Composition

Principe actif: Rivastigmine.
Excipients: Excipiens ad praeparationem.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Escapar se présente sous forme de patches ronds, constitués des couches suivantes:
Couche de support: PET (polyéthylène téréphtalate).
Matrice de principe actif: copolymère de polyméthacrylate, acétate de vinyle.
Matrice de colle: polyisobutène, paraffine, silice.
Film protecteur: film de polyester recouvert d’un fluoropolymère.
Patch transdermique
Escapar 4.6 mg/24h: un patch de 4.6 cm2 contient 6.9 mg de rivastigmine; libération de substance active à la peau: 4.6 mg/24h. Mention au verso «RIV-TDS 4.6 mg/24 h».
Escapar 9.5 mg/24 h: un patch de 9,2 cm2 contient 13,8 mg de rivastigmine; libération de substance active à la peau: 9.5 mg/24h. Mention au verso «RIV-TDS 9.5 mg/24 h».

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement symptomatique des patients présentant une démence légère à modérée de type Alzheimer.

Posologie/Mode d’emploiL’introduction et la surveillance du traitement doivent être confiées à un médecin ayant une bonne expérience du diagnostic et de la prise en charge de la maladie d’Alzheimer. La thérapie ne doit être mise en route que si on dispose d’une personne soignante pour surveiller l’administration du médicament. Le diagnostic sera posé sur la base des critères actuels en vigueur.

Mode d’administration
Les patches transdermiques de rivastigmine doivent être appliqués une fois par jour sur la peau propre, sèche, glabre, intacte et saine du haut ou du bas du dos, du bras ou de la poitrine. On choisira une zone non exposée au frottement des habits.
−Le patch transdermique ne doit pas être appliqué sur une portion de peau présentant une rougeur, une irritation ou une lésion.
−On changera chaque jour de lieu d’application pour éviter les irritations et le risque d’exposition augmentée. Pour minimiser les risques d’irritations cutanées, on évitera d’appliquer les patches sur un même site à moins de 14 jours d’intervalle.
−Le patch transdermique doit être fermement pressé pendant au moins 30 secondes avec le plat de la main, jusqu'à ce que les coins collent bien à la peau.
−Après 24 heures, le patch transdermique sera remplacé par un nouveau. Il ne faut coller qu’un seul patch transdermique par jour.
−Il faut enlever le patch de la veille avant d’appliquer un nouveau patch à un autre endroit de la peau.
−En cas de décollement, on appliquera un nouveau patch pour le reste de la journée. Le changement de patch interviendra le jour suivant à l'heure habituelle.
−Le patch transdermique peut être utilisé dans toutes les situations quotidiennes comme pendant le bain ou en cas de temps chaud.
−Le patch ne peut être soumis à des influences extérieures chaudes (par exemple, soleil excessif, sauna, solarium) pendant une longue période.
−Le patch transdermique ne doit pas être découpé.
−Après enlèvement du patch, il convient de se laver les mains avec du savon. En cas de contact avec les yeux ou si les yeux rougissent après la manipulation du patch, vous devez rincer immédiatement les yeux abondamment à l'eau et demander conseil à votre médecin si les symptômes ne s'atténuent pas.
Les patients et les soignants doivent être instruits en conséquence.
Posologie

Dose initiale et titrage à la dose efficace: Le traitement est mis en route avec un patch transdermique Escapar 4.6 mg/24 h 1x/j.
Dose d’entretien: Après une durée de traitement d’au moins quatre semaines, la dose peut être portée à un patch transdermique Escapar 9.5 mg/24 h, pour autant que la tolérance le permette. Ce patch transdermique correspond à la dose d’entretien recommandée. Celle-ci peut être maintenue aussi longtemps que le patient bénéficie de l’effet thérapeutique du médicament.
De manière générale, les modifications cognitives et fonctionnelles des patients traités avec patches transdermiques Escapar doivent être régulièrement évaluées pendant le traitement.
Interruption du traitement
En cas d’apparition durant le traitement d’effets indésirables gastro-intestinaux et/ou de péjoration des symptômes extrapyramidaux préexistants (p.ex. tremblement): le traitement devrait être interrompu pendant un certain temps, jusqu’à la disparition des effets indésirables. Le traitement par patch transdermique pourra être repris aux mêmes doses si cette pause n’a pas dépassé 3 jours. Au-delà de cet intervalle, la reprise du traitement devra se faire avec un patch transdermique Escapar 4.6 mg/24 h. En cas de récidive des effets indésirables à la suite de la reprise du traitement, la dose sera passagèrement abaissée à la dose précédemment bien tolérée.
Passage des capsules ou de la solution buvable aux patches
Il n’est pas possible de passer des capsules aux patches de mêmes doses. Compte tenu de l’exposition comparable des administrations orale et transdermique de la rivastigmine, les patients ayant précédemment reçu des capsules ou une solution de rivastigmine peuvent être passés au patch transdermique Escapar selon le schéma suivant:
−Les patients recevant une dose journalière orale de 3 mg de rivastigmine peuvent être passés au patch transdermique Escapar 4.6 mg/24 h.
−Les patients recevant une dose journalière orale de 6 mg de rivastigmine peuvent être passés au patch transdermique Escapar 4.6 mg/24 h.
−Les patients sous doses journalières orales stables et bien tolérées de 9 mg de rivastigmine peuvent être passés au patch transdermique Escapar 9.5 mg/24 h. Si la dose orale de 9 mg/j n’est pas stable ou qu’elle n’est pas bien tolérée, le passage au patch transdermique Escapar 4.6 mg/24 h est recommandé.
−Les patients recevant une dose journalière orale de 12 mg de rivastigmine peuvent être passés au patch transdermique Escapar 9.5 mg/24 h (9.5 mg de rivastigmine/24h).
Après le passage à un patch transdermique Escapar 4.6 mg/ 24 h, on passera, pour autant que cette dose ait été bien tolérée durant une période de quatre semaines au moins, au patch transdermique Escapar 9.5 mg/24 h, la dose d’entretien recommandée.
Populations particulières
Patients ayant un poids corporel inférieur à 50 kg
Il convient d'être prudent lors du titrage de ces patients car ils peuvent présenter plus d'effets indésirables. Ces patients doivent être titrés avec prudence et surveillés quant aux effets indésirables (par exemple fortes nausées ou vomissements). Si de tels effets indésirables se présentent, une réduction de la dose doit être envisagée.
Insuffisance hépatique
Sur la base de l'exposition élevée établie lors de l'utilisation de la présentation orale en cas d'insuffisance hépatique légère à modérée, les recommandations pour l'augmentation de la dose doivent être suivies précisément en fonction de la tolérance individuelle. Chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique cliniquement significative, plus d'effets indésirables dose-dépendants peuvent se présenter. Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique grave, il n'existe aucune donnée. Une augmentation de la dose chez ces patients est effectuée avec la plus grande prudence (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
Insuffisance rénale
Aucune adaptation des doses n’est nécessaire chez les patients avec insuffisance rénale (cf. «Pharmacocinétique»).
Enfants et adolescents de moins de 18 ans
La sécurité et l’efficacité n’a pas été évaluée pour cette population de patients. Le traitement de la maladie d’Alzheimer avec rivastigmine n’est pas pertinent pour la population pédiatrique.

