Composition

Principes actifs
Amlodipinum ut Amlodipini besilas, Atorvastatinum ut Calcii Atorvastatinum (2:1) trihydricum.
Excipients
Noyau du comprimé: Calcii carbonas, Carmellosum natricum conexum, Cellulosum microcristallinum, Amylum pregelificatum, Polysorbatum 80, Hydroxypropylcellulosum (E463), Silica colloidalis anhydrica, Magnesii stearas.
Pelliculage 5 mg/10 mg: Alcohol polyvinylicus, Titanii dioxidum (E171), Macrogolum 3000, Talcum.
Pelliculage 10 mg/10 mg: Alcohol polyvinylicus, Titanii dioxidum (E171), Lacca cum Indigotinum/(Indigocarminum, E132)-aluminium, Macrogolum 3000, Talcum.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

5 mg/10 mg
Comprimé filmé: amlodipinum 5 mg ut amlodipini besilas 6.94 mg/atorvastatinum 10 mg ut calcii atorvastatinum (2:1) trihydricum 10.85 mg.
Comprimé filmé blanc et ovale avec l'inscription «Pfizer» sur une face et «CDT 051» sur l'autre face, sans rainure de fragmentation, non sécable.
10 mg/10 mg
Comprimé filmé: amlodipinum 10 mg ut amlodipini besilas 13.87 mg/atorvastatinum 10 mg ut calcii atorvastatinum (2:1) trihydricum 10.85 mg.
Comprimé filmé bleu et ovale avec l'inscription «Pfizer» sur une face et «CDT 101» sur l'autre face, sans rainure de fragmentation, non sécable.

Indications/Possibilités d’emploi

Amlodipin Plus Pfizer est indiqué chez les patients avec hypertension et trois autres facteurs de risque cardiovasculaires pour la réduction des événements coronaires, lorsque l'utilisation concomitante d'amlodipine et d'atorvastatine est indiquée (voir «Propriétés/Effets»).
L'utilisation est indiquée en complément de mesures non pharmacologiques (p.ex. alimentation pauvre en graisses et en cholestérol, augmentation de l'activité physique dans des conditions aérobie, arrêt du tabagisme), lorsque ces mesures seules n'ont pas donné de résultats suffisants.

Posologie/Mode d’emploi

La dose initiale usuelle est de 5 mg/10 mg (amlodipine/atorvastatine) une fois par jour.
Si la baisse de la tension artérielle n'est pas suffisante, une prise journalière de 10 mg/10 mg (amlodipine/atorvastatine) est possible.
L'administration peut avoir lieu à tout moment de la journée et indépendamment de la prise d'aliments.
Amlodipin Plus Pfizer peut être utilisé seul ou en association avec d'autres hypotenseurs.
Patients dont la fonction rénale est limitée
Une adaptation posologique n'est pas nécessaire chez les patients ayant une fonction rénale limitée (voir «Mises en garde et précautions: Effets sur la musculature» et «Pharmacocinétique»).
Patients dont la fonction hépatique est limitée
L'utilisation est contre-indiquée chez les patients présentant une affection hépatique active (voir «Contre-indications»).
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, ce médicament doit être utilisé avec prudence (Classe Child-Pugh B).
Enfants et adolescents de moins de 18 ans
La tolérance et l'efficacité n'ont pas été étudiées chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans. En conséquence, l'utilisation n'est pas recommandée dans ce groupe de patients.
Patients âgés
Une dose initiale de 5 mg/10 mg peut s'avérer nécessaire chez les patients âgés.
Utilisation combinée avec d'autres médicaments
Dans les cas nécessitant l'administration concomitante d'atorvastatine et de ciclosporine, de télaprévir ou de l'association tipranavir/ritonavir, la dose d'atorvastatine ne devrait pas être plus élevée que la dose de 10 mg contenue dans Amlodipin Plus Pfizer.
Pour les inhibiteurs de la protéase du HIV (lopinavir plus ritonavir, saquinavir plus ritonavir, darunavir plus ritonavir, fosamprénavir, fosamprénavir plus ritonavir et nelfinavir), les inhibiteurs de la protéase de l'hépatite C (bocéprévir), la clarithromycine et l'itraconazole, des interactions pharmacocinétiques médicamenteuses induisant une concentration systémique plus élevée d'atorvastatine ont été constatées. La prudence est requise pour la prescription simultanée d'atorvastatine; une évaluation clinique correspondante est conseillée pour garantir la prescription de la plus faible dose possible d'atorvastatine (voir également «Mises en garde et précautions: Effets sur la musculature» et «Interactions»).

Contre-indications

Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les patients:
·présentant une hypersensibilité aux dihydropyridines (l'amlodipine est un antagoniste calcique dérivé de la dihydropyridine), à l'amlodipine, à l'atorvastatine ou à un autre composant du médicament selon la composition;
·présentant une pathologie active du foie ou une élévation durable et d'origine incertaine des transaminases sériques à plus du triple de la valeur normale, une cholestase et une myopathie;
·pendant la grossesse ou l'allaitement (voir «Grossesse/Allaitement»).

