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Composition

Principes actifs: saxagliptine (sous forme de chlorhydrate de saxagliptine) et chlorhydrate de metformine.
Excipients: excipiens pro compresso obducto.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimés pelliculés de:
2,5 mg de saxagliptine et 500 mg de chlorhydrate de metformine ou
2,5 mg de saxagliptine et 850 mg de chlorhydrate de metformine ou
2,5 mg de saxagliptine et 1000 mg de chlorhydrate de metformine.

Indications/Possibilités d’emploi

Duoglyze est indiqué en plus d'un régime alimentaire et d'un exercice physique permettant d'améliorer le contrôle de la glycémie chez les patients adultes atteints de diabète de type 2 pour lesquels la metformine seule, à la dose maximale qu'ils tolèrent, ne suffit pas à un contrôle satisfaisant de la glycémie, ou qui sont déjà traités par une association de saxagliptine et de metformine administrées séparément.
Duoglyze est indiqué, en association avec une sulfonylurée, dans le traitement du diabète de type 2 lorsque la metformine et une sulfonylurée (sous forme de double association orale à la dose maximale tolérée) ne suffisent pas pour l'obtention d'un contrôle glycémique satisfaisant dans le cadre d'un régime alimentaire adapté et d'un exercice physique accru.

Posologie/Mode d’emploi

Duoglyze doit être pris deux fois par jour avec un repas afin de limiter les effets indésirables gastro-intestinaux associés à la metformine.
Chez les patients insuffisamment contrôlés par la metformine seule à la dose maximale tolérée
1 comprimé pelliculé 2 fois par jour. Le choix du comprimé pelliculé Duoglyze qui convient dépendra de la dose de metformine utilisée jusque-là par le patient.
Chez les patients traités jusque-là par une association de saxagliptine et de metformine sous forme de comprimés séparés
1 comprimé pelliculé 2 fois par jour. Le choix du comprimé pelliculé Duoglyze qui convient dépendra de la dose de metformine utilisée jusque-là par le patient.
Patients chez lesquels une bithérapie associant une sulfonylurée et la metformine ne suffit pas pour atteindre un équilibre glycémique satisfaisant ou patients prenant de la saxagliptine, de la metformine et une sulfonylurée sous forme de comprimés séparés
2,5 mg de saxagliptine 2 fois par jour (soit 5 mg par jour au total). Le choix du comprimé pelliculé Duoglyze qui convient dépendra de la dose de metformine utilisée jusque-là. Si Duoglyze est utilisé en association avec une sulfonylurée, il est recommandé de choisir une dose relativement faible de la sulfonylurée pour réduire le risque d'hypoglycémie (voir «Mises en garde et précautions»).
Insuffisance rénale
Duoglyze ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
Insuffisance hépatique
Duoglyze ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
Patients âgés (≥65 ans)
La metformine et la saxagliptine étant éliminées par voie rénale, la prudence est de rigueur lors de l'utilisation de Duoglyze chez des patients âgés. Une surveillance de la fonction rénale est nécessaire pour prévenir une acidose lactique due à la metformine, en particulier chez les sujets âgés (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»). On ne dispose que d'une expérience très limitée concernant l'utilisation de saxagliptine chez les patients de 75 ans ou plus âgés. La prudence est donc de rigueur en cas de traitement de ce groupe de patients (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
Pédiatrie
La sécurité et l'efficacité de Duoglyze n'ont pas été démontrées à ce jour chez des enfants ou des adolescents de moins de 18 ans. Par conséquent, Duoglyze ne doit pas être utilisé chez les enfants ou adolescents de moins de 18 ans.

Contre-indications

Duoglyze est contre-indiqué chez les patients en cas de:
·Hypersensibilité à l'un des deux principes actifs, aux deux ou à l'un des excipients de ce médicament;
·Acidocétose diabétique, précoma diabétique;
·Insuffisance rénale modérée et sévère (clairance de la créatinine <60 ml/min) (voir «Mises en garde et précautions»);
·État clinique aigu susceptible d'altérer la fonction rénale tel que:
oDéshydratation;
oInfection sévère;
oChoc;
·Administration intravasculaire de produits de contraste iodés (voir «Mises en garde et précautions»);
·Maladie aiguë ou chronique pouvant provoquer une hypoxie tissulaire telles que:
oInsuffisance cardiaque ou respiratoire;
oInfarctus du myocarde survenu récemment;
oChoc;
·Insuffisance hépatique (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»);
·Intoxication éthylique aiguë, alcoolisme;
·Grossesse ou allaitement.

