Information destinée aux professionnels Besponsa Pfizer AG CompositionPrincipes actifs
Inotuzumabum Ozogamicinum (inotuzumab: anticorps monoclonal humanisé, produit dans des cellules ovariennes de hamster chinois CHO [Chinese Hamster Ovary]).
Excipients
Saccharum, trometamolum, natrii chloridum, polysorbatum 80.
Teneur en sodium: 0.94 mg par flacon.
Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unitéPoudre pour solution à diluer pour perfusion.
Pour administration intraveineuse après reconstitution et dilution.
1 flacon contient 1 mg (équivalent protéine) d'inotuzumab ozogamicine.
Poudre blanche à crème.
Après reconstitution, la solution contient 0.25 mg/ml d'inotuzumab ozogamicine (voir "Remarques particulières - Remarques concernant la manipulation" ).
Indications/Possibilités d’emploiBesponsa est indiqué en monothérapie dans le traitement de patients adultes atteints de LLA (leucémie lymphoblastique aiguë) à précurseurs B positifs pour CD22, récidivante ou réfractaire. Les patients adultes atteints de LLA à précurseurs B récidivante ou réfractaire et positive pour le chromosome de Philadelphie (Ph+) doivent avoir connu un échec à un traitement préalable avec au moins 1 inhibiteur de la tyrosine kinase (TKI).
Posologie/Mode d’emploiBesponsa doit être administré sous la surveillance d'un médecin qui est rompu à l'administration de traitements anticancéreux ainsi que dans un environnement permettant de prendre à tout moment toutes les mesures de réanimation.
Les patients doivent être surveillés durant la perfusion et pendant au moins 1 heure après la fin de la perfusion afin de déceler d'éventuels symptômes de réactions liées à la perfusion (voir "Mises en garde et précautions" ).
Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
Prémédication
Chez les patients ayant des lymphoblastes circulants, un traitement cytoréducteur associant hydroxyurée, stéroïdes et/ou vincristine jusqu'à l'obtention d'un taux de blastes périphériques ≤10'000/mm3 est recommandé avant la première dose.
Une prémédication par un corticostéroïde, un antipyrétique et un antihistaminique est recommandée avant l'administration (voir "Mises en garde et précautions" ).
Posologie usuelle
L'administration de Besponsa se fait par cycle de 3 ou 4 semaines.
Le tableau 1 indique les schémas posologiques recommandés.
Pour le premier cycle, la dose totale recommandée de Besponsa chez tous les patients est de 1.8 mg/m2 par cycle, administrée en 3 doses réparties aux jours 1 (0.8 mg/m2), 8 (0.5 mg/m2) et 15 (0.5 mg/m2). La durée du cycle 1 est de 3 semaines, mais peut être étendue à 4 semaines si une RC ou une RCi est obtenue, et/ou pour permettre une résolution de la toxicité.
Pour les cycles suivants, la dose totale recommandée de Besponsa chez les patients obtenant une RC ou une RCi est de 1.5 mg/m2 par cycle, administrée en 3 doses réparties aux jours 1 (0.5 mg/m2), 8 (0.5 mg/m2) et 15 (0.5 mg/m2). Chez les patients n'obtenant pas de RC/RCi, la dose administrée est de 1.8 mg/m2 par cycle en 3 doses réparties aux jours 1 (0.8 mg/m2), 8 (0.5 mg/m2) et 15 (0.5 mg/m2). La durée des cycles suivants est de 4 semaines.
Tableau 1: Schéma posologique pour le cycle 1 et les cycles suivants en fonction de la réponse au traitement
Jour 1 Jour 8a Jour 15a
Schéma posologique pour le cycle 1
Tous les patients
Dose (mg/m²)b 0.8 0.5 0.5
Durée du cycle 21 joursc
Schéma posologique pour les
cycles suivants en fonction de la
réponse au traitement
Patients ayant obtenu une RCd ou
une RCie
Dose (mg/m²)b 0.5 0.5 0.5
Durée du cycle 28 joursf
Patients n'ayant pas obtenu de
RCd ou de RCie
Dose (mg/m²)b 0.8 0.5 0.5
Durée du cycle 28 joursf
ANC: numération absolue des neutrophiles; RC: rémission complète; RCi: rémission complète avec récupération hématologique incomplète.