Mises en garde et précautions

Utilisation chez les patients avec insuffisance cardiaque
Dans une étude de longue durée contrôlée par placebo chez des patients avec insuffisance cardiaque de grade NYHA III et IV (sans symptômes cliniques ou signes objectifs suggérant une maladie ischémique sous-jacente), l'amlodipine n'a pas eu d'effet sur la mortalité globale ni cardiovasculaire sous doses stables d'inhibiteurs de l'ECA, de digitaliques et de diurétiques. Dans la même population, les œdèmes pulmonaires ont été significativement plus fréquents sous amlodipine, bien qu'il n'y ait pas eu de différence significative par rapport au placebo en termes d'incidence des cas d'aggravation de l'insuffisance cardiaque.
Influence sur le foie
Des tests de la fonction hépatique ASAT(GOT), ALAT(GPT) doivent être effectués avant le début du traitement et par la suite, à intervalles réguliers. Les patients qui présentent pendant le traitement des signes ou des symptômes d'une lésion du foie doivent subir un test de la fonction hépatique. Les patients qui développent une augmentation des transaminases doivent être placés en observation jusqu'à ce que celles-ci retournent à des valeurs normales. Si l'élévation de l'ALAT (GPT) ou de l'ASAT (GOT) persiste à des valeurs supérieures à 3 fois la normale, il est recommandé d'interrompre le traitement.
Comme c'est le cas pour d'autres inhibiteurs de l'HMG-CoA-réductase, on a également observé sous atorvastatine des valeurs de transaminases sériques modérément élevées. Ces changements, intervenus peu après le début du traitement, étaient dose-dépendants et souvent transitoires, n'étaient pas accompagnés de symptômes et n'ont pas nécessité un arrêt du traitement. Dans le cadre des études cliniques, moins de 1% des patients ont présenté des élévations notables (plus de 3 fois la valeur supérieure de la norme) et persistantes de l'activité enzymatique. Ces élévations n'étaient, en général, pas accompagnées d'ictères ni d'autres symptômes cliniques. Après réduction de la posologie, interruption ou arrêt du médicament, les transaminases sont retombées aux valeurs précédant le début du traitement.
Parce qu'il contient le principe actif atorvastatine, ce médicament devrait être utilisé avec prudence chez les patients qui consomment des quantités non négligeables d'alcool et/ou dont l'histoire médicale comporte déjà des antécédents de maladie hépatique.
Effets sur la musculature
Comme c'est le cas pour d'autres inhibiteurs de l'HMG-CoA-réductase, l'atorvastatine peut également exercer une influence sur la musculature striée et provoquer une myalgie, une myosite voire une myopathie pouvant évoluer en rhabdomyolyse, une maladie mettant vraisemblablement le pronostic vital en danger et caractérisée par des taux de créatine-phosphokinase (CPK) nettement excessifs (>10 fois la valeur supérieure de la norme), par une myoglobinémie et myoglobinurie avec éventuellement une défaillance rénale. Les patients avec insuffisance rénale dans leur anamnèse peuvent présenter un risque accru de rhabdomyolyse. Ils doivent donc être surveillés particulièrement attentivement à la recherche d'effets sur la musculature squelettique.
Dans de très rares cas, on a rapporté la survenue d'une myopathie nécrosante auto-immune (immune-mediated necrotizing myopathie; IMNM) pendant ou après le traitement avec certaines statines. Les caractéristiques cliniques d'une IMNM sont une faiblesse musculaire proximale persistante et une augmentation du taux de créatine-kinase dans le sérum sanguin qui perdure malgré l'arrêt du traitement aux statines.
Le risque de myopathie sous inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase est augmenté en cas de prise simultanée de ciclosporine, de fibrates, d'érythromycine, d'acide nicotinique (niacine), d'antifongiques du groupe des azolés, de colchicine (non autorisée en Suisse), de télaprévir, de bocéprévir ou de l'association tipranavir/ritonavir. Nombre de ces médicaments inhibent le cytochrome P450 3A4 et/ou le transport de substances. Le CYP3A4 est la plus importante isoenzyme hépatique impliquée dans la biotransformation de l'atorvastatine. Il est conseillé de faire une analyse soigneuse du rapport bénéfices/risques et de procéder à une étroite surveillance à la recherche d'éventuelles douleurs musculaires, de douleurs à la palpation/au toucher ou de faiblesse, principalement au début des traitements et à la suite d'augmentations des doses (voir «Interactions»).
Les inhibiteurs de l'HMG-CoA-réductase (statines), y compris Amlodipin Plus Pfizer, ne doivent pas être associés à des préparations systémiques à base d'acide fusidique.
On a rapporté des cas de rhabdomyolyse (dont quelques décès) chez des patients ayant reçu des préparations systémiques à base d'acide fusidique en association avec des statines (voir «Interactions»).
Il convient d'arrêter la prise d'Amlodipin Plus Pfizer pendant tout traitement systémique par acide fusidique qui s'avère indispensable. Les patients doivent recevoir la consigne de consulter immédiatement un médecin s'ils remarquent des signes de faiblesse, de douleurs ou de sensibilité musculaires.
Le traitement aux statines peut reprendre 7 jours après la dernière prise d'acide fusidique.
Dans les cas exceptionnels, lorsqu'un traitement systémique par acide fusidique s'impose en continu, l'association d'Amlodipin Plus Pfizer et d'acide fusidique ne doit être envisagée qu'au cas par cas et sous stricte surveillance médicale.
Diabète
Certaines données montrent que la classe de substances des statines provoque une élévation de la glycémie. Chez certains patients qui présentent un risque important de développer un diabète, il est possible qu'une hyperglycémie prenne une ampleur telle qu'elle nécessite un traitement antidiabétique approprié. Ce risque s'oppose à la réduction du risque vasculaire induit par les statines et par conséquent, ne devrait pas être une raison pour mettre fin au traitement par des statines. Les patients à risque (glycémie à jeun 5.6 à 6.9 mmol/l, IMC >30 kg/m2, hypertriglycéridémie, hypertension) devront être surveillés sur le plan clinique et biologique selon les directives nationales.
Détermination de la créatine-phosphokinase
La créatine-phosphokinase (CPK) ne devrait pas être mesurée après des efforts physiques intenses ou si une autre cause est susceptible de provoquer une élévation du taux de CPK, car cela complique l'interprétation des données. Si, au début du traitement, les taux de CPK sont nettement élevés (plus de 5 fois la valeur supérieure de la norme), il faudrait procéder, à des fins de vérification, à de nouvelles mesures en l'espace de 5 à 7 jours.
Examen avant le début du traitement
Ce médicament devra être prescrit avec prudence aux patients présentant des facteurs prédisposant à l'apparition d'une rhabdomyolyse. Des mesures de la créatine-phosphokinase devraient être effectuées avant le traitement lors des situations suivantes:
·atteinte de la fonction rénale,
·hypothyroïdie,
·myopathie héréditaire dans l'anamnèse personnelle ou familiale,
·anamnèse indiquant des complications toxico-musculaires liées à l'administration d'une statine ou de fibrates,
·abus d'alcool,
·patients âgés (>70 ans). Une telle mesure devrait être envisagée lorsque ce type de patients présente des facteurs prédisposant à l'apparition d'une rhabdomyolyse.
Dans de telles situations, il est nécessaire de procéder à une analyse précise des avantages et des risques, et d'effectuer une surveillance clinique. Si, avant le début de traitement, les taux de CPK sont nettement trop élevés (plus de 5 fois la valeur supérieure de la norme), il faudra renoncer à commencer un traitement.
Surveillance durant le traitement
Si, au cours du traitement, un patient souffre de douleurs musculaires, de crampes musculaires ou d'une faiblesse musculaire, le taux de CPK devrait être mesuré. Si le taux sanguin est significativement élevé (plus de 5 fois la valeur supérieure de la norme), le traitement sera interrompu.
L'arrêt du traitement sera envisagé lorsque les symptômes musculaires se révèlent importants et qu'ils constituent une gêne permanente, même si les taux de CPK sont inférieurs à 5 fois la valeur supérieure de la norme.
Lorsque les symptômes disparaissent et que le taux de CPK s'est normalisé, la reprise du traitement peut être prise en considération sous contrôle étroit.
Autres mesures de précautions
Aucune expérience n'est disponible sur le traitement chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.
Chez les patients ayant une insuffisance hépatique, la demi-vie de l'amlodipine est prolongée, comme celle de tous les antagonistes du calcium. Etant donné qu'il n'existe pas de recommandations posologiques pour ces patients, ce médicament sera utilisé avec précaution chez les insuffisants hépatiques.
Les antagonistes calciques de type 1,4-dihydropyridine à entrée en action rapide sont contre-indiqués lors d'infarctus du myocarde aigu et durant les 30 jours qui suivent, en raison d'une mortalité accrue. Les données disponibles à ce jour ne permettent pas d'établir si cette restriction s'applique également au traitement par les dihydropyridines à longue durée d'action et installation progressive de l'effet. Par conséquent, le médecin évaluera le moment opportun pour initier le traitement pendant ce laps de temps et surveillera attentivement les patients au début du traitement.