Contre-indications

Le patch transdermique Escapar est contre-indiqué chez les malades présentant une hypersensibilité connue à la rivastigmine, aux autres dérivés des carbamates ou aux autres composants du médicament. L’efficacité et la tolérance de la rivastigmine n’ont pas été étudiées en cas d’insuffisance hépatique grave.
Le patch transdermique Escapar ne doit pas être utilisé lors d’antécédents de réactions au site d’application qui évoquent une dermatite de contact allergique aux patches de rivastigmine (cf. «Mises en garde et précautions»).

Mises en garde et précautions

Utilisation médicale erronée et erreur de dosage résultant en un surdosage
L'utilisation médicale erronée et l'erreur de dosage dans le cas de rivastigmine patch transdermique ont conduit à des effets indésirables graves. Dans certains cas, une hospitalisation a été nécessaire et dans de rares cas, le patient est décédé (voir «Surdosage»). La majorité des erreurs de dosage reposent sur le fait que l'ancien patch n'a pas été enlevé alors qu'un nouveau a été appliqué, de sorte que l'on est en présence d'un traitement avec plusieurs patches. Les patients et le personnel soignant doivent être instruits en conséquence (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Douleurs gastro-intestinales
L’incidence et le degré de sévérité des effets indésirables augmentent en fonction des doses, surtout lors des changements de posologie. En cas d’interruption de traitement de plus de 3 jours, on reprendra la thérapie avec les patches transdermiques Escapar 4.6 mg/24h.
Des troubles gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements et diarrhée peuvent survenir au début du traitement et/ou à la suite d’augmentations posologiques. Une amélioration peut éventuellement être atteinte par une réduction de la dose. Les patients présentant des signes de déshydratation en raison de diarrhées persistantes et de vomissements sévères doivent être traités sans délai par des solutions i.v. La dose doit être réduite et le traitement doit, si nécessaire, être arrêté, car une déshydratation est associée à de nombreuses complications sévères (cf. «Effets indésirables»).
Perte de poids
Les patients avec maladie d’Alzheimer sont aussi susceptibles de perdre du poids sous inhibiteurs du cholinestérase, donc aussi sous rivastigmine. Il convient par conséquent de contrôler régulièrement le poids des patients au cours d’un traitement par patch transdermique Escapar.
Autres effets indésirables par activité cholinergique importante
Comme pour les autres substances cholinergiques, le patch transdermique Escapar ne devra être utilisé qu’avec prudence chez les patients présentant les pathologies suivantes:
−maladie du sinus ou d’autres troubles de la conduction cardiaque (bloc sino-atrial, bloc AV) (cf. «Effets indésirables»);
−patients avec gastrite active ou ulcère duodénal et ceux qui y sont prédisposés à la suite d’une éventuelle augmentation de la production d’acide dans l’estomac (une stimulation cholinergique peut favoriser la sécrétion gastrique d’acide; la prudence est donc conseillée en cas de combinaison p.ex. avec des antirhumatismaux ou des anti-inflammatoires non stéroïdiens);
−patients prédisposés aux rétentions urinaires ou aux crampes, dans la mesure où les cholinergiques peuvent entraîner une exacerbation de ces troubles;
−patients atteints d’asthme ou d’autres pneumopathies obstructives à l’anamnèse.
Comme d’autres cholinergiques, la rivastigmine peut déclencher ou péjorer des symptômes extrapyramidaux. Chez les patients parkinsoniens avec démence, traités par capsules de rivastigmine, on a observé une aggravation particulière des symptômes parkinsoniens, en particulier du tremor. Des effets indésirables de ce genre pourraient également survenir sous patches transdermiques Escapar.
Réactions au site d'application et réactions cutanées
Les patches transdermiques Escapar peuvent entraîner des réactions cutanées légères à modérées au site d’application (voir «Effets indésirables»). Ces réactions ne sont pas un indice de sensibilisation. L’utilisation des patches transdermiques Escapar peut toutefois conduire à une dermatite de contact allergique.
Une dermatite de contact allergique doit être examinée si la réaction au site d’application est plus large que le patch, si une réaction locale plus sévère se manifeste (p.ex. érythème élargi, œdème, papule, vésicule) et si les symptômes ne s’améliorent pas significativement dans les 48 h après avoir retiré le patch. Dans ces cas, le traitement doit être interrompu (cf. «Contre-indications»).
Il est recommandé aux patients ayant développé une réaction cutanée allergique au site d’application des patches transdermiques Escapar et nécessitant malgré tout un traitement par rivastigmine de passer à un traitement oral de rivastigmine sous observation médicale rigoureuse, et ceci après avoir obtenu un test allergique négatif à la rivastigmine. Il est toutefois possible que les patients sensibilisés aux patches transdermiques Escapar ne tolèrent la rivastigmine sous aucune forme.
Il existe des rapports post-marketing isolés de patients présentant des dermatites allergiques disséminées indépendantes de l'administration (orale ou transdermique) de rivastigmine. Dans ces cas, le traitement doit être interrompu (cf. «Contre-indications»). Les patients et les soignants doivent être instruits en conséquence.
Populations particulières
Les patients dont le poids est inférieur à 50 kg présentent plus fréquemment des effets indésirables et doivent plus souvent interrompre le traitement à la suite d’effets indésirables. Ces patients doivent être titrés avec prudence et surveillés quant aux effets indésirables (par exemple fortes nausées ou vomissements). Si de tels effets indésirables se présentent, une réduction de la dose doit être envisagée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Insuffisance hépatique
Chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique cliniquement significative, des effets indésirables plus fréquents peuvent se présenter. Les recommandations d'augmentation de dose doivent être suivies précisément selon la tolérance individuelle. Il n'existe aucune donnée pour les patients avec insuffisance hépatique grave. Une augmentation de dose chez ces patients est effectuée avec la plus grande prudence (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).