Mises en garde et précautions

Généralités
Duoglyze ne doit pas être utilisé chez les patients souffrant d'un diabète de type 1 ou pour le traitement de l'acidocétose diabétique. L'utilisation de Duoglyze en association avec l'insuline n'a pas été étudiée.
Acidose lactique
L'acidose lactique est une complication métabolique très rare mais sérieuse (mortalité élevée en l'absence d'un traitement immédiat) qui peut survenir lors d'une accumulation de metformine, l'un des composants de Duoglyze. Les cas d'acidose lactique rapportés chez des patients diabétiques sous metformine concernaient surtout des patients diabétiques présentant une insuffisance rénale très importante. L'incidence d'acidose lactique peut être réduite par l'évaluation d'autres facteurs de risque tels qu'un diabète mal contrôlé, une cétose, un jeûne prolongé, une consommation excessive d'alcool, une insuffisance hépatique et tout état associé à l'hypoxie.
Diagnostic: L'acidose lactique est caractérisée par une dyspnée acidosique, des douleurs abdominales et une hypothermie, puis par un coma. Les analyses de laboratoire révèlent un pH sanguin réduit, un taux plasmatique de lactate supérieur à 5 mmol/l, un trou anionique augmenté et une valeur accrue du quotient lactates/pyruvates. En cas de suspicion d'acidose métabolique, le traitement doit être arrêté et le patient hospitalisé immédiatement (voir «Surdosage»). Les symptômes précurseurs sont peu spécifiques; ils peuvent inclure des crampes musculaires accompagnées de symptômes gastro-intestinaux, de douleurs abdominales, d'une fréquence respiratoire accrue et d'une grande faiblesse. Ces symptômes doivent être pris au sérieux par le médecin traitant. De plus, le médecin doit informer les patients des signes possibles d'une acidose lactique.
Utilisation chez les patients insuffisants rénaux
La metformine étant éliminée par voie rénale, la clairance de la créatinine doit être régulièrement contrôlée:
·
Au moins une fois par an chez les patients présentant une fonction rénale normale;
·
Au moins deux à quatre fois par an chez les patients ayant une clairance de la créatinine au niveau de la limite inférieure de la normale ou inférieure, ainsi que chez les patients âgés.
Chez les patients âgés, une réduction de la fonction rénale est fréquente et généralement sans symptôme. Une prudence particulière s'impose dans les situations faisant craindre une détérioration de la fonction rénale, par exemple lors de l'instauration d'un traitement antihypertenseur ou diurétique, ou lors d'un traitement avec un antiinflammatoire non stéroïdien (AINS).
Interventions chirurgicales
Duoglyze contenant de la metformine, le traitement doit être suspendu 48 heures avant une intervention chirurgicale élective avec anesthésie générale, spinale ou épidurale. L'administration de Duoglyze ne doit normalement pas être reprise avant 48 heures après l'intervention, et cela seulement si un nouveau contrôle montre que la fonction rénale est normale.
Administration de produits de contraste iodés
L'administration intravasculaire de produits de contraste iodés pour des examens radiologiques peut entraîner une insuffisance rénale. Chez des patients sous metformine, cette insuffisance rénale était associée à une acidose lactique. L'administration de Duoglyze doit donc être arrêtée avant ou au moment de l'examen et ne pas être reprise avant 48 heures après l'examen, et cela seulement si un nouveau contrôle montre que la fonction rénale est normale (voir «Interactions»).
Maladies de peau
Dans les études toxicologiques non cliniques sur la saxagliptine, des lésions cutanées ulcéro-nécrotiques ont été rapportées chez des singes au niveau des extrémités (voir «Données précliniques»). Bien qu'aucune augmentation de l'incidence des lésions cutanées n'ait été observée dans les études cliniques, l'expérience dont on dispose chez les patients présentant des complications cutanées diabétiques sont limitées. Des cas d'éruptions cutanées ont été rapportés post-commercialisation en rapport avec des médicaments appartenant à la classe des inhibiteurs de la DPP-4. Les éruptions cutanées font aussi partie des effets indésirables possibles de la saxagliptine (voir «Effets indésirables»). On surveillera donc l'apparition éventuelle d'affections cutanées telles que des vésicules, des ulcérations ou une éruption cutanée, comme cela est indiqué dans la prise en charge habituelle des patients diabétiques.
Réactions d'hypersensibilité
Duoglyze contenant de la saxagliptine et de la metformine, il ne doit pas être utilisé chez les patients ayant déjà eu par le passé une réaction sévère d'hypersensibilité à la saxagliptine ou à la metformine.
Si une réaction sévère d'hypersensibilité est suspectée, il faut interrompre l'administration de Duoglyze, évaluer les autres causes possibles d'une telle réaction et commencer un autre traitement antidiabétique. Comme on ne peut pas exclure avec certitude une réaction croisée avec d'autres inhibiteurs de la DPP-4, Duoglyze ne doit pas être utilisé par les patients ayant déjà subi une réaction sévère d'hypersensibilité à un autre inhibiteur de la DPP-4.
Pancréatite
Dans le cadre de l'expérience post-commercialisation, des cas spontanés de pancréatite aiguë ont été rapportés. Les patients seront informés des symptômes caractéristiques d'une pancréatite aiguë: douleurs abdominales sévères et persistantes. Au cas où une pancréatite serait supposée, on arrêtera le traitement par Duoglyze.
Modification de l'état clinique chez les patients dont le diabète de type 2 était contrôlé auparavant
Duoglyze contenant de la metformine, il faut rechercher immédiatement des signes d'acidocétose ou d'acidose lactique chez les patients diabétiques de type 2 précédemment bien contrôlés sous Duoglyze qui développent des valeurs de laboratoires anormales ou des symptômes cliniques (en particulier des symptômes vagues et peu spécifiques). Les investigations doivent inclure les taux sériques d'électrolytes et des corps cétoniques, la glycémie et – si indiqué – le pH sanguin et les taux de lactates et de pyruvates. En présence d'une acidose de quelque forme que ce soit, il faut arrêter immédiatement l'administration de Duoglyze et initier d'autres mesures médicales appropriées.
Patients âgés
L'expérience concernant l'utilisation de saxagliptine chez les patients de 75 ans ou plus âgés est très limitée. La prudence est donc de rigueur lors du traitement de ce groupe de patients (voir «Pharmacocinétique»).
Utilisation en association avec des inducteurs ou inhibiteurs puissants du CYP3A4
L'administration d'inducteurs puissants du CYP3A4 tels que la carbamazépine, la dexaméthasone, le phénobarbital, la phénytoïne ou la rifampicine peut réduire les effets hypoglycémiants de la saxagliptine (voir «Interactions»).
L'administration d'inhibiteurs modérés à puissants du CYP3A4 tels que le kétoconazole, l'itraconazole, la clarithromycine, la télithromycine, l'indinavir, l'atazanavir, la néfazodone, le nelfinavir, le ritonavir ou le saquinavir peut accroître les effets hypoglycémiants de la saxagliptine (voir «Interactions»).
La dose de saxagliptine lors d'une utilisation en association avec un inhibiteur puissant du CYP3A4 est de 2,5 mg par jour.
L'utilisation d'inducteurs/inhibiteurs du CYP3A4 en association avec une trithérapie composée de saxagliptine, d'une sulfonylurée et de metformine n'a pas été étudiée.
Autres précautions
Une réduction de l'absorption de la vitamine B12, entraînant une réduction des concentrations sanguines de cette vitamine, a été observée dans le cadre du traitement au long cours par metformine (voir «Effets indésirables»).

