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Adcetris®
Takeda Pharma AG

Composition

Principe(s) actif(s): brentuximab védotine.
Excipients: acide citrique monohydraté, citrate de sodium dihydraté, α,α-tréhalose dihydraté, polysorbate 80.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Poudre pour solution pour perfusion.
Flacons de 50 mg: 1 ml de solution reconstituée contient 5 mg de brentuximab védotine.

Indications/Possibilités d’emploi

Adcetris est indiqué dans le traitement du lymphome hodgkinien (LH) CD30 positif (+) de stade IV chez les patients adultes non traités précédemment, en association avec une chimiothérapie de doxorubicine, de vinblastine et de dacarbazine (AVD) (voir «Efficacité clinique»).
Adcetris combiné à l'AVD n'a pas été comparé à une chimiothérapie BEACOPP escaladée, mais avec une chimiothérapie ABVD composée de doxorubicine, bléomycine, vinblastine et dacarbazine.
Adcetris est indiqué pour le traitement de patients adultes atteints d'un lymphome hodgkinien (LH) CD30+ après une greffe autologue de cellules souches et chez lesquels il existe un risque élevé de récidive ou de progression (voir «Efficacité clinique»).
Adcetris est indiqué pour le traitement de patients atteints de lymphome hodgkinien (LH) CD30+ récidivant ou réfractaire:
·après une greffe autologue de cellules souches
·ou après au moins deux traitements antérieurs quand une greffe de cellules souches n'est pas une option de traitement.
Adcetris est indiqué pour le traitement de patients atteints d'un lymphome anaplasique à grandes cellules systémique (LAGCs), récidivant ou réfractaire.
Adcetris est indiqué chez les patients adultes atteints d'un lymphome cutané à cellules T (LCCT) CD30+ qui présentent une progression sous thérapie systémique ou lorsqu'une autre thérapie systémique est exclue.

Posologie/Mode d’emploi

Adcetris ne doit être administré que par un médecin ayant l'expérience des chimiothérapies anticancéreuses.
Les patients doivent être surveillés pendant et après la perfusion (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Traitement de première ligne du LH
La dose recommandée en association avec la chimiothérapie AVD est de 1,2 mg/kg et est administrée par perfusion intraveineuse de 30 minutes les jours 1 et 15 de chaque cycle de 28 jours avec une durée totale de 6 cycles (voir «Efficacité clinique»).
En support, une prophylaxie primaire avec un facteur de croissance (facteur de stimulation des colonies de granulocytes [G-CSF]) est recommandée chez tous les patients recevant leur première dose (voir «Mises en garde et précautions»).
Veuillez vous reporter aux différentes informations professionnelles des chimiothérapeutiques (doxorubicine, vinblastine et dacarbazine) qui sont administrés en association à Adcetris aux patients atteints de LH pour le traitement de première ligne.
Patients atteints d'un LH CD30+ présentant un risque élevé de récidive ou de progression suite à une greffe autologue de cellules souches (GACS):
La dose recommandée est de 1,8 mg/kg; administrée par perfusion intraveineuse (i.v.) de 30 minutes toutes les 3 semaines. Le traitement par Adcetris doit commencer après la stabilisation de la GACS sur la base d'une évaluation médicale. Ces patients doivent recevoir jusqu'à 16 cycles de traitement (voir «Efficacité clinique»).
Lymphome hodgkinien CD30+ récidivant ou réfractaire et lymphome anaplasique à grandes cellules systémique (LAGCs) récidivant ou réfractaire:
La dose recommandée est de 1,8 mg/kg; administrée par perfusion intraveineuse (i.v.) de 30 minutes toutes les 3 semaines. Les patients qui obtiennent une stabilisation ou une amélioration de la maladie doivent recevoir un minimum de 8 cycles thérapeutiques et un maximum de 16 cycles (env. 1 an).
LCCT
La dose recommandée est de 1,8 mg/kg; administrée par perfusion intraveineuse (i.v.) de 30 minutes toutes les 3 semaines. Les patients atteints de LCCT peuvent recevoir jusqu'à 16 cycles de traitement (voir «Efficacité clinique»). Dans l'étude clinique, le nombre médian de cycles était de 12 (1-16 cycles, voir «Efficacité clinique»).
Généralités
Pour les patients pesant plus de 100 kg, le calcul de la dose se base sur un poids corporel de 100 kg (voir rubrique «Remarques concernant la manipulation»).
Ajustements posologiques
Neutropénie
Monothérapie
Si une neutropénie se développe ou s'aggrave pendant la monothérapie, les recommandations posologiques sont les suivantes:
En cas de neutropénie de grade 1 (<LIN-1500/mm3, <LIN-1,5× 109/l) ou de grade 2 (<1500-1000/mm3, <1,5-1,0× 109/l), poursuivre le traitement à la même dose et à la même fréquence.
En cas de neutropénie de grade 3 (<1'000-500/mm3, <1,0-0,5× 109/l) ou de grade 4 (<500/mm3, <0,5× 109/l), interrompre le traitement jusqu'à ce que la toxicité soit à nouveau de grade ≤2 ou soit revenue à la situation initiale, puis reprendre le traitement à la même dose et à la même fréquence.
Chez les patients développant une neutropénie de grade 3 ou 4, un support par facteur de croissance (G-CSF ou facteur de stimulation des colonies de granulocytes et de macrophages [GM-CSF]) peut être envisagé lors des cycles ultérieurs.
Les patients qui développent une lymphopénie de grade 3 ou 4 peuvent poursuivre le traitement sans interruption.
Traitement combiné
Une prophylaxie primaire par G-CSF est recommandée dès la première dose chez tous les patients recevant un traitement combiné.
Veuillez tenir compte des recommandations posologiques suivantes en cas d'apparition ou d'aggravation d'une neutropénie sous traitement combiné avec AVD:
Neutropénie de grade 1 (<LLN-1500 mm³, <LLN-1,5x 109/l) ou de grade 2 (<1500-1000/mm³, <1,5-1,0x 109/l): maintenir la dose et les intervalles de traitement.
Neutropénie de grade 3 (<1000-500/mm³, <1,0-0,5x 109/l) ou de grade 4 (<500/mm³, <0,5x 109/l): reporter l'administration de la dose jusqu'à ce que la toxicité soit revenue au grade ≤2 ou à la valeur initiale et reprendre ensuite le traitement à dose inchangée et intervalles inchangés. Un traitement par G-CSF ou GM-CSF lors des cycles ultérieurs peut être envisagé chez les patients développant une neutropénie de grade 3 ou 4.
Neuropathie périphérique
Monothérapie
En cas d'apparition ou d'aggravation d'une neuropathie périphérique sensitive ou motrice pendant une monothérapie, les recommandations posologiques sont les suivantes:
En cas de neuropathie de grade 1, poursuivre le traitement à la même dose et à la même fréquence.
En cas de neuropathie de grade 2 (interférant avec la fonction, mais pas avec les activités de la vie quotidienne) ou de grade 3 (interférant avec les activités de la vie quotidienne), reporter la perfusion suivante, jusqu'à ce que la toxicité retourne au grade ≤1 ou soit revenue à la situation initiale, puis reprendre le traitement avec une dose réduite, de 1,2 mg/kg toutes les 3 semaines.
En cas de neuropathie de grade 4 (neuropathie sensitive invalidante ou neuropathie motrice menaçant le pronostic vital ou entraînant une paralysie), arrêter le traitement.
Traitement combiné
Les recommandations posologiques suivantes sont valables lorsqu'une neuropathie périphérique sensitive ou motrice s'est développée pendant un traitement combiné avec AVD:
Neuropathie de grade 1: maintenir la dose et les intervalles de traitement.
Neuropathie de grade 2 (limitations fonctionnelles, mais pas d'influence négative sur les activités quotidiennes): réduction de la dose à 0,9 mg/kg toutes les 2 semaines.
Neuropathie de grade 3 (influence négative sur les activités quotidiennes): interrompre le traitement par Adcetris jusqu'à ce que la toxicité soit revenue au grade ≤2 et reprendre ensuite le traitement avec une dose réduite de 0,9 mg/kg toutes les 2 semaines. Envisager également un ajustement de la dose en présence d'autres principes actifs neurotoxiques selon leur information professionnelle.
Neuropathie de grade 4 (neuropathie sensitive délétère ou neuropathie motrice menaçant le pronostic vital ou paralysie): arrêt du traitement.
Instructions spéciales pour la posologie
Monothérapie
Patients insuffisants rénaux
L'utilisation d'Adcetris est à éviter chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (TFG inférieur à 30 ml/min). Les patients atteints d'insuffisance rénale doivent être surveillés étroitement afin de détecter toute survenue d'effets indésirables (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
Patients insuffisants hépatiques
La dose initiale recommandée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) s'élève à 1,2 mg/kg administrés par perfusion intraveineuse pendant 30 minutes toutes les 3 semaines. L'utilisation d'Adcetris est à éviter chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée et sévère (Child-Pugh B et C). Les patients atteints d'insuffisance hépatique doivent être surveillés étroitement afin de détecter toute survenue d'effets indésirables (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
Traitement combiné
Patients insuffisants rénaux
Les patients insuffisants rénaux doivent être surveillés étroitement sur l'apparition d'effets indésirables. Aucune expérience issue des études cliniques n'est disponible concernant l'utilisation d'Adcetris en association à une chimiothérapie chez des patients avec troubles sévères de la fonction rénale.
Patients insuffisants hépatiques
Les patients insuffisants hépatiques doivent être surveillés étroitement sur l'apparition d'effets indésirables. Aucune expérience issue des études cliniques n'est disponible concernant l'utilisation d'Adcetris en association à une chimiothérapie chez des patients avec troubles de la fonction hépatique dont la bilirubine totale est 1,5 fois supérieure à la limite supérieure de la normale (LSN) (excepté à la suite du syndrome de Gilbert) ou ayant un taux d'aspartate aminotransférase (ASAT) et d'alanine aminotransférase (ALAT) dépassant 3 fois la LSN ou dépassant 5 fois la LSN lorsque les taux plus élevés peuvent être attribués de manière plausible à la présence du LH dans le foie.
Patients âgés
Les doses recommandées pour les patients de 65 ans et plus sont les mêmes que pour les adultes. Les données actuellement disponibles sont présentées dans les sections «Effets indésirables», «Efficacité clinique» et «Propriétés pharmacocinétiques».
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité d'Adcetris n'ont pas été établies chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.
Une diminution de la taille du thymus a été observée dans les études précliniques.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif et aux excipients.
Utilisation concomitante de bléomycine et de brentuximab védotine (en raison de la toxicité pulmonaire).

