être augmenté par une perfusion, par ex. avec une solution saline isotonique. Un sympathomimétique peut être administré si toutes ces mesures ne suffisent pas.
Le candésartan n’est pas excrété par hémodialyse.

Propriétés/Effets

Code ATC: C09CA06
Mécanisme d’action
L’angiotensine II est l’hormone vasoactive la plus importante du système rénine-angiotensine-aldostérone et joue un rôle significatif dans la pathophysiologie de l’hypertension, de l’insuffisance cardiaque et d’autres maladies cardiovasculaires. Elle joue aussi un rôle important dans la pathogenèse de l’hypertrophie et des dégâts aux organes cibles. Les effets physiologiques les plus importants de l’angiotensine II, comme la vasoconstriction, la stimulation de l’aldostérone, la régulation du bilan hydrosodé et la stimulation de la croissance cellulaire, sont provoqués par l’intermédiaire des récepteurs du type 1 (AT 1 ).
Le candésartan cilexétil est une prodrogue destinée à la prise orale. Elle est rapidement transformée par esterhydrolyse en candésartan, le principe actif, pendant l’absorption dans le tractus gastro-intestinal. Le candésartan est un antagoniste des récepteurs à l’angiotensine II, sélectif pour les récepteurs AT 1 , qui ne possède pas d’activité agoniste. Le candésartan présente une liaison stable aux récepteurs et une dissociation lente de ceux-ci.
Le candésartan n’inhibe pas l’ECA, qui transforme l’angiotensine I en angiotensine II et dégrade la bradykinine. Comme il n’y a pas d’effet sur la dégradation des kinines ou sur le métabolisme d’autres substances comme la substance P, un rapport entre les antagonistes des récepteurs à l’angiotensine II et la toux est improbable. Cela a été confirmé lors d’études cliniques contrôlées avec le candésartan, qui comparent le candésartan cilexétil à des inhibiteurs de l’ECA. Le candésartan ne lie, ni bloque aucun autre récepteur hormonal ou canal ionique intervenant dans le contrôle des mécanismes cardio-vasculaires.
L’antagonisation des récepteurs à l’angiotensine II (AT 1 ) provoque une augmentation dose-dépendante des taux plasmatiques de rénine, d’angiotensine I et d’angiotensine II. La concentration plasmatique d’aldostérone diminue.
Pharmacodynamie
Hypertension
Lors d’hypertension, Candesartan-Mepha provoque une baisse de la pression artérielle dose-dépendante et durable. L’action antihypertensive est due à une diminution de l’ensemble des résistances périphériques, tandis que la fréquence cardiaque, le volume systolique et le débit cardiaque ne sont pas perturbés. Il n’y a pas d’élément en faveur d’une hypotension de première dose sévère ou excessive ou d’un effet rebond à l’arrêt du traitement.
Après administration d’une dose unique, l’effet antihypertenseur apparaît en général en 2 heures. Si le traitement est poursuivi, la baisse maximale de tension artérielle avec chaque dosage est atteinte en 4 semaines et peut être maintenue par un traitement à long terme. Candesartan-Mepha provoque une baisse efficace de la tension artérielle pendant la totalité des 24 heures séparant deux prises, avec un rapport Trough/Peak qui confirme la possibilité d’une seule administration quotidienne. Candesartan-Mepha peut être pris en monothérapie ou, si son effet est insuffisant, en association avec d’autres antihypertenseurs, comme les diurétiques thiazidiques et les antagonistes du calcium du type dihydropyridine. Candesartan-Mepha a la même efficacité chez tous les patients, quel que soit leur âge ou leur sexe.
Candesartan-Mepha possède des effets hémodynamiques au niveau des reins. Il élève le débit sanguin rénal et maintient le taux de filtration glomérulaire constant voire l’élève, tandis qu’il réduit les résistances vasculaires rénales et la fraction de filtration.
Chez les hypertendus atteints de diabète de type II, un traitement de 12 semaines par 8 mg à 16 mg de Candesartan-Mepha ne modifie ni la glycémie ni le profil lipidique.
L’étude SCOPE (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly) a étudié les effets d’un traitement antihypertenseur par le candésartan cilexétil sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires, la cognition et la qualité de vie auprès de 4’937 patients âgés (entre 70 et 89 ans) souffrant d’hypertension (pression systolique 160–179 mmHg et/ou pression diastolique 90–99 mmHg).
Le tableau ci-dessous résume les résultats de l’étude pour les paramètres d’efficacité primaires (événements cardiovasculaires sévères) et leur composition. Les deux schémas thérapeutiques ont conduit à une baisse efficace des pressions systolique et diastolique et étaient en général bien tolérés. La cognition et la qualité de vie se sont bien maintenues dans les deux bras de l’étude.