Interactions

Interactions dues à l'association de principes actifs
Les résultats d'une étude d'interaction menée chez des volontaires sains avec 10 mg d'amlodipine et 80 mg d'atorvastatine ont montré que la pharmacocinétique de l'amlodipine n'est pas modifiée lors de l'administration simultanée des 2 médicaments. L'amlodipine n'avait aucune influence sur la Cmax de l'atorvastatine. Toutefois, en présence d'amlodipine, l'AUC de l'atorvastatine a augmenté de 18% (IC 90% [109 à 127%]).
Aucune autre étude d'interaction n'a été menée avec l'association de principes actifs amlodipine/atorvastatine et d'autres médicaments. Par contre, des études ont été menées pour chaque composante amlodipine et atorvastatine. Les résultats sont décrits ci-dessous.
Interactions en rapport avec l'amlodipine
L'amlodipine peut être administrée en même temps que les diurétiques thiazidiques, les alphabloquants, les bêtabloquants, les inhibiteurs de l'ECA, les préparations retard de dérivés nitrés, la nitroglycérine par voie sublinguale, les antirhumatismaux non stéroïdiens, les antibiotiques et les antidiabétiques oraux.
Lors d'un traitement combiné, l'effet de synergie entre l'amlodipine et d'autres antihypertenseurs peut entraîner une baisse accrue de la tension artérielle.
Les antagonistes calciques peuvent interférer avec le métabolisme dépendant du cytochrome P450 de la théophylline et de l'ergotamine. En l'absence d'études in vitro et in vivo sur les interactions de la théophylline et de l'ergotamine avec l'amlodipine, il est recommandé de contrôler régulièrement les taux sanguins de la théophylline ou de l'ergotamine au début d'une administration concomitante.
Les études in vitro avec du plasma humain ont montré que l'amlodipine n'avait aucune influence sur la liaison aux protéines de la digoxine, de la phénytoïne, de la coumarine, de la warfarine ou de l'indométacine.
Jus de pamplemousse: L'administration simultanée de 240 ml de jus de pamplemousse et d'une seule dose orale de 10 mg d'amlodipine à 20 volontaires sains a eu une incidence significative sur la pharmacocinétique de l'amlodipine. L'incidence de polymorphisme génétique du CYP3A4, dont la principale enzyme métabolise l'amlodipine, n'a pu être analysée dans l'étude; par conséquent, l'utilisation de l'amlodipine conjointement avec la consommation de pamplemousse ou de jus de pamplemousse n'est pas recommandée car cela peut, chez certains patients, augmenter la biodisponibilité de l'amlodipine et ainsi son action hypotensive.
Études spéciales: effets d'autres médicaments sur l'amlodipine
Cimétidine: La pharmacocinétique de l'amlodipine n'est pas modifiée par l'administration simultanée d'amlodipine et de cimétidine.
Aluminium/magnésium (antacides): L'administration simultanée d'antacides à base d'aluminium/magnésium et d'une dose unitaire d'amlodipine n'a pas d'effet significatif sur la pharmacocinétique de l'amlodipine.
Sildénafil: Une dose unique de sildénafil (100 mg) chez des sujets atteints d'hypertension essentielle n'a aucun effet sur les paramètres pharmacocinétiques de l'amlodipine. En cas d'administration concomitante d'amlodipine et de sildénafil, les deux principes actifs déploient leur effet hypotenseur indépendamment l'un de l'autre.
Inhibiteurs du CYP3A4: Lors de l'administration simultanée d'une dose journalière de 180 mg de diltiazem avec 5 mg d'amlodipine chez les patients âgés (de 69 à 87 ans) ayant une hypertension a engendré une augmentation de l'exposition systémique à l'amlodipine de 57%. La prise simultanée d'érythromycine chez des volontaires sains (de 18 à 43 ans) n'a engendré aucune modification notable de l'exposition systémique (augmentation de l'AUC de 22%). Même si la signification clinique de ces résultats n'est pas établie, des modifications pharmacocinétiques chez les patients âgés peuvent être plus pronocées.
Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. kétoconazole, itraconazole, ritonavir) peuvent entraîner une augmentation de la concentration plasmatique d'amlodipine plus importante que celle induite par le diltiazem. L'amlodipine doit donc être utilisée avec prudence en association avec des inhibiteurs du CYP3A4.
Clarithromycine: Comme la clarithromycine est un inhibiteur du CYP3A4, il existe un risque accru d'hypotension chez les patients qui reçoivent de la clarithromycine et de l'amlodipine de façon concomitante. En cas d'administration simultanée d'amlodipine et de clarithromycine, une surveillance très étroite des patients est indiquée.
Inducteurs du CYP3A4: On ne dispose pas de données concernant l'action des inducteurs du CYP3A4 sur l'amlodipine. L'administration simultanée d'inducteurs du CYP3A4 (rifampicine, millepertuis [Hypericum perforatum]) pourrait entraîner une diminution des concentrations plasmatiques d'amlodipine. L'amlodipine doit donc être utilisée avec prudence en association avec des inducteurs du CYP3A4.
Études spéciales: effets de l'amlodipine sur d'autres médicaments
Digoxine: Des examens réalisés chez des volontaires sains ont montré que l'administration simultanée d'amlodipine et de digoxine n'entraînait aucune modification des taux plasmatiques de digoxine ni de la clairance rénale de la digoxine.
Alcool (éthanol): Des doses simples et multiples d'amlodipine (10 mg) n'ont pas eu d'effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques de l'éthanol.
Warfarine: Chez les volontaires mâles sains, l'administration concomitante d'amlodipine n'a pas modifié de manière significative l'effet de la warfarine sur le temps de prothrombine.
Ciclosporine: Aucune étude relative aux effets des interactions médicamenteuses de la ciclosporine et de l'amlodipine chez des volontaires sains ou d'autres personnes (à l'exception de patients ayant eu une transplantation rénale) n'a été effectuée. Il est rapporté que, dans différentes études sur des patients ayant eu une transplantation rénale l'amlodipine en association avec la ciclosporine influence le taux résiduel de ciclosporine (pas de modification jusqu'à une augmentation moyenne de 40%). Les taux de ciclosporine devraient être surveillés chez les patients sous amlodipine ayant eu une transplantation rénale.
Tacrolimus: En cas d'administration concomitante d'amlodipine, il existe un risque accru d'augmentation du taux sanguin de tacrolimus. Pour éviter toute toxicité du tacrolimus lors de l'administration d'amlodipine chez des patients traités par tacrolimus, il faut surveiller le taux sanguin de tacrolimus et adapter la dose de tacrolimus si nécessaire.
Interactions en rapport avec l'atorvastatine
Le risque de myopathie sous inhibiteur de l'HMG-CoA-réductase est augmenté en cas de traitement simultané par la ciclosporine et d'autres immunosuppresseurs, les fibrates, l'acide nicotinique, les inhibiteurs du cytochrome P450 3A4 ou les antifongiques azolés (voir «Mises en garde et précautions: Effets sur la musculature»).
Inhibiteurs du cytochrome P450 3A4: l'atorvastatine est métabolisée par le CYP4503A4. L'administration simultanée d'atorvastatine et d'inhibiteurs du CYP3A4 peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de l'atorvastatine. L'importance de l'interaction et de la potentialisation des effets dépend de la variabilité de l'effet sur le CYP3A4.
·Inhibiteurs des transporteurs: l'atorvastatine et ses métabolites sont des substrats du transporteur OATP1B1. Les inhibiteurs de l'OATP1B1 (p.ex. la ciclosporine) peuvent augmenter la biodisponibilité de l'atorvastatine. L'administration concomitante de 10 mg d'atorvastatine et de 5.2 mg/kg/jour de ciclosporine a entraîné une augmentation de l'exposition à l'atorvastatine d'un facteur 7.7 (voir «Posologie/Mode d'emploi: Utilisation en combinaison avec d'autres médicaments»).
·Erythromycine/clarithromycine: chez les sujets sains, la prise simultanée d'érythromycine 500 mg 4× par jour ou de clarithromycine 500 mg 2× par jour, des inhibiteurs connus du cytochrome P450 3A4, a entraîné une augmentation des concentrations plasmatiques de l'atorvastatine.
·Inhibiteurs de la protéase: l'administration simultanée d'atorvastatine 10-40 mg et d'inhibiteurs de la protéase (p.ex. lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir), des inhibiteurs connus du cytochrome P450 3A4, a entraîné une augmentation d'un facteur 2 à 5 des concentrations plasmatiques de l'atorvastatine.
·Diltiazem: lors de l'administration simultanée d'une dose unique d'atorvastatine (40 mg) et de diltiazem (240 mg par jour à l'état stationnaire (steady state)), on a observé une augmentation de l'AUC (env. 50%) de l'atorvastatine, mais pas de la Cmax.
·Cimétidine: aucune interaction cliniquement significative n'a été rapportée dans une étude des interactions avec l'atorvastatine et la cimétidine.
·Itraconazole: l'administration concomitante d'atorvastatine (20–40 mg) et d'itraconazole (200 mg) était associée à une augmentation de l'AUC, de la Cmax et de la t½ de l'atorvastatine.
·Le jus de pamplemousse contient une ou plusieurs substances inhibitrices du CYP3A4; il peut donc entraîner une élévation du taux plasmatique de médicaments métabolisés via le CYP3A4. L'effet exercé par une quantité normale de jus de pamplemousse (1 verre de 250 ml par jour) sur l'atorvastatine est minimal (augmentation de 13% de l'activité inhibitrice de la HMG-CoA-réductase) et non significatif du point de vue clinique.Des quantités plus importantes (supérieures à 1 litre) peuvent toutefois provoquer une augmentation significative des taux plasmatiques de l'activité enzymatique de la HMG-CoA-réductase au cours d'un traitement par l'atorvastatine; il faudrait donc y renoncer (voir «Mises en garde et précautions: Effets sur la musculature»).
La prudence est par conséquent de mise lors de la prise simultanée d'inhibiteurs du CYP3A4 (antibiotiques de la classe des macrolides, y compris l'érythromycine et la clarithromycine, le kétoconazole, l'itraconazole, le voriconazole, les inhibiteurs de la protéase, le diltiazem et la ciclosporine). Voir «Mises en garde et précautions: Effets sur la musculature».
Inducteurs du cytochrome P450 3A4: l'administration simultanée d'atorvastatine et d'inducteurs du CYP3A4 (p.ex. efavirenz, rifampicine) peut entraîner une diminution d'importance variable des concentrations plasmatiques de l'atorvastatine. En raison du double mécanisme d'interaction de la rifampicine (induction du CYP3A4 et inhibition du transporteur de la captation hépatique OATP1B1), il est conseillé de prendre l'atorvastatine et la rifampicine simultanément, car la prise de l'atorvastatine à distance de la rifampicine a été associée à une réduction significative des concentrations plasmatiques de l'atorvastatine.
Digoxine: la prise concomitante de doses multiples d'atorvastatine et de digoxine a entraîné une élévation d'environ 20% de la concentration plasmatique de digoxine à l'état d'équilibre. Les patients sous digoxine doivent donc être surveillés en conséquence.
Gemfibrozil/fibrates: la prise simultanée de fibrates peut augmenter le risque de survenue d'une myopathie déclenchée par l'atorvastatine. Selon les résultats d'études in vitro, le gemfibrozil inhibe la glucuronidation de l'atorvastatine. Ceci peut éventuellement conduire à une augmentation des taux plasmatiques d'atorvastatine.
Azithromycine: l'administration simultanée d'atorvastatine (10 mg 1× par jour) et d'azythromycine (500 mg 1× par jour) n'a pas entraîné de modification des taux plasmatiques de l'atorvastatine.
Contraceptifs oraux: la prise simultanée de contraceptifs oraux a entraîné des élévations des taux de noréthindrone et d'éthinylestradiol (Cmax de 30% plus élevée, AUC de 20% plus élevée). Cette augmentation des concentrations devrait être pris en compte dans le choix de la posologie d'un contraceptif oral.
Inhibiteurs de la glycoprotéine P: l'atorvastatine et certains de ses métabolites sont des substrats de la glycoprotéine P. Les inhibiteurs de la glycoprotéine P (p.ex. la ciclosporine) peuvent augmenter la biodisponibilité de l'atorvastatine.
Colestipol: les concentrations plasmatiques d'atorvastatine ont été abaissées par la prise concomitante de colestipol (environ 25%). Après la prise simultanée d'atorvastatine et de colestipol, l'abaissement du taux de lipides a été cependant plus prononcé qu'après la prise des deux médicaments seuls.
Antacides: la prise simultanée d'une suspension d'antacide à base de magnésium et d'hydroxyde d'aluminium comme substances actives, et d'atorvastatine, a entraîné une baisse de la concentration plasmatique de l'atorvastatine d'environ 35%. L'abaissement du cholestérol-LDL est resté inchangé.
Phénazone: l'atorvastatine n'a pas exercé d'effet visible sur la pharmacocinétique de la phénazone de sorte que la possibilité d'interactions avec des médicaments subissant une dégradation par les mêmes isoenzymes du cytochrome P450 n'est pas à craindre.
Dérivés de la coumarine (warfarine): l'administration simultanée d'atorvastatine et de warfarine a entraîné une légère diminution du temps de prothrombine au début du traitement; le temps de prothrombine s'est toutefois normalisé en l'espace de 2 semaines. Il n'en demeure pas moins que les patients sous warfarine devraient continuer à être surveillés régulièrement si un traitement par l'atorvastatine est instauré simultanément. Une prolongation du temps de prothrombine et une modification de l'INR ont été rapportées dans des cas isolés lors de la prise concomitante d'atorvastatine et de warfarine.
Sulfonylurées: de rares cas d'hyperglycémie ont été observés lors de l'administration concomitante d'atorvastatine et d'une sulfonylurée.
Préparations systémiques à base d'acide fusidique: aucune étude d'interaction n'a été effectuée avec l'atorvastatine et l'acide fusidique. L'association de statines, y compris d'Amlodipin Plus Pfizer, avec de l'acide fusidique peut entraîner l'apparition d'une rhabdomyolyse à l'issue potentiellement fatale. On a rapporté des cas de rhabdomyolyse (dont quelques décès) chez des patients ayant reçu des préparations systémiques à base d'acide fusidique en association avec des statines (voir «Mises en garde et précautions»). Le mécanisme de cette interaction demeure inconnu.
Il convient d'arrêter la prise d'Amlodipin Plus Pfizer pendant tout traitement systémique par acide fusidique qui s'avère indispensable.
Le traitement par Amlodipin Plus Pfizer peut reprendre sept jours après l'administration de la dernière dose d'acide fusidique.
Colchicine (non autorisée en Suisse): bien qu'aucune étude relative aux interactions médicamenteuses de l'atorvastatine et de la colchicine n'ait été effectuée, des cas de myopathie ont été rapportés en cas de prise simultanée d'atorvastatine et de colchicine; la prudence est requise en cas de prescription simultanée d'atorvastatine et de colchicine.

Grossesse/Allaitement

Ce médicament est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement.
Grossesse
L'athérosclérose est un processus chronique, et l'interruption d'un traitement hypolipémiant pendant la grossesse devrait, à long terme, n'avoir qu'une faible influence sur le résultat du traitement d'une hypercholestérolémie primaire. En outre, le cholestérol et d'autres molécules intervenant dans la biosynthèse du cholestérol représentent des composants essentiels au développement foetal. Ceci s'applique à la synthèse des stéroïdes et des membranes cellulaires. En tant qu'inhibiteur de la HMG CoA-réductase, l'atorvastatine peut, si elle est administrée à une femme enceinte, entraîner une lésion du foetus consécutive à la réduction de la biosynthèse du cholestérol.
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des mesures de contraception adéquates. Si une patiente débute une grossesse durant le traitement, le médicament devra être arrêté et la patiente rendue attentive au risque existant pour le foetus.
Le traitement par amlodipine n'a pas eu d'influence sur la fertilité des rates (voir «Données précliniques: Données concernant l'amlodipine – Troubles de la fertilité»).
Mères qui allaitent
On ignore si l'atorvastatine contenue dans ce médicament ou ses métabolites passent dans le lait maternel. Etant donné le risque potentiel encouru par le nourrisson, les mères sous traitement par ce médicament doivent s'abstenir d'allaiter (voir «Contre-indications»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

En raison d'effets indésirables possibles, la capacité de réaction, la capacité de conduire un véhicule ou d'utiliser des machines ou des outils peuvent être réduites.

Effets indésirables

La tolérance de l'association de principes actifs amlodipine/atorvastatine a été évaluée dans des études contrôlées par placebo, en double-aveugle auprès de 1092 patients souffrant simultanément d'hypertension et de dyslipidémie. Dans les études cliniques menées avec l'association amlodipine/atorvastatine, aucun effet indésirable n'a été observé qui aurait pu être rapporté tout spécialement à cette association de médicaments. Les effets indésirables n'étaient pas différents de ceux cités plus haut pour l'amlodipine et/ou l'atorvastatine (voir tableau suivant).
Les effets indésirables suivants sont listés séparément pour l'amlodipine et l'atorvastatine, par fréquence et selon les systèmes d'organes d'après MedDRA. Les fréquences citées correspondent aux incidences suivantes:Très fréquent: (≥1/10); fréquent (≥1/100, <1/10); occasionnel (≥1/1000, <1/100); rare (≥1/10'000, <1/1000), très rare (<1/10'000) et fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Effets de classe des statines
Les effets indésirables suivants ont été rapportés lors de l'utilisation de certaines statines:
·troubles du sommeil y compris cauchemars;
·amnésie;
·dysfonction sexuelle;
·dépression;
·cas exceptionnels de pathologie pulmonaire interstitielle, en particulier en cas de traitement de longue durée;
·diabète: la fréquence dépend de la présence ou de l'absence de facteurs de risque (glycémie à jeun ≥5.6 mmol/l, IMC >30 kg/m2, hypertriglycéridémie, hypertension à l'anamnèse);
·syndrome d'hypersensibilité, y compris syndrome semblable au lupus érythémateux, vasculite, purpura, anémie hémolytique, hépatite chronique active, rarement: cirrhose et nécrose hépatique fulminante.

Surdosage

Aucune information n'est disponible concernant un surdosage chez l'être humain.
Les données disponibles indiquent qu'un surdosage massif d'amlodipine peut entraîner une vasodilatation périphérique marquée ainsi qu'une éventuelle tachycardie réflexe. Une hypotension systémique nette et persistante allant jusqu'au choc avec une issue fatale a été décrite.
L'administration de charbon activé à des volontaires en bonne santé immédiatement ou jusqu'à 2 h après la prise de 10 mg d'amlodipine a permis de réduire significativement l'absorption de l'amlodipine.
Un lavage d'estomac peut être utile dans certains cas et peut être recommandé sous réserve des précautions d'usage usuelles.
Une hypotension cliniquement significative, due à un surdosage de l'association amlodipine/atorvastatine, exige la prise immédiate de mesures de soutien du système cardiovasculaire: surveillance fréquente de la fonction cardiaque et respiratoire, du volume circulant ainsi que de l'élimination rénale et surélévation des membres inférieurs. L'administration de médicaments vasoconstricteurs peut être utile pour soutenir le tonus vasculaire et la pression sanguine, pour autant qu'il n'existe pas de contre-indication pour les vasoconstricteurs. L'administration de gluconate de calcium par voie intraveineuse peut être utile pour inverser l'effet des antagonistes calciques.
L'amlodipine étant fortement liée aux protéines, une dialyse sera sans effet.
Il n'existe pas de traitement spécifique pour les cas de surdosage d'atorvastatine. En cas de surdosage, le traitement doit être symptomatique et, si nécessaire, des mesures de soutien seront mises en oeuvre. Il convient de réaliser des tests de la fonction hépatique et de contrôler les taux sériques de CPK. Parce que l'atorvastatine est fortement liée aux protéines plasmatiques, il ne faut pas escompter une accélération significative de la clairance de l'atorvastatine par hémodialyse.

Propriétés/Effets

Code ATC: C10BX03
Pharmacodynamie/Mécanisme d'action
Amlodipin Plus Pfizer est formé par deux composantes: une composante antagoniste calcique du type dihydropyridine représentée par l'amlodipine et une composante inhibitrice de l'HMG-CoA-réductase représentée par l'atorvastatine. La composante amlodipine inhibe l'influx transmembranaire des ions calciques dans les cellules musculaires lisses et les cellules myocardiques. La composante atorvastatine est un inhibiteur compétitif de la HMG-CoA-réductase. Cette enzyme détermine la vitesse du catabolisme de la conversion de la HMG-CoA (3-hydroxy-3-méthyl-glutaryl-coenzyme A) en mévalonate, précurseur des stérols, y compris du cholestérol.
L'amlodipine contenue dans Amlodipin Plus Pfizer déploie le même effet sur la tension artérielle systolique que l'amlodipine seule. Il en va de même pour l'efficacité de l'atorvastatine sur le cholestérol LDL.
Efficacité clinique
Bras avec hypolipémiant de l'étude «Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial» (ASCOT-LLA)
Dans l'étude ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial), une étude à double insu et contrôlée par placebo, les patients, recevant ou non un traitement antihypertenseur, ont été randomisés soit dans un groupe de traitement par amlodipine, soit dans un groupe de traitement par bêtabloquant. Les patients présentant un taux de cholestérol total ≤6,5 mmol/l (soit 251 mg/dl) remplissaient le critère d'inclusion pour le bras de l'étude avec hypolipémiant (ASCOT-LLA). Ils ont été randomisés dans deux groupes et ont reçu soit 10 mg d'atorvastatine, soit un placebo. Dans ce bras de l'étude, la durée médiane jusqu'à l'examen de fin d'étude a été de 3.3 ans.
Les patients devaient présenter au moins 3 des facteurs de risque cardiovasculaire suivants: hypertrophie ventriculaire gauche, modifications spécifiques de l'ECG (axe à gauche, ondes Q, bloc de branche gauche, modifications des segments ST-T typiques d'une cardiopathie ischémique), diabète de type 2, vasculopathie athérosclérotique périphérique, antécédent d'événement cérébrovasculaire, sexe masculin, âge ≥55 ans, protéinurie/albuminurie, tabagisme (>20 cigarettes par semaine), quotient cholestérol total sur cholestérol-HDL >6, antécédent de cardiopathie coronaire chez un parent du premier degré.
Dans cette étude, 19342 patients ont été enrôlés et 10305 d'entre eux ont été sélectionnés pour le bras avec hypolipémiant (strate avec cholestérol total ≤6.5 mmol/l). Un cinquième des patients était de sexe féminin. Le taux d'interruption prématurée de l'étude a été de 16.1% pour le groupe atorvastatine et de 20.3% pour le placebo.
Le critère principal (combinaison de cardiopathie coronaire fatale et d'infarctus du myocarde non fatal) a révélé une différence hautement significative par un rapport de risque relatif de 0.64 (IC 95%, 0.50–0.83) (p=0.0005; atorvastatine 1.9%, placebo 3.0%). Le risque d'infarctus du myocarde symptomatique et non fatal a baissé de manière significative (p=0.0001; atorvastatine 0.9%, placebo 1.8%). Le nombre d'événements coronaires à issue fatale a été de 41 dans le groupe atorvastatine, par rapport à 46 dans le groupe placebo. Le nombre d'événements non mortels a été de 60 sous atorvastatine et de 108 sous placebo. En outre, l'atorvastatine a permis de réduire significativement la fréquence totale des événements cardiovasculaires et des interventions de revascularisation, à raison de 20% (p=0.0008; atorvastatine 7.6%, placebo 9.5%), le nombre des interventions de revascularisation ayant baissé de 42% (p=0.0002; atorvastatine 1.4%, placebo 2.5%). La fréquence totale des événements coronaires a elle aussi baissé significativement de 29% (p=0.0006; atorvastatine 3.5%, placebo 4.8%).
Les accidents vasculaires cérébraux d'issue fatale ou non fatale ont eu tendance à survenir plus rarement dans le groupe atorvastatine que dans le groupe placebo. La mortalité totale et la mortalité d'origine cardiovasculaire n'ont pas baissé de manière significative.
Le NNT se monte à 90–100 pour 3.3 ans.

Pharmacocinétique

Données concernant l'amlodipine
Absorption
Après administration orale de doses thérapeutiques, l'amlodipine est bien résorbée. Les pics plasmatiques sont atteints 6-12 h après administration orale. La biodisponibilité est évaluée à 64-80%; elle n'est pas influencée par la prise de nourriture.
Distribution
Il existe un effet de premier passage hépatique. Le volume de distribution est de 21 l/kg environ. Des études in vitro ont montré que 97.5% environ de la quantité d'amlodipine circulante est liée aux protéines plasmatiques.
Métabolisme/Elimination
La demi-vie d'élimination plasmatique en phase terminale est de 35-50 h environ et permet l'administration d'une dose quotidienne unique.
Les taux plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteints après administration d'amlodipine 1× par jour pendant 7-8 jours consécutifs. Aucune donnée n'est disponible concernant la circulation entérohépatique.
L'amlodipine est largement dégradée dans le foie en métabolites inactifs. 10% de la substance sont éliminés sous forme inchangée dans l'urine et 60% sous forme métabolisée.
Données concernant l'atorvastatine
Absorption
L'atorvastatine administrée par voie orale est rapidement absorbée, les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes après 1-2 h. Le degré d'absorption augmente proportionnellement à la dose de substance active. La biodisponibilité absolue de l'atorvastatine est d'environ 14%, et les formes actives disponibles par voie systémique s'élèvent à environ 30%. La faible disponibilité systémique est attribuée à la clairance présystémique au niveau de la muqueuse gastro-intestinale et/ou à un effet de premier passage hépatique. La nourriture n'a pas d'influence sur la résorption.
Distribution
Le volume de distribution moyen de l'atorvastatine est d'environ 381 l. L'atorvastatine se lie à un taux de ≥98% aux protéines plasmatiques.
Métabolisme
L'atorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4 en dérivés ortho- et para-hydroxylés et en divers produits de la bêta-oxydation. L'inhibition in vitro de la HMG-CoA-réductase par les métabolites ortho- ou para-hydroxylés est équivalente à celle exercée par l'atorvastatine. Environ 70% de l'activité inhibitrice de la HMG-CoA-réductase circulante est attribuée aux métabolites actifs.
Elimination
L'atorvastatine, après sa conversion hépatique et/ou extrahépatique, est éliminée principalement par voie biliaire. Cependant, la substance active ne paraît pas être soumise à une circulation entérohépatique significative.
La demi-vie moyenne d'élimination plasmatique de l'atorvastatine est d'environ 14 h chez l'être humain. La demi-vie de l'activité d'inhibition de la HMG-CoA-réductase dure à peu près 20-30 h. On pense qu'elle est due à la contribution des métabolites actifs de longue durée d'action. Moins de 2% d'une dose d'atorvastatine administrée par voie orale est retrouvée dans l'urine.
Données concernant l'amlodipine et l'atorvastatine pour certains groupes de patients
Patients âgés
La concentration plasmatique maximale de l'amlodipine est atteinte pratiquement au même moment, que le patient soit jeune ou âgé. Chez les patients âgés, la clairance de l'amlodipine est réduite, ce qui entraîne une augmentation moyenne de l'AUC (aire sous la courbe concentration/temps) de 50% environ et une prolongation de la demi-vie d'élimination terminale.
L'augmentation de l'AUC et la prolongation de la demi-vie d'élimination terminale chez les insuffisants cardiaques correspondent aux valeurs escomptées pour les patients du groupe d'âge examiné. A posologie comparable, l'amlodipine est bien tolérée par les patients jeunes comme par les patients âgés.
C'est pourquoi une diminution de la dose initiale peut s'avérer nécessaire chez les patients âgés.
La concentration plasmatique de l'atorvastatine chez les personnes âgées (≥65 ans) en bonne santé est plus élevée que chez les jeunes adultes, tandis que l'effet sur les lipides chez les patients âgés est comparable à celui observé chez les patients jeunes.
Enfants et adolescents de moins de 18 ans
Des données pharmacocinétiques ne sont pas disponibles chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans.
Sexe
Les concentrations d'atorvastatine chez les femmes sont distinctes (Cmax supérieure d'environ 20%, AUC inférieure de 10%) de celles observées chez les hommes. Ces différences n'ont pas d'importance clinique, ne se traduisant par aucune différence cliniquement significative entre hommes et femmes au niveau des lipides.
Insuffisance rénale
La pharmacocinétique de l'amlodipine n'est pas fortement influencée en cas de fonction rénale diminuée. En conséquence, les patients avec limitation de la fonction rénale peuvent recevoir la dose initiale usuelle d'amlodipine.
Une affection rénale n'influence pas la concentration plasmatique de l'atorvastatine ou l'effet de cette dernière sur les lipides. En conséquence, une adaptation posologique de l'atorvastatine n'est pas nécessaire chez les patients avec troubles de la fonction rénale.
Insuffisance hépatique
Chez les patients ayant une insuffisance hépatique, la demi-vie de amlodipine est prolongée, comme celle de tous les antagonistes calciques. Etant donné qu'il n'existe pas de recommandations posologiques pour ces patients, Amlodipin Plus Pfizer sera utilisé avec précaution chez les insuffisants hépatiques.
Les concentrations plasmatiques d'atorvastatine sont nettement plus élevées (Cmax augmentée d'environ 16 fois, AUC augmentée d'environ 11 fois) chez les patients souffrant de maladie hépatique chronique d'origine alcoolique (Child-Pugh B).
En conséquence, Amlodipin Plus Pfizer est contre-indiqué chez les patients présentant une affection hépatique évolutive.