Mises en garde et précautions

Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)
Une réactivation du virus John Cunningham (virus JC) susceptible de provoquer une LEMP et le décès peut se produire chez les patients traités par le brentuximab védotine. Une LEMP a été rapportée chez des patients traités par ce principe actif après avoir reçu plusieurs autres chimiothérapies. La LEMP est une maladie démyélinisante rare du système nerveux central qui résulte de la réactivation du virus JC latent et qui est souvent fatale.
Une surveillance étroite des patients s'impose afin de détecter l'apparition ou l'aggravation de tout signe ou symptôme neurologique, cognitif ou comportemental pouvant évoquer une LEMP. Toute suspicion de LEMP impose l'arrêt de l'administration du brentuximab védotine. Le diagnostic d'une LEMP repose sur un examen neurologique, une IRM du cerveau avec utilisation de gadolinium, un dosage de l'ADN du JCV dans le liquide céphalo-rachidien ou une biopsie cérébrale avec mise en évidence du virus JC. Une PCR du JCV négative n'exclut pas une LEMP. Des examens complémentaires peuvent être justifiés si un diagnostic alternatif ne peut pas être établi. L'arrêt définitif de l'administration des doses de brentuximab védotine s'impose si le diagnostic de LEMP est confirmé.
Le médecin devra être particulièrement attentif à l'apparition de symptômes évocateurs d'une LEMP, que le patient pourrait ne pas remarquer (ex. symptômes cognitifs, neurologiques ou psychiatriques).
Pancréatite
Une pancréatite aigüe a été observée chez des patients traités par brentuximab védotine et des cas de décès ont été rapportés.
Il convient de surveiller étroitement les patients à la recherche de symptômes d'une pancréatite aigüe et de faire un bilan comportant le dosage de l'amylase et de la lipase sériques, voire de faire une échographie ou une IRM. En cas de suspicion d'une pancréatite aigüe, le traitement par brentuximab védotine doit être interrompu. Si le diagnostic de pancréatite est confirmé, le traitement par brentuximab védotine doit être arrêté.
Infections graves et infections opportunistes
Le CD30 étant exprimé sur les lymphocytes T et B activés et ceux-ci pouvant donc être détruits dans le cadre du traitement, il existe un risque accru d'infection. Des infections survenant en même temps qu'une neutropénie de grade 3 et 4 ont été constatées. Des infections graves à type de pneumonie, bactériémie à staphylocoques, septicémie/choc septique (y compris des cas d'évolution fatale) et zona ainsi que des infections opportunistes à type de pneumonie à Pneumocystis jiroveci et candidose buccale ont été rapportées chez des patients traités par brentuximab védotine. Les patients doivent être étroitement surveillés pendant le traitement afin de détecter toute éventuelle infection grave et opportuniste.
Réactions liées à la perfusion
Des réactions liées à la perfusion (RLP), immédiates et retardées, ainsi que des réactions anaphylactiques ont été rapportées.
Une surveillance étroite des patients s'impose pendant et après la perfusion. La survenue d'une réaction anaphylactique doit motiver un arrêt immédiat et définitif de l'administration du brentuximab védotine et l'instauration d'un traitement médical approprié.
La survenue d'une RLP doit motiver l'interruption de la perfusion et l'instauration de mesures médicales appropriées. Une reprise de la perfusion à un débit plus faible est possible après la résolution des symptômes.
Les patients qui ont présenté dans leurs antécédents une RLP doivent recevoir une prémédication lors des perfusions suivantes. La prémédication pourra inclure du paracétamol, un antihistaminique ou un corticostéroïde.
Les RLP sont plus fréquentes et plus sévères chez les patients présentant des anticorps dirigés contre le brentuximab védotine (voir rubrique «Effets indésirables»).
Toxicité pulmonaire
Des cas de toxicité pulmonaire, y compris de pneumonite, de maladie pulmonaire interstitielle et de syndrome de détresse respiratoire aigu (SDRA), en partie d'issue fatale, ont été rapportés chez des patients traités par brentuximab védotine. Bien qu'aucun lien de causalité n'ait pu être établi avec le brentuximab védotine, le risque de toxicité pulmonaire ne peut pas être exclu. En cas d'apparition ou d'aggravation de symptômes (p.ex. toux, dyspnée), il convient de faire une évaluation diagnostique immédiate et de traiter les patients conformément aux bonnes pratiques médicales. L'arrêt de l'administration de brentuximab védotine doit être envisagé pendant cette évaluation et jusqu'à l'amélioration des symptômes.
Syndrome de lyse tumorale
Des cas de syndrome de lyse tumorale (SLT) ont été rapportés sous Adcetris. Les patients présentant une prolifération tumorale rapide et une masse tumorale élevée présentent un risque élevé de développer ce syndrome. Ces patients doivent être étroitement surveillés et traités conformément aux recommandations de bonnes pratiques médicales. Le traitement peut inclure une réhydratation intensive, une surveillance de la fonction rénale, une correction des déséquilibres électrolytiques, un traitement hypouricémiant et un traitement symptomatique.
Neuropathie périphérique (sensitive/motrice)
Le traitement par le brentuximab védotine peut provoquer une neuropathie périphérique sensorielle comme motrice. Il s'agit le plus souvent d'une maladie de grade 1 ou 2. La neuropathie périphérique induite par le brentuximab védotine est généralement un effet de l'exposition cumulée au médicament et est dans la plupart des cas réversible (voir rubrique «Effets indésirables»).
Les patients doivent être surveillés pour détecter tout symptôme de neuropathie; de tels symptômes sont par exemple: hypoesthésies, hyperesthésies, paresthésies, gêne, sensation de brûlure, douleur neuropathique ou faiblesse. L'apparition ou l'aggravation d'une neuropathie périphérique peut justifier un report de la perfusion suivante, une réduction de la dose de brentuximab védotine ou un arrêt du traitement (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Les patients présentant une polyneuropathie préexistante ont été exclus de l'étude pivot évaluant le traitement de patients atteints d'un lymphome hodgkinien avancé et non traités précédemment. Aucune donnée n'est donc disponible sur la neurotoxicité d'une association d'Adcetris et de vinblastine. Lorsqu'une polyneuropathie était apparue lors de l'étude pivot, cette neuropathie était partiellement irréversible. Adcetris-ADV ne doit donc pas être utilisé chez ces patients.
Toxicité hématologique y compris neutropénie fébrile
Une anémie de grade 3 ou 4, une thrombopénie et une neutropénie prolongée (≥1 semaine) de grade 3 ou grade 4 peuvent survenir au cours du traitement par le brentuximab védotine. Des cas de neutropénie fébrile (fièvre d'origine indéterminée sans infection documentée cliniquement ou microbiologiquement, avec un nombre de granulocytes neutrophiles <1,0× 109/l, une fièvre ≥38,5 °C) ont été signalés au cours du traitement par le brentuximab védotine. Une numération formule sanguine doit être réalisée avant l'administration de chaque dose. Les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter une fièvre et doivent être traités conformément aux recommandations de bonnes pratiques médicales en cas de neutropénie fébrile. En cas de neutropénie de grade 3 ou de grade 4, se reporter à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi». Une prophylaxie primaire par G-CSF est recommandée chez tous les patients dès la première dose lorsque le brentuximab védotine est utilisé en association à une chimiothérapie.
Syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique (NET)
Des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et de nécrolyse épidermique toxique (NET) sont aussi survenus au cours du traitement par le brentuximab védotine. Des cas d'évolution fatale ont en outre été décrits. La survenue d'un SSJ ou d'une NET impose l'arrêt du traitement et l'instauration d'un traitement approprié.
Toxicité accrue en cas d'insuffisance rénale sévère
La fréquence des effets secondaires de degré ≥3 et des décès chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère était plus élevée que chez les patients présentant une fonction rénale normale. En raison de l'exposition accrue à la monométhylauristatine E (MMAE), des effets secondaires peuvent survenir plus fréquemment chez les patients atteints d'insuffisance rénale de degré ≥3 que chez les patients présentant une fonction rénale normale. Évitez l'utilisation d'Adcetris chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
Toxicité accrue en cas d'insuffisance hépatique modérée ou sévère
La fréquence des effets secondaires de degré ≥3 et des décès chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée et sévère était plus élevée que chez les patients présentant une fonction hépatique normale. Évitez l'utilisation d'Adcetris chez les patients présentant un trouble de la fonction hépatique modéré (Child-Pugh B) ou sévère (Child-Pugh C) (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
Hépatoxicité
Des taux élevés d'alanine aminotransférase (ALAT) et d'aspartate aminotransférase (ASAT) ainsi que des cas graves d'hépatotoxicité, en partie d'évolution fatale, ont été décrits. Les cas graves d'hépatotoxicité sont survenus chez des patients atteints de maladies hépatiques préexistantes, de maladies associées ou chez des patients prenant des médicaments connus pour avoir un potentiel hépatotoxique. Il convient de contrôler régulièrement la fonction hépatique chez les patients recevant du brentuximab védotine. Chez les patients présentant une hépatotoxicité, un report des doses, une modification de la posologie ou un arrêt du traitement par le brentuximab védotine doivent être envisagés.
Complications gastro-intestinales
Des complications gastro-intestinales (GI), incluant une occlusion, un iléus, une entérocolite, une colite neutropénique, une érosion, un ulcère, une perforation et des hémorragies, en partie d'issue fatale, ont été rapportées chez des patients traités par le brentuximab védotine. Certains cas de perforation GI ont été signalés chez des patients présentant une atteinte gastro-intestinale du lymphome sous-jacent. En cas d'apparition ou d'aggravation de symptômes gastro-intestinaux, il convient de faire une évaluation diagnostique immédiate et d'instaurer un traitement approprié.
Hyperglycémie
Au cours des essais cliniques, des cas d'hyperglycémie ont été rapportés chez des patients ayant un indice de masse corporelle (IMC) élevé, avec ou sans antécédent de diabète sucré. La glycémie doit cependant être étroitement surveillée chez tout patient présentant un événement hyperglycémique. Un traitement antidiabétique doit être administré au besoin.
Influence sur la reproduction
Dans les études précliniques, le brentuximab védotine a été associé à une toxicité testiculaire et pourrait modifier la fertilité masculine (voir rubrique «Données précliniques»). Il faut donc recommander aux hommes traités par Adcetris de faire congeler des échantillons de sperme avant le traitement et de ne pas concevoir d'enfant pendant le traitement et les 6 mois suivant l'administration de la dernière dose.