a +/- 2 jours (respecter un délai d’au moins 6 jours entre les doses).
b La dose est calculée en fonction de la surface corporelle du patient (m2).
c Chez les patients ayant obtenu une RC ou une RCi, et/ou pour permettre une résolution de la toxicité, la durée du cycle peut être étendue jusqu’à 28 jours (c’est-à-dire en ajoutant un intervalle de 7 jours sans traitement à partir du jour 21).
d Une RC est définie par un taux de blastes médullaires <5% et l’absence de blastes leucémiques périphériques dans le sang, la récupération complète de la numération formule sanguine périphérique (plaquettes ≥100x109/l et ANC ≥1x109/l) et la disparition de toute atteinte extramédullaire.
e Une RCi est définie par un taux de blastes médullaires <5% et l’absence de blastes leucémiques périphériques dans le sang, la récupération incomplète de la numération formule sanguine périphérique (plaquettes <100x109/l et/ou ANC <1x109/l) et la disparition de toute atteinte extramédullaire.
f Intervalle de 7 jours sans traitement à partir du jour 21.
Durée du traitement
Chez les patients recevant une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) après le traitement, la période recommandée de traitement par Besponsa est de 2 cycles. Un troisième cycle doit être envisagé chez les patients qui, après deux cycles, n'ont pas obtenu de rémission complète (RC) ni de rémission complète avec récupération hématologique incomplète (RCi) et négativité minimale de la maladie résiduelle (minimal residual disease, MRD) (voir "Mises en garde et précautions" ).
Chez les patients ne recevant pas de GCSH après le traitement, 6 cycles maximum peuvent être administrés.
Le traitement doit être interrompu chez tous les patients n'obtenant pas de RC/RCi au bout de 3 cycles.
Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables / d'interactions
Des modifications de la dose de Besponsa peuvent être nécessaires en fonction de la sécurité et de la tolérance individuelles (voir "Mises en garde et précautions" ). La prise en charge de certains effets indésirables peut nécessiter une interruption de traitement et/ou une réduction de la dose ou l'arrêt définitif du traitement par Besponsa (voir "Mises en garde et précautions" et "Effets indésirables" ). En cas de réduction de la dose en raison d'une toxicité liée à Besponsa, la dose ne doit pas être réaugmentée par la suite.
Le tableau 2 et le tableau 3 résument les modifications posologiques recommandées en cas de toxicités hématologiques et non hématologiques. Il n'est pas nécessaire d'interrompre le traitement par Besponsa au cours d'un cycle (c'est-à-dire au jour 8 et/ou au jour 15) en cas de neutropénie ou de thrombocytopénie, mais il est recommandé d'interrompre le traitement en cours de cycle en cas de toxicités non hématologiques.
Tableau 2: Modification posologique − toxicités hématologiques
Valeurs hématologiqu Modification(s) posologique(s)
es avant l'initiatio
n du traitement par
Besponsa
ANC ≥1x109/l En cas de diminution de l'ANC, le cycle suivant du traitement doit être
interrompu jusqu'au retour d'un ANC ≥1x109/l.
Numération des En cas de diminution de la numération des thrombocytes, le cycle suivant du
thrombocytes ≥50x109 traitement doit être interrompu jusqu'au retour d'une numération des
/la thrombocytes ≥50x109/la.
ANC <1x109/l et/ou En cas de diminution de l'ANC et/ou de la numération des thrombocytes, le
numération des cycle suivant du traitement doit être interrompu jusqu'à ce qu'au moins un
thrombocytes <50x109 des critères suivants soit rempli: -retour de l'ANC et de la numération des
/la thrombocytes au moins aux valeurs initiales du cycle précédent, ou -retour
d'un ANC ≥1x109/l et d'une numération des thrombocytes ≥50x109/la, ou
-stabilisation ou amélioration de la maladie (sur la base d'un myélogramme
récent) et baisse de l'ANC et de la numération des thrombocytes imputable à
la maladie sous-jacente (toxicité considérée comme non liée à Besponsa).