Interactions

Aucune modification significative de la pharmacocinétique de la saxagliptine ou de la metformine n'a été observée chez des patients diabétiques de type 2 lors d'une co-administration de doses répétées de saxagliptine (2,5 mg deux fois par jour) et de metformine (1000 mg deux fois par jour).
Aucune étude d'interaction formelle n'a été conduite avec Duoglyze. Les informations suivantes reposent sur les données disponibles des monosubstances.
Saxagliptine
Le métabolisme de la saxagliptine est principalement médié par le cytochrome P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Au cours d'études in vitro, la saxagliptine et son principal métabolite n'ont pas eu d'effet inhibiteur sur le CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A4 ou d'effet inducteur sur le CYP1A2, 2B6, 2C9 ou 3A4. La saxagliptine est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp), mais elle n'est pas un inhibiteur ou un inducteur significatif de la P-gp.
Effets de la saxagliptine sur d'autres médicaments
La saxagliptine n'a pas d'influence significative sur la pharmacocinétique de la metformine, du glibenclamide, de la pioglitazone, de la digoxine, de la simvastatine, du diltiazem, du kétoconazole ou des contraceptifs oraux de type œstroprogestatif (étudié pour une association d'éthinylestradiol et de norgestimate).
Effets d'autres médicaments sur la saxagliptine
Dans des études cliniques réalisées auprès de volontaires sains, la pharmacocinétique de la saxagliptine et de son principal métabolite ainsi que l'exposition totale aux formes actives de la saxagliptine (substance mère et métabolite) n'a pas été modifiée de manière significative par la metformine, le glibenclamide, la pioglitazone, la digoxine, la simvastatine, l'oméprazole ou une association d'hydroxyde d'aluminium + hydroxyde de magnésium + siméticone ou famotidine.
Le kétoconazole et le diltiazem – des inhibiteurs du CYP3A4/5 – ont augmenté jusqu'à 2,5 fois l'exposition à la saxagliptine et réduit d'un pourcentage allant jusqu'à 88% l'exposition au métabolite actif. L'exposition à la totalité des formes actives de la saxagliptine n'a pas été influencée de façon significative par ces inhibiteurs du CYP3A4/5 (augmentation <22%).
La rifampicine – un inducteur du CYP3A4/5 – a réduit l'exposition à la saxagliptine de 76% et n'a pas eu d'influence significative sur l'exposition au métabolite actif. Les effets sur l'exposition à la totalité des formes actives de la saxagliptine ont été faibles, tout comme les effets sur l'activité plasmatique de la DPP-4 dans l'intervalle de dosage (réduction de 26% et de 6% respectivement). Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire lors d'une administration de rifampicine en association avec la saxagliptine.
Les effets d'inducteurs du CYP3A4/5 sur la pharmacocinétique de la saxagliptine n'ont pas été étudiés. L'administration concomitante de saxagliptine et d'inducteurs du CYP3A4/5 tels que la carbamazépine, la dexaméthasone, le phénobarbital et la phénytoïne peut cependant entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de saxagliptine et une augmentation des concentrations de son métabolite principal.
Les effets du tabagisme, du régime alimentaire, de produits de phytothérapie ou de l'alcool sur la pharmacocinétique de la saxagliptine n'ont pas été spécifiquement étudiés.
Metformine
Lorsque les médicaments nommés ci-après sont utilisés pendant un traitement par metformine ainsi qu'en cas d'arrêt de leur administration, la glycémie doit être surveillée de près. Les patients doivent être informés en conséquence. Si nécessaire, la dose du traitement hypoglycémiant doit être ajustée pendant la co-administration.
Interactions influençant les effets de la metformine
Réduction des effets hypoglycémiants
Les glucocorticoïdes (en utilisation systémique ou locale), les bêta-2 agonistes, les diurétiques, les phénothiazines (par exemple chlorpromazine), les hormones thyroïdiennes, les œstrogènes, les contraceptifs oraux, les médicaments utilisés dans les traitements hormonaux substitutifs, la phénytoïne, l'acide nicotinique, les inhibiteurs calciques, l'isoniazide et le tétracosactide peuvent faire augmenter la glycémie.
Augmentation des effets hypoglycémiants
Le furosémide provoque une augmentation de la concentration plasmatique de metformine (augmentation de la Cmax de 22% et de l'AUC de 15%) sans influencer significativement la clairance rénale.
La nifédipine provoque une augmentation de la concentration plasmatique de metformine (augmentation de la Cmax de 20% et de l'AUC de 9 à 20%), due à une absorption accrue de la metformine.
La cimétidine provoque une augmentation de 60% de la Cmax et de 40% de l'AUC de la metformine. La demi-vie d'élimination de la metformine n'est pas influencée. D'autres agents actifs (amiloride, digoxine, morphine, procaïnamide, quinidine, quinine, ranitidine, triamtérène, triméthoprime ou vancomycine), qui sont éliminés par voie rénale par sécrétion tubulaire active, peuvent potentiellement avoir des interactions avec la metformine. Les patients traités par ces médicaments doivent par conséquent être surveillés consciencieusement lors d'une association avec la metformine.
Les IEC peuvent faire baisser la glycémie.
La glycémie peut aussi être réduite par les bêtabloquants. Cette interaction est beaucoup plus faible avec les bêtabloquants de type cardiosélectif (β1-sélectifs) qu'avec les bêtabloquants non cardiosélectifs.
L'administration concomitante d'inhibiteurs de la MAO et d'hypoglycémiants oraux peut améliorer la tolérance au glucose et renforcer les effets hypoglycémiants.
La consommation d'alcool pendant le traitement peut entraîner une augmentation des effets hypoglycémiants de la metformine pouvant aller jusqu'à un coma hypoglycémique.
Augmentation ou réduction des effets hypoglycémiants de la metformine
Les antagonistes H2, la clonidine et la réserpine peuvent renforcer ou affaiblir les effets de la metformine.
Des perturbations du contrôle de la glycémie (y compris hyperglycémie ou hypoglycémie) ont été observées lors d'une co-administration de metformine et de quinolones.
Interactions renforçant les effets indésirables de la metformine
Diurétiques: une acidose lactique peut survenir suite à un trouble de la fonction rénale dû aux diurétiques (en particulier aux diurétiques de l'anse). De plus, les diurétiques ont des effets hyperglycémiants.
Substances de contraste iodées: au sujet des interactions avec les substances de contraste iodées et du risque d'acidose lactique associé à ces substances, voir «Mises en garde et précautions».
Alcool: lors d'une intoxication éthylique aiguë, les patients sous metformine ont un risque accru d'acidose lactique, surtout après avoir jeûné, en cas d'alimentation carencée ou d'insuffisance hépatique.
Interactions influençant les effets d'autres substances
La metformine provoque une réduction des taux plasmatiques de furosémide (réduction de la Cmax de 33% et de l'AUC de 12%) et la demi-vie terminale est réduite de 32% sans modification de la clairance rénale du furosémide.
Les effets de la phenprocoumone peuvent être réduits du fait de l'élimination accélérée de cette substance en présence de metformine.
Les études d'interactions avec le glibenclamide, la nifédipine, l'ibuprofène ou le propranolol n'ont révélé aucun effet cliniquement significatif sur les paramètres pharmacocinétiques de ces substances.
Autres interactions
Sous l'influence d'agents sympatholytiques (par exemple bêtabloquants, clonidine, guanéthidine, réserpine), la perception des signes annonçant une hypoglycémie peut être altérée.