            Nombres de patients avec un premier     
            événement                               
----------------------------------------------------
            Candésartan  Groupe de  Risque    Valeur
            cilexétil*   contrôle*  relatif   p     
            (N= 2477)    (N= 2460)  (IC 95%)        
Evénements  242          268        0,89      0,19  
cardio-                             (0,75–          
vasculaires                         1,06)           
sévères                                             
----------------------------------------------------
Mortalité   145          152        0,95      0,63  
cardio-                             (0,75–          
vasculaire                          1,19)           
----------------------------------------------------
Accident    68           93         0,72      0,04  
vasculaire                          (0,53–          
cérébral non                        0,99)           
mortel                                              
----------------------------------------------------
Infarctus   54           47         1,14      0,52  
du myocarde                         (0,77–          
non mortel                          1,68)           

* Chaque traitement antihypertenseur préalable a été standardisé à 12,5 mg d’hydrochlorothiazide 1×/jour avant la randomisation. Lorsque les valeurs de la pression systolique restaient constantes ≥160 mmHg et/ou celles de la pression diastolique ≥90 mmHg, un traitement antihypertenseur additionnel a été administré en plus de la médication de l’étude en double aveugle (candésartan cilexétil 8–16 mg ou placebo 1×/jour). Ce traitement additionnel a été administré à 49% des patients du groupe candésartan cilexétil et à 66% de ceux du groupe de contrôle.
Insuffisance cardiaque
Le candésartan a diminué la résistance vasculaire systémique et la pression capillaire pulmonaire dans une étude hémodynamique réalisée chez 174 patients présentant une insuffisance cardiaque chronique (ICC) et une diminution de la fonction systolique ventriculaire gauche (fraction d’éjection ventriculaire gauche FEVG ≤40%).
L’effet du candésartan sur la mortalité et la morbidité a été recherché dans deux études multinationales, en double aveugle, contrôlées contre placebo réalisées chez des patients présentant une insuffisance cardiaque (classe NYHA II–IV et FEVG ≤40%) qui ont été traités soit par candésartan (n= 2028) ou par une association de candésartan et d’inhibiteur de l’ECA (n= 2548). Les patients sous un traitement de base optimal ont été randomisés vers le placebo ou vers candésartan (titration de 4 mg ou de 8 mg une fois par jour jusqu’à 32 mg une fois par jour ou jusqu’à la dose tolérée la plus élevée, soit 23 mg en moyenne) et ont été suivis pendant 40 mois en moyenne. Après six mois de traitement, 60% des patients qui prenaient encore le candésartan cilexétil (89%) recevaient la dose cible de 32 mg.
Le critère de jugement combiné de mortalité cardio-vasculaire ou de première hospitalisation en raison d’une insuffisance cardiaque chronique a été significativement réduit sous candésartan (rapport de risque [RR] 0,77; intervalle de confiance (IC) à 95%: 0,67 à 0,89, p<0,001) et sous candésartan administré en association à un inhibiteur de l’ECA (RR 0,85; IC à 95%: 0,75 à 0,96, p= 0,011). Ceci correspond à une réduction du risque relatif de 23%, respectivement de 15%.
De même, le critère de jugement combiné de mortalité totale ou de première hospitalisation en raison d’une insuffisance cardiaque chronique a été significativement réduit sous candésartan (RR 0,80; IC à 95%: 0,70 à 0,92, p= 0,001) et sous candésartan administré en association à un inhibiteur de l’ECA (RR 0,87; IC à 95%: 0,78 à 0,98, p= 0,021).
Dans l’analyse conjointe des deux études, l’évaluation de la mortalité totale a montré un RR de 0,88, avec un IC à 95% de 0,79–0,98, p= 0,018.
Le traitement par candésartan a entraîné une amélioration de la classe NYHA fonctionnelle dans les deux études (p= 0,008 et p= 0,020).

Pharmacocinétique

Absorption et distribution
Après administration orale, le candésartan cilexétil est transformé en candésartan, le principe actif. La biodisponibilité absolue moyenne du candésartan est d’environ 40% après une prise orale d’une solution de candésartan cilexétil. Comparativement à une solution orale identique, la biodisponibilité relative du candésartan en comprimé est d’environ 34% avec une très faible variabilité.
Le pic moyen de concentration sérique (C max ) est atteint 3 à 4 heures après la prise du comprimé. La concentration sérique du candésartan augmente de façon linéaire avec l’élévation des doses, dans l’intervalle thérapeutique. Aucune différence liée au sexe n’a été observée dans la pharmacocinétique du candésartan. L’aire sous la courbe (AUC) des concentrations sériques du candésartan en fonction du temps n’est pas significativement influencée par l’alimentation.
Le candésartan est lié à plus de 99% aux protéines plasmatiques. Le volume de distribution apparent est de 0,1 l/kg.
Métabolisme et élimination
Le candésartan est excrété essentiellement sous forme inchangée par voie urinaire et biliaire, et n’est éliminé qu’en petite proportion par métabolisme hépatique (CYP2C9). La demi-vie terminale du candésartan est d’environ 9 heures. Il n’y a pas d’accumulation après administration répétée.
La clearance plasmatique totale du candésartan est d’environ 0,37 ml/min/kg avec une clearance rénale d’environ 0,19 ml/min/kg. L’élimination du candésartan par voie rénale se produit aussi bien par filtration glomérulaire que par sécrétion tubulaire active.
Après administration orale de candésartan cilexétil marqué au 14 C, on retrouve environ 26% de la dose dans l’urine sous forme de candésartan et 7% sous forme de métabolite inactif. On trouve dans les fèces environ 56% de la dose administrée sous forme de candésartan et 10% sous forme de métabolite inactif.
Cinétique pour certains groups de patients
Patients âgés
Chez les patients âgés (plus de 65 ans), la C max présente une élévation d’environ 50% et l’AUC une élévation d’environ 80% par rapport à celles de patients jeunes. L’effet sur la tension artérielle et la survenue d’effets indésirables après administration de candésartan sont comparables chez les patients âgés et jeunes.
Insuffisance rénale
Chez les patients atteints de troubles légers à modérés de la fonction rénale, on a observé après administration répétée une augmentation de la C max de candésartan d’environ 50% et de l’AUC d’environ 70% par rapport aux patients présentant une fonction rénale normale. La demi-vie terminale n’a toutefois pas augmenté.
Chez les patients dont la fonction rénale était fortement réduite, on a observé une élévation de la C max de 50% et de l’AUC de 110%. Chez ces patients, la demi-vie terminale a pratiquement doublé.
La pharmacocinétique est comparable chez les patients hémodialysés et chez ceux dont la fonction rénale est fortement limitée (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
Insuffisance hépatique
Chez les patients présentant un trouble léger à modéré de la fonction hépatique (Child-Pugh-Score 6–9) on a observé (en moyenne) une augmentation de 64% de C max et une augmentation de 78% de l’AUC.
L’expérience acquise en matière d’utilisation de candésartan chez les patients présentant des maladies hépatiques graves (Child-Pugh-Score >9) et/ou une cholestase est limitée (voir «Contre-indications»).

Données précliniques

Toxicité
Aucun signe de toxicité systémique anormale ni de toxicité sur l’organe cible n’a été observé lors de l’administration de doses cliniquement significatives. Dans des études de sécurité d’emploi précliniques, le candésartan administré à haute dose à la souris, au rat, au chien et au singe a montré des effets sur les reins et sur la lignée sanguine des globules rouges.
Le candésartan a entraîné une baisse des paramètres dépendants de la lignée érythrocytaire (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite). Des effets sur les reins ont été déclenchés par le candésartan (par ex. néphrite interstitielle, augmentation de la taille des tubules, présence de tubules basophiles, augmentation des concentrations plasmatiques d’urée et de créatinine). Ces effets pourraient être secondaires à l’action hypotensive qui entraîne une modification de la circulation rénale. De plus, le candésartan entraîne une hyperplasie/hypertrophie des cellules juxtaglomérulaires. On suppose que ces modifications sont dues à l’effet pharmacologique du candésartan. Aux doses thérapeutiques de candésartan chez l’être humain, les effets de type hyperplasie/hypertrophie des cellules rénales juxtaglomérulaires semblent n’avoir aucune signification clinique.
Toxicité sur la reproduction
Un effet tératogène à la phase tardive de la gestation a été observé (voir «Grossesse/Allaitement»).
Potentiel mutagène et cancérogène
Les données provenant des tests de mutagénèse réalisés in vitro et in vivo montrent que le candésartan n’a aucun effet mutagène ni clastogène dans les conditions cliniques. Aucun signe d’un effet carcinogène n’a été mis en évidence.

Remarques particulières

Incompatibilités
Aucune connue.
Stabilité
Candesartan-Mepha ne doit pas être utilisé au delà de la date de péremption imprimée sur l’emballage.
Remarques concernant le stockage
Conserver à température ambiante, ne dépassant pas 25 °C et hors de la portée des enfants.

Numéro d’autorisation

61903 (Swissmedic).

Présentations

Titulaire de l’autorisation

Mepha Pharma AG, Aesch/BL.

Mise à jour de l’information

Janvier 2011.