ANC: numération absolue des neutrophiles.
a La numération des thrombocytes qui est prise en compte pour déterminer la posologie doit être indépendante de toute transfusion sanguine.
Tableau 3: Modification posologique − toxicités non hématologiques
Toxicité non hématol Modification(s) posologique(s)
ogique
MVO/SOS ou autre Le traitement doit être arrêté définitivement (voir "Mises en garde et
toxicité hépatique précautions" ).
sévère
Bilirubine totale Le traitement doit être interrompu jusqu'au retour de la bilirubine totale à
>1.5x LSN et ASAT/AL un taux ≤1.5x LSN et des ASAT/ALAT à un taux ≤2.5x LSN avant chaque dose,
AT >2.5x LSN sauf si l'élévation est due à une maladie de Gilbert ou à une hémolyse. Le
traitement doit être arrêté définitivement si la bilirubine totale ne revient
pas à un taux ≤1.5x LSN et si les ASAT/ALAT ne reviennent pas à un taux ≤2.5x
LSN (voir "Mises en garde et précautions" ).
Réaction liée à la La perfusion doit être interrompue et une prise en charge médicale appropriée
perfusion doit être instaurée. Selon le grade de sévérité de la réaction liée à la
perfusion, l'interruption de la perfusion ou l'administration d'un traitement
par stéroïdes et antihistaminiques devra être envisagée. En cas de réactions
à la perfusion sévères ou engageant le pronostic vital, le traitement doit
être définitivement arrêté (voir "Mises en garde et précautions" ).
Toxicité non hématol Le traitement doit être interrompu jusqu'au retour à un grade 1 ou au grade
ogique de grade ≥2a relevé avant l'administration de chaque dose.
(liée à Besponsa)
ALAT: alanine aminotransférase; ASAT: aspartate aminotransférase; LSN: limite supérieure de la normale; MOV/SOS: maladie veino-occlusive hépatique / syndrome d'obstruction sinusoïdale.
a Grade de sévérité selon les critères communs de terminologie pour les événements indésirables (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI-CTCAE]), version 3.0.
Le tableau 4 présente les modifications posologiques recommandées en fonction de la durée d'interruption du traitement due à une toxicité.
Tableau 4: Modifications posologiques en fonction de la durée d'interruption du traitement due à une toxicité
Durée de l'interrupt Modification(s) posologique(s)
ion du traitement
due à une toxicité
<7 jours (au cours La dose suivante doit être différée (respecter un intervalle d'au moins 6
d'un cycle) jours entre deux doses).
≥7 jours La dose suivante prévue dans le cycle ne doit pas être administrée.
≥14 jours Dès qu'une récupération appropriée est observée, le traitement peut être
repris en diminuant la dose totale à administrer de 25% pour le cycle
suivant. Si une nouvelle modification posologique est nécessaire, le nombre
de doses doit alors être réduit à 2 par cycle pour les cycles suivants. Si ni
la diminution de 25% de la dose totale ni la diminution à 2 doses par cycle
ne sont tolérées, il faut arrêter définitivement le traitement.
>28 jours L'arrêt définitif du traitement doit être envisagé.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Aucune adaptation de la posologie initiale n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique définie par un taux de bilirubine totale ≤1.5x LSN (limite supérieure de la normale) et un taux d'ASAT/ALAT (aspartate aminotransférase / alanine aminotransférase) ≤2.5x LSN (voir "Pharmacocinétique" ). Les informations de sécurité chez les patients présentant un taux de bilirubine totale >1.5x LSN et un taux d'ASAT/ALAT >2.5x LSN avant le traitement sont insuffisantes. Le traitement doit être interrompu jusqu'à un retour de la bilirubine totale à un taux ≤1.5x LSN et des ASAT/ALAT à un taux ≤2.5x LSN avant chaque dose, sauf si ces taux sont dus à la maladie de Gilbert ou à une hémolyse. Le traitement doit être définitivement arrêté si la bilirubine totale ne revient pas à un taux ≤1.5x LSN ou les ASAT/ALAT à un taux ≤2.5x LSN (voir tableau 3 et "Mises en garde et précautions" ).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucune adaptation de la posologie initiale n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (clairance de la créatinine [ClCr] respectivement à 60-89 ml/min, 30-59 ml/min ou 15-29 ml/min) (voir "Pharmacocinétique" ). La sécurité et l'efficacité de Besponsa chez les patients souffrant d'insuffisance rénale au stade terminal n'ont pas été étudiées.
