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Xeomin
Merz Pharma (Schweiz) AG

Composition

Principe actif: toxine botulique de type A (150 kD).
Excipients: albumine humaine de plasma humain, saccharose.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Poudre pour solution injectable.
Un flacon contient:
Principe actif: 50 ou 100 unités DL50* de neurotoxine botulique de type A (150 kD), sans protéines complexantes.
* Une unité correspond à la dose létale médiane (DL50) après injection intrapéritonéale à des souris de la solution reconstituée dans des conditions définies.
Les unités sont spécifiques à Xeomin et ne s'appliquent pas à d'autres préparations à base de toxine botulique.

Indications/Possibilités d’emploi

Xeomin est utilisé pour le traitement symptomatique
·du blépharospasme chez l'adulte,
·de la dystonie cervicale à prédominance rotationnelle (torticolis spasmodique) chez l'adulte,
·de la spasticité des membres supérieurs chez l'adulte,
·Sialorrhée chronique, gênante chez l'adulte.

Posologie/Mode d’emploi

Remarques générales
Xeomin ne doit être administré que par des médecins formés au traitement à base de toxine botulique de type A.
En raison de différences entre les méthodes de test DL50, les dosages recommandés ci-après sont spécifiques à Xeomin et ne s'appliquent pas à d'autres préparations à base de toxine botulique de type A.
Xeomin reconstitué est exclusivement destiné à une injection par voie intramusculaire ou intraglandulaire. Pour plus d'informations sur la reconstitution et la dilution des flacons, voir «Remarques particulières, Remarques concernant la manipulation».
La dose optimale, la fréquence et le nombre de points d'injection dans le muscle à traiter doivent être définis individuellement pour chaque patient par le médecin traitant. Pour ce faire, il convient d'effectuer une titration de dose.
Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il est recommandé de documenter le nom commercial et le numéro de lot à chaque traitement.
Blépharospasme
Dosage
La dose initiale recommandée équivaut à 1,25-2,5 unités (0,05-0,1 ml de solution) par point d'injection. Il ne faut pas appliquer initialement une quantité supérieure à 25 unités par œil.
Les premiers effets de l'injection apparaissent généralement dans les quatre jours qui suivent l'injection. Les effets du traitement perdurent en général 3 à 4 mois, bien que cette durée puisse être nettement supérieure ou inférieure. Au besoin, il est possible de répéter le traitement.
Pour le traitement du blépharospasme, on recommande de ne pas dépasser une dose totale de 100 unités. La période entre deux traitements devrait être d'au moins 8 semaines. Les intervalles de traitement par Xeomin doivent être adaptés aux besoins cliniques réels et individuels du patient.
En cas de répétition du traitement, la dose peut être doublée si la réaction au traitement initial a été considérée comme insuffisante (à savoir un effet ne persistant pas plus de deux mois). Il semble néanmoins que l'administration de plus de 5,0 unités par point d'injection n'offre pas d'accroissement de l'efficacité. Un intervalle inférieur à trois mois entre les traitements n'apporte normalement aucun effet thérapeutique supplémentaire.
Utilisation
La solution reconstituée de Xeomin est injectée au moyen d'une aiguille stérile appropriée (p.ex. 27-30 G/0,30-0,40 mm de diamètre/12,5 mm de long). Il est recommandé d'injecter de 0,05 à 0,1 ml par point d'injection.
Xeomin est injecté dans les muscles orbiculaires médians et latéraux de la paupière supérieure et dans les muscles orbiculaires latéraux de la paupière inférieure. Des injections supplémentaires peuvent également être effectuées dans la région des sourcils, dans les muscles orbiculaires latéraux et dans la moitié supérieure du visage, si ces zones présentent des spasmes qui perturbent la vue.
Torticolis spasmodique
Dosage
Le dosage doit être adapté à chaque patient en fonction de la position de la tête et du cou du patient, de l'ampleur de l'hypertrophie musculaire éventuelle, du poids corporel du patient ainsi que de sa réaction aux injections antérieures.
Dans la pratique, la dose totale n'excède en général pas 200 unités. La dose peut être portée à 300 unités maximum. Une quantité supérieure à 50 unités par point d'injection ne peut être administrée. Les patients non traités précédemment ont généralement besoin d'une dose de départ inférieure à celle des patients déjà traités à l'aide de neurotoxine botulique de type A.
Il ne faut pas effectuer d'injections des deux côtés du muscle sterno-cléido-mastoïdien en raison du risque accru d'apparition d'effets indésirables (en particulier de dysphagie) en cas d'injections bilatérales ou d'administration de doses supérieures à 100 unités dans ce muscle.
Les premiers effets de l'injection apparaissent généralement dans les sept jours qui suivent. Les effets du traitement perdurent en général 3 à 4 mois, bien que cette durée puisse être nettement supérieure ou inférieure. La période entre deux traitements devrait être d'au moins 8 semaines. Les intervalles de traitement par Xeomin doivent être adaptés aux besoins cliniques réels et individuels du patient.
Utilisation
Pour l'injection dans les muscles superficiels, il convient d'utiliser des aiguilles stériles adaptées (p.ex. 25-30 G/0,30-0,50 mm de diamètre/37 mm de long) et des aiguilles de 22 G/0,70 mm de diamètre/75 mm de long, par exemple, pour les muscles plus profonds. Il est recommandé d'injecter de 0,1 à 0,5 ml par point d'injection.
Xeomin est généralement injecté dans le muscle sterno-cléido-mastoïdien, le muscle angulaire de l'omoplate, le muscle scalène, le muscle splénius de la tête et/ou le muscle trapèze. Cette liste n'est pas exhaustive car tous les muscles responsables du contrôle de la position de la tête peuvent être touchés et donc nécessiter un traitement. En cas de difficulté à isoler les différents muscles, les injections peuvent être réalisées à l'aide de techniques comme le guidage électromyographique ou échographique.
L'utilisation de plusieurs points d'injection permet un contact plus homogène de la toxine avec les zones innervées du muscle dystonique et est particulièrement utile pour les muscles plus volumineux. Le nombre optimal de points d'injection varie selon la taille du muscle à soumettre à une dénervation chimique.
Spasticité des membres supérieurs
Dosage
La dose exacte et le nombre de points d'injection doivent être adaptés au patient en fonction de la taille, du nombre et de la situation des muscles concernés, de la sévérité de la spasticité et de l'existence d'une faiblesse musculaire locale.
Doses recommandées par muscle:

Tableau clinique
Muscle

Unités
(plage de dosage)

Nombre de points d'injection par muscle

Flexion du poignet

Flexor carpi radialis

25-100

1-2

Flexor carpi ulnaris

20-100

1-2

Fermeture de la main

Flexor digitorum superficialis

25-100

2

Flexor digitorum profundus

25-100

2

Flexion du coude

Brachioradialis

25-100

1-3

Biceps

50-200

1-4

Brachialis

25-100

1-2

Pronation de l'avant-bras

Pronator quadratus

10-50

1

Pronator teres

25-75

1-2

Position du pouce dans la main

Flexor pollicis longus

10-50

1

Adductor pollicis

5-30

1

Flexor pollicis brevis/Opponens pollicis

5-30

1

Rotateurs internes, extenseurs et adducteurs de l'épaule

Deltoideus, pars clavicularis

20-150

1-3

Latissimus dorsi

25-150

1-4

Pectoralis major

20-200

1-6

Subscapularis

15-100

1-4

Teres major

20-100

1-2

La dose totale maximale par session de traitement de la spasticité des membres supérieurs ne doit pas excéder 500 unités et pas plus de 250 unités dans les muscles de l'épaule.
Selon les indications des patients, l'effet commence à se faire sentir 4 jours après le début du traitement et arrive à son niveau maximum au bout de 4 semaines environ. En général, l'effet du traitement perdure pendant env. 12 semaines, bien que cette durée puisse être nettement supérieure ou inférieure. Il est recommandé de maintenir un intervalle de 12 semaines pour les injections répétées. Les intervalles de traitement par Xeomin doivent être adaptés aux besoins cliniques réels et individuels du patient.
Utilisation
Xeomin reconstitué est injecté à l'aide d'aiguilles stériles adaptées (p. ex. 26 G/0,45 mm de diamètre/37 mm de long) dans les muscles superficiels et à l'aide d'aiguilles plus longues (p.ex. 22 G/0,7 mm de diamètre/75 mm de long) dans les muscles plus profonds.
La localisation des muscles à l'aide de techniques comme le guidage électromyographique ou échographique est recommandée en cas de difficultés à isoler un muscle. L'utilisation de plusieurs points d'injection permet un contact plus homogène de la toxine avec les zones innervées du muscle, ce qui est particulièrement utile pour les muscles plus volumineux.
Sialorrhée chronique
Posologie
Il convient d'utiliser une solution reconstituée présentant une concentration de 5 unités/0,1 ml.
Xeomin est injecté des deux côtés dans les glandes parotides et sous-maxillaires, soit au total quatre injections par traitement. La dose totale est répartie selon le rapport 3:2, comme suit, entre les glandes parotides et sous-maxillaires:

Glandes

Unités

Volume

Glande parotide

30 par côté

0,6 ml par injection

Glande sous-maxillaire

20 par côté

0,4 ml par injection

La dose totale recommandée par traitement est de 100 unités.
Il est recommandé de maintenir un intervalle de 16 semaines pour les injections répétées. Les intervalles de traitement seront fixés suivant le besoin individuel de chaque patient.
Utilisation
L'injection ne doit être effectuée que sous guidage échographique et par des médecins ayant l'expérience de l'application intraglandulaire. Xeomin reconstitué est injecté par voie intraglandulaire à l'aide d'aiguilles stériles appropriées (p.ex. 27-30 G/0,30-0,40 mm de diamètre/12,5 mm de longueur).
Toutes indications
Si aucun effet thérapeutique n'est observé au bout d'un mois après la première administration, les mesures suivantes doivent être prises:
·vérification clinique de l'effet de la neurotoxine sur le muscle traité, p.ex. à l'aide d'un examen électromyographique réalisé dans un établissement spécialisé.
·analyse des motifs de l'échec du traitement, p.ex. mauvaise isolation du muscle à traiter, dose insuffisante, mauvaise technique d'injection, contracture fixe, muscle antagoniste trop faible, formation possible d'anticorps.
·vérification de la pertinence du traitement par neurotoxine botulique de type A par rapport à l'indication.
·en l'absence d'apparition d'effets indésirables lors du traitement initial, il est possible de répéter le traitement dans les conditions suivantes:
1.adaptation de la dose en fonction de l'analyse de l'échec du traitement précédent,
2.localisation du muscle à injecter à l'aide de techniques comme le guidage électromyographique,
3.respect de l'intervalle minimal entre le traitement initial et le traitement consécutif.
En cas d'échec du traitement, il convient d'envisager d'autres options thérapeutiques.
Recommandations spécifiques relatives au dosage
Enfants et adolescents
Xeomin n'ayant pas fait l'objet d'études pédiatriques, son utilisation est déconseillée chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans jusqu'à l'obtention de données supplémentaires.

Contre-indications

·Hypersensibilité à la neurotoxine botulique de type A ou à l'un des composants du produit.
·Troubles généralisés de l'activité musculaire (p.ex. myasthénie grave, syndrome myasthénique de Lambert-Eaton).
·Infection ou inflammation au point d'injection prévu.

Mises en garde et précautions

Généralités
Avant que le médecin n'administre Xeomin, il faut qu'il se soit familiarisé avec l'anatomie du patient ainsi qu'avec ses éventuelles modifications anatomiques consécutives à des interventions chirurgicales. Il convient d'être particulièrement prudent lorsque les points d'injection se trouvent à proximité de structures sensibles comme l'artère carotide, l'apex pulmonaire ou la musculature œsophagique. Il faut s'assurer que Xeomin n'est pas injecté par voie intravasculaire.
Les doses individuelles recommandées ne doivent pas être dépassées et l'intervalle minimal entre deux doses doit être respecté.
Xeomin doit être utilisé avec précaution dans les cas suivants:
·en cas de troubles de tous types de la coagulation
·chez les patients qui sont sous traitement anticoagulant ou qui prennent d'autres substances à des doses inhibant la coagulation
·chez les patients souffrant de sclérose latérale amyotrophique
·chez les patients présentant d'autres maladies provoquant des dysfonctions neuromusculaires périphériques
·en cas de faiblesse prononcée ou d'atrophie des muscles à traiter.
Diffusion locale et à distance de l'effet de la toxine
Des effets indésirables liés à une injection mal placée de toxine botulique de type A peuvent temporairement paralyser les groupes musculaires situés à proximité.
Des effets indésirables, à l'issue parfois fatale, liés à la diffusion de la toxine botulique de type A dans des zones éloignées du point d'injection (voir «Effets indésirables») ont été rapportés et, dans certains cas, associés à une dysphagie, une pneumonie et/ou un état de faiblesse prononcé. Une dysphagie peut persister pendant deux à trois semaines après l'injection, bien qu'un cas de dysphagie durant jusqu'à cinq mois ait été signalé. La dysphagie semble dépendre de la dose administrée.
Des cas de dysphagie ont également été rapportés après des injections effectuées dans d'autres zones que la musculature cervicale.
Maladies neuromusculaires préexistantes
Une faiblesse musculaire excessive peut apparaître, même chez les patients traités à des doses thérapeutiques. Chez les patients atteints de troubles neurologiques sous-jacents comme des troubles de la déglutition, le risque d'apparition de ces effets indésirables est accru. Chez ces patients, le médicament doit être utilisé exclusivement sous la surveillance d'un spécialiste et uniquement si les avantages du traitement sont plus importants que ses risques. Les patients traités pour un blépharospasme, un torticolis spasmodique ou des spasmes des extrémités supérieures et qui présentent des antécédents de dysphagie et d'aspiration pulmonaire doivent être traités avec la plus grande prudence.
Les patients souffrant d'une sialorrhée chronique et d'antécédents d'aspiration pulmonaire ou de dysphagie devront être traités avec prudence.
Les patients ou leurs soignants doivent être informés de la nécessité de prévenir immédiatement les services d'urgence en cas de troubles de la déglutition, de la parole ou respiratoires.
Réactions d'hypersensibili
Des réactions d'hypersensibilité ont été signalées après l'administration de neurotoxine botulique de type A. En cas de réactions d'hypersensibilité graves (p.ex. anaphylaxie) et/ou immédiates, il convient de mettre en place un traitement médical approprié.
Formation d'anticorps
Des injections de neurotoxine botulique de type A trop fréquentes peuvent augmenter le risque de formation d'anticorps, susceptible d'induire un échec thérapeutique quand le produit est utilisé pour d'autres indications.
Mises en garde par indication
Blépharospasme
En raison de l'effet anticholinergique de la neurotoxine botulique de type A, Xeomin doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un risque accru de glaucome à angle fermé.
Il convient d'éviter les injections à proximité du muscle releveur de la paupière supérieure afin de limiter le risque de ptose. La diffusion de la neurotoxine botulique de type A dans le muscle oblique inférieur peut entraîner une diplopie. Cet effet indésirable peut être évité en n'effectuant pas d'injection médiane au niveau de la paupière inférieure.
Une réduction du clignement des yeux après l'injection de Xeomin dans le muscle orbiculaire peut réduire la protection de la cornée et risque donc d'entraîner des lésions épithéliales et des ulcérations de la cornée. Des ecchymoses apparaissent facilement dans les parties tendres des paupières. Il est possible d'en réduire l'apparition en exerçant une légère pression sur le point d'injection immédiatement après l'injection.
Torticolis spasmodique
Les patients doivent être informés du fait que des injections de Xeomin pour le traitement du torticolis spasmodique peuvent déclencher une dysphagie légère à sévère, associée à un risque d'inhalation et de dyspnée. Une intervention médicale peut être nécessaire (p.ex. sous la forme d'une alimentation artificielle). La limitation de la dose injectée dans le muscle sterno-cléido-mastoïdien à moins de 100 unités réduit la fréquence d'apparition de la dysphagie. Les patients dont les muscles du cou sont moins développés ou qui nécessitent des injections bilatérales dans le muscle sterno-cléido-mastoïdien sont exposés à un risque plus élevé. L'extension de l'effet pharmacologique de Xeomin en raison de la diffusion de la neurotoxine dans la musculature œsophagienne est rendue responsable de l'apparition de dysphagies.
Spasticité des membres supérieurs
Xeomin a été étudié dans le traitement de la spasticité focale en association avec les méthodes thérapeutiques standard et non en substitution à ces dernières. Xeomin n'est vraisemblablement pas adapté pour améliorer des limitations de mouvement d'une articulation suite à une contracture fixe.
Les crises épileptiques nouvelles ou répétées ont généralement été signalées chez des patients présentant une prédisposition à de tels événements. La relation exacte entre ces événements et l'injection de toxine botulique n'a pas été démontrée.

Interactions

Aucune étude d'interaction n'a été menée.
En théorie, l'effet de la neurotoxine botulique de type A peut être multiplié par l'utilisation d'antibiotiques de type aminoglycosides ou d'autres médicaments agissant sur la transmission du stimulus neuromusculaire, tels que les relaxants musculaires de type tubocurarine. L'utilisation concomitante de Xeomin et d'aminoglycosides requiert donc une vigilance particulière. Les relaxants musculaires périphériques doivent être utilisés avec prudence. Il peut être nécessaire de réduire la dose initiale du relaxant ou de remplacer une substance à effet prolongé par une substance agissant à moyen terme, comme le vécuronium ou l'atracurium.
Dans le cadre du traitement de la sialorrhée chronique, l'irradiation de la tête et du cou et/ou l'administration simultanée d'anticholinergiques (p.ex. atropine, glycopyrronium, scopolamine) peuvent accroître l'effet de la toxine.
Les amino-4-quinoléines peuvent réduire l'effet de Xeomin.
Les effets possibles de l'utilisation concomitante (ou sur une période de plusieurs mois) de différentes préparations à base de toxine botulique sont inconnus. Une faiblesse neuromusculaire prononcée peut être exacerbée par l'administration d'une autre toxine botulique avant la disparition complète des effets de la toxine précédemment administrée.

Grossesse/Allaitement

Grossesse
Les données concernant l'utilisation de la neurotoxine botulique de type A pendant la grossesse sont insuffisantes. L'expérimentation animale a démontré une toxicité pour la reproduction (voir «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l'humain est inconnu. Xeomin ne doit donc pas être administré pendant la grossesse, sauf si cela s'avère clairement nécessaire et si les avantages potentiels justifient le risque.
Allaitement
On ignore si la neurotoxine botulique de type A est évacuée dans le lait maternel. Le traitement par Xeomin est donc déconseillé pendant l'allaitement.
Fécondité
Nous ne disposons pas de données provenant d'études cliniques sur la neurotoxine botulique de type A. Une étude expérimentale sur l'animal n'a établi l'existence d'aucun effet indésirable sur la fécondité du mâle ou de la femelle (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude n'a été menée sur la capacité à conduire et à utiliser des machines. Les patients doivent être informés qu'en cas de symptômes tels que fatigue, étourdissements, troubles de la vision, ptose, perte de tonus musculaire ou faiblesse musculaire, la capacité à conduire et à réaliser des tâches potentiellement dangereuses peut être limitée et qu'il convient donc d'éviter ce type d'activités.

Effets indésirables

Généralités
Les effets indésirables surviennent généralement pendant la première semaine suivant l'injection et sont temporaires. Ils peuvent être liés au principe actif, à la technique d'injection ou aux deux.
Comme pour toute autre injection, des douleurs locales, inflammations, paresthésies, hypoesthésies, une sensibilité à la pression, des gonflements/œdèmes, érythèmes, démangeaisons, infections locales, hématomes, saignements et/ou ecchymoses dus à l'injection peuvent survenir.
La douleur liée à l'injection et/ou la peur de l'injection peuvent induire une réaction vasovagale, y compris une hypotension symptomatique transitoire, des nausées, des acouphènes et des syncopes.
Une faiblesse musculaire locale constitue un effet pharmacologique attendu de la neurotoxine botulique de type A.
Dans de très rares cas, des effets indésirables associés à la diffusion de la toxine dans des zones éloignées du point d'injection (faiblesse musculaire excessive, dysphagie, pneumopathie d'inhalation d'issue parfois fatale) ont été rapportés, dans lesquels les symptômes ressemblent à l'effet de la neurotoxine botulique de type A.
Le traitement du torticolis spasmodique peut déclencher des dysphagies d'une sévérité variable accompagnées d'un risque d'inhalation qui peuvent nécessiter une intervention médicale (voir «Mises en garde et précautions»).
Dans de rares cas, des réactions d'hypersensibilité graves et/ou immédiates aux préparations à base de toxine botulique ont été signalées, englobant anaphylaxie, maladie sérique, dyspnée, œdème des tissus mous et urticaire. Certaines de ces réactions sont signalées après l'utilisation seule de préparations conventionnelles à base de complexe de neurotoxine botulique de type A, d'autres après l'utilisation de la neurotoxine botulique de type A en association avec d'autres substances connues pour déclencher des réactions similaires.
Effets indésirables signalés après la mise sur le marché
Des symptômes de type grippal et des réactions d'hypersensibilité tels que gonflements/œdèmes (également éloignés du point d'injection), érythème, prurit, éruption cutanée (locale ou généralisée) et détresse respiratoire ont été rapportés.
Effets indésirables par indication
Vous trouverez ci-après la liste des effets indésirables observés après administration de Xeomin lors des études cliniques et après la mise sur le marché selon les différentes indications. La fréquence est définie comme suit: très fréquent: ≥10%; fréquent: ≥1%, <10%; occasionnel: ≥0,1%, <1%; rare: ≥0,01%, <0,1%; très rare: <0,01%, cas isolé: sur la base des signalements spontanés après la mise sur le marché, détermination exacte de la fréquence impossible.
Blépharospasme
Affections du système nerveux
Fréquent: paresthésie.
Occasionnel: céphalée, paralysie faciale.
Cas isolé: troubles de la parole.
Affections oculaires
Très fréquent: blépharoptose.
Fréquent: sécheresse oculaire, défauts visuels, vision trouble.
Occasionnel: production accrue de larmes, diplopie.
Affections gastro-intestinales
Fréquent: bouche sèche.
Occasionnel: dysphagie.
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Occasionnel: faiblesse musculaire.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent: douleur au point d'injection.
Occasionnel: fatigue.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Occasionnel: éruption.
Torticolis spasmodique
Infections et infestations
Fréquent: infections des voies aériennes supérieures.
Affections du système nerveux
Fréquent: céphalée, étourdissements, présyncopes.
Occasionnel: tremblement de la tête, troubles de la parole.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Occasionnel: dysphonie, dyspnée.
Affections gastro-intestinales
Très fréquent: dysphagie (10,4%).
Fréquent: bouche sèche, nausées.
Occasionnel: vomissements, diarrhée.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent: sudation augmentée.
Occasionnel: éruption, érythème, prurit.
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Fréquent: cervicalgie, faiblesse musculaire, myalgies, raideur musculaire, spasmes musculaires.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent: douleur au point d'injection, asthénie.
Spasticité des membres supérieurs
Affections du système nerveux
Occasionnel: céphalée, hypoesthésie.
Affections gastro-intestinales
Fréquent: bouche sèche.
Occasionnel: nausées, dysphagie.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Occasionnel: éruption cutané.
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Occasionnel: douleurs aux extrémités, tuméfaction articulaire, faiblesse musculaire, myalgie.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Occasionnel: asthénie, œdèmes périphériques.
Sialorrhée chronique
Affections du système nerveux
Fréquent: paresthésie
Occasionnel: trouble de la parole
Affections gastro-intestinales
Fréquent: bouche sèche, dysphagie
Occasionnel: salive modifiée (épaissie)
Effets indésirables signalés avec d'autres préparations à base de toxine botulique
Les autres effets indésirables suivants ont été signalés après l'administration de préparations conventionnelles à base de complexe de toxine botulique de type A: anorexie, somnolence, paralysie faciale, dysarthrie, ectropion, entropion, photophobie, kératite ponctuée superficielle, ulcère de la cornée, acouphènes, hypoacousie, douleurs abdominales, hyperhidrose, exanthème psoriasiforme, érythème multiforme et radiculopathie.
Dans de rares cas, des effets indésirables cardiovasculaires ont été signalés après l'administration de complexe de neurotoxine botulique de type A, tels qu'une arythmie ou un infarctus du myocarde, d'issue parfois fatale. On ignore si ces décès sont imputables au complexe de toxine botulique de type A ou à des affections cardio-vasculaires pré-existantes.

Surdosage

Des doses élevées de neurotoxine botulique de type A peuvent déclencher des paralysies neuromusculaires prononcées et/ou éloignées du point d'injection. Les symptômes possibles d'un surdosage sont une faiblesse générale, une ptose, une diplopie, des troubles respiratoires et de la parole, une parésie de la musculature respiratoire ou des troubles de la déglutition. Il peut s'en suivre une pneumopathie d'inhalation.
Les symptômes n'apparaissent généralement pas juste après l'injection. En cas de surdosage, le patient doit être placé sous surveillance médicale pendant plusieurs jours (voire plusieurs semaines) afin de détecter l'apparition de symptômes tels qu'une faiblesse musculaire excessive et une paralysie musculaire. Un traitement symptomatique, pouvant aller jusqu'à l'hospitalisation, peut s'avérer nécessaire. En cas de paralysie de la musculature respiratoire, une intubation et une assistance respiratoire peuvent être requises.

Propriétés/Effets

Code ATC: M03AX01
Mécanisme d'action
La neurotoxine botulique de type A bloque la transmission cholinergique du signal aux connexions neuromusculaires et glandes salivaires, en entravant la libération d'acétylcholine. Les terminaisons nerveuses des connexions neuromusculaires ne réagissent donc plus aux influx nerveux et la sécrétion du neurotransmetteur aux plaques terminales motrices est empêchée (dénervation chimique). La fonction des plaques terminales et la transmission des influx sont normalement entièrement rétablies dans les 3 à 4 mois suivant l'injection grâce à la formation de nouvelles terminaisons nerveuses et à leur reconnexion avec les plaques terminales motrices.
Le mode d'action de la neurotoxine botulique de type A aux terminaisons nerveuses cholinergiques peut être décrit comme un processus séquentiel composé des quatre étapes suivantes:
·Liaison: La chaîne lourde de la neurotoxine botulique de type A se lie avec une sélectivité et une affinité exceptionnellement élevées avec les récepteurs qui se trouvent uniquement sur les terminaisons nerveuses cholinergiques.
·Entrée ou inclusion (internalisation): Etranglement de la membrane de la terminaison nerveuse et absorption de la toxine dans la terminaison nerveuse (endocytose).
·Translocation: La partie amino-terminale de la chaîne lourde de la neurotoxine forme un pore dans la membrane de la vésicule, le pont disulfure est divisé et la chaîne légère de la neurotoxine parvient dans le cytosol par le pore.
·Effet: Après la diffusion de la chaîne légère, celle-ci divise très spécifiquement une protéine cible (SNAP 25), qui est requise pour la diffusion de l'acétylcholine.
L'effet inhibiteur de la neurotoxine sur la libération présynaptique de l'acétylcholine est prouvé. Pour les glandes salivaires, il n'est toujours pas clair, si les cellules postsynaptiques sont elles aussi directement affectées. Après administration de la neurotoxine dans la glande sous-maxillaire chez le rat, la régulation d'une aquaporine diminue sur la membrane cellulaire de la glande, ceci pouvant toutefois être un effet secondaire de la dénervation fonctionnelle.
Études cliniques
Blépharospasme
L'efficacité et la sécurité de Xeomin (50 unités max. par œil) ont été examinées dans le cadre d'une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo et multicentrique portant sur 109 patients (Xeomin: n= 75; placebo: n= 34) atteints de blépharospasme bilatéral et atteignant un score de gravité d'au moins 2 points sur l'échelle JRS (Jankovic Rating Scale). Par la suite, 102 patients ont participé à une phase d'extension ouverte comprenant 5 cycles d'injection maximum. La dose totale moyenne par session d'injection était de 66,9 unités. Pendant la phase d'extension, une dose cumulative de 276,7 unités a été administrée.
Xeomin a exercé un effet thérapeutique, tant après la première injection que lors des cycles d'injection consécutifs. Le critère d'évaluation primaire (modification du score de gravité JRS au bout de 6 semaines) a démontré que Xeomin présentait une supériorité statistiquement significative par rapport au placebo (Xeomin: -0,83 point [1,178]; placebo: 0,21 point [0,914]; différence: -1,0 point; IC à 95% de -1,4 à -0,5; p <0,001). Les critères d'évaluation secondaires ont également révélé une supériorité significative de Xeomin par rapport au placebo pour la quasi-totalité des mesures. Pendant la phase d'extension, une nette amélioration des symptômes a également été observée pendant les cycles d'injection répétés.
Lors d'une étude de phase III en double aveugle, l'efficacité et la sécurité de Xeomin ont été comparées à celles du produit comparatif, qui comporte le complexe de toxine botulique de type A classique, la toxine onabotulinique A (900kD), chez n= 300 patients atteints de blépharospasme. Les patients ont reçu une seule injection de 35 unités maximum de Xeomin ou du produit comparatif par œil. Les deux groupes ont présenté une réduction cliniquement et statistiquement significative du score JRS final au bout de 3 semaines (réduction de -2,90 pour Xeomin et de -2,67 pour le produit comparatif par rapport au score initial). Les résultats des autres critères d'évaluation étaient cohérents avec cette observation. La non-infériorité de Xeomin par rapport au produit comparatif a pu être démontrée. Xeomin commençait à agir en moyenne 4 jours après l'injection et son effet perdurait en moyenne 110 jours. Les résultats de cette étude comparative démontrent une équipotence des deux préparations pour le traitement du blépharospasme, dans un rapport de dose 1:1.
Torticolis spasmodique
Xeomin a été examiné lors d'une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo et multicentrique menée sur 233 patients (Xeomin: 240 unités, n= 81; 120 unités, n= 78; placebo: n= 74) atteints de dystonie cervicale à prédominance rotationnelle (torticolis spasmodique) et présentant un score de gravité d'au moins 10 points sur l'échelle TWSTRS (Toronto Western Spasmodic Torticollis Rating Scale); 143 patients avaient déjà subi un traitement antérieur à l'aide d'un complexe de neurotoxine botulique de type A. Par la suite, 214 patients ont participé à une phase d'extension en double aveugle comprenant 5 cycles d'injection maximum, répartis en deux groupes de dosage (240 unités, n= 111, 120 unités, n= 103).
Xeomin a exercé un effet thérapeutique, tant après la première injection que lors des cycles d'injection consécutifs. Le critère d'évaluation primaire (modification du score TWSTRS total 4 semaines après injection unique) a démontré que l'administration de 240 unités de Xeomin (-10,9 points), ainsi que de 120 unités de Xeomin (-9,9 points), assurait une supériorité statistiquement significative par rapport au placebo (-2,2 points; différence, 240 unités: -9,0 points; IC à 95% de -12,0 à -5,9; 120 unités: -7,5 points; IC à 95% de -10,4 à -4,6; p <0,001). Des résultats similaires ont été obtenus chez les patients précédemment traités (240 unités: -11,4 points; 120 unités: -8,5 points; placebo: -2,4 points) et non précédemment traités (240 unités: -10,0 points; 120 unités: -11,9 points; placebo: -2,0 points). Les principaux critères d'évaluation secondaires ont également révélé une supériorité significative de Xeomin par rapport au placebo. Pendant la phase d'extension, les deux dosages ont également assuré une nette amélioration des symptômes pendant les cycles d'injection répétés. Les différences entre les deux groupes de dosage n'étaient pas statistiquement significatives. Les doses totales moyennes par session étaient de 241,11 ou 119,58 unités. Pendant la phase d'extension, des doses cumulatives de 917,75 unités (groupe de 240 unités) ou 423,74 unités (groupe de 120 unités) ont été administrées.
Une étude de phase III multicentrique, prospective et randomisée a également été menée sur 463 patients atteints de dystonie cervicale à prédominance rotationnelle (torticolis spasmodique) et présentant un score de gravité d'au moins 10 points sur l'échelle TWSTRS, qui ont été traités par Xeomin ou un produit comparatif contenant le complexe de toxine botulique de type A classique, la toxine onabotulinique A (900kD). Quatre semaines après le début du traitement, les deux groupes présentaient une réduction significative du score par rapport au score initial (-6,6 pour Xeomin et -6,4 pour le produit comparatif). La non-infériorité de Xeomin par rapport au produit comparatif a pu être démontrée. Xeomin commençait à agir en moyenne 7 jours après l'injection et son effet perdurait en moyenne 110 jours. Les résultats de cette étude comparative démontrent une équipotence des deux préparations pour le traitement de la dystonie cervicale, dans un rapport de dose 1:1.
Spasticité des membres supérieurs
Xeomin a été examiné lors d'une étude de phase III randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo et multicentrique menée sur 148 patients (Xeomin: n= 73; placebo: n= 75) atteints de spasticité des membres supérieurs après un accident vasculaire cérébral. Le dosage a été effectué conformément au schéma indiqué à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi» pour le traitement initial. Par la suite, 145 patients ont participé à une phase d'extension ouverte (avec possibilité de dosage variable). La dose cumulative utilisée dans l'étude clinique s'élevait en moyenne à 1'333 unités (maximum 2'395 unités) après 6 traitements répétés au maximum s'étendant sur une durée de traitement allant jusqu'à 89 semaines.
Le taux de réponse selon l'échelle d'Ashworth en cas de flexion du poignet au bout de 4 semaines (critère d'évaluation primaire; réponse définie comme une amélioration d'au moins 1 point sur l'échelle d'Ashworth de 0 à 4 points) était nettement supérieur avec Xeomin (68,5%) qu'avec le placebo (37,3%; p <0,001). Les patients traités par Xeomin étaient 3,97 fois plus susceptibles de répondre au traitement que les patients du groupe placebo (IC à 95%: 1,90 à 8,30).
Le délai d'action moyen était de 4 jours après l'administration, l'effet maximum sur le tonus musculaire était en moyenne observé au bout de 4 semaines et l'effet thérapeutique perdurait pendant environ 12 semaines.
Une étude de phase III randomisée, en aveugle et multicentrique a été menée sur n= 192 patients atteints de spasticité d'étiologie diverse (avec un dosage comparable) afin de comparer l'effet de différentes dilutions de Xeomin (20 U/ml, n= 97 ou 50 U/ml, n= 95) sur son efficacité.
Le critère d'évaluation primaire (défini comme une amélioration d'au moins 1 point sur l'échelle Disability Assessment Scale 4 semaines après l'injection) a permis de démontrer la non-infériorité du groupe 20 U/ml par rapport au groupe 50 U/ml. Ces résultats ont également été confirmés par la plupart des autres indicateurs d'efficacité.
Une autre étude clinique contrôlée de phase III, réalisée en double aveugle contre placebo, a inclus 317 patients, naïfs de tout traitement, présentant une spasticité du membre supérieur post-AVC depuis au moins 3 mois. Au cours de la phase principale, une dose totale de 400 unités de Xeomin a été injectée par voie intramusculaire en fonction de l'objectif clinique principal choisi entre la flexion du coude, la flexion du poignet ou le poing serré, ainsi que dans tout autre groupe musculaire atteint (n=210). L'analyse confirmatoire des paramètres d'efficacité primaire et co-primaire à 4 semaines après l'injection ont démontré une amélioration significative du taux de répondeurs (score d'Ashworth), du score d'Ashworth par rapport à la référence et de l'impression globale de l'examinateur.
296 patients ayant finalisé la phase principale ont été inclus dans la phase d'extension en ouvert (OLEX). Au cours de la phase d'extension, les patients ont reçu jusqu'à trois injections. Les patients étaient traités avec une seule dose totale de 400 unités de Xeomin répartie à l'ensemble des muscles affectés, puis suivis pendant 12 semaines. La durée totale de l'étude était de 48 semaines.
Une étude de phase III en ouvert, évaluant, entre autres, le traitement des muscles de l'épaule, a inclus 155 patients présentant une spasticité des membres supérieurs et des membres inférieurs. Le protocole de l'étude a permis d'appliquer jusqu'à 600 unités de Xeomin dans les membres supérieurs. Cette étude a montré une corrélation positive entre l'augmentation des doses de Xeomin et l'amélioration des patients; amélioration objectivée par le score d'Ashworth et par d'autres variables d'efficacité; sans modification de la sécurité des patients ou du profil de tolérance de Xeomin.
Sialorrhée chronique
L'étude de phase III réalisée en double aveugle et contrôlée par placebo, pertinente pour l'autorisation, a impliqué au total 184 patients qui souffraient depuis au moins trois mois d'une sialorrhée suite à la maladie de Parkinson, à un syndrome de Parkinson atypique, un AVC ou à une lésion cérébrale posttraumatique. Pendant la période principale (MP), une dose totale fixe de Xeomin (100 ou 75 unités) ou de placebo a été administrée en intraglandulaire, jusqu'à un rapport de dose défini de 3:2, dans la glande parotide et la glande sous-maxillaire. L'analyse confirmant les variables d'efficacité primaires (le débit d'écoulement salivaire non simulé (uSFR) et l'échelle d'estimation de la modification de l'état clinique général (GICS) comprise entre +3 et -3 au cours de la 4e semaine consécutive à l'injection) a révélé une amélioration statistiquement significative de l'état du groupe traité avec 100 unités comparé à celui ayant reçu le placebo (réduction de l'uSFR de 90 microgrammes/minute et augmentation du GICS de 0,58 unité). Le groupe traité avec 75 unités a présenté une réduction de l'uSFR de 20 microgrammes/minute ainsi qu'une augmentation du GISC de 0,35 unité par rapport au groupe traité avec le placebo, toutefois sans signification statistique. Des améliorations statistiquement significatives des paramètres d'efficacité quant à l'uSFR et au GICS les 8e et 12e semaines après l'injection ont pu être montrées dans les deux groupes activement traités. Lors du dernier point d'observation de la période principale, soit en 16e semaine, l'efficacité avait clairement diminué, respectivement n'avait plus de signification statistique.
173 patients traités ont terminé la période principale et ont participé au premier cycle de la période d'extension (EP). L'EP a consisté en trois cycles de dosage en aveugle comprenant chacun une seule séance de traitement (avec une dose totale de 100 ou 75 unités de Xeomin, selon le même rapport de dose que durant la MP), suivis d'une période d'observation de 16 semaines. 151 patients ont terminé l'EP. Les résultats de l'EP confirment les résultats de la MP au cours de laquelle un avantage durable s'était révélé chez les patients traités.

Pharmacocinétique

Des études cinétiques et de distribution classiques ne peuvent pas être réalisées avec la neurotoxine botulique de type A car le principe actif est appliqué en quantités infimes (picogramme par injection) et se lie rapidement et de manière irréversible aux terminaisons nerveuses cholinergiques.
La toxine botulique native de sérotype A est un complexe de masse moléculaire élevée (complexe de toxine botulique de type A) qui contient, outre la neurotoxine (150 kD), d'autres protéines non toxiques hémagglutinantes et non hémagglutinantes. Contrairement au complexe de toxine botulique de type A, Xeomin ne contient que la neurotoxine à l'état pur et aucune protéine complexante.
Comme pour de nombreuses autres protéines, il a été démontré que la neurotoxine botulique de type A suivait un transport axonal rétrograde après l'injection intramusculaire. Par contre, aucun passage transsynaptique rétrograde de la neurotoxine botulique de type A activé n'a été trouvé dans le système nerveux central.
La neurotoxine botulique de type A liée au récepteur pénètre par endocytose dans la terminaison nerveuse avant d'atteindre sa cible (SNAP-25). Elle est finalement décomposée au niveau intracellulaire. Les molécules de neurotoxine botulique de type A circulant librement et qui ne se sont pas liées aux récepteurs présynaptiques au niveau des terminaisons nerveuses cholinergiques sont capturées par phagocytose ou pinocytose et décomposées à l'instar des autres protéines circulant librement.

Données précliniques

Des études précliniques de sécurité pharmacologique portant sur l'effet de Xeomin sur le système cardiovasculaire n'ont démontré aucun accroissement du risque chez l'homme.
Les résultats d'études de toxicité systémique après administration intramusculaire répétée de Xeomin ont été essentiellement conformes aux propriétés pharmacodynamiques.
Au cours d'une étude de la toxicité chronique chez le rat, Xeomin a été injecté dans la glande salivaire. Tous dosages confondus, le poids de la glande sous-maxillaire injectée était réduit et chez quelques animaux une atrophie de l'acinus de la glande salivaire a été observée à la dose maximale de 40 U/kg. A des doses plus faibles, de 2 et 10 U/kg, aucune atrophie ne s'est manifestée. En conséquence, il a été possible de fixer une NOAEL à 10 U/kg, soit 6 fois le dosage clinique maximal (100 U/patient représentent 1,67 U/kg pour un patient de 60 kg).
Aucun cas d'intolérance locale n'a été signalé. Dans des études de toxicité pour la reproduction, aucune atteinte de la fécondité du mâle ou de la femelle chez le lapin ni influence directe sur le développement embryonnaire ou le développement pré- et post-natal chez le rat et/ou le lapin n'a été observée sous Xeomin. Toutefois, l'administration de doses de Xeomin toxiques pour les mères, qui font baisser le poids corporel maternel, ont provoqué une hausse du taux de fausses couches lors d'une étude de toxicologie embryonnaire chez des lapins et une légère baisse du poids de naissance lors d'une étude de toxicologie embryonnaire chez des rats.
Les marges de sécurité par rapport aux doses cliniques élevées utilisées en thérapie clinique étaient donc réduites.
Aucune étude n'a été menée sur le potentiel génotoxique ou cancérigène de Xeomin.

Remarques particulières

Incompatibilités
Ce médicament ne peut être mélangé qu'aux médicaments mentionnés dans «Remarques concernant la manipulation».
Conservation
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Conservation de la solution injectable reconstituée: la stabilité chimique et physique de la solution prête à l'emploi a été démontrée pendant 24 heures au réfrigérateur (entre 2 et 8 °C).
Remarques concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 25 °C. Conserver dans l'emballage d'origine.
Tenir le médicament hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Avant utilisation, Xeomin est reconstitué à l'aide de sérum physiologique stérile (sans conservateurs). La reconstitution et la dilution doivent s'effectuer en respectant les mesures standard, notamment en termes de manipulation aseptique.
La reconstitution du contenu du flacon et son aspiration dans la seringue doivent être effectuées sur des tissus en papier recouverts de plastique pour recueillir le produit éventuellement dispersé.
Une quantité appropriée de solution de chlorure de sodium (voir tableau de dilution) est aspirée dans une seringue. Une canule à biseau court 20-27 G est recommandée pour la reconstitution. Nettoyer à l'alcool (70%) la partie exposée du bouchon en caoutchouc du flacon avant d'y enfoncer l'aiguille. Après avoir introduit verticalement l'aiguille à travers le bouchon en caoutchouc du flacon, la reconstitution doit être effectuée lentement afin d'éviter la formation de mousse. Ne pas utiliser le flacon s'il n'y a pas à l'intérieur une dépression qui aspire la solution contenue dans la seringue. Sortir la seringue du flacon et mélanger lentement Xeomin avec le solvant en inclinant et en tournant le flacon – ne pas secouer fortement. Si nécessaire, la canule avec laquelle la reconstitution a été effectuée doit rester dans le flacon. La quantité de solution nécessaire doit être prélevée avec une nouvelle seringue stérile adaptée pour l'injection.

La solution reconstituée de Xeomin est limpide, incolore et exempte de particules.
Ne pas utiliser Xeomin si la solution reconstituée conformément aux instructions ci-dessus paraît trouble, contient des particules ou présente une floculation.
Le tableau suivant indique les dilutions recommandées:

Quantité de diluant ajouté
(solution injectable de chlorure de sodium à 0,9%)

Flacon de 50 unités
Dose reçue (en unités par 0,1 ml)

Flacon de 100 unités
Dose reçue (en unités par 0,1 ml)

0,25 ml

20,0

-

0,5 ml

10,0

20,0

1,0 ml

5,0

10,0

2,0 ml

2,5

5,0

4,0 ml

1,25

2,5

8,0 ml

-

1,25

Les solutions injectables conservées plus de 24 heures doivent être jetées.
PROCÉDURE D'ÉLIMINATION EN TOUTE SÉCURITÉ DES FLACONS, SERINGUES ET MATÉRIAUX UTILISÉS
Les flacons inutilisés, ainsi que la solution reconstituée restée dans le flacon ou la seringue, peuvent être inactivés en y ajoutant l'un des diluants suivants: éthanol à 70%, isopropanol à 50%, solution d'hydroxyde de sodium diluée (0,1 N NaOH) ou solution d'hypochlorite de sodium diluée (au moins 0,1% de NaOCl).
Les flacons, seringues et consommables usagés ne doivent pas être vidés, mais mis au rebut dans des conteneurs appropriés, conformément aux règlements locaux.
·Toute éclaboussure du médicament doit être éliminée: s'il s'agit de la poudre, à l'aide d'un matériau absorbant imbibé de l'une des solutions mentionnées cidessus ou, s'il s'agit de la solution reconstituée, d'un matériau absorbant sec.
·Les surfaces contaminées doivent être nettoyées à l'aide d'un matériau absorbant imbibé de l'une des solutions mentionnées ci-dessus. Laisser ensuite sécher.
·En cas de bris d'un flacon, procéder comme indiqué précédemment, les éclats de verre doivent être rassemblés et le médicament essuyé avec prudence afin d'éviter les coupures.
·Si le médicament entre en contact avec la peau, rincer abondamment la zone de peau touchée avec de l'eau.
·En cas de contact du médicament avec les yeux, bien les rincer à l'eau courante ou à l'aide d'une solution prévue à cet effet.
·Si le médicament entre en contact avec une plaie, une coupure ou une zone cutanée non intacte, bien rincer avec de l'eau et prendre les mesures médicales qui s'imposent en fonction de la dose injectée.

Numéro d’autorisation

62080 (Swissmedic).

Présentation

Lyophilisat Xeomin:
emballages d'un flacon de 50 unités (A)
emballages d'un flacon de 100 unités (A)

Titulaire de l’autorisation

Merz Pharma (Suisse) SA, 4123 Allschwil.

Mise à jour de l’information

Mai 2019.