ODDB.org: Open Drug Database | Médicaments

Composition

Principes actifs
Fidaxomicine
Excipients
Noyau du comprimé: cellulose microcristalline, amidon prégélatinisé (maïs), hydroxypropylcellulose, butylhydroxytoluène (E321), carboxyméthylamidon sodique (type A), stéarate de magnésium
Pelliculage: poly(alcool vinylique), dioxyde de titane (E171), talc, macrogol 3350, lécithine de soja
Teneur en sodium par comprimé pelliculé: 0,6 mg

Indications/Possibilités d’emploi

Dificlir est indiqué chez les adultes, les enfants et les adolescents à partir de 6 ans pesant au moins 12,5 kg et capables d’avaler des comprimés, dans le traitement des diarrhées associées à Clostridioides difficile (DACD) (voir rubrique «Pharmacodynamique»).
Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l’utilisation appropriée des antibiotiques, en particulier des recommandations d’utilisation destinées à empêcher l’augmentation des résistances aux antibiotiques.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle
Adultes et personnes âgées (≥ 65 ans)
La dose recommandée est de 200 mg (un comprimé) deux fois par jour (une fois toutes les 12 heures) pendant 10 jours.
Enfants et adolescents
La dose recommandée chez les enfants et les adolescents à partir de 6 ans pesant au moins 12,5 kg et capables d’avaler des comprimés est de 200 mg (un comprimé) deux fois par jour (une fois toutes les 12 heures) pendant 10 jours (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucune adaptation posologique n’est jugée nécessaire (voir rubriques «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique»).
Altération de la fonction hépatique
Aucune adaptation posologique n’est jugée nécessaire. (voir «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique»).
Mode d’administration
Dificlir est destiné à l’administration orale.
Les comprimés pelliculés doivent être administrés entiers avec de l’eau.
Dificlir peut être pris au cours ou en dehors des repas.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des autres composants.

Mises en garde et précautions

Des cas de réactions d’hypersensibilité (rash, prurit, angiœdème, dyspnée) ont été rapportés avec la fidaxomicine après la commercialisation. En cas de survenue d’une réaction d’hypersensibilité sévère, il convient d’arrêter le traitement par Dificlir et d’instaurer un traitement approprié. Chez certains patients ayant présenté des réactions d’hypersensibilité, des antécédents d’allergies aux macrolides ont aussi été décrits. Les patients présentant une allergie connue aux macrolides doivent faire l’objet d’une surveillance particulière afin de déceler toute réaction d’hypersensibilité.
L’administration concomitante d’inhibiteurs puissants de la glycoprotéine P (P-gp) tels que la ciclosporine, le kétoconazole, l’érythromycine, la clarithromycine, le vérapamil, la dronédarone et l’amiodarone est déconseillée (voir «Interactions» et «Pharmacocinétique»).
Description de la population de patients inclus dans les essais cliniques
Au cours des deux essais cliniques menés chez des patients atteints de DACD, 47,9 % (479/999) des patients (population per protocole) étaient âgés de 65 ans et plus et 27,5 % (275/999) des patients ont reçu des traitements antibiotiques concomitants pendant la durée de l’étude. À l’inclusion, 24 % des patients remplissaient au moins un des trois critères qui permettent d’évaluer la sévérité de la maladie: température corporelle > 38,5°C, taux de leucocytes >15 000 ou créatinine ≥ 1,5 mg/dl. Les patients présentant une colite fulminante, une DACD engageant le pronostic vital ou un mégacôlon toxique et ceux ayant des épisodes multiples de DACD (définis comme plus d’un épisode antérieur au cours des 3 mois précédents) ont été exclus de ces études.
Excipients pharmaceutiques revêtant un intérêt particulier
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu’il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

La fidaxomicine est un substrat de la P-gp et peut être un inhibiteur faible à modéré de la P-gp intestinale.
L’administration concomitante de doses uniques de ciclosporine A, un inhibiteur de la P-gp, et de Dificlir chez des sujets sains augmente la Cmax et l’ASC de la fidaxomicine respectivement de 4 et 2 fois et la Cmax et l’ASC du métabolite actif principal OP-1118 respectivement de 9,5 et 4 fois. Sans pouvoir conclure sur la pertinence clinique de cette augmentation d’exposition, l’administration concomitante d’inhibiteurs puissants de la P-gp, tels que la ciclosporine, le kétoconazole, l’érythromycine, la clarithromycine, le vérapamil, la dronédarone et l’amiodarone est déconseillée.
Dificlir (200 mg deux fois par jour) a présenté un faible effet, mais sans pertinence clinique, sur l’exposition à la digoxine. Cependant, un effet plus important sur des substrats de la P-gp présentant une biodisponibilité plus faible, plus sensible à l’inhibition de la P-gp intestinale, tels que le dabigatran etexilate, ne peut pas être exclu.
Enfants et adolescents
Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.