Patients âgés
Aucune adaptation de la posologie initiale n'est nécessaire chez les patients âgés (voir "Pharmacocinétique" ).
Population pédiatrique
Besponsa n'est pas autorisé pour une utilisation au sein de la population pédiatrique. En dehors de l'indication autorisée, Besponsa a été étudié chez certains patients pédiatriques âgés de ≥1 à <18 ans présentant une LLA à précurseurs B positifs pour CD22, récidivante ou réfractaire. Les données actuellement disponibles ne permettent pas d'évaluer le rapport bénéfice/risque de manière définitive et aucune recommandation posologique ne peut être formulée. Les données disponibles sont décrites dans les rubriques "Effets indésirables" et "Pharmacocinétique" .
Mode d'administration
Besponsa est destiné à une administration intraveineuse. La perfusion doit être administrée sur une durée de 1 h. Besponsa ne doit pas être administré en perfusion intraveineuse sous pression ou en bolus intraveineux.
Contre-indicationsHypersensibilité à l'inotuzumab ozogamicine ou à l'un des excipients (voir "Composition" ).
Mises en garde et précautionsHépatotoxicité, y compris maladie veino-occlusive hépatique / syndrome d'obstruction sinusoïdale (MVO/SOS)
Dans le cadre d'une étude clinique randomisée (étude 1) portant sur l'inotuzumab ozogamicine chez des patients atteints de LLA récidivante ou réfractaire, des cas d'hépatotoxicité, y compris des cas de MVO/SOS hépatiques sévères, menaçant le pronostic vital et parfois d'issue fatale ont été rapportés, ainsi qu'une augmentation des valeurs hépatiques (voir "Effets indésirables" ).
Des MVO/SOS ont été rapportés chez 23 des 164 patients (14%) pendant ou après le traitement ou après une GCSH consécutive à la fin du traitement. Des valeurs hépatiques anormales de grade 3/4 pour l'aspartate-aminotransférase (ASAT), l'alanine-aminotransférase (ALAT) et la bilirubine totale ont été constatées chez respectivement 7 patients sur 160 (4%), 7 patients sur 161 (4%) et 8 patients sur 161 (5%).
Parmi les 164 patients traités, des cas de MVO/SOS ont été rapportés chez 5 patients sur 164 (3%) pendant le traitement durant l'étude ou par la suite, sans qu'une GCSH ait été réalisée entretemps. Des MVO/SOS ont été rapportés chez 18 des 79 patients (23%) ayant subi une GCSH consécutive (parmi lesquels 8 ont reçu des traitements supplémentaires après le traitement par inotuzumab ozogamicine et avant la GCSH). Cinq des 18 cas de MVO/SOS survenus après une GCSH ont eu une issue fatale (voir "Effets indésirables" ).
Des cas de MVO/SOS ont été rapportés jusqu'à 56 jours après la dernière dose pendant le traitement ou par la suite sans qu'une GCSH ait été réalisée entretemps. L'intervalle moyen entre la GCSH et la survenue d'une MVO / d'un SOS était de 15 jours (3-57 jours).
Certains patients peuvent présenter un risque accru de développer une MVO / un SOS.
Les patients ayant souffert auparavant d'une MVO / d'un SOS ou souffrant d'affections hépatiques durables sévères (par ex. cirrhose, hyperplasie régénérative nodulaire, hépatite active) peuvent présenter un risque accru d'aggravation de la maladie du foie après le traitement, y compris de développement d'une MVO / d'un SOS.
Un risque accru de MVO/SOS peut exister après une GCSH antérieure. Parmi les 5 patients qui ont souffert d'une MVO / d'un SOS pendant le traitement par inotuzumab ozogamicine sans GCSH dans l'intervalle, 2 avaient subi une GCSH avant le traitement par inotuzumab ozogamicine. Parmi les patients ayant subi une GCSH consécutive, une MVO / un SOS a été rapporté(e) après cette GCSH chez 5 des 11 patients (46%) qui ont reçu une GCSH à la fois avant et après le traitement par inotuzumab ozogamicine, et chez 13 des 68 patients (19%) qui ont reçu une GCSH uniquement après le traitement par inotuzumab ozogamicine.