Interactions

Aucun essai spécifique n’a été effectué concernant l’utilisation du patch transdermique Escapar.Il n’est pas impossible que la pharmacocinétique différente du patch entraîne des interactions d’autre nature que celles propres aux formes galéniques orales.
Le métabolisme de la rivastigmine résulte essentiellement d’une hydrolyse par les estérases et ne fait intervenir les isoenzymes du cytochrome P450 que de façon mineure. Ainsi des interactions pharmacocinétiques avec les autres médicaments métabolisés par le cytochrome P450 ne sont pas à prévoir.
Interactions prévues par suite d'une utilisation simultanée non recommandée
Métoclopramide
Compte tenu de la possibilité d'un effet extrapyramidal additif, l'utilisation simultanée de métoclopramide et de rivastigmine n'est pas recommandée.
Médicaments avec influence sur le système cholinergique
Compte tenu de ses effets pharmacodynamiques, la rivastigmine ne peut être utilisée simultanément à d'autres cholinergiques suite à la possibilité d'un effet additif. La rivastigmine peut également influencer l'activité des anticholinergiques (par exemple, oxybutynine, toltérodine).
Myorelaxants de type succinylcholine
En tant qu'inhibiteur de la cholinestérase, la rivastigmine peut potentialiser les effets des myorelaxants analogues de la succinylcholine au cours d'une anesthésie.
Interactions observées à prendre en considération
Bêtabloquants
Lors de l'utilisation combinée de différents bêtabloquants (notamment l'aténolol) et de la rivastigmine, des effets additifs et la bradycardie qui en découle (pouvant conduire à une syncope) ont été rapportés. Les bêtabloquants cardiosélectifs doivent être vraisemblablement reliés au risque le plus élevé, il existe cependant également des mentions de patients qui utilisent d'autres bêtabloquants.
Interaction avec la nicotine
Une analyse pharmacocinétique de population a montré que la nicotine augmente de 23% la clairance orale de la rivastigmine en capsule à prendre selon une posologie allant jusqu'à 12 mg/jour chez des patients avec démence d'Alzheimer (n = 75 fumeurs et 549 non-fumeurs).
Interaction avec les médicaments co-administrés fréquemment utilisés
Des études menées chez des volontaires sains n’ont pas mis en évidence d’interaction pharmacocinétique entre la rivastigmine et la digoxine, la warfarine, le diazépam ou la fluoxétine. Rivastigmine n’a aucune incidence sur l’allongement du temps de prothrombine observé sous warfarine. L’administration simultanée de rivastigmine et de digoxine n’a pas entraîné d’effet indésirable sur la conduction cardiaque.
L’administration concomitante de rivastigmine et de médicaments fréquemment prescrits chez ces malades, p.ex. antiacides, antiémétiques, antidiabétiques, antihypertenseurs centraux, inhibiteurs calciques, médicaments inotrope positifs, médicaments anti-angineux, anti-inflammatoires non stéroïdiens, œstrogènes, antalgiques, benzodiazépines et antihistaminiques, n’a pas conduit à une majoration du risque d’effets indésirables cliniquement significatifs.
On ne dispose d’aucune expérience dans l’administration simultanée de rivastigmine avec les anxiolytiques (à l’exception des benzodiazépines), les antipsychotiques (sauf la rispéridone), les antiépileptiques et les antidépresseurs.

Grossesse, allaitement

Femmes en âge de procréer
Il n'existe aucune information sur les effets de la rivastigmine chez les femmes en âge de procréer.
Grossesse
Chez des animaux gravides, la rivastigmine et/ou ses métabolites franchissent le placenta. On ne sait pas si ceci est le cas également chez l'homme. Les études chez l’animal avec les formes galéniques orales n’ont pas mis en évidence d’effet tératogène de la rivastigmine. Néanmoins, la sécurité d’emploi de rivastigmine au cours de la grossesse chez la femme n’est pas suffisamment documentée. C’est pourquoi la préparation ne devrait être utilisée qu’avec prudence pendant la grossesse.
Allaitement
Chez l'animal, la rivastigmine et/ou ses métabolites ont été détectés dans le lait. Chez l’homme, on ignore si la rivastigmine passe dans le lait maternel. Par conséquent, les patientes sous traitement de rivastigmine ne devraient pas allaiter, respectivement, devraient arrêter l’allaitement avant un traitement de rivastigmine.
Fertilité
Chez des rats mâles et femelles, la rivastigmine n'a eu aucun effet indésirable sur la fertilité ou la capacité reproductrice des parents, ou de leurs descendants (voir «Données précliniques»). Il n'existe aucune information concernant les effets de la rivastigmine sur la fertilité chez l'homme.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

La maladie d’Alzheimer et la maladie de Parkinson peuvent réduire ou compromettre l’aptitude à conduire et à utiliser des machines. La rivastigmine peut provoquer des vertiges et de la somnolence, en particulier en début de traitement ou lors d’augmentations posologiques. Chez les patients déments traités par rivastigmine, l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines complexes devraient être évaluées régulièrement par le médecin traitant.

Effets indésirables

L’incidence globale des effets indésirables était moindre chez les patients traités par patches transdermiques Escapar 9.5 mg/24 h par rapport à ceux recevant des capsules de rivastigmine (jusqu’à 12 mg/j). Les nausées et les vomissements étaient les effets indésirables les plus fréquents chez les patients sous substance active.
Les effets indésirables rapportés le plus souvent concernaient la sphère gastro-intestinale. Il s’agissait notamment de nausées et de vomissements, qui survenaient surtout lors d’adaptations de la posologie.
Données sur la fréquence
«Très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100, <1/10), «occasionnels» (≥1/1’000, <1/100), «rares» (≥1/10’000, <1/1’000), «très rares» (<1/10’000 y compris cas isolés).
Les effets indésirables relevés au cours d'études cliniques randomisées sur 24-48 semaines, avec le patch de Escapar à différentes doses chez 2687 patients atteints d'Alzheimer sont répertoriés ci-dessous.
Infections
Fréquents: infections urinaires.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquents: anorexie, diminution de l’appétit.
Occasionnels: déshydratation.
Troubles psychiatriques
Fréquents: anxiété, dépression, insomnie.
Occasionnels: agitation, délire, hallucinations, agressivité.
Troubles du système nerveux
Fréquents: vertiges, céphalées.
Occasionnels: accident vasculaire cérébral, syncopes, somnolence*, hyperactivité psychomotrice.
Très rares: symptômes extrapyramidaux.
Troubles cardiaques
Occasionnels: arythmies cardiaques (par ex. bradycardie, extrasystoles supraventriculaires).
Troubles gastro-intestinaux
Fréquents: nausées, vomissements, diarrhées, dyspepsie, douleurs abdominales.
Occasionnels: ulcères gastriques et hémorragies gastro-intestinales (p.ex. duodénite hémorragique).
Troubles rénaux et urinaires
Fréquents: incontinence urinaire.
Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
Occasionnel: hyperhidrose.
Troubles généraux et réactions au site d’application
Fréquents: réactions au site d'application, érythème, prurit ou œdème au site d’application, fatigue, asthénie.
Occasionnels: dermatite de contact, malaise.
Rare: chutes.
Investigations
Fréquent: perte de poids.
Les effets indésirables relevés au cours d’une étude clinique réalisée en ouvert sur 24 semaines avec le patch transdermique Escapar chez des patients atteints de démence associée à la maladie de Parkinson sont répertoriés ci-dessous.
Troubles psychiatriques
Fréquents: insomnie, dépression, anxiété, agitation.
Troubles du système nerveux
Fréquents: tremblements, vertiges, somnolence, hypokinésie, bradykinésie, phénomène de la roue dentée, dyskinésie.
Troubles vasculaires
Fréquents: hypertension.
Troubles gastro-intestinaux
Fréquents: douleurs abdominales.
Troubles généraux et accidents liés au site d’administration
Très fréquents: chutes (11.8 %), érythème (10.8 %)
Fréquents: irritations, prurit, éruptions cutanées, fatigue, asthénie, trouble de la marche.
Les effets indésirables suivants ont été observés lors d’une étude prospective réalisée en ouvert sur 76 semaines avec le patch transdermique Escapar chez des patients atteints de démence associée à la maladie de Parkinson:
Fréquents: déshydratation, perte de poids, agressivité, hallucinations visuelles.
Les effets indésirables suivants ont uniquement été observés chez les patients atteints de démence associée à la maladie de Parkinson traités par les capsules de rivastigmine et non chez ceux traités par les patches transdermiques Escapar:
Très fréquents: nausées, vomissements.
Fréquents: appétit diminué, agitation, maux de tête, aggravation des symptômes de Parkinson, bradycardie, diarrhée, dyspepsie, hypersécrétion salivaire, transpiration accrue.
Occasionnels: dystonie, fibrillation auriculaire, bloc auriculo-ventriculaire.
Irritations cutanées
Dans un essai clinique en double aveugle, contrôlé contre placebo, sur 24 semaines, les réactions cutanées ont été évaluées lors de chaque visite de contrôle à l’aide d’une échelle d’intensité des irritations cutanées quantifiant l’érythème, l’œdème, la desquamation, les fissures, le prurit et les douleurs/sensations de piqûre/sensations de brûlure au site d’application. Le symptôme observé le plus fréquemment était un érythème disparaissant dans la majorité des cas spontanément en l’espace de 24 heures. Dans l’essai en double aveugle sur 24 semaines, les symptômes les plus souvent observés sur l’échelle de l’irritation cutanée sous patch transdermique Escapar 9.5 mg/24 h étaient des érythèmes très légers (21.8%), légers (12.5%) ou modérés (6.5%), ainsi qu’un prurit très léger (11.9%), léger (7.3%) ou modéré (5.0%). Les symptômes sévères les plus fréquemment rapportés sous patch transdermique Escapar 9.5 mg/24 h étaient le prurit (1.7%) et les érythèmes (1.1%). La plupart des réactions cutanées se sont limitées au site d’application et n’ont entraîné l’arrêt prématuré du traitement que chez 2.4% des patients dans le groupe sous patch transdermique Escapar 9.5 mg/24 h.
Liste des effets indésirables provenant des déclarations spontanées après la mise sur le marché
Les effets indésirables suivants ont été identifiés à partir des déclarations spontanées après la mise sur le marché. Ces réactions ayant été rapportées volontairement à partir d’une population de taille incertaine, il n’est pas toujours possible d’estimer de manière fiable leur fréquence.
Hypertension, réactions d'hypersensibilité au site d'application, prurit, éruption cutanée, érythème, urticaire, formation de bulles, dermatite allergique.
Tachycardie, bloc AV, fibrillation auriculaire, pancréatite, convulsion. La maladie de Parkinson (aggravation) a été constatée chez des patients traités avec rivastigmine patch transdermique.
Hépatite, agitation, maladie du sinus, tests de fonction hépatique anormaux, dermatite allergique disséminée, symptômes extrapyramidaux chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer, tremblements..
Les effets indésirables suivants ont été observés à ce jour avec les capsules de rivastigmine et la solution orale (également susceptibles de se présenter avec le patch transdermique Escapar):
Très rares: hypertension artérielle, pancréatite et vomissements sévères associés à une rupture de l’œsophage.
Rares: angine de poitrine, infarctus du myocarde, ulcère duodénal.
Fréquents: confusion.
Réactions au site d'application (irritations cutanées)
Dans des études cliniques, contrôlées, en double aveugle, les réactions au site d'application étaient essentiellement d'intensité légère à modérée. Chez ≤2,3% des patients traités avec rivastigmine patch transdermique, des réactions cutanées sont apparues au site d'application, lesquelles ont conduit à l'interruption du traitement. Ceci a été le cas chez 4,9% des patients chinois et chez 8,4% des patients japonais.
Des cas d'irritations cutanées ont été évalués séparément sur une échelle d'irritations cutanées évaluée par l'enquêteur. Lorsque des irritations cutanées étaient observées, elles étaient étiquetées essentiellement de légères à modérées. Les irritations cutanées ont été évaluées comme graves chez ≤2,2% des patients traités avec rivastigmine patch transdermique dans une étude contrôlée, en double aveugle et chez ≤3,7% des patients traités avec rivastigmine patch transdermique dans une étude contrôlée, en double aveugle sur des patients japonais (voir «Mises en garde et précautions»).

Surdosage

Symptômes
La plupart des cas de surdosage accidentel n’ont entraîné aucune symptomatologie clinique et presque tous les patients ont poursuivi le traitement avec rivastigmine. Lorsque des symptômes étaient présents, il s’agissait principalement de nausées, vomissements, diarrhées, douleurs abdominales, vertiges, tremblements, céphalées, somnolence, bradycardie, état confusionnel, hyperhidrose, hypertension, hallucinations et malaise. Un surdosage d'inhibiteurs de la cholinestérase peut conduire à une crise cholinergique, qui est caractérisée par de fortes nausées, des vomissements, la salivation, la transpiration, la bradycardie, l'hypotonie, la dépression respiratoire et les convulsions. Une faiblesse musculaire peut se présenter, laquelle peut être mortelle lorsque la musculature respiratoire est concernée.
Des déclarations spontanées de surdosages dus à une utilisation abusive/erronée des patches transdermiques Escapar (application simultanée de plusieurs patches) ont été rapportées dans de rares cas également dans des études cliniques. Des évolutions mortelles se sont présentées rarement dans les cas de surdosage de rivastigmine et le lien avec la rivastigmine n'a pas été éclairci. Les symptômes d'un surdosage et de ses conséquences varient d'un patient à l'autre et le taux de gravité des conséquences ne peut pas être mis en corrélation, de manière prévisible, avec l'importance du surdosage.
Traitement
La demi-vie plasmatique de la rivastigmine est de 3.4 h env. et la durée de l’inhibition de l’acétylcholinestérase est d’env. 9 h; il est donc recommandé, en cas de surdosage asymptomatique, de retirer tous les patches transdermiques Escapar et de ne pas appliquer de nouveau patch pendant les 24 h suivantes. En cas de surdosage s’accompagnant de nausées et de vomissements importants, des antiémétiques pourront être utilisés. Les autres effets indésirables éventuellement observés feront l’objet d’un traitement symptomatique.
En cas de surdosage massif, l’atropine peut être utilisée. Il est recommandé d’administrer initialement 0.03 mg/kg de sulfate d’atropine par voie intraveineuse, puis d’ajuster les doses ultérieures en fonction de la réponse clinique. L’administration de scopolamine à titre d’antidote n’est pas recommandée.

Propriétés/Effets

Code ATC: N06DA03
Mécanisme d’action / Pharmacodynamique
Les anomalies pathologiques qui caractérisent la maladie d’Alzheimer font intervenir les voies cholinergiques qui se projettent des structures cérébrales antérieures basales vers le cortex cérébral et l’hippocampe. Ces voies jouent un rôle dans les processus de la mémoire, de l’attention, de l’apprentissage et d’autres fonctions cognitives. La rivastigmine est un inhibiteur central de l’acétylcholinestérase et la butyrylcholinestérase de type carbamate; on estime qu’elle facilite la neurotransmission cholinergique en ralentissant la dégradation de l’acétylcholine libérée par les neurones cholinergiques fonctionnellement encore intacts. Les résultats des études menées chez l’animal indiquent que la rivastigmine augmente la concentration d’acétylcholine disponible au niveau du cortex et de l’hippocampe. La rivastigmine est donc susceptible d’influencer favorablement les déficits cognitifs faisant intervenir ces voies cholinergiques au cours de la maladie d’Alzheimer avec démence. Certaines données suggèrent par ailleurs que l’inhibition du cholinestérase ralentit la liaison de fragments protéiques précurseurs de bêta-amyloïde amyloïdogènes (fragments APP). Il s’en suit un ralentissement de la formation des plaques d’amyloïde, l’un des principaux processus pathologiques sous-jacents de la maladie d’Alzheimer.
La rivastigmine forme avec ses enzymes cibles une liaison covalente qui entraîne une inactivation transitoire des enzymes. Lors d’une étude chez des volontaires masculins sains et jeunes, l’administration d’une dose orale de 3.0 mg a entraîné une diminution d’env. 40% de l’activité de l’acétylcholinestérase (AChE) dans le LCR dans les premières 1.5 h. L’activité enzymatique revient à son niveau initial 9 h environ après le pic d’activité inhibitrice. Dans une étude menée chez des volontaires masculins jeunes et sains, l’activité de la butyrylcholinestérase (BuChE) dans le LCR a été inhibée transitoirement et n’était plus différente de la valeur de base après 3.6 h.
Chez les patients présentant une maladie d’Alzheimer (AD), l’inhibition de l’AChE dans le LCR par la rivastigmine est dose-dépendante jusqu’à la dose maximale étudiée de 6 mg 2x/j. L’inhibition de l’activité de la BuChE dans le LCR de patients avec Alzheimer était comparable à celle de l’AChE. Après l’administration de 6 mg 2x/j de rivastigmine, l’inhibition de l’activité de la BuChE a diminué de plus de 60% par rapport aux valeurs initiales. L’effet de la rivastigmine sur l’activité de l’AChE et de la BuChE dans le LCR s’est encore maintenu après une durée d’administration de 12 mois (la plus longue durée d’administration étudiée).
Des corrélations statistiquement significatives ont été constatées entre l’ampleur de l’inhibition de l’AChE et de la BuChE dans le LCR par la rivastigmine et les modifications mesurées avec une échelle destinée à évaluer les performances cognitives des patients avec Alzheimer. Une corrélation consistante et significative n’a cependant été établie qu’entre l’activité de la BuChE dans le LCR et une amélioration des résultats d’un test partiel portant sur la rapidité, l’attention et la mémoire.
Efficacité clinique dans la démence d’Alzheimer
L’efficacité du patch transdermique Escapar dans le traitement de la maladie d’Alzheimer a été démontrée par une étude en double aveugle, contrôlée contre placebo, sur 24 semaines et au cours de la phase «open-label extension» qui a suivi, ainsi que dans une étude en double aveugle sur 48 semaines, contrôlée contre substance active.
Étude contrôlée contre placebo sur 24 semaines
Les patients testés au cours de cet essai contrôlé contre placebo avaient un score MMSE (Mini-Mental State Examination) de 10-20. L’efficacité thérapeutique a été établie à l’aide de paramètres indépendants, utilisés à intervalles réguliers pendant la phase de traitement de 24 semaines. Il s’agissait notamment de l’ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Cognitive Subscale) mesurant les performances cognitives, de l’ADCS-CGIC (Alzheimer's Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change), une appréciation globale du patient par le médecin tenant compte des informations fournies par les soignants et de l’ADCS-ADL (Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Activities of Daily Living), une évaluation des activités quotidiennes par l’une des personnes soignantes, y compris l’hygiène personnelle, la prise des repas, la capacité de s’habiller, les travaux du ménage, notamment faire les achats, la conservation de la capacité à s’orienter dans l’environnement et la capacité à assumer des tâches dans le domaine des finances. Les résultats recueillis pour les 2 critères primaires et les critères secondaires sont résumés dans le tableau 1.
Tableau 1

* p≤0.05 versus placebo
ITT Intent-To-Treat; LOCF: Last Observation Carried Forward.
1 Basé sur l’ANCOVA (analyse de covariance) avec le traitement et le pays comme facteurs et les valeurs de la ligne de base comme covariante.
2 Basé sur le test CMH (test de van Elteren) avec bloc de pays.
Un changement négatif indique une amélioration pour l‘ADAS-Cog, le NPI, le Trail Making Test. Un changement positif signifie une amélioration pour l‘ADCS-ADL, le MMSE, le Ten Point Clock Test, les valeurs d‘ADCS-CGIC <4 indiquent une amélioration.
Dans une étude sur 24 semaines, 17.4% des patients traités par patch transdermique Escapar 9.5 mg/24 h, 19.0% de ceux sous capsules de rivastigmine (12 mg/j) et 10.5% de ceux sous placebo présentaient une réponse cliniquement manifeste (cf. Tableau 2). Des modifications cliniquement significatives étaient définies à priori par une amélioration d’au moins quatre points dans l’ADAS-Cog, sans péjoration simultanée sur les échelles ADCS-CGIC et ADCS-ADL.
Tableau 2

*p<0.05, **p<0.01 versus placebo

Pharmacocinétique

Absorption
L’absorption de la rivastigmine fournie par le patch transdermique Escapar est lente. Après la première dose, elle apparaît dans le plasma dans un délai d’environ 0.5-1 heure. Les concentrations s’élèvent ensuite lentement et atteignent typiquement après 8 heures des valeurs proches du pic maximal, tandis que les taux plasmatiques maximaux effectifs (Cmax) sont souvent observés bien plus tard (10-16h). Après avoir atteint le pic de concentration maximale, les taux redescendent progressivement durant le reste de l’intervalle posologique de 24 heures. Après plusieurs doses (à l’état stationnaire (steady state)), les concentrations plasmatiques diminuent d’abord lentement lors du changement de patch, pendant 40 minutes en moyenne, avant que l’absorption à partir du nouveau patch ne dépasse l’élimination. Les taux plasmatiques remontent alors pour atteindre un nouveau pic de concentration maximale 8 heures plus tard. A l’état stationnaire, la concentration plasmatique minimale équivaut à environ 50% du pic de concentration maximale. Ce point diffère par rapport à l’administration par voie orale, au cours de laquelle les concentrations redescendent pratiquement au niveau zéro entre deux prises. Cette courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps est observée pour toutes les doses, du patch transdermique Escapar 4.6 mg/24 h jusqu’au patch transdermique Escapar 9.5 mg/24 h. L’exposition de la rivastigmine (Cmax et ASC) augmente de manière plus que proportionnelle avec les doses croissantes des patches, même si c’est dans une moindre mesure qu’avec les formes orales. Par rapport au patch transdermique Escapar 4.6 mg/24 h, l’ASC de la rivastigmine sous Escapar 9.5 mg/24 h était supérieure d’un facteur 2.6. L’indice de fluctuations (FI) mesure la différence relative entre les valeurs peak et trough (Cmax-Cmin)/Cavg) et se situait respectivement vers 0.57 et 0.77 avec les patches, ce qui constitue une fluctuation nettement plus faible entre les valeurs plasmatiques minimales et maximales par rapport à celle qu’on observe avec les formes orales (FI = 3.96 sous 6 mg/j et 4.15 sous 12 mg/j). Comme on a pu l’observer à l’aide du Compartmental Modeling, l’exposition sous patch transdermique Escapar 9.5 mg/24 h était à peu près équivalente à celle d’une dose orale de 6 mg 2x/j (i.e. 12 mg/j).
Dans un essai avec une dose unique, au cours duquel le patch transdermique Escapar était directement comparé à la forme orale, la variabilité interindividuelle des paramètres pharmacocinétiques (normalisés pour la dose/kg de poids corporel) de la rivastigmine était de 43% pour la Cmax et de 49% pour l’ASC0-24h après l’application du patch transdermique, contre respectivement 74% et 103% après l’administration de capsules par voie orale. Dans un essai de steady state chez des patients avec Alzheimer recevant des doses répétées de rivastigmine, la variabilité interindividuelle des paramètres pharmacocinétiques était plus faible avec le patch transdermique qu’avec les capsules per os. La variabilité d’un patient à l’autre était au maximum de 45% pour la Cmax et de 43% pour l’ASC0-24h sous patch, contre 71% et 73% respectivement sous traitement oral.Chez les patients avec Alzheimer, on a observé une corrélation entre l’exposition au médicament à l’état stationnaire (rivastigmine et le métabolite NAP226-90) et le poids corporel. Par rapport à un patient pesant 65 kg, les concentrations à l’état stationnaire seraient environ deux fois plus élevées que chez un patient de 35 kg et elles seraient proches de la moitié de celles mesurées chez un patient ayant un poids de l’ordre de 100 kg. Les effets des concentrations du médicament sur le poids corporel indiquent que les patients ayant un poids de corps très faible doivent être étroitement surveillés lors des augmentations de doses (cf. «Posologie/Mode d’emploi»).
La libération de rivastigmine par le patch transdermique durant la période d’application de 24 heures était sans problèmes et a atteint les 50%.
Différences de concentrations plasmatiques en fonction des différents sites d’application
L’exposition (ASC∞) à la rivastigmine (et son métabolite NAP266-90) était la plus grande lorsque le patch transdermique Escapar était placé au haut du dos, sur la poitrine ou au niveau du bras. Si aucun de ces sites n’est envisageable, une application sur l’abdomen ou la cuisse est possible. Le médecin doit cependant être conscient que les concentrations plasmatiques de rivastigmine seront inférieures d’environ 20-30% lorsque les patches sont appliqués dans ces autres localisations.
L’accumulation plasmatique de la rivastigmine ou de son métabolite NAP226-90 sous patch transdermique Escapar était négligeable chez les patients avec Alzheimer, si l’on excepte des taux plasmatiques supérieurs au deuxième jour par rapport au premier.
Distribution
La rivastigmine se lie faiblement aux protéines plasmatiques (40% env.). Elle traverse facilement la barrière hémato-encéphalique et son volume de distribution apparent se situe entre 1.8 et 2.7 l/kg.
Métabolisme
La rivastigmine est métabolisée rapidement et pratiquement complètement avec une demi-vie plasmatique d’environ 3.4 h après le retrait du patch transdermique. L’élimination est limitée par le taux d’absorption (cinétique flip-flop), ce qui explique la t½ plus longue après le patch transdermique (3.4 h) par rapport à celle qui suit l’administration orale ou intraveineuse (1.4-1.7 h). La rivastigmine est principalement métabolisée par hydrolyse en son métabolite décarbamylé par la cholinestérase. In vitro, ce métabolite n’exerce qu’une inhibition minime de l’acétylcholinestérase (<10%). A partir d'études in vitro, aucune interaction pharmacocinétique médicamenteuse avec des substances qui sont métabolisées par les isoenzymes du cytochrome CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 ou CYP2B6 ne peut être attendue. Des études effectuées chez l’animal indiquent que les principaux isoenzymes du cytochrome P450 ne participent au métabolisme de la rivastigmine que de façon mineure. Suite à l’administration de 0.2 mg i.v., la clearance plasmatique totale de la rivastigmine est d’env. 130 l/h et chute à 70 l/h suite à une administration de 2.7 mg i.v. Ceci est en accord avec la pharmacocinétique disproportionnée, non linéaire et reposant sur la saturation de l’élimination de la rivastigmine.
Le rapport du métabolite et de la substance de base (ASC∞) était d’environ 0.7 après le patch transdermique versus 3.5 après l’administration orale. Cela montre que le principe actif subit un métabolisme beaucoup moins important après l’application par voie cutanée. Après l’application d’un patch transdermique, la formation de NAP226-90 est moins importante. Ceci tient probablement à l’absence de métabolisme présystémique (effet de premier passage à travers le foie).
Elimination
La rivastigmine sous forme inchangée n’est retrouvée dans les urines qu’à l’état de traces; les métabolites sont principalement éliminés par voie rénale. Après l’administration de 14C-rivastigmine, l’élimination rénale est rapide et pratiquement complète (>90%) au bout de 24 h. Moins de 1% de la dose administrée est éliminé dans les fèces.
Cinétique pour certains groupes de patients
Personnes âgées
L’âge n’a aucune influence sur l’exposition à la rivastigmine chez les patients atteints d’Alzheimer et traités par patch transdermique Escapar.
Patients atteints d’insuffisance rénale
Aucune étude n'a été faite avec rivastigmine patch transdermique chez les patients avec insuffisance rénale. Partant de l'analyse de population, la clairance de la créatinine n'a eu aucune influence nette sur les concentrations en rivastigmine ou ses métabolites à l'état stationnaire (steady state). Chez les patients avec insuffisance rénale, aucun ajustement de la dose n'est nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Patients atteints d’insuffisance hépatique
Aucune étude n’a été faite avec Escapar chez les patients avec insuffisance hépatique. Après l’administration orale de la rivastigmine à des patients atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée, la Cmax était environ 60% supérieure et l’ASC plus de deux fois plus élevée que chez les patients sains. Après une dose orale unique de 3 mg ou après plusieurs doses orales de 6 mg deux fois par jour, la clairance orale moyenne de la rivastigmine est environ 60-65% plus faible chez les patients avec insuffisance hépatique légère (n = 7, score de Child Pugh 5-6) ou insuffisance hépatique modérée (n = 3, score de Child Pugh 7-9) (au total, n = 10 patients avec insuffisance hépatique, confirmée par biopsie) que chez les testeurs sains (n = 10). Ces modifications pharmacocinétiques n'ont aucune influence sur l'incidence ou la gravité des effets indésirables (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).

Données précliniques

Toxicité chronique
Les études de toxicité après administration orale et topique répétée, réalisées chez le rat, la souris, le lapin, le chien et le cobaye ont uniquement mis en évidence une exagération des effets pharmacologiques. Aucune toxicité spécifique à un organe n’a été observée. Aucune marge de sécurité pour l’exposition chez l’homme n’a pu être obtenue au cours des études chez l’animal en raison de la sensibilité élevée à une stimulation cholinergique des espèces animales utilisées.
Mutagénicité
Suite à une série de test standard in vivo (mutation génique, lésions primaires du DNA, aberrations chromosomiques), la rivastigmine ne s’est pas révélée mutagène. Dans un test à la recherche d’aberrations chromosomiques in vitro, on a observé à des doses très élevées une très légère augmentation du nombre de cellules comportant des aberrations chromosomiques. Comme les tests d’aberrations chromosomiques in vivo, beaucoup plus significatifs, n’ont cependant indiqué aucune activité clastogène, on doit admettre que les résultats positifs obtenus lors des essais in vitro ne constituent en fait que des faux positifs. En outre, le métabolite principal NAP226-90 n'a induit aucune aberration chromosomique structurelle dans un test in vitro, ce qui indique que le composé n'a aucun potentiel génotoxique.
Carcinogénicité
Aucun indice de carcinogénicité n’a été retrouvé dans les études menées chez la souris par voie topique et le rat par voie orale aux doses maximales tolérées. L’exposition à la rivastigmine et à ses métabolites fut approximativement équivalente à la dose quotidienne maximale recommandée pour les capsules ou les patches transdermiques chez l’homme.
Tératogénicité
Des essais par voie orale chez des rattes et des lapines portantes avec des doses allant jusqu’à 2.3 mg base/kg/j n’ont trouvé aucun indice en faveur d’un potentiel tératogène de la rivastigmine. On n’a pas non plus observé d’effets délétères sur la fertilité et la capacité de procréer, ni de retards de croissance ou de troubles du développement in utero ou postpartum chez les rattes jusqu’à 1.1 mg base/kg/j (voir «Grossesse/Allaitement»). Aucune étude spécifique à l’application transdermique n’a été réalisée chez des animaux portants.
Tolérance locale
Aucune phototoxicité n'a été observée avec les patches transdermiques de rivastigmine et ceux-ci ont été classés comme non sensibilisants. Dans d'autres essais de toxicité cutanée chez des animaux de laboratoire, on a constaté comme chez les contrôles une légère irritation de la peau. Dans une étude sur des lapins, un faible potentiel d'irritation oculaire/muqueuse a été observé (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Remarques particulières

Incompatibilités
Pour assurer une bonne adhérence du patch, il convient de ne pas appliquer de crèmes, de lotions ou de poudres au niveau du site d’application.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
Remarques concernant le stockage
Le patch transdermique Escapar doit être conservé à température ambiante (15−25 °C).
Ne retirez le patch transdermique du sachet qu’au moment de l’application.
Les médicaments doivent être tenus hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

62915 (Swissmedic)

Présentation

Escapar patch transdermique 4.6 mg/24 h: 30 sachets [B]
Escapar patch transdermique 9.5 mg/24 h: 30, 60 sachets [B]

Titulaire de l’autorisation

Acino Pharma AG, Liesberg

Mise à jour de l’information

Mai 2015