Grossesse, Allaitement

Grossesse
À ce jour, il n’existe pas de données concernant l’utilisation de la fidaxomicine chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur la reproduction. Par mesure de précaution, l’utilisation de Dificlir doit être évitée pendant la grossesse.
Allaitement
On ignore si la fidaxomicine/ses métabolites passent dans le lait maternel. Bien qu’aucun effet sur les nouveau-nés/nourrissons allaités ne soit attendu dans la mesure où l’exposition systémique à la fidaxomicine est faible, un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Il convient soit d’interrompre l’allaitement, soit d’interrompre/d’exclure le traitement par Dificlir en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

En raison des éventuels effets indésirables (sensation de vertige), Dificlir peut avoir une influence sur l’aptitude à la conduite ou l’utilisation de machines. Aucune étude correspondante n’a été effectuée.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Le profil de sécurité de Dificlir repose sur les données de 564 patients atteints de DACD et traités par la fidaxomicine dans le cadre des études de phase III.
Les effets secondaires liés au traitement les plus fréquents étaient les vomissements (1,2 %), les nausées (2,7 %) et la constipation (1,2 %).
Les effets indésirables étant survenus avec la fidaxomicine administrée en deux prises par jour dans le cadre du traitement des diarrhées associées à Clostridioides difficile et rapportés chez au moins deux patients, sont rangés par classe de système d’organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante:
«très fréquent» (≥ 1/10); «fréquent» (≥ 1/100 à < 1/10); «occasionnel» (≥ 1/1000 à < 1/100); «rare» (≥ 1/10 000 à < 1/1000); «très rare» (< 1/10 000); «fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Occasionnel: diminution de l’appétit
Affections du système nerveux
Occasionnel: sensation de vertige, céphalées, dysgueusie
Affections gastro-intestinales
Fréquent: vomissements, nausées, constipation
Occasionnel: sensation de réplétion, flatulences, sécheresse buccale
Affections hépatobiliaires
Occasionnel: élévation de l’alanine-aminotransférase
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Occasionnel: réaction d’hypersensibilité (rash, prurit)
Effets indésirables identifiés après la mise sur le marché
D’autres réactions d’hypersensibilité (angiœdème, dyspnée) ont été décrites après la commercialisation.
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité de la fidaxomicine ont été évaluées chez respectivement 40 et 29 patients des groupes d’âge 6 à < 12 ans et 12 à < 18 ans. Il est attendu que la fréquence, le type et la sévérité des effets secondaires chez les enfants soient les mêmes que chez les adultes. En plus des effets secondaires énumérés ci-dessus, deux cas d’urticaire ont été rapportés.
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Aucun cas de surdosage aigu n’a été rapporté.

Propriétés/Effets

Code ATC
A07AA12
Mécanisme d’action
La fidaxomicine est un antibiotique appartenant à la classe des antibactériens macrocycliques.
Pharmacodynamique
La fidaxomicine est bactéricide et inhibe la synthèse de l’ARN par l’ARN polymérase bactérienne. Elle interfère avec l’ARN polymérase sur un site distinct de celui des rifamycines. L’inhibition de l’ARN polymérase clostridiale se produit à une concentration 20 fois inférieure à celle nécessaire pour l’inhibition de l’enzyme d’E. coli (1 µM versus 20 µM), ce qui explique en partie la spécificité importante de l’activité de la fidaxomicine. La fidaxomicine inhibe la sporulation de C. difficile in vitro.
Rapport PK/PD
La fidaxomicine étant un médicament d’action locale, le rapport PK/PD systémique ne peut pas être établi; cependant, les données in vitro montrent que la fidaxomicine exerce une activité bactéricide temps-dépendante et suggèrent que la valeur du temps > CMI pourrait être le paramètre le plus prédictif de l’efficacité clinique.
Concentrations critiques
La fidaxomicine est un médicament d’action locale qui ne peut pas être utilisé pour traiter les infections systémiques; la détermination d’une concentration critique clinique n’est donc pas pertinente. Pour le couple fidaxomicine-C. difficile, la valeur du seuil épidémiologique qui sépare la population sauvage des isolats présentant une résistance acquise, est ≥ 1,0 mg/l.
Spectre d’activité antimicrobienne
La fidaxomicine est un antibiotique à spectre antimicrobien étroit qui présente une activité bactéricide sur C. difficile. Les CMI90 de la fidaxomicine et de son principal métabolite, l’OP-1118, pour C. difficile sont respectivement de 0,25 mg/l et 8 mg/l. La fidaxomicine n’a pas d’activité intrinsèque sur les bactéries à Gram négatif.
Effets sur la flore intestinale
Des études ont montré que le traitement par la fidaxomicine n’a pas d’impact sur les concentrations fécales des Bacteroides chez les patients présentant une DACD.
Mécanisme de résistance
Aucun élément transférable conférant une résistance à la fidaxomicine n’a encore été décrit. De plus, aucune résistance croisée n’a été identifiée avec les autres classes d’antibiotiques incluant les bêta-lactamines, les macrolides, le métronidazole, les quinolones, la rifampicine et la vancomycine. Des mutations spécifiques de l’ARN polymérase sont associées à une diminution de la sensibilité à la fidaxomicine.
Efficacité clinique
Dans les études cliniques pivots, la fidaxomicine (200 mg 2 × par jour pendant 10 jours) a été comparée à la vancomycine (125 mg 4 × par jour pendant 10 jours) chez des patients présentant une diarrhée associée à Clostridioides difficile avérée. Le critère d’évaluation principal était la guérison clinique. L’analyse des taux de guérison montre la non-infériorité de la fidaxomicine (91,89 % de guérison avec un IC à 95 % de [-89,02 %, 94,07 %]) par rapport à la vancomycine (90,15 % de guérison avec un IC à 95 % de [87,20 %, 92,49 %] dans la sous-population per protocole. Un des critères d’évaluation secondaires était le taux de récurrence. Le taux de récurrences (y compris les rechutes) était significativement plus bas sous fidaxomicine que sous vancomycine (14,1 % versus 26,0 % avec un IC à 95 % de [-16,8 %, -6,8 %]. Toutefois, ces études n’étaient pas conçues de manière prospective pour démontrer la prévention d’une réinfection.
Efficacité et sécurité chez les patients souffrant d’une insuffisance hépatique modérée à sévère, d’une insuffisance rénale sévère et d’une infection à C. difficile fulminante ou engageant le pronostic vital
Les données de 576 patients ayant été traités par la fidaxomicine pour une ICD (infection à Clostridioides difficile) (590 épisodes de traitement) ont été évaluées dans le cadre d’une étude rétrospective non interventionnelle dont le but était de collecter des données concernant l’utilisation de la fidaxomicine dans une situation clinique de routine. Les maladies (comorbides) présentement définies d’intérêt médical particulier (medical conditions of specific interest, MCSI) étaient l’insuffisance hépatique modérée ou sévère (50 patients), l’insuffisance rénale sévère (104 patients) et l’ICD fulminante ou engageant le pronostic vital d’après l’évaluation clinique du médecin investigateur (87 patients). L’efficacité du traitement par la fidaxomicine, définie en pourcentage d’épisodes ICD avec rémission des diarrhées, était de 83,3 % chez les patients ne souffrant pas de l’une des maladies d’intérêt médical particulier, 78,7 % chez les patients souffrant d’une insuffisance hépatique comorbide modérée ou sévère, 68 % chez les patients souffrant d’une insuffisance rénale comorbide sévère et 67,5 % chez les patients souffrant d’une ICD fulminante ou engageant le pronostic vital. La diarrhée avait récidivé dans les 30 jours suivant la fin du traitement par la fidaxomicine pour 18,8 % des épisodes de traitement dans la population totale. La part de récidives était comparable chez les patients avec et sans MCSI, à l’exception des épisodes de traitement d’une ICD fulminante pour lesquels ladite part était légèrement plus faible (13,9 %). L’évaluation des incidences de la mortalité, des données des ECG et des données de laboratoire n’ont démontré aucun risque supplémentaire en termes de sécurité chez les patients souffrant d’une maladie d’intérêt particulier par rapport aux patients qui n’étaient atteints d’aucune de ces maladies.
Efficacité et sécurité chez les patients souffrant d’une maladie inflammatoire chronique de l’intestin (MICI)
La Cp dans le plasma de la fidaxomicine et de son métabolite principal, l’OP-1118, a été analysée chez 25 patients présentant une ICD avec une MICI (14 patients souffrant de la maladie de Crohn et 11 d’une colite ulcéreuse) dans le cadre d’une étude menée en ouvert avec un seul bras de traitement. Les concentrations plasmatiques maximales de la fidaxomicine et de l’OP-1118 chez ces patients présentant une ICD avec une MICI étaient comprises dans la plage de concentration des valeurs mesurées qui avaient été observées dans les études réalisées avec des patients présentant une ICD sans MICI (voir rubrique Pharmacocinétique). Une réponse clinique après le traitement par la fidaxomicine (jour 12) a été rapportée chez 20 patients sur 25 (80 %). Parmi les 20 patients ayant présenté une réponse clinique au jour 12, 3 ont subi une récidive, 2 patients jusqu’au jour 40 et 3 patients jusqu’au jour 180. Les effets indésirables signalés chez les patients présentant une ICD avec une MICI étaient comparables à ceux des études antérieures avec des patients présentant une ICD sans MICI. La plupart des EI étaient de sévérité légère ou modérée et aucun n’a entraîné l’arrêt du traitement par la fidaxomicine. Aucun décès n’a été rapporté et aucun risque supplémentaire en termes de sécurité n’a été constaté dans la population étudiée.
29 patients présentant une MICI comorbide ont été inclus dans une étude rétrospective, non interventionnelle dont le but était de collecter des données concernant l’utilisation de la fidaxomicine dans une situation clinique de routine. L’efficacité du traitement par la fidaxomicine, définie en pourcentage d’épisodes ICD avec rémission des diarrhées, était de 81,8 % chez les patients présentant une ICD avec une MICI, et de 83,3 % chez les patients présentant une ICD ne souffrant pas d’une maladie d’intérêt médical. La diarrhée avait récidivé dans les 30 jours suivant la fin du traitement par la fidaxomicine pour 19,0 % des épisodes de traitement chez les patients présentant une MICI, contre 18,8 % dans la population totale. L’évaluation des incidences de la mortalité, des données des ECG et des données de laboratoire n’ont démontré aucun risque supplémentaire en termes de sécurité chez les patients souffrant d’une MICI par rapport aux patients qui n’étaient atteints d’aucune maladie d’intérêt médical.
Pédiatrie
La sécurité et l’efficacité de la fidaxomicine dans le traitement de l’ICD chez des enfants et des adolescents de 6 ans à moins de 18 ans ont été évaluées dans une étude multicentrique, en aveugle pour le médecin investigateur, randomisée, menée en groupes parallèles, dans laquelle les patients ont été randomisés soit dans le bras fidaxomicine soit dans le bras vancomycine selon un ratio 2:1. Au total, 40 et 29 patients ont été randomisés respectivement dans les groupes d’âge 6 ans à < 12 ans et 12 ans à < 18 ans. La réponse clinique confirmée 2 jours après la fin du traitement dans le groupe d’âge de 6 à < 12 ans était de 88,5 % dans le groupe fidaxomicine et de 50,0 % dans le groupe vancomycine (avec respectivement une différence de 38,5 % et un IC à 95 % pour la différence de [5,1 %, 71,8 %]), et dans le groupe d’âge 12 à < 18 ans de 75,0 % contre 62,5 % (avec une différence de 12,5 % et un IC à 95 % pour la différence de [-26,0 %, 51,0 %]), la différence n’étant pas statistiquement significative dans les deux groupes d’âge. Le taux de récurrences 30 jours après la fin du traitement était numériquement plus bas avec la fidaxomicine dans les deux groupes d’âge (6 à < 12 ans: 8,7 % contre 20,0 %, et 12 à < 18 ans: 13,3 % contre 40,0 %), mais la différence n’est pas statistiquement significative. Les deux traitements présentaient un profil de sécurité similaire.

Pharmacocinétique

Absorption
La biodisponibilité chez l’homme est inconnue. Après administration de 200 mg de fidaxomicine chez des adultes sains, la Cmax est d’environ 9,88 ng/ml et l’ASC0 -t de 69,5 ng.h/ml avec un Tmax de 1,75 heure. Chez les patients présentant une DACD, les pics moyens de concentrations plasmatiques de la fidaxomicine et de son principal métabolite, l’OP-1118, ont tendance à être 2 à 6 fois plus élevés que chez les adultes sains. L’accumulation de la fidaxomicine ou de l’OP-1118 dans le plasma après l’administration de 200 mg de fidaxomicine toutes les 12 heures pendant 10 jours, était très limitée.
Les Cmax plasmatiques de la fidaxomicine et de l’OP-1118 ont été inférieures de 22 % et 33 % après l’administration avec un repas à haute teneur en graisses par rapport à une administration à jeun, mais l’exposition (ASC0-t) a été équivalente.
La fidaxomicine et le métabolite OP-1118 sont des substrats de la P-gp.
Distribution
Du fait de la résorption très limitée de la fidaxomicine, le volume de distribution chez l’homme est inconnu.
Métabolisme
Aucune analyse approfondie des métabolites dans le plasma n’a été réalisée en raison des niveaux faibles d’absorption systémique de la fidaxomicine. Un métabolite principal, l’OP-1118, est formé par hydrolyse de l’ester d’isobutyryle. Les études de métabolisme in vitro ont montré que la formation d’OP-1118 est indépendante des enzymes du CYP450. Ce métabolite possède également une activité antimicrobienne (voir «Propriétés/Effets»).
La fidaxomicine n’exerce aucune activité inductrice ou inhibitrice sur les enzymes du CYP450 in vitro.
Élimination
Après une dose unique de 200 mg de fidaxomicine, la majorité de la dose administrée (plus de 92 %) se retrouve dans les fèces sous forme de fidaxomicine ou de son métabolite OP-1118 (66 %). Les principales voies d’élimination de la fidaxomicine disponible au niveau systémique n’ont pas été caractérisées. L’élimination dans les urines est négligeable (moins de 1 %). La fidaxomicine n’est pas détectable dans les urines humaines et l’OP-1118 n’est retrouvé qu’en très faibles quantités. La demi-vie de la fidaxomicine est d’environ 8 à 10 h.
Cinétique pour certains groupes de patients
Patients âgés
Les concentrations plasmatiques semblent être plus élevées chez les sujets âgés (≥ 65 ans). Les concentrations de fidaxomicine et d’OP-1118 étaient environ 2 fois plus élevées chez les patients âgés de 65 ans ou plus que chez ceux de moins de 65 ans. Ces différences ne sont pas considérées comme cliniquement pertinentes.
Maladie inflammatoire chronique de l’intestin
Les données issues d’une étude menée en ouvert avec un seul bras de traitement chez des patients présentant une ICD avec une maladie inflammatoire chronique de l’intestin (MICI) concomitante n’ont pas révélé de différence majeure dans les concentrations plasmatiques de fidaxomicine et de son principal métabolite, l’OP-1118, chez les patients avec une MICI en comparaison à celles de patients sans MICI. Les concentrations plasmatiques maximales de fidaxomicine et de l’OP-1118 chez les patients présentant une ICD avec une MICI concomitante ont été comprises dans l’intervalle des concentrations retrouvées chez des patients présentant une ICD sans MICI.
Troubles de la fonction hépatique
Des données limitées chez des patients présentant une cirrhose hépatique chronique inclus dans les études de phase III ont montré que les concentrations plasmatiques médianes de fidaxomicine et d’OP-1118 peuvent être environ 2 et 3 fois plus élevées respectivement que chez les patients non cirrhotiques.
Troubles de la fonction rénale
Des données limitées ne suggèrent aucune différence cliniquement significative des concentrations plasmatiques de fidaxomicine et d’OP-1118 entre les patients présentant une altération de la fonction rénale (clairance de la créatinine < 50 ml/min) et les patients ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine ≥ 50 ml/min).
Enfants et adolescents
Après administration de comprimés pelliculés, la concentration plasmatique moyenne (écart-type) chez les enfants et les adolescents âgés de 6 à moins de 18 ans était de 48,53 (69,85) ng/ml et de 143,63 (286,31) ng/ml respectivement pour la fidaxomicine et son principal métabolite, l’OP-1118, entre 1 et 5 heures après l’administration.
Polymorphismes génétique
sDes données limitées suggèrent que le sexe, le poids corporel et le groupe ethnique n’ont pas d’influence majeure sur la concentration plasmatique de fidaxomicine et d’OP-1118.

Données précliniques

Les données précliniques issues des études conventionnelles sur la pharmacologie de sécurité, la toxicité en administration répétée, la génotoxicité et la toxicité pour la reproduction n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.
Les études d’embryo-fœtotoxicité et de fertilité n’ont pas montré de différences statistiquement significatives chez des rats traités avec la fidaxomicine par voie intraveineuse jusqu’à la dose de 6,3 mg/kg/jour.
Analyses de toxicité chez des animaux juvéniles
Aucune toxicité d’organes cibles n’a été observée chez les animaux juvéniles, et aucun risque potentiel pour les enfants et les adolescents n’a été observé dans les études précliniques.

Remarques particulières

Stabilité
Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Tenir hors de portée des enfants.
Conserver à température ambiante (15-25°C).

Numéro d’autorisation

62957 (Swissmedic)

Présentation

Dificlir 200 mg: boîtes de 20 comprimés pelliculés. [A]

Titulaire de l’autorisation

Tillotts Pharma AG, 4310 Rheinfelden

Mise à jour de l’information

Décembre 2024