Chez les patients ayant subi une GCSH consécutive, l'application de traitements de préparation à la GCSH contenant 2 alkylants et un dernier taux de bilirubine total ≥LSN avant la GCSH qui suivait étaient liés de manière significative à un risque accru de MVO/SOS après la GCSH. Parmi les autres facteurs également associés à un risque accru de MVO/SOS après une GCSH figurent l'âge avancé, les affections hépatiques et/ou une hépatite dans les antécédents du traitement, les lignes ultérieures de traitement (traitement de sauvetage) et un nombre plus élevé de cycles de traitement.
En raison du risque de MVO/SOS, en particulier après une GCSH, une attention particulière doit être accordée aux signes et symptômes de MVO/SOS, lesquels peuvent inclure une hausse de la bilirubine totale, une hépatomégalie (pouvant être douloureuse), un gain pondéral rapide et une ascite. La seule surveillance de la bilirubine totale n'est pas forcément suffisante pour détecter tous les patients présentant un risque de MVO/SOS. Les paramètres hépatiques, y compris ALAT, ASAT, bilirubine totale et phosphatase alcaline, doivent être surveillés chez tous les patients avant et après chaque dose d'inotuzumab ozogamicine. Un contrôle plus fréquent des paramètres hépatiques et des signes et symptômes cliniques d'hépatotoxicité est recommandé chez les patients présentant des résultats anormaux aux tests hépatiques.
Les paramètres hépatiques des patients subissant une GCSH après le traitement doivent être étroitement surveillés pendant le premier mois suivant la GCSH, puis moins souvent par la suite, selon la pratique médicale habituelle. Une augmentation des paramètres hépatiques peut nécessiter une interruption du traitement, une réduction de la dose ou l'arrêt définitif du traitement par inotuzumab ozogamicine (voir "Posologie/Mode d'emploi" ). Le rapport bénéfice/risque devra être soigneusement évalué avant l'administration d'inotuzumab ozogamicine chez les patients ayant présenté auparavant une MVO / un SOS ou présentant des affections hépatiques durables sévères (par ex. cirrhose, hyperplasie régénérative nodulaire, hépatite active). Si des patients de ce type sont traités par inotuzumab ozogamicine, les signes et symptômes d'une MVO / d'un SOS devront être surveillés attentivement et le traitement devra être définitivement arrêté en cas d'apparition d'une MVO / d'un SOS (voir "Posologie/Mode d'emploi" ).
Une attention particulière est requise lors de l'administration d'inotuzumab ozogamicine à des patients qui sont âgés, qui ont reçu une GCSH par le passé, qui se trouvent à des lignes ultérieures de traitement (traitement de sauvetage) ou qui présentent des antécédents d'atteintes hépatiques et/ou d'hépatite. Chez les patients recevant une GCSH consécutive, la durée de traitement par inotuzumab ozogamicine recommandée est de 2 cycles en raison du risque de MVO; un 3e cycle devra être envisagé chez les patients qui, après 2 cycles, n'ont pas obtenu de RC ou RCi et la négativité de la MRD (voir "Posologie/Mode d'emploi" ). Les traitements de préparation à la GCSH contenant 2 alkylants sont à éviter.
Le traitement doit être définitivement arrêté en cas d'apparition d'une MVO / d'un SOS (voir "Posologie/Mode d'emploi" ). La survenue d'une MVO / d'un SOS sévère doit donner lieu à une prise en charge médicale adaptée selon la pratique usuelle.
Myélosuppression/cytopénies
Des cas de neutropénie, de thrombopénie, d'anémie, de leucopénie, de neutropénie fébrile, de lymphopénie et de pancytopénie, dont certains ont pu engager le pronostic vital, ont été rapportés dans le cadre d'une étude clinique randomisée (étude 1) sur l'inotuzumab ozogamicine menée chez des patients présentant une LLA récidivante ou réfractaire (voir "Effets indésirables" ).