Interactions

Des études in vitro utilisant des microsomes hépatiques humains ont montré que la MMAE inhibe l'enzyme 3A4/5 du CYP, mais non les autres isoformes. La MMAE n'a pas induit d'enzymes importantes du CYP450 dans les cultures primaires d'hépatocytes humains.
Inhibiteurs/Inducteurs du CYP3A4
L'administration concomitante de brentuximab védotine et de kétoconazole, un puissant inhibiteur du CYP3A4 et de la P-glycoprotéine, a augmenté d'environ 73% les taux circulants de la MMAE, sans modifier les taux circulants de brentuximab védotine.
L'administration simultanée de brentuximab védotine et d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp peut donc augmenter la fréquence de la neutropénie. En cas d'apparition d'une neutropénie, se reporter à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi».
Lors de l'administration concomitante de brentuximab védotine et de rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A4, l'exposition au MMAE a diminué d'env. 31%. L'influence sur l'action du brentuximab n'a pas été étudiée.
L'administration concomitante de brentuximab et de midazolam, un substrat du CYP3A4, n'a pas modifié le métabolisme du midazolam. Le brentuximab védotine ne devrait donc pas affecter l'exposition aux médicaments qui sont métabolisés par l'enzyme CYP3A4.
Doxorubicine, vinblastine et dacarbazine
Les propriétés pharmacocinétiques du conjugué anticorps-principe actif (ADC) et/ou de la MMAE dans le sérum et le plasma après l'administration du brentuximab védotine en association à AVD étaient comparables à celles d'une monothérapie. L'administration concomitante avec le brentuximab védotine n'a pas eu d'influence sur l'exposition plasmatique de la doxorubicine, de la vinblastine ou de la dacarbazine.

Grossesse/Allaitement

Grossesse
Il n'existe pas à ce jour de données concernant l'emploi de brentuximab védotine chez la femme enceinte. Les expérimentations animales ont révélé une toxicité de reproduction (voir la rubrique «Données précliniques»).
Adcetris ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue. Si une femme enceinte doit être traitée, elle doit être informée en détail du risque potentiel pour le fœtus.
Deux méthodes contraceptives fiables doivent être utilisées pendant le traitement par Adcetris. Les femmes doivent poursuivre la contraception 6 mois encore après la dernière dose d'Adcetris.
Allaitement
On ignore si le brentuximab védotine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Il n'est donc pas conseillé d'utiliser ce médicament pendant l'allaitement.
Fertilité
Dans les études précliniques, le brentuximab védotine a été associé à une toxicité testiculaire et pourrait modifier la fertilité masculine. Il s'est avéré que la MMAE possède des propriétés aneugéniques (voir rubrique «Données précliniques»). Il faut donc recommander aux hommes traités par ce médicament de faire congeler des échantillons de sperme avant le traitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Adcetris peut avoir une influence sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Le profil de sécurité d'Adcetris repose sur toutes les données des études cliniques disponibles et des expériences recueillies jusqu'à présent après l'introduction sur le marché.
Monothérapie
Dans les données groupées (n=482) portant sur Adcetris en tant que monothérapie dans les études LH, LAGCs et LCCT (SG035-0003, SG035-0004, SGN35-005, SGN35-006, C25001 et C25007, voir rubrique «Efficacité clinique»), les effets secondaires les plus fréquents (≥10%) étaient des infections, une neuropathie sensorielle périphérique, des nausées, de la fatigue, de la diarrhée, de la fièvre, des infections des voies respiratoires supérieures, une neutropénie, une éruption cutanée, de la toux, des vomissements, de l'arthralgie, une neuropathie motrice périphérique, des réactions à la perfusion, du prurit, de la constipation, de la dyspnée, une diminution du poids, de la myalgie et des douleurs abdominales.
Des effets secondaires sévères sont survenus chez 12% des patients. La fréquence d'effets secondaires sévères uniques était de ≤1%.
Les effets indésirables graves ont été les suivants: Pneumonie, insuffisance respiratoire aiguë, maux de tête, neutropénie, thrombopénie, constipation, diarrhée, vomissements, nausée, fièvre, neuropathie périphérique motrice, hyperglycémie, neuropathie périphérique sensitive, polyneuropathie avec démyélinisation, syndrome de lyse tumorale, syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique (voir «Mises en garde et précautions»).
Arrêt du traitement
Les effets secondaires survenus chez les patients recevant du brentuximab védotine ont entraîné l'arrêt du traitement chez 24% des patients. Les événements indésirables entraînant l'arrêt du traitement chez ≥2% des patients comprenaient des neuropathies sensorielles périphériques et des neuropathies motrices périphériques. Chez 15% des patients, une neuropathie périphérique a entraîné l'arrêt du traitement. Chez les patients qui ont arrêté le traitement en raison d'une neuropathie périphérique, la durée de traitement médiane était de 12 cycles. Aucun patient n'a arrêté le traitement à cause d'une neutropénie.
Adaptation de la posologie
Dans les études cliniques, une neutropénie a entraîné un report de la dose suivante chez 14% des patients. Chez 13% des patients, une neutropénie de grade 3 a été rapportée et une neutropénie de grade 4 a été observée chez 5% des patients. Chez aucun des patients une réduction de la dose ou un arrêt du traitement n'a été nécessaire à cause d'une neutropénie. Chez 15% des patients, une neuropathie périphérique a entraîné des réductions de la dose et chez 17% des patients un report de la dose suivante.
Traitement combiné
Veuillez vous reporter aux différentes informations professionnelles en ce qui concerne la sécurité des chimiothérapeutiques administrés avec Adcetris aux patients atteints de LH pour le traitement de première ligne (doxorubicine, vinblastine et dacarbazine).
Les effets indésirables les plus fréquents (≥10%) rapportés au cours de l'étude sur Adcetris en tant que traitement combiné de première ligne menée chez 662 patients avec LH avancé (C25003) étaient: neutropénie, nausées, constipation, vomissements, fatigue, neuropathie périphérique sensitive, diarrhée, fièvre, alopécie, neuropathie périphérique motrice, perte de poids, douleurs abdominales, anémie, stomatite, neutropénie fébrile, douleurs osseuses, insomnie, perte d'appétit, toux, céphalées, arthralgie, dorsalgie, dyspnée, myalgie, infection des voies respiratoires supérieures, élévation de l'alanine-aminotransférase.
Des évènements indésirables graves sont apparus chez 36% des patients traités par un traitement combiné à Adcetris. Les évènements indésirables graves apparus chez plus de 3% des patients étaient une neutropénie fébrile (17%), une fièvre (6%) et une neutropénie (3%).
En outre, le nombre d'évènements indésirables graves rapportés était supérieur dans le groupe des patients plus âgés (âge ≥65 ans) pour les deux bras de traitement.
Des effets indésirables ont mené à l'arrêt du traitement chez 13% des patients. Les effets indésirables ayant mené à l'arrêt du traitement chez ≥2% des patients étaient p.ex. une neuropathie périphérique sensitive, une neuropathie périphérique et une neuropathie périphérique motrice.
Les effets indésirables survenus chez les patients traités par Adcetris sont mentionnés ci-dessous en utilisant la classification MedDRA par classe d'organe et les Preferred Terms.
Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (<1/10, ≥1/100), occasionnels (<1/100, ≥1/1'000), rares (<1/1'000, ≥1/10'000), très rares (<1/10'000), fréquence inconnue (ne peut pas être évaluée sur la base des données disponibles).
Monothérapie
Infections et infestations
Très fréquents: infection (56%), infections des voies respiratoires supérieures (22%).
Fréquents: zona, pneumonie, candidose orale.
Occasionnels: pneumonie à Pneumocystis-jiroveci, bactériémie à staphylocoques, septicémie/choc septique.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquents: neutropénie (22%).
Fréquents: anémie, thrombopénie.
Occasionnels: neutropénie fébrile.
Affections du système immunitaire
Occasionnels: anaphylaxie (urticaire, angio-œdème, hypotension et bronchospasme).
Affections du métabolisme et de la nutrition
Fréquents: hyperglycémie.
Occasionnels: syndrome de lyse tumorale.
Affections du système nerveux
Très fréquents: neuropathie périphérique sensitive (46%), neuropathie périphérique motrice (13%).
Fréquents: vertiges.
Occasionnels: polyneuropathie avec démyélinisation.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquents: toux (16%), dyspnée (12%).
Fréquents: toxicité pulmonaire.
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: nausées (30%), diarrhée (26%), vomissements (16%), constipation (12%), mal au ventre (11%).
Occasionnels: pancréatite aigüe, occlusion intestinale/iléus, colite, érosion/ulcération gastro-intestinale.
Affections hépatobiliaires
Fréquents: élévation de l'alanine aminotransférase/aspartate aminotransférase (ALAT/ASAT); concernant les cas d'hépatotoxicité grave sous Adcetris, voir plus bas ainsi qu'à la rubrique «Mises en garde et précautions».
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquents: éruption cutanée (17%), prurit (13%).
Fréquents: alopécie.
Rares: syndrome de Stevens-Johnson/nécrolyse épidermique toxique.
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Très fréquents: arthralgies (16%), myalgies (11%).
Fréquents: dorsalgies.
Troubles généraux et anomalies liés au site d'administration
Très fréquents: fatigue (29%), fièvre (23%), réactions liées à la perfusion (13%).
Fréquents: frissons.
Investigations
Très fréquents: perte de poids (12%).
Traitement combiné
Infections et infestations
Très fréquents: infectionsa (55%), infection des voies respiratoires supérieures (11%).
Fréquents: pneumonie, candidiase orale, sepsis/choc septique, herpès simplex.
Occasionnels: herpès zoster, pneumonie à Pneumocystis jiroveci.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquents: neutropéniea (69%), anémie (21%), neutropénie fébrile (19%).
Fréquents: thrombocytopénie.
Affections du système immunitaire
Occasionnels: réaction anaphylactique.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents: perte d'appétit (18%).
Fréquents: hyperglycémie.
Occasionnels: syndrome de lyse tumorale.
Affections du système nerveux
Très fréquents: neuropathie périphérique sensitive (29%), neuropathie périphérique motricea (11%), vertiges (10%).
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquents: toux (15%), dyspnée (12%).
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: nausées (53%), constipation (42%), vomissements (33%), diarrhée (27%), douleurs abdominales (21%), stomatite (21%).
Occasionnels: pancréatite aiguë.
Affections hépatobiliaires
Très fréquents: élévation de l'alanine-aminotransférase (ALT) (10%).
Fréquents: élévation de l'aspartate-aminotransférase (AST).
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquents: alopécie (26%), éruption cutanéea (16%).
Fréquents: prurit.
Occasionnels: syndrome de Stevens-Johnsonb.
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Très fréquents: douleurs osseuses (19%), arthralgie (13%), dorsalgies (13%), myalgie (12%).
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquents: fatigue (32%), fièvre (27%).
Fréquents: réactions liées à la perfusiona, frissons.
Investigations
Très fréquents: perte de poids (22%).
Affections psychiatriques
Très fréquents: insomnie (19%).
a Regroupement de termes préférés.
b Une nécrolyse épidermique toxique n'a pas été rapportée pour le traitement combiné.
Description d'effets indésirables sélectionnés
Neutropénie et neutropénie fébrile:
Monothérapie
Chez 13% des patients, une neutropénie de grade 3 et chez 5% des patients une neutropénie de grade 4 ont été rapportées.
Dans les études cliniques, la neutropénie a entraîné des retards de dose chez 14% des patients. Une neutropénie de niveau 3 a été signalée chez 13% des patients et une neutropénie de niveau 4 chez 5% des patients. Aucun patient n'a été obligé de réduire la dose ou d'interrompre le traitement en raison d'une neutropénie.
Une neutropénie sévère et prolongée (≥1 semaine) augmentant le risque d'infections graves des patients peut survenir sous Adcetris (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
Une neutropénie fébrile a été rapportée chez <1% des patients (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Traitement combiné
Une neutropénie a mené à un report d'administration de la dose chez 24% des patients dans l'étude clinique sur Adcetris en tant que traitement combiné. Une neutropénie de grade 3 a été rapportée chez 18% des patients et de grade 4 chez 47% des patients. Une réduction de la dose s'est avérée nécessaire chez 2% des patients et le médicament expérimental a été arrêté pour neutropénie chez moins de 1%.
Vingt et un (21) pour cent des patients n'ayant pas reçu de prophylaxie primaire par G-CSF ont rapporté une neutropénie fébrile (voir «Posologie/Mode d'emploi). La fréquence de la neutropénie fébrile était de 11% chez les patients recevant une prophylaxie primaire par G-CSF.
Infections sévères et infections opportunistes:
Monothérapie
Dans les études cliniques, des infections sévères et des infections opportunistes sont survenues chez 10% des patients. Moins de 1% des patients étaient atteints de septicémie ou d'un choc septique. Les infections opportunistes les plus fréquemment rapportées étaient causées par Herpes zoster et Herpes simplex.
Traitement combiné
Des infections graves, y compris des infections opportunistes, sont apparues chez 15% des patients participant à l'étude clinique sur Adcetris en tant que traitement combiné. En outre, un sepsis, un sepsis neutropénique, un choc septique ou une bactériémie sont apparus chez 4% des patients. Les infections opportunistes les plus fréquemment rapportées étaient causées par les virus de l'herpès, Candida, Clostridium ou Pneumocystis jiroveci.
Neuropathie périphérique
Monothérapie
Dans les études cliniques, une neuropathie due à la thérapie est survenue chez 59% des patients et 14% des patients présentaient une neuropathie motrice périphérique. Des neuropathies périphériques ont entraîné l'arrêt du traitement chez 15%, des réductions de la dose chez 15% et un report de dose chez 17% des patients. Chez les patients chez lesquels une neuropathie périphérique est survenue, la durée médiane jusqu'à la survenue de la neuropathie périphérique était de 12 semaines. La durée de traitement médiane était de 12 cycles chez les patients qui avaient arrêté la thérapie en raison d'une neuropathie périphérique.
Chez les patients atteints d'une neuropathie périphérique dans les études de phase II (SG035-0003 et SG035-0004) pertinentes pour l'autorisation de mise sur le marché et dans les études de phase III randomisées portant sur la monothérapie (SGN35-005 et C25001), la durée d'observation de suivi médiane depuis la fin du traitement jusqu'à la dernière évaluation se situait entre 48,9 et 98 semaines. Au moment de la dernière observation, la plupart des patients (82-85%) qui étaient atteints d'une neuropathie périphérique présentaient une amélioration des symptômes ou une régression complète de la neuropathie périphérique. La durée médiane depuis le début jusqu'à l'amélioration des symptômes ou la régression complète se situait entre 16 et 23,4 semaines.
Au moment de la dernière évaluation, une amélioration ou une régression complète des symptômes de la neuropathie périphérique étaient également intervenues chez la plupart des patients (80%) ayant un LH ou un LAGCs récidivant ou réfractaire et traités par Adcetris (SGN35-006).
Traitement combiné
Dans l'étude clinique sur Adcetris en tant que traitement combiné, une neuropathie induite par le traitement est apparue chez 67% de la population de l'étude; chez 11% des patients, il s'agissait d'une neuropathie périphérique motrice. La neuropathie périphérique a mené à l'arrêt du traitement chez 7%, à des réductions de la dose chez 21% et à des reports de l'administration de la dose chez 1% des patients. La durée moyenne jusqu'à l'apparition de la neuropathie périphérique était de 8 semaines chez les patients atteints de neuropathie périphérique. Les patients ayant arrêté le traitement en raison de la neuropathie périphérique avaient reçu en moyenne 8 doses d'Adcetris + AVD (A+AVD), avant qu'un principe actif ou plusieurs ne soient arrêtés.
Parmi les patients avec diagnostic de neuropathie périphérique, la durée moyenne de suivi (médiane) de la fin du traitement au dernier examen était de 91 semaines. Les symptômes de la neuropathie périphérique avaient disparu au moment du dernier examen chez la plupart des patients (67%) ayant présenté une neuropathie périphérique. La durée moyenne jusqu'à la régression ou l'amélioration de tous les évènements neuropathiques périphériques était de 10 semaines (médiane, plage de 0 semaine à 139 semaines). Les symptômes de la neuropathie périphérique ont persisté au moins partiellement chez les autres patients.
Pancréatite aiguë
Une pancréatite aigüe (également d'issue fatale) a été rapportée en dehors des études pivots de phase 2. Le diagnostic de pancréatite aigüe doit être envisagé en cas d'apparition ou d'aggravation de douleurs abdominales chez un patient (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Réactions liées à la perfusion (RLP)
Monothérapie
Des RLP, telles que céphalées, éruption, douleurs dorsales, vomissements, frissons, nausées, dyspnée, prurit et toux, ont été rapportées chez 13% des patients.
Des réactions anaphylactiques ont été rapportées (voir «Mises en garde et précautions»). De l'urticaire, des angio-œdèmes, de l'hypotension et des bronchospasmes peuvent faire partie des symptômes d'une réaction anaphylactique.
Traitement combiné
Des RLP telles que céphalées, éruption cutanée, dorsalgie, vomissements, frissons, nausées, dyspnée, prurit, toux, douleurs au site d'injection et fièvre ont été rapportées chez 9% des patients. Des réactions anaphylactiques n'ont pas été signalées. Les symptômes d'une réaction anaphylactique peuvent notamment comprendre urticaire, angioœdème, hypotension et bronchospasmes, mais sans y être limités.
Hépatotoxicité
Une hépatotoxicité, essentiellement sous la forme d'une élévation passagère légère à modérée de l'ALAT/ASAT, a été rapportée chez des patients ayant reçu Adcetris. Des cas graves d'hépatotoxicité, en partie d'évolution fatale, ont rarement été décrits. Ces cas graves sont survenus chez des patients atteints de maladies associées et/ou prenant simultanément des médicaments connus pour avoir un potentiel hépatotoxique.
Immunogénicité
Dans les études cliniques, les patients ont été régulièrement testés par immuno-essai par électrochimiluminescence à la recherche d'anticorps dirigés contre le brentuximab védotine. Chez les patients évaluables en ce qui concerne les anticorps antithérapeutiques (AAT), la fréquence des AAT se situait entre 35% et 47%. Dans les études donnant des informations sur les anticorps neutralisants, des anticorps neutralisants ont été mis en évidence chez 30% à 83% des patients AAT-positifs. Chez les patients qui avaient formé durablement des anticorps dirigés contre le brentuximab védotine, des réactions à la perfusion sont survenues plus fréquemment que chez les patients qui ont été testés positifs ou négatifs provisoirement.
La présence d'anticorps contre le brentuximab védotine ne corrélait pas avec une réduction cliniquement significative de la concentration sérique de brentuximab védotine et n'a pas entraîné de diminution de l'efficacité du brentuximab védotine. Les résultats de l'essai d'immunogénicité dépendent fortement d'une série de facteurs, par exemple la sensibilité et la spécificité de l'essai et de sa méthode, de la manipulation des échantillons et de l'horaire du prélèvement des échantillons, des médicaments adjuvants et de l'affection sous-jacente. Par conséquent, une comparaison de l'incidence des anticorps dirigés contre Adcetris avec l'incidence des anticorps dirigés contre d'autres produits peut induire en erreur.