Grossesse/Allaitement

Grossesse
L'utilisation de Duoglyze ou de saxagliptine n'a pas été étudiée chez la femme enceinte. Des expérimentations animales ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction chez le rat ou le lapin lors d'une administration de fortes doses de saxagliptine seule ou associée à la metformine (voir «Données précliniques»). On ignore quel est le risque potentiel pour l'être humain. Des données limitées suggèrent que l'utilisation de la metformine chez la femme enceinte n'est pas associée à un risque augmenté de malformation congénitale. On ignore si la metformine traverse la barrière placentaire.
Des expérimentations animales sur la metformine n'ont mis en évidence aucun indice d'effets nocifs sur la gestation, le développement embryonnaire/fœtal, la parturition ou le développement postnatal (voir «Données précliniques»).
Duoglyze ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse. Chez les femmes envisageant une grossesse ou devenues enceintes, la glycémie doit être abaissée à des niveaux aussi proches que possible des valeurs physiologiques par une insulinothérapie. Duoglyze est contre-indiqué pendant la grossesse (voir «Contre-indications»).
Allaitement
Des expérimentations animales ont montré que la saxagliptine et/ou son métabolite et la metformine passent dans le lait. On ignore si la saxagliptine est excrétée dans le lait maternel chez la femme, mais on sait que la metformine passe en faibles quantités dans le lait maternel. Duoglyze ne doit donc pas être utilisé par les mères allaitantes (voir «Contre-indications»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude n'a été effectuée sur les effets de Duoglyze ou de la saxagliptine sur l'aptitude à la conduite et à la manipulation de machines. Cependant, en cas de participation à la circulation routière ou d'utilisation de machines, il faut tenir compte du fait que des vertiges ont été rapportés lors de la prise de saxagliptine.

Effets indésirables

Duoglyze
Aucune étude clinique n’a été effectuée sur les comprimés de Duoglyze, mais la bioéquivalence de Duoglyze avec la saxagliptine et la metformine co-administrées a été démontrée (voir «Pharmacocinétique»).
Les effets indésirables observés dans les études cliniques sous l’association saxagliptine-metformine sont indiqués ci-dessous. Les effets indésirables décrits sont ceux qui ont été observés chez ≥5% des patients sous saxagliptine 5 mg et plus fréquemment que chez les patients traités par placebo, ou qui ont été rapportés chez ≥2% des patients sous saxagliptine 5 mg avec une différence de ≥1% par rapport au placebo.
La fréquence doit être indiquée comme suit: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (<1/10, ≥1/100), «occasionnels» (<1/100, ≥1/1000), «rares» (<1/1000, ≥1/10'000), «très rares» (<1/10'000), fréquence inconnue (non estimable sur la base des données disponibles).
Infections et infestations
Fréquent: infection respiratoire supérieure, sinusite, rhinopharyngite, infection des voies urinaires, gastro-entérite.
Système nerveux
Fréquent: céphalées.
Troubles gastro-intestinaux
Fréquent: vomissements.
Metformine
Les effets indésirables proviennent d’études cliniques et de données post-commercialisation. Les fréquences reposent sur les indications fournies dans l’information professionnelle suisse de Glucophage.
Circulation sanguine et lymphatique
Cas isolés de leucopénie, de thrombopénie et d’anémie hémolytique.
Système nerveux
Fréquent: goût métallique.
Troubles gastro-intestinaux
Fréquent à très fréquent: troubles gastro-intestinaux (5 à 15%) comme par exemple nausées, vomissements, diarrhées, douleurs abdominales, pertes d’appétit.
Ces symptômes se manifestent le plus souvent au début du traitement et régressent en général spontanément par la suite.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très rare: acidose lactique (incidence de 3 cas sur 100 000 patients-années, cf. «Mises en garde et précautions»), carence en vitamine B12 lors d’un traitement prolongé par metformine, ce qui a été mis en rapport avec une réduction de l’assimilation de la vitamine B12 susceptible dans de très rares cas de causer une carence cliniquement significative en vitamine B12 (par exemple anémie mégaloblastique).
Troubles hépatobiliaires
Cas isolés: valeurs anormales dans les examens de la fonction hépatique, p.ex. taux de transaminases accrus ou hépatite (réversibles après l’arrêt du traitement par metformine).
Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
Très rare: réactions cutanées telles qu’urticaire, érythème, prurit.
Informations supplémentaires concernant les effets indésirables
Description d’effets indésirables sélectionnés
Outre les effets indésirables décrits ci-dessus, les effets indésirables suivants ont été rapportés – indépendamment du lien causal avec le médicament – plus souvent chez les patients sous saxagliptine que chez ceux sous placebo: hypersensibilité (0,6% vs 0%) et éruption cutanée (1,4% vs 1,0%).
Les effets indésirables dont l’investigateur a jugé du moins possible qu’ils soient dus au médicament et qui ont été observés chez au moins 2 patients de plus du groupe sous saxagliptine 5 mg que du groupe de contrôle sont indiqués ci-dessous par régime de traitement.
Monothérapie: vertiges (fréquent) et épuisement (fréquent).
Association avec la metformine: dyspepsie (fréquente) et myalgie (fréquente), gastrite (fréquente), arthralgie (occasionnelle), myalgie (occasionnelle) et dysfonction érectile (occasionnelle).
Hypoglycémie
Les effets indésirables hypoglycémiques étaient basés sur tous les rapports d’hypoglycémies sans exiger en même temps un dosage de la glycémie. L’incidence des hypoglycémies rapportées a été de 3,4% à 7,8% chez les patients sous saxagliptine 2,5 mg et 5 mg en plus de la metformine, et de 3,8% à 5% sous metformine seule.
Pour la bithérapie adjuvante associée à une sulfonylurée, on a observé une incidence totale d'hypoglycémies de 10,1% avec la saxagliptine 5 mg et de 6,3% avec un placebo.
Thrombocytopénie
Un cas de thrombocytopénie correspondant à un diagnostic de purpura thrombocytopénique idiopathique a été rapporté dans le cadre du programme d’études cliniques. On ignore quel est le rapport de cet événement avec la saxagliptine.
Réactions d’hypersensibilité
Des événements en rapport avec des réactions d’hypersensibilité telles qu’une urticaire ou un œdème facial ont été rapportés dans une analyse cumulative des données de 24 semaines, issues de 5 études sur la saxagliptine. Ils ont été rapportés chez 1,5% des patients sous saxagliptine 2,5 mg, 1,5% des patients sous saxagliptine 5 mg et 0,4% des patients sous placebo. Aucun de ces événements survenus chez les patients sous saxagliptine n’a exigé une hospitalisation et aucun n’a été rapporté par l’investigateur comme un événement menaçant le pronostic vital. Dans l’analyse cumulative, un patient traité par saxagliptine a quitté l’étude prématurément à cause d’une urticaire généralisée et d’un œdème facial.
Après l’autorisation de la saxagliptine (Onglyza®), on a observé des cas de pancréatite aiguë et de réactions d’hypersensibilité sévères avec anaphylaxie, angio-œdème, éruption cutanée et urticaire.
Investigations
Saxagliptine
Nombre absolu de lymphocytes: sous saxagliptine, on a observé une réduction moyenne du nombre absolu de lymphocytes en fonction de la dose utilisée. Dans une analyse cumulative de 5 études cliniques contrôlées versus placebo, au bout de 24 semaines les nombres absolus moyens de lymphocytes (d’environ 2200 cellules/μl initialement) avaient diminué en moyenne d’environ 100 cellules/μl sous saxagliptine 5 mg et de 120 cellules par/μl sous saxagliptine 10 mg par rapport au placebo. Des effets similaires ont été observés par rapport à un traitement par metformine seule lorsque la saxagliptine 5 mg était administrée initialement en association avec la metformine. Aucune différence n’a été constatée entre la saxagliptine 2,5 mg et le placebo. Les pourcentages de patients avec un nombre de lymphocytes ≤750 cellules/μl étaient de 0,5% (saxagliptine 2,5 mg), de 1,5% (saxagliptine 5 mg), de 1,4% (saxagliptine 10 mg) et de 0,4% (placebo). Chez la majorité des patients, cet événement ne s’est plus produit par la suite après l’exposition répétée à la saxagliptine. Certains patients ont cependant présenté à nouveau des réductions après une nouvelle exposition, ce qui a conduit à l’arrêt du traitement par saxagliptine. Ces réductions du nombre de lymphocytes n’ont pas été accompagnées de réactions cliniquement significatives.
La signification clinique de ce nombre réduit de lymphocytes est inconnue. Dans le cas d’une infection sortant de l’ordinaire ou d’une infection persistante, il faut procéder à une numération des lymphocytes. On ignore quelle est l’influence de la saxagliptine sur le nombre de lymphocytes chez les patients présentant des anomalies lymphocytaires (dues par exemple au virus de l’immunodéficience humaine).
Metformine
Cas isolés: valeurs anormales dans les examens de la fonction hépatique, p.ex. taux de transaminases accrus ou hépatite (réversibles après l’arrêt du traitement par metformine).

Surdosage

On ne dispose pas de données concernant un surdosage par Duoglyze.
Saxagliptine
À des doses allant jusqu'à 400 mg par jour (80 fois la dose recommandée chez l'homme) sur une période de deux semaines, aucun effet significatif sur l'intervalle QTc ou la fréquence cardiaque n'a été constaté.
Dans le cas d'un surdosage, il faut initier un traitement de soutien approprié en fonction de l'état clinique du patient. La saxagliptine et son principal métabolite peuvent être éliminés du sang par hémodialyse (23% de la dose en l'espace de 4 heures).
Metformine
Un surdosage important de metformine ou la présence d'un risque concomitant peut entraîner le développement d'une acidose lactique. Celle-ci constitue une urgence médicale et doit être traitée à l'hôpital. Le lactate et la metformine sont hémodialysables.

Propriétés/Effets

Code ATC: A10BD10
Saxagliptine
La saxagliptine est un inhibiteur compétitif de la DPP-4. Chez les patients diabétiques de type 2, l'administration de saxagliptine a entraîné une inhibition de l'activité de l'enzyme DPP-4 pendant 24 heures. Après une charge orale de glucose, cette inhibition de la DPP-4 a provoqué une augmentation d'un facteur 2 à 3 des taux circulants d'hormones incrétines actives telles que le glucagon like peptid 1, GLP-1 et le polypeptide insulinotropique dépendant du glucose, GIP, une réduction des concentrations de glucagon et une augmentation de la sécrétion glucose-dépendante d'insuline. L'augmentation de la libération d'insuline par les cellules bêta pancréatiques et la diminution de la libération de glucagon par les cellules alpha pancréatiques ont été associées à une réduction de la glycémie à jeun et à une moindre augmentation de la glycémie après une charge orale de glucose ou un repas.
Metformine
La metformine est un biguanide aux effets hypoglycémiants qui agissent à la fois sur la glycémie de base et la glycémie postprandiale. La metformine ne stimule pas la libération d'insuline et ne provoque donc pas d'hypoglycémie en monothérapie.
La metformine peut déployer ses effets par trois mécanismes:
·
Réduction de la production hépatique de glucose par une inhibition de la néoglucogenèse et de la glycogénolyse;
·
Augmentation modérée de la sensibilité du tissu musculaire à l'insuline, entraînant une amélioration de l'absorption et de l'utilisation du glucose en périphérie;
·
Ralentissement de l'absorption intestinale du glucose.
La metformine stimule la synthèse intracellulaire de glycogène par ses effets sur le glycogène synthétase. La metformine a augmenté la capacité de transport de certains types de transporteurs membranaires du glucose (GLUT-1 et GLUT-4).
Chez l'homme, la metformine a des effets bénéfiques sur le métabolisme des lipides indépendamment de ses effets hypoglycémiants. Cet effet a été démontré dans des études cliniques contrôlées de moyenne et de longue durée avec des doses thérapeutiques. La metformine réduit les taux de cholestérol total, de LDL-C et de triglycérides.
Sécurité et efficacité cliniques
Saxagliptine en association avec la metformine
Saxagliptine en plus d'un traitement par metformine
Une étude de 24 semaines contrôlée versus placebo a été réalisée pour évaluer l'efficacité et la tolérance de la saxagliptine en association avec la metformine chez des patients dont la glycémie était insuffisamment contrôlée (HbA1C de 7 à 10%) sous metformine seule. La saxagliptine 5 mg une fois par jour a permis des améliorations statistiquement significatives (différence absolue vs placebo, IC à 95%) de -0,8% (-1,0%, -0,6%) du taux d'hémoglobine A1C (HbA1C), de -1,3 mmol/l (-1,7 mmol/l, -0,9 mmol/l) de la glycémie à jeun (FPG, fasting plasma glucose) et de -2,2 mmol/l (-3,1 mmol/l, -1,3 mmol/l ) de la glycémie postprandiale (PPG) par rapport à la metformine seule (n = 174). La réduction du poids corporel dans les groupes ayant reçu de la saxagliptine en association avec de la metformine a été comparable à celle des groupes ayant reçu la metformine seule. Les améliorations à long terme du taux d'HbA1C, de la PPG et de la FPG après le traitement par la saxagliptine 5 mg plus metformine se sont maintenues jusqu'à la semaine 102. La variation moyenne du taux d'HbA1C sous saxagliptine 5 mg plus metformine versus placebo plus metformine (saxagliptine: n = 44, placebo n = 16) a été de −0,8% (0,169) pour le taux d'HbA1C et de -0,83 mmol/l (0,41 mmol/l) pour la FPG.
Saxagliptine deux fois par jour en plus d'un traitement par metformine
Une étude de 12 semaines contrôlée versus placebo a été réalisée pour évaluer l'efficacité et la tolérance de la saxagliptine 2,5 mg deux fois par jour en association avec la metformine chez des patients dont la glycémie était insuffisamment contrôlée (HbA1C de 7 à 10%) sous metformine seule. Au bout de 12 semaines, la réduction moyenne du taux d'HbA1C versus valeur initiale était plus importante dans le groupe sous saxagliptine (n = 74) que dans le groupe sous placebo (n = 86): variation de -0,56% sous saxagliptine et de -0,22% sous placebo, par rapport à un taux initial moyen d'HbA1C de 7,92% dans le groupe sous saxagliptine et de 7,97% dans le groupe sous placebo.
Traitement d'association adjuvant à la metformine associée à une sulfonylurée
257 patients diabétiques de type 2 ont participé au total à cette étude randomisée de 24 semaines, réalisée en double aveugle avec contrôle de placebo, pour évaluer l'efficacité et la sécurité d'Onglyza en association avec la metformine et une sulfonylurée chez les patients présentant un contrôle glycémique insuffisant (HbA1C ≥7% et ≤10%).
La saxagliptine utilisée en association avec la metformine et une sulfonylurée a permis des améliorations significatives du taux d'HbA1C et de la glycémie PP en comparaison avec l'association d'un placebo avec la metformine et une sulfonylurée. À 24 semaines, la variation du taux d'HbA1c sous saxagliptine (n = 127) était de -0,7% par rapport au placebo (n = 128).
Metformine
L'étude prospective UKPDS, réalisée de façon randomisée, a examiné le bénéfice à long terme d'un contrôle intensif de l'équilibre glycémique chez les patients diabétiques de type 2. L'analyse des résultats chez des patients présentant un excès de poids ayant reçu de la metformine après échec d'un traitement purement alimentaire a mis en évidence les points suivants:
·Réduction significative du risque absolu de toutes les complications liées au diabète dans le groupe sous metformine (29,8 événements sur 1000 patients-années) versus régime alimentaire seul (43,3 événements sur 1000 patients-années), p = 0,0023, et versus les groupes sous sulfonylurées et sous insuline confondus (40,1 événements sur 1000 patients-années), p = 0,0034.
·Réduction significative du risque absolu de mortalité due au diabète: 7,5 événements sur 1000 patients-années sous metformine; 12,7 événements sur 1000 patients-années avec le régime seul, p=0,017
·Réduction significative du risque absolu de mortalité: 13,5 événements sur 1000 patientsannées sous metformine par rapport à 20,6 événements sur 1000 patients-années avec le régime seul (p = 0,011) et 18,9 événements sur 1000 patients-années dans les groupes sous sulfonylurées et sous insuline confondus (p=0,021)
·Réduction significative du risque absolu d'infarctus du myocarde: 11 événements sur 1000 patients-années sous metformine, par rapport à 18 événements sur 1000 patients-années avec le régime seul (p = 0,01).

Pharmacocinétique

Les résultats des études de bioéquivalence chez des volontaires sains ont démontré que les comprimés Duoglyze réunissant les deux substances sont bioéquivalents à une co-administration de doses correspondantes des deux monosubstances saxagliptine et chlorhydrate de metformine sous forme de comprimés séparés.
Les données ci-dessous reflètent les propriétés pharmacocinétiques de chacune des substances actives de Duoglyze.
Saxagliptine
La pharmacocinétique de la saxagliptine et de son principal métabolite s'est révélée similaire chez les sujets sains et les diabétiques de type 2.
Absorption
La saxagliptine a été rapidement absorbée après administration orale à jeun, les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) de saxagliptine et de son principal métabolite ont été atteintes en 2 et en 4 heures respectivement (Tmax). Les valeurs de la Cmax et de l'AUC de la saxagliptine et de son principal métabolite ont augmenté proportionnellement à l'augmentation de la dose de saxagliptine, et cette proportionnalité à la dose a été observée pour des doses allant de 2,5 mg à 400 mg. Après administration d'une dose orale unique de 5 mg de saxagliptine chez des sujets sains, les valeurs moyennes de l'AUC plasmatique de la saxagliptine et de son principal métabolite étaient de 78 ng·h/ml et de 214 ng·h/ml respectivement. Les valeurs correspondantes de la Cmax plasmatique ont été de 24 ng/ml et 47 ng/ml respectivement. Les coefficients de variation intra-individuelle pour la Cmax et l'AUC de la saxagliptine étaient inférieurs à 12%
Interactions avec les aliments: l'ingestion de nourriture a eu des effets relativement modestes sur la pharmacocinétique de la saxagliptine chez les sujets sains. Après administration en même temps que l'ingestion de nourriture (repas très riche en graisse), on n'a observé aucune modification de la Cmax de la saxagliptine, tandis que l'AUC était augmentée de 27% en comparaison avec l'administration à jeun. La prise avec un repas a prolongé d'environ 0,5 heure le temps nécessaire pour atteindre la Cmax de la saxagliptine (Tmax) par rapport à une administration à jeun. Ces modifications n'ont pas été considérées comme cliniquement significatives.
Distribution
La liaison in vitro de la saxagliptine et de son principal métabolite aux protéines du sérum humain est négligeable. En conséquence, des modifications des taux sanguins de protéines dans le cadre de certaines maladies (par exemple insuffisance rénale ou hépatique) ne devraient pas modifier la distribution de la saxagliptine.
Métabolisme
Biotransformation: la biotransformation de la saxagliptine est principalement médiée par le cytochrome P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Les inhibiteurs et inducteurs puissants du CYP 3A4/5 influenceront par conséquent la pharmacocinétique de la saxagliptine et de son métabolite actif. Le principal métabolite de la saxagliptine est également un inhibiteur la DPP-4 présentant environ la moitié de la puissance de la saxagliptine.
Élimination
Les valeurs moyennes de demi-vie terminale (t½) plasmatique de la saxagliptine et de son principal métabolite sont de 2,5 heures et de 3,1 heures respectivement, et la valeur moyenne de t½ pour l'inhibition de la DPP-4 était de 26,9 heures. La saxagliptine est éliminée par voies rénale et hépatique. Après administration d'une dose unique de 50 mg de saxagliptine marquée au 14C, 24% de la dose ont été retrouvés dans l'urine sous forme de saxagliptine, 36% sous la forme de son principal métabolite et 75% sous la forme de radioactivité totale. La clairance rénale moyenne de la saxagliptine (~230 ml/min) était supérieure au taux moyen de filtration glomérulaire estimé (~120 ml/min), ce qui indique une certaine excrétion rénale active. Pour le métabolite principal, les valeurs de clairance rénale étaient comparables au taux de filtration glomérulaire estimé. Au total, 22% de la radioactivité administrée ont été retrouvés dans les selles, ce qui correspond à la fraction de la dose de saxagliptine excrétée dans la bile et/ou à la part non absorbée du médicament dans l'appareil digestif.
Linéarité: la Cmax et l'AUC de la saxagliptine et de son métabolite principal augmentaient de manière proportionnelle à la dose de saxagliptine. Il n'a pas été observé d'accumulation notable de saxagliptine ni de son métabolite principal lors d'une administration quotidienne répétée. Lors d'une administration quotidienne de saxagliptine à des doses comprises entre 2,5 mg et 400 mg pendant 14 jours, aucune dépendance à la dose ou au temps n'a été constatée pour la clairance de la saxagliptine et de son métabolite principal.
Populations particulières de patients
Patients avec une insuffisance rénale
La pharmacocinétique de la saxagliptine après administration d'une dose orale unique de 10 mg a été examinée dans le cadre d'une étude ouverte auprès de sujets présentant divers degrés d'insuffisance rénale chronique en comparaison avec des sujets ayant une fonction rénale normale. Chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère (>50 à ≤80 ml/min), modérée (≥30 à ≤50 ml/min) ou sévère (19 à 30 ml/min), les expositions à la saxagliptine étaient respectivement 1,2; 1,4 et 2,1 fois plus élevées, et les expositions au BMS-510849 respectivement 1,7; 2,9 et 4,5 fois plus élevées que celles observées chez les patients avec une fonction rénale normale (>80 ml/min).
Patients avec une insuffisance hépatique
Chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère (classe Child-Pugh A), modérée (classe Child-Pugh B) ou sévère (classe Child-Pugh C), les expositions à la saxagliptine étaient supérieures de 10%, 40% et 80% respectivement à celles observées chez les sujets sains, et l'exposition au BMS-510849 était réduite de 22%, 7% et 33%.
Patients âgés (≥65 ans)
Les patients âgés (65 à 80 ans) ont une AUC de 60% supérieure à celle des patients plus jeunes (18 à 40 ans). Ceci n'est pas jugé cliniquement significatif. C'est pourquoi aucune adaptation de la dose de Duoglyze n'est recommandée du fait de l'âge uniquement.
Enfants et adolescents
Il n'existe aucune étude sur la pharmacocinétique de la saxagliptine chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans.
Metformine
Absorption
Après administration d'une dose orale de metformine, la Cmax est atteinte en l'espace de 2,5 heures. La biodisponibilité absolue d'un comprimé de 500 mg de metformine est d'environ 50% à 60%.
Après administration orale de metformine, l'absorption est saturable et incomplète. La pharmacocinétique de l'absorption de la metformine n'est pas linéaire. La metformine aux doses et aux schémas d'administration usuels atteint des concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre – qui sont inférieures à 1 µg/ml – en l'espace de 24 à 48 heures. Dans des études cliniques contrôlées, la concentration plasmatique maximale de metformine (Cmax) ne dépassait pas 4 µg/ml, même aux doses maximales du médicament.
Interactions avec les aliments: l'ingestion de nourriture ralentit légèrement et diminue l'absorption de la metformine. Après administration d'une dose de 850 mg, on a noté une diminution de 40% de la concentration plasmatique maximale, une diminution de 25% de l'AUC et un Tmax prolongé de 35 minutes. La signification clinique de ces modifications reste inconnue.
Distribution
La liaison aux protéines plasmatiques de la metformine est négligeable. La metformine est distribuée dans les érythrocytes. La concentration maximale dans le sang est plus faible que celle dans le plasma et les deux sont atteintes à peu près en même temps. Les érythrocytes représentent probablement un compartiment secondaire de distribution. Le Vd moyen était d'environ 63 à 276 l. On ignore si la metformine passe la barrière placentaire et si elle est sécrétée dans le lait maternel.
Métabolisme
La metformine est éliminée dans l'urine sous forme de substance inchangée. Aucun métabolite n'a été identifié chez l'homme.
Élimination
La clairance rénale de la metformine est >400 ml/min, ce qui indique une élimination par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire. Après administration d'une dose orale, la demi-vie apparente d'élimination terminale est d'environ 6,5 heures, et d'environ 17 heures dans le sang entier. Lors d'insuffisance rénale, la clairance rénale diminue proportionnellement à celle de la créatinine, la demi-vie d'élimination est donc prolongée, ce qui entraîne une augmentation de la concentration plasmatique de metformine.
Enfants et adolescents
On ne dispose pas de données pharmacocinétiques sur les enfants et les adolescents.

Données précliniques

Co-administration de saxagliptine et de metformine
Toxicité chronique
Une étude de 3 mois sur des chiens a examiné les effets de la saxagliptine et de la metformine à des expositions (AUC) 68 et 1,5 fois supérieures à la dose maximale recommandée chez l'homme. Aucune toxicité n'a été constatée.
Développement embryofœtal
La co-administration orale de saxagliptine et de metformine à des rates et à des lapines gravides à des doses de saxagliptine/metformine allant jusqu'à 25/600 mg/kg (rates) et 40/50 mg/kg (lapines) - produisant chez le rat des expositions systémiques (AUC) 100 et 10 fois supérieures respectivement à la dose maximale recommandée chez l'homme (la dose recommandée étant 5 mg de saxagliptine et 2000 mg de metformine) et, chez le lapin, des expositions 249 fois et 1,1 fois supérieures à la dose recommandée chez l'homme - n'a pas conduit chez l'une ou l'autre espèce à des effets embryolétaux ou tératogènes au cours de la phase d'organogenèse.
Des défauts congénitaux de la fermeture du tube neural ont été observés chez 2 fœtus de rats d'une mère. Ce constat n'a pas pu être reproduit avec des doses plus élevées.
Chez le rat, la toxicité mineure observée sur le développement s'est limitée à une survenue accrue de retards de l'ossification («côtes ondulées»); la toxicité maternelle associée s'est limitée à des pertes de poids de 5 à 6% entre les jours 13 et 18 de la gestation et à des réductions de la prise alimentaire des mères. Chez le lapin, la co-administration a été mal tolérée par de nombreuses mères, avec mortalité, états moribonds et avortements. Toutefois, parmi les mères ayant survécu avec des portées évaluables, la toxicité maternelle s'est limitée à des réductions marginales du poids corporel entre les jours 21 et 29 de la gestation; et la toxicité sur le développement observée chez ces portées s'est limitée à des diminutions du poids corporel fœtal de 7% et à une faible incidence de retard de l'ossification au niveau de l'os hyoïde des fœtus.
Saxagliptine
Études de toxicité
Chez des singes cynomolgus, la saxagliptine a produit des lésions cutanées (croûtes, ulcérations et nécroses) au niveau des extrémités (queue, doigts, scrotum et/ou nez) à des doses ≥3 mg/kg/jour. Ces lésions étaient réversibles sous une dose ≤3 mg/kg/jour (correspondant environ à ≥7 fois l'exposition de l'être humain après utilisation de la dose recommandée de 5 mg par jour). Aux doses plus élevées, les lésions cutanées étaient irréversibles et nécrosantes).
La dose NOEL (no-effect-level, dose associée à l'absence d'effet) pour les lésions correspond à 1 et à 2 fois l'exposition humaine à la saxagliptine et à son métabolite principal avec la dose thérapeutique recommandée de 5 mg/jour.
La signification clinique des lésions cutanées n'est pas connue. Aucune manifestation cutanée correspondant à ces lésions chez le singe n'a été observée dans le cadre des études cliniques humaines.
Des constats immunologiques – d'hyperplasie lymphoïde non progressive minimale au niveau de la rate, de ganglions lymphatiques et de la moelle osseuse sans aucune séquelle – ont été faits chez toutes les espèces testées à des expositions correspondant à ≥7 fois la dose recommandée chez l'homme.
Les résultats des études précliniques font supposer que la saxagliptine présente un potentiel d'allergie de contact lors d'une utilisation par application sur la peau.
Chez le chien, la saxagliptine à doses élevées a causé une toxicité gastro-intestinale incluant des selles sanguinolentes/mucoïdes et une entéropathie. La dose NOEL (dose avec une absence d'effet) correspondait à une exposition à la saxagliptine et à son métabolite principal 4 fois et 2 fois supérieure respectivement à celle recommandée chez l'homme.
Mutagénicité et cancérogénicité
Dans une série d'études de génotoxicité conventionnelles in vitro et in vivo, la saxagliptine n'a présenté aucune génotoxicité. Dans des expérimentations de deux ans sur des souris et des rats examinant la cancérogénicité, aucun potentiel cancérogène n'a été observé.
Toxicologie de la reproduction
Des effets sur la fertilité ont été observés chez des rats mâles et des rats femelles à des doses élevées produisant clairement des signes de toxicité. La saxagliptine n'a pas montré d'effet tératogène aux doses auxquelles elle a été évaluée chez le rat et le lapin. À des doses élevées chez le rat, la saxagliptine a entraîné un retard de l'ossification (retard de développement) du pelvis fœtal et une diminution du poids corporel du fœtus (en présence d'une toxicité maternelle), avec une exposition NOEL (sans effet) respectivement 303 fois et 30 fois supérieure à l'exposition humaine à la saxagliptine et à son métabolite principal à la dose recommandée chez l'homme. Chez le lapin, les effets de la saxagliptine se sont limités à des variations mineures du squelette observées uniquement à des doses toxiques pour la mère (avec une dose NOEL [dose sans effet] correspondant respectivement à 158 et à 224 fois l'exposition humaine à la saxagliptine et à son métabolite principal à la dose thérapeutique recommandée). Dans une étude sur le développement pré et postnatal chez le rat, la saxagliptine a causé des diminutions du poids de la progéniture à des doses toxiques pour la mère, avec une dose NOEL (dose sans effet) correspondant respectivement à 488 fois et à 45 fois l'exposition humaine à la saxagliptine et à son métabolite principal à la dose thérapeutique recommandée. Les effets sur le poids corporel de la progéniture ont été observés jusqu'au jour 92 après la naissance chez les femelles et jusqu'au jour 120 après la naissance chez les mâles.
Metformine
Les données précliniques sur la metformine – issues d'études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité en administration répétée, de toxicité de la reproduction et du développement, de génotoxicité et de cancérogénicité – n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 25 °C.

Numéro d’autorisation

62040 (Swissmedic).

Présentation

Comprimés pelliculés de 2,5/500 mg: 56 et 196 comprimés. [B]
Comprimés pelliculés de 2,5/850 mg: 56 et 196 comprimés. [B]
Comprimés pelliculés de 2,5/1000 mg: 56 et 196 comprimés. [B]

Titulaire de l’autorisation

AstraZeneca AG, 6301 Zug.

Mise à jour de l’information

Mai 2013.