Des cas de thrombopénie et de neutropénie ont été rapportés chez 83 des 164 patients (51%) et 81 des 164 patients (49%). Des cas de thrombopénie et de neutropénie de grade 3 ont été rapportés chez 23 des 164 patients (14%) et 33 des 164 patients (20%) respectivement. Des cas de thrombopénie et de neutropénie de grade 4 ont été rapportés chez 46 des 164 patients (28%) et 45 des 164 patients (27%). Des cas de neutropénie fébrile pouvant menacer le pronostic vital ont été rapportés chez 43 des 164 patients (26%).
Des complications en lien avec une neutropénie et une thrombopénie (y compris des infections, ou des hémorragies/incidents hémorragiques) ont été rapportées chez quelques patients (voir "Effets indésirables" ).
Des infections, y compris des infections sévères, parmi lesquelles certaines menaçant le pronostic vital ou d'issue fatale, ont été rapportées chez 79 des 164 patients (48%). Des cas d'infections fatales, y compris de pneumonie, de sepsis neutropénique, de sepsis, de choc septique et de sepsis à Pseudomonas ont été rapportés chez 8 des 164 patients (5%). Des cas d'infections bactériennes, virales et fongiques ont été rapportés.
Des hémorragies/événements hémorragiques, le plus souvent de faible ampleur, ont été rapportés chez 54 des 164 patients (33%). Des hémorragies/événements hémorragiques de grade 3/4 ont été rapportés chez 8 des 164 patients (5%). Une hémorragie/un événement hémorragique de grade 5 (hémorragie intra-abdominale) a été rapporté(e) chez 1 des 164 patients (1%). L'hémorragie la plus fréquente était l'épistaxis, qui a été rapportée chez 24 des 164 patients (15%).
Avant chaque dose d'inotuzumab ozogamicine, la formule sanguine complète doit être contrôlée, et il convient de contrôler le patient quant à tout signe et symptôme d'une infection pendant le traitement et après une GCSH (voir "Propriétés/Effets" ), tout saignement/hémorragie ou tout autre effet d'une myélosuppression pendant le traitement par inotuzumab ozogamicine. Si nécessaire, un traitement prophylactique anti-infectieux doit être administré, et des mesures de surveillance mises en place pendant et après le traitement par inotuzumab ozogamicine. La prise en charge d'une infection sévère, d'un saignement/d'une hémorragie ou de tout autre effet lié à une myélosuppression, y compris une neutropénie ou une thrombopénie sévère, peut nécessiter une interruption du traitement, une réduction de la dose ou l'arrêt du traitement par inotuzumab ozogamicine (voir "Posologie/Mode d'emploi" ).
Réactions liées à la perfusion
Dans le cadre d'une étude clinique randomisée sur l'inotuzumab ozogamicine menée chez des patients présentant une LLA récidivante ou réfractaire (étude 1), 4 patients sur 164 (2%) ont présenté des réactions liées à la perfusion qui étaient toutes ≤ grade 2 (voir "Effets indésirables" ). Des réactions liées à la perfusion survenaient habituellement au cours du 1er cycle, peu de temps après la fin de la perfusion d'inotuzumab ozogamicine, et disparaissaient spontanément ou après un traitement médical.
Une prémédication par un corticostéroïde, un antipyrétique et un antihistaminique est recommandée avant le traitement (voir "Posologie/Mode d'emploi" ).
Il est nécessaire de surveiller les patients pendant toute la durée de la perfusion et jusqu'à au moins 1 heure après la fin de la perfusion afin de déceler la survenue d'éventuelles réactions liées à la perfusion. Elles peuvent notamment se manifester par des symptômes tels qu'une hypotension, des bouffées de chaleur, un rash ou des troubles respiratoires. En cas de survenue d'une réaction liée à la perfusion, il faut interrompre la perfusion et instaurer une prise en charge médicale appropriée. En fonction de la sévérité de la réaction liée à la perfusion, l'interruption de la perfusion ou l'administration de stéroïdes et d'antihistaminiques devra être envisagée (voir "Posologie/Mode d'emploi" ). En cas de réactions à la perfusion sévères ou engageant le pronostic vital, le traitement doit être définitivement arrêté (voir "Posologie/Mode d'emploi" ).