Surdosage

Il n'existe pas d'antidote connu pouvant être utilisé pour le traitement d'un surdosage d'Adcetris. En cas de surdosage, le patient doit faire l'objet d'une surveillance étroite des effets indésirables, notamment des infections et de la neutropénie, et un traitement symptomatique doit être administré (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Propriétés/Effets

Code ATC: L01XC12
Groupe pharmacothérapeutique: conjugué anticorps anti-CD30-médicament
Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
Le brentuximab védotine est un conjugué anticorps-médicament (ADC), composé d'un anticorps recombinant chimérique lgG1 conjugué à la monométhylauristatine E (MMAE), principe actif cytotoxique.
Après liaison au CD30 et internalisation de l'ADC, la MMAE est libérée dans les lysosomes par clivage protéolytique du linker valine-citrulline. La MMAE se lie à la tubuline, ce qui détruit le réseau des microtubules à l'intérieur de la cellule, induit l'arrêt du cycle cellulaire et provoque l'apoptose des cellules tumorales exprimant l'antigène CD30.
Efficacité clinique
Lymphome hodgkinien (LH)
Étude C25003
L'efficacité et la sécurité d'Adcetris en association à une chimiothérapie (doxorubicine [A], vinblastine [V] et dacarbazine [D] [AVD]) a été évaluée dans une étude en ouvert, multicentrique, randomisée à deux bras menée chez 1 334 patients atteints d'un LH avancé et non traités précédemment. Tous les patients présentaient des lymphomes exprimant le CD30 confirmés par histologie. Soixante-deux (62) pour cent des patients présentaient une atteinte extra-ganglionnaire. Six cent soixante-quatre (664) patients ont été randomisés sur le bras de traitement Adcetris + AVD et 670 patients sur le bras de contrôle ABVD (doxorubicine [A], bléomycine [B], vinblastine [V] et dacarbazine [D]) et stratifiés en fonction du nombre de facteurs de risque selon l'International Prognostic Factor Project (IPFP) ainsi que la région. Les patients ont été traités les jours 1 et 15 de chaque cycle de 28 jours avec 1,2 mg/kg d'Adcetris administré en perfusion intraveineuse sur 30 minutes en association à 25 mg/m2 de doxorubicine, 6 mg/m2 de vinblastine et 375 mg/m2 de dacarbazine. Le nombre médian de cycles reçus était de 6 cycles (plage de 1 à 6 cycles).
Données démographiques et caractéristiques de la maladie à l'inclusion
Les caractéristiques démographiques et celles liées à la maladie initiales comprenaient l'âge, le sexe, le statut ECOG, la durée médiane entre le diagnostic du LH et l'administration de la première dose, le stade de la maladie au diagnostic initial, l'atteinte extra-ganglionnaire au moment du diagnostic, les facteurs de risque selon l'International Prognostic Factor Project (IPFP), l'atteinte médullaire au moment de l'inclusion, les symptômes B ainsi que d'autres paramètres jugés appropriés. L'âge médian dans le bras Adcetris+AVD était de 35 ans (intervalle: 18-72) et de 37 ans dans le bras ABVD (intervalle: 18-83). Une maladie de stade IV était présente chez 425 (64%) patients du bras Adcetris+AVD et chez 421 (63%) patients du bras ABVD et une atteinte extra-ganglionnaire était présente au moment du diagnostic chez 411 (62%) du bras Adcetris+AVD ainsi que chez 416 (62%) patients du bras ABVD.
Le critère d'évaluation primaire dans l'étude C25003 était la SSP modifiée (SSPm) selon un Centre d'Analyse Indépendant (IRF); la SSP était définie comme le délai entre la randomisation et la progression de la maladie, le décès du patient ou l'évaluation d'une réponse non complète confirmée (RNC) à l'issue du traitement de première ligne selon l'IRF, ce dernier étant défini comme le début de l'administration d'un traitement du lymphome ultérieur. La date de l'événement modifié était la date du premier PET-scan à l'issue du traitement de première ligne démontrant l'absence de réponse complète (RC) définie par un score de Deauville ≥3. La SSP modifiée médiane selon l'évaluation de l'IRF n'a été atteinte dans aucun des deux bras. Les résultats dans la population en intention de traiter (ITT) montraient une amélioration statistiquement significative de la SSP modifiée dans le bras Adcetris+ AVD, avec un risque relatif stratifié de 0,770 (IC à 95%, [0,60; 0,98]) indiquant une réduction de 23% du risque d'événements de SSP modifiée en faveur d'Adcetris+ AVD versus ABVD (p = 0,035).
Une analyse préspécifiée du sousgroupe de la SSPm par stade de la maladie a démontré que le bénéfice clinique était supérieur chez les patients atteints d'une maladie de stade IV par rapport à la population ITT. Parmi la population ITT, 846 patients (64%) étaient atteints d'une maladie de stade IV. Il n'y avait pas de différence pertinente entre les caractéristiques des patients et de la maladie entre les deux bras. Chez les patients avec une maladie de stade IV, le risque relatif non stratifié était de 0,71 (IC à 95%, [0,53; 0,96]), ce qui indique une réduction de 29% du risque d'événements de SSP modifiée en faveur d'Adcetris+AVD versus ABVD (p=0,023).
Chez les patients avec une maladie de stade IV, les critères d'évaluation secondaire de l'efficacité étaient tous en faveur d'Adcetris + AVD. Les critères évalués étaient la CR et l'ORR à l'issue du schéma thérapeutique randomisé, le taux de CR à l'issue du traitement de première ligne et le taux de PET-scan négatif à la fin du cycle 2, la durée de réponse (DR), la durée de la rémission complète (DRC).
Étude SG035-0003
Une étude multicentrique, ouverte, à bras unique, a été menée chez 102 patients atteints de LH CD30 + récidivant ou réfractaire. Les patients ont reçu jusqu'à 16 cycles de brentuximab védotine; le nombre médian de cycles administrés a été de 9 (de 1 à 16). Le taux de réponse objective (ORR) évalué par l'IRF a été de 75% (76 des 102 patients de la population Intent-to-Treat [ITT]). Le taux de rémission complète (RC) a été de 33% (34 des 102 patients de la population ITT). La survie globale estimée à 36 mois a été de 54%. La médiane de survie globale (OS) a été de 40,5 mois. La durée médiane de la réponse objective a été de 6,7 mois (IC à 95% [3,7-12,0]). Parmi ceux traités, 7 patients répondeurs ont reçu une greffe de cellules souches (SCT) allogénique. Sur les patients qui présentaient des symptômes initiaux de type B, une résolution de tous ces symptômes a été rapportée chez 77% d'entre eux en l'espace de 3 semaines environ. La survie médiane sans progression, évaluée par l'IRF chez les patients traités par le brentuximab védotine, a été de 5,6 mois (IC à 95% [5,0-9,0]).
Étude SG035-005
L'efficacité et la tolérabilité du brentuximab védotine ont été analysées dans le cadre d'une étude à deux bras multicentrique randomisée en double aveugle et contrôlée contre placebo réunissant 329 patients atteints d'un lymphome hodgkinien (LH) qui présentaient un risque élevé de récidive ou de progression suite à une greffe autologue de cellules souches (GACS). Sur les 329 patients, 165 ont été intégrés par randomisation au bras de traitement et 164 ont été intégrés au bras traité par placebo de l'étude.
Dans le cadre de cette étude, les patients devaient recevoir leur première dose après la stabilisation de la GACS (entre 30 et 45 jours suite à la GACS). Les patients ont reçu 1,8 mg/kg d'Adcetris ou le placebo correspondant toutes les trois semaines sous forme de perfusion intraveineuse (i.v.) de 30 minutes pendant 16 cycles de traitement maximum. La valeur médiane des cycles administrés s'élevait à 15 dans les deux bras de l'étude. Les patients présentaient au moins l'un des facteurs de risque suivants:
·LH n'ayant pas répondu au traitement de première ligne;
·LH récidivant ou progressif s'étant produit moins de 12 mois après la fin du traitement de première ligne;
·Atteinte extranodulaire au moment de la récidive avant la GACS, y compris une propagation extranodulaire d'une masse nodulaire dans des organes vitaux de proximité.
La durée médiane de survie sans progression (PFS) s'élevait à 42,9 mois (IC à 95% [30,4; 42,9]) dans le bras ADCETRIS conformément à l'IRF et à 24,1 mois (IC à 95% [11,5; –]) dans le bras traité par placebo. Le rapport de risque (RR) stratifié s'élevait à 0,57 (IC à 95% [0,40; 0,81]) et la valeur p atteignait 0,001 conformément à un test logarithmique par rangs stratifié. La médiane d'après le médecin-investigateur n'a pas été atteinte sur la base des examens par radioscopie, biopsie et cliniques du lymphome dans le bras ADCETRIS n'a pas été atteinte (IC à 95% [–; –]) et s'élevait à 15,8 mois dans le bras traité par placebo (IC à 95% [8,5; –]). Le RR stratifié atteignait 0,5 (IC à 95% [0,36; 0,70]). Lors de l'analyse, la durée de la période de suivi ultérieur atteignait en moyenne 30 mois (intervalle de 0 à 50 mois).
Étude SGN35-006
L'efficacité d'un traitement répété par brentuximab védotine des patients atteints d'un LH qui avaient répondu auparavant à ce traitement (RC ou RP) a été étudiée dans le cadre d'une étude de phase 2, ouverte et multicentrique. Vingt patients ont reçu une dose initiale d'1,8 mg/kg et un patient a reçu une dose initiale d'1,2 mg/kg d'Adcetris (dernière dose tolérée), administrée par voie intraveineuse en 30 minutes toutes les 3 semaines. Le nombre médian de cycles s'élevait à 7 (fourchette de 2 à 37 cycles). Parmi les 20 patients atteints de LH évaluables, 6 patients ont atteint une RC (30%) et 6 autres une RP (30%) avec la ré-introduction du traitement par le brentuximab védotine, pour une ORR de 60%. La durée médiane de réponse s'élevait à 9,2, resp. 9,4 mois chez les patients ayant atteint un ORR (RC + RP) ou une RC.
Lymphome cutané à cellules T
Étude C25001
L'efficacité et la sécurité du brentuximab védotine en tant que monothérapie ont été examinées dans une étude de phase III pivotale, ouverte, randomisée et multicentrique menée sur 128 patients atteints de LCCT CD30+ histologiquement avéré. Une expression CD30 positive a été définie comme ≥10% des cellules lymphoïdes testées reposant sur un essai immunohistochimique pour marquer la membrane cellulaire, le cytoplasme et/ou l'appareil de Golgi. Les deux bras de traitement étaient comparables en ce qui concerne l'expression CD-30 moyenne initiale (32,50 dans le bras brentuximab védotine et 31,25 dans le bras de traitement déterminé par le médecin). Les patients ont été stratifiés en fonction du sous-type de la maladie (mycosis fongoïde [MF] ou lymphome cutané primitif anaplasique à grandes cellules [LCPAGC]) et randomisés dans un rapport 1:1 et ils ont reçu soit du brentuximab védotine ou en fonction du choix du médecin du méthotrexate ou du bexarotène. Les patients atteints de LCPAGC ont suivi préalablement soit une radiothérapie ou au moins une thérapie systémique et les patients atteints de MF ont suivi préalablement au moins une thérapie systémique. Les patients chez lesquels un LAGC systémique, un syndrome de Sézary et d'autres lymphomes non hodgkiniens (à l'exception de la papulose lymphomatoïde [PLy]) ont été diagnostiqués en même temps, n'ont pas été inclus dans cette étude. Dans le bras brentuximab védotine, seule la peau était atteinte au début de l'étude chez neuf patients (56%) atteints de LCPAGC contre 11 patients (73%) dans le bras de traitement déterminé par le médecin. Quinze patients (31%) dans le bras brentuximab védotine avaient un MF au stade précoce (IA-IIA) versus 18 patients (37%) dans le bras de traitement déterminé par le médecin. 1,8 mg/kg de brentuximab védotine a été administré par voie intraveineuse pendant 30 minutes toutes les 3 semaines aux patients pour une durée de 16 cycles ou en fonction de la décision du médecin pour une durée allant jusqu'à 48 semaines. La durée de traitement médiane était d'env. 12 cycles pour le groupe qui recevait le brentuximab védotine. Dans le groupe qui recevait la préparation sélectionnée par le médecin, la durée de traitement médiane (nombre de cycles) était d'env. 16 semaines (5,5 cycles) chez les patients qui recevaient du bexarotène et de 11 semaines (3 cycles) chez les patients qui recevaient du méthotrexate.
Le critère d'évaluation principal était le taux de réponse objective qui se maintient au moins 4 mois (ORR4) (durée de la première jusqu'à la dernière réponse ≥4 mois) et déterminé par un test indépendant (IRF) conformément au Global Response Score (GRS) comprenant ce qui suit: contrôles cutanés (au moyen du modified Severity Weighted Assessment Tool [mSWAT]), radiographies des ganglions lymphatiques et de l'abdomen et mise en évidence de cellules de Sézary circulant (Olsen 2011). L'ORR4 était significativement plus élevé dans le groupe qui recevait du brentuximab védotine que dans le groupe qui recevait la préparation sélectionnée par le médecin (56,3% contre 12,5%, p<0,001).
Les analyses des sous-groupes de l'ORR4 évalué par l'IRF fixées auparavant ont été effectuées en fonction du sous-type de LCCT, du traitement sélectionné par le médecin, du statut ECOG au début de l'étude, de l'âge, du sexe et de la région géographique. Les analyses ont montré une tendance durable du bénéfice pour les patients qui recevaient du brentuximab védotine par rapport aux patients qui recevaient la préparation sélectionnée par le médecin. L'ORR4 était de 50% et 75% dans le groupe qui recevait du brentuximab védotine contre 10,2% et 20% en cas de MF et de LCPAGC dans le groupe qui recevait la préparation sélectionnée par le médecin.
Lymphome anaplasique à grandes cellules systémique
Étude SG035-0004
Une étude multicentrique, ouverte, à un bras, a été menée chez 58 patients atteints d'un LAGCs CD30 + récidivant ou réfractaire. Les patients ont reçu jusqu'à 16 cycles avec le brentuximab védotine; le nombre médian de cycles administrés a été de 7 (de 1 à 16).-
Le taux de réponse objective (ORR) a été de 86% (rémission complète chez 53% des patients). La survie globale estimée à 36 mois a été de 63%. La durée médiane de survie sans progression a été de 14,6 mois. Parmi les patients, 9 répondeurs ont reçu une SCT allogénique et 7 autres patients répondeurs une SCT autologue.
Sur les 14/17 patients qui présentaient des symptômes initiaux de type B, une résolution de tous ces symptômes a été rapportée.
Étude SGN35-006
L'efficacité d'un traitement répété par brentuximab védotine des patients atteints d'un LAGCs qui avaient répondu auparavant à ce traitement (RC ou RP) a été étudiée dans le cadre d'une étude de phase 2, ouverte et multicentrique. Sept patients présentant une récidive de LAGCs ont reçu une dose initiale d'1,8 mg/kg et un patient a reçu une dose initiale d'1,2 mg/kg d'Adcetris (dernière dose tolérée), administrée par voie intraveineuse en 30 minutes toutes les 3 semaines. Le nombre médian de cycles s'élevait à 8,5 (fourchette de 2 à 30 cycles). Parmi les 8 patients atteints d'un LAGCs, 3 ont été traités à deux reprises, donnant ainsi 11 valeurs expérimentales de ré-introduction du traitement. La ré-introduction du traitement par le brentuximab védotine a conduit à 6 RC (55%) et 4 RP (36%), pour un ORR de 91%. La durée médiane de réponse s'élevait à 8,8, resp. 12,3 mois chez les patients ayant atteint un ORR (RC + RP) ou une RC.

Pharmacocinétique

Absorption
Monothérapie
La MMAE sous forme libre est apparue avec un Tmax de 1-3 jours. Après administration répétée de brentuximab védotine, l'état d'équilibre a été atteint en 21 jours, ce qui correspond à la demi-vie terminale estimée. Après administration de plusieurs doses dans le cadre du schéma thérapeutique comportant une perfusion toutes les 3 semaines, l'accumulation du brentuximab a été minime voire nulle.
Traitement combiné
La pharmacocinétique d'Adcetris en association à AVD a été évaluée dans une étude de phase III menée chez 661 patients. L'analyse pharmacocinétique de ce collectif a indiqué que la pharmacocinétique d'Adcetris associé à AVD correspond à celle de l'Adcetris en monothérapie.
Des concentrations sériques maximales d'ADC ont été observées vers la fin de la perfusion après plusieurs perfusions intraveineuses de brentuximab védotine de 1,2 mg/kg toutes les 2 semaines; l'élimination montrait une décroissance multiexponentielle avec une demi-vie terminale d'environ 4 à 5 jours. Les concentrations plasmatiques maximales de MMAE ont été observées environ 2 jours après la fin de la perfusion; elles montraient une décroissance multiexponentielle avec une demi-vie terminale d'environ 3 à 4 jours.
Après plusieurs perfusions intraveineuses de brentuximab védotine de 1,2 mg/kg toutes les 2 semaines, les taux de concentration minimale à l'équilibre d'ADC et de MMAE ont été atteints au cours du 3e cycle. Une fois l'état d'équilibre atteint, la PK de l'ADC ne semblait pas évoluer avec le temps. L'accumulation d'ADC (évaluée par l'ASC14D entre le cycle 1 et le cycle 3) était de 1,27. L'exposition à la MMAE (évaluée par l'ASC14D entre le cycle 1 et le cycle 3) semblait diminuer d'environ 50% avec le temps.
Distribution
Le volume de distribution moyen de brentuximab védotine à l'état d'équilibre a été d'env. 6 à 10 litres. Le volume de distribution central et périphérique typique de la MMAE est de 7,37 l et 36,4 l. Le taux de liaison des protéines de la MMAE est de 68-82%. Il n'existe aucune information concernant le passage par la barrière hémato-encéphalique.
Métabolisme
L'anticorps monoclonal anti-CD30 est dégradé dans les cellules cibles et pour le reste, comme d'habitude, préférentiellement dans le foie.
La MMAE libérée à partir du brentuximab védotine est principalement métabolisée dans le foie par oxydation par les enzymes du CYP3A4/5. Ceci conduit à des métabolites actifs.
Élimination
La demi-vie d'élimination terminale du brentuximab védotine est d'environ 4 à 6 jours. La demi-vie d'élimination terminale de la MMAE est d'environ 4 jours.
Environ 24% de la quantité totale de MMAE du brentuximab védotine administré en perfusion ont été retrouvés au cours d'une semaine en partie dans les urines (1/3) et en partie dans les selles (2/3). La majeure partie de la MMAE a été éliminée sous forme inchangée.
Cinétique pour certains groupes de patients
Insuffisance hépatique
Une étude a évalué la pharmacocinétique du brentuximab védotine et de la MMAE après administration de 1,2 mg/kg d'Adcetris à des patients atteints d'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A; n=1), modérée (Child-Pugh B; n=5) et sévère (Child-Pugh C; n=1). Comparativement aux patients ayant une fonction hépatique normale, l'exposition à la MMAE a été augmentée d'environ 1,77 à 3,51 fois chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée. Une augmentation de l'exposition à la MMAE a été associée à une augmentation de la toxicité d'Adcetris.
Insuffisance rénale
Une étude a évalué la pharmacocinétique du brentuximab védotine et de la MMAE après administration de 1,2 mg/kg d'Adcetris à des patients atteints d'insuffisance rénale légère (n = 4), modérée (n = 3) et sévère (n = 3). Comparativement aux patients ayant une fonction rénale normale, l'exposition à la MMAE a été augmentée d'environ 1,9 fois chez les 3 patients atteints d'insuffisance sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min). Une augmentation de l'exposition à la MMAE a été associée à une augmentation de la toxicité d'Adcetris.
Patients âgés
L'analyse pharmacocinétique de la population du brentuximab védotine en tant que monothérapie a été réalisée à partir de plusieurs études sur la monothérapie, notamment à partir des données de 380 patients âgés de 87 ans et moins (34 patients âgés de ≥65 à <75 ans et 17 patients âgés de ≥75 ans). La pharmacocinétique de population du brentuximab vedotin en association avec AVD a également été examinée, notamment à partir de données provenant de 661 patients âgés jusqu'à 82 ans (42 patients ≥65-<75 ans et 17 patients ≥75 ans). L'influence de l'âge sur la pharmacocinétique a été étudiée dans chaque analyse et s'est avérée être une covariable négligeable.
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité n'ont pas été démontrées chez les enfants et les adolescents.

Données précliniques

Mutagénicité et cancérogénicité
Aucun potentiel mutagène de la MMAE n'a été mis en évidence dans l'essai de mutation inverse sur bactéries (test d'Ames) et dans l'essai de mutation directe sur cellules de lymphome de souris. Le test des micronoyaux réalisé in vivo sur moelle osseuse de rats a montré une formation de micronoyaux plus aneugène que clastogène.
Aucune étude n'a été réalisée sur la cancérogénicité du brentuximab védotine ou de la MMAE.
Toxicité de reproduction
Les études de toxicité à doses répétées, menées chez le rat, ont indiqué que le brentuximab védotine est susceptible d'affecter la fonction reproductrice et la fertilité chez les mâles. Dans une étude de 4 semaines chez le rat, des cas d'atrophie et de dégénérescence testiculaires ont été observés après une administration intraveineuse hebdomadaire de 5 ou 10 mg/kg de brentuximab védotine. Ces modifications ont été partiellement réversibles après une phase sans traitement de 16 semaines.
Dans une étude sur le développement embryo-fœtal, le brentuximab védotine a induit une embryolétalité et des malformations externes chez des rattes gravides traitées par 3 et 10 mg/kg. L'exposition (AUC) à la dose de 3 mg/kg correspondait à peu près à l'exposition chez l'être humain à la dose thérapeutique recommandée de 1,8 mg/kg. La dose de brentuximab védotine au-dessous de laquelle aucun effet indésirable n'a été observé lors de l'administration à des rattes gravides, a été de 1 mg/kg (soit moins de 0,3 fois l'exposition chez l'être humain à la dose thérapeutique recommandée).

Remarques particulières

Remarques concernant la manipulation
La dose d'Adcetris recommandée doit être administrée en perfusion pendant 30 minutes par une voie veineuse séparée.
Adcetris ne doit pas être administré en perfusion intraveineuse courte ou en bolus intraveineux.
Les directives pour les cytostatiques doivent être suivies lors de la manipulation d'Adcetris, de la préparation de la solution pour perfusion et de son élimination.
Les principes d'asepsie doivent être respectés pendant toute la manipulation d'Adcetris.
Calcul de la dose pour la préparation d'une solution pour perfusion avec la dose recommandée de 1,8 mg/kg toutes les 3 semaines (monothérapie):
a.(1,8 mg/kg) × poids corporel du patient en kg = dose en mgRemarque: chez les patients pesant plus de 100 kg, un poids de 100 kg est pris comme base pour le calcul de la dose. La dose maximale recommandée est de 180 mg.
b.Calcul du volume en ml:(dose en mg) divisée par (5 mg/ml, c.-à-d. la concentration finale dans le flacon perforable après la reconstitution) = dose en ml
c.Étant donné que 10 ml peuvent être prélevés par flacon perforable, le nombre de flacons nécessaires pour la préparation de la solution pour perfusion est calculé de la manière suivante:(dose en ml) divisée par (10 ml/flacon perforable) = nombre de flacons perforables nécessaires
Calcul de la dose pour la préparation d'une solution pour perfusion pour un traitement combiné ou avec une dose réduite:
a.(1,2 mg/kg) × poids corporel du patient en kg = dose en mgRemarque: chez les patients pesant plus de 100 kg, un poids de 100 kg est pris comme base pour le calcul de la dose.
b.Calcul du volume en ml:(dose en mg) divisée par (5 mg/ml, c.-à-d. la concentration finale dans le flacon perforable après la reconstitution) = dose en ml
c.Étant donné que 10 ml peuvent être aspirés par flacon perforable, le nombre de flacons nécessaires pour la préparation de la solution pour perfusion est calculé de la manière suivante:(dose en ml) divisée par (10 ml/flacon perforable) = nombre de flacons perforables nécessaires
Remarques concernant la reconstitution
Chaque flacon perforable à usage unique doit être reconstitué avec 10,5 ml d'eau stérile pour préparations injectables, à une concentration finale de 5 mg/ml. Diriger le jet d'eau vers la paroi du flacon et non pas directement sur la poudre. Retourner doucement le flacon pour aider à la dissolution. NE PAS SECOUER. Après la reconstitution, le flacon contient une solution incolore, limpide à légèrement opalescente, avec un pH de 6,6. La solution reconstituée doit faire l'objet d'un contrôle visuel à la recherche de particules ou d'une décoloration. En présence d'une décoloration ou de particules, la solution reconstituée doit être jetée. Adcetris ne contient pas de conservateur bactériostatique. Jeter tout éventuel produit restant dans le flacon.
Préparation de la solution pour perfusion
La quantité nécessaire de solution d'Adcetris reconstituée doit être prélevée du/des flacon(s) perforable(s) et mise dans une poche pour perfusion contenant une solution injectable de sérum physiologique (chlorure de sodium 9 mg/ml = 0,9%), afin d'obtenir une solution ayant une concentration finale de 0,4-1,2 mg/ml d'Adcetris. Le volume recommandé du diluant est de 150 ml. La solution d'Adcetris déjà reconstituée peut aussi être diluée avec une solution injectable de dextrose à 5% ou de Ringer lactate.
Retourner doucement la poche pour mélanger la solution contenant Adcetris. NE PAS SECOUER. Une agitation excessive peut provoquer la formation d'agrégats.
Ne pas ajouter d'autres médicaments à la solution pour perfusion d'Adcetris préparée ou à la tubulure de perfusion. Après administration de la perfusion, rincer la voie veineuse utilisée avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%), de dextrose à 5% ou de Ringer lactate.
Après la dilution, perfuser immédiatement la solution d'Adcetris à la vitesse de perfusion recommandée.
La durée totale de la conservation de la solution depuis la reconstitution jusqu'à la perfusion ne doit pas dépasser 24 heures.
Élimination
Strictement à usage unique.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation nationale en vigueur.
Incompatibilités
En l'absence d'études de compatibilité, Adcetris ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Après la reconstitution: la stabilité chimique et physique en cours d'utilisation est démontrée pendant 24 heures à 2-8 °C. Du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement.
Après dilution pour obtenir la solution pour perfusion: lorsque la solution reconstituée est immédiatement diluée, la stabilité chimique et physique en cours d'utilisation de la solution diluée est de 24 heures à 2-8 °C. Du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement.
Si la solution n'est pas utilisée immédiatement, l'utilisateur est responsable de la durée et des conditions de conservation jusqu'à l'utilisation.
Remarques concernant le stockage
Conserver hors de la portée des enfants.
Conserver au réfrigérateur (2-8 °C). Ne pas congeler.
Conserver dans l'emballage d'origine pour protéger le contenu de la lumière.
Conditions de stockage du médicament reconstitué et dilué, voir «Stabilité».

Numéro d’autorisation

62132 (Swissmedic).

Présentation

Flacons de 50 mg: 1, 2 et 10 (10× 1 conditionnement multiple) [A].

Titulaire de l’autorisation

Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon.

Mise à jour de l’information

Mai 2019.