Données précliniques

Aucune étude n'a été réalisée avec l'association fixe d'amlodipine et d'atorvastatine.
Données concernant l'amlodipine
Carcinogénicité
Chez le rat et la souris, l'administration pendant deux ans d'amlodipine avec la nourriture à des concentrations fournissant 0.5, 1.25 et 2.5 mg/kg/jour n'a révélé aucun signe de carcinogénicité. La dose supérieure (qui correspondait chez la souris à la dose maximale recommandée en clinique de 10 mg après extrapolation en mg/m2 et chez le rat au double* de cette dose) était proche de la dose maximale tolérée chez la souris, mais pas chez le rat.
Mutagénicité
Des études de mutagénicité n'ont pas révélé d'effets liés au principe actif ni au niveau génétique ni au niveau chromosomique.
Troubles de la fertilité
Un traitement par l'amlodipine (pendant 64 jours avant l'accouplement chez les mâles et pendant 14 jours avant l'accouplement chez les femelles) à des doses allant jusqu'à 10 mg/kg/jour (soit 8 fois* la dose humaine maximale recommandée de 10 mg après extrapolation en mg/m2) n'a eu aucune influence sur la fertilité des rats.
* Basé sur un poids corporel du patient de 50 kg.
Données concernant l'atorvastatine
Carcinogénicité
L'atorvastatine ne s'est pas révélée cancérogène chez le rat. La dose maximale testée était 63 fois supérieure à la dose maximale utilisée chez l'être humain (80 mg/jour), rapportée à la dose en mg/kg de poids corporel, et 8 à 16 fois supérieure rapportée à la valeur de l'AUC (0 à 24), qui a servi à la détermination de l'activité inhibitrice totale. Dans une étude sur 2 ans réalisée chez la souris, l'incidence d'adénomes hépato-cellulaires chez les animaux mâles et de carcinomes hépato-cellulaires chez les animaux femelles a augmenté dans le groupe recevant la dose maximale; la dose maximale était 250 fois supérieure à la dose maximale utilisée chez l'être humain, rapportée à la dose en mg/kg de poids corporel. L'exposition systémique était 6 à 11 fois supérieure, rapportée à l'AUC (0 à 24).
Mutagénicité
Aucun potentiel mutagène ou clastogène n'a été mis en évidence pour l'atorvastatine au cours de quatre tests in vitro avec ou sans activation métabolique, ou dans un système de tests in vivo.
Toxicité sur la reproduction
Les études de fertilité réalisées chez l'animal indiquent que les inhibiteurs de l'HMG-CoA-réductase sont susceptibles d'influencer le développement embryonnaire et fœtal. L'atorvastatine a affecté la survie postnatale et la croissance des jeunes rats dès que les mères recevaient des doses supérieures à 20 mg/kg/jour (ce qui correspond à l'exposition clinique systémique).
Dans l'expérimentation animale réalisée pour étudier le développement de l'embryon et du fœtus, des doses d'atorvastatine allant jusqu'à 175 ou 225 mg/kg/jour n'ont pas influencé la fertilité des animaux mâles et femelles et n'ont pas eu d'effets tératogènes.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques concernant le stockage
Conserver à température ambiante (15-25 °C) et hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

62330 (Swissmedic).

Présentation

Comprimés filmés de 5 mg/10 mg: 28 et 98. [B]
Comprimés filmés de 10 mg/10 mg: 28 et 98. [B]

Titulaire de l’autorisation

Pfizer PFE Switzerland GmbH, Zürich.

Mise à jour de l’information

Juin 2016.
LLD V008