Syndrome de lyse tumorale
Des cas de syndrome de lyse tumorale (SLT) pouvant engager le pronostic vital ou entrainer le décès du patient ont été rapportés chez 4 patients sur 164 (2%) lors d'une étude clinique randomisée sur l'inotuzumab ozogamicine menée chez des patients présentant une LLA récidivante ou réfractaire (étude 1) (voir "Effets indésirables" ). Un SLT de grade 3/4 a été rapporté chez 3 patients sur 164 (2%). Ces cas de SLT sont survenus peu de temps après la fin de la perfusion d'inotuzumab ozogamicine et ont pu être traités par des mesures médicales adéquates.
Les signes et symptômes liés à un SLT doivent faire l'objet d'une attention particulière et d'un traitement selon la pratique médicale standard.
Allongement de l'intervalle QT
La prudence est de rigueur lors de l'administration d'inotuzumab ozogamicine à des patients présentant des antécédents ou une prédisposition à des allongements de l'intervalle QT, ou prenant des médicaments connus pour rallonger l'intervalle QT (voir "Interactions" ) et à des patients présentant des troubles électrolytiques. Un ECG et un bilan électrolytique doivent être pratiqués avant le début du traitement et ces paramètres devront être surveillés périodiquement pendant le traitement (voir "Effets indésirables" et "Pharmacocinétique - Électrocardiographie" ).
Toxicité embryo-fœtale
Une toxicité embryo-fœtale a été observée lors d'études expérimentales chez l'animal (voir "Données précliniques" ). Les hommes comme les femmes doivent être informés du risque potentiel pour le fœtus (voir "Grossesse, Allaitement" ).
Teneur en sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c.-à-d. qu'il est essentiellement "sans sodium" .
Ce médicament peut être mélangé pour son utilisation à des solutions contenant du sodium (voir "Remarques particulières - Remarques concernant la manipulation" ). Il convient alors de tenir compte de la quantité totale de sodium administrée au patient, toutes sources confondues.
InteractionsAucune étude clinique formelle sur l'interaction avec d'autres médicaments n'a été réalisée.
L'utilisation concomitante d'inotuzumab ozogamicine et de médicaments connus pour allonger l'intervalle QT ou pouvant provoquer des événements de type torsade de pointes doit être soigneusement évaluée. L'association de tels médicaments nécessite une surveillance de l'intervalle QT (voir "Mises en garde et précautions" et "Pharmacocinétique - Électrocardiographie" ).
Effet de Besponsa sur d'autres médicaments
Influence sur des substrats du CYP
In vitro, le diméthylhydrazide de N-acétyl-gamma-calichéamicine et l'inotuzumab ozogamicine ont présenté seulement un faible potentiel d'inhibition des activités des cytochromes CYP1A2, CYP2A6 (uniquement testé en utilisant l'inotuzumab ozogamicine), CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4/5 ou d'induction des activités des cytochromes CYP1A2, CYP2B6 et CYP3A4 à des concentrations cliniquement significatives.
Influence sur des substrats de l'UGT
In vitro, le diméthylhydrazide de N-acétyl-gamma-calichéamicine a présenté un faible potentiel d'inhibition des activités des UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 et UGT2B7 à des concentrations cliniquement significatives.
Influence sur des substrats transporteurs de médicaments
In vitro, le diméthylhydrazide de N-acétyl-gamma-calichéamicine a présenté un faible potentiel d'inhibition des activités de la P-gp, de la protéine de résistance du cancer du sein (Breast Cancer Resistance Protein [BCRP]), des transporteurs d'anions organiques (Organic Anion Transporter [OAT]) OAT1 et OAT3, du transporteur de cations organiques (Organic Cation Transporter [OCT]) OCT2 et des polypeptides transporteurs d'anions organiques (Organic Anion Transporting Polypeptide [OATP]) OATP1B1 et OATP1B3 à des concentrations cliniquement significatives.
Effet d'autres médicaments sur Besponsa
In vitro, le diméthylhydrazide de N-acétyl-gamma-calichéamicine est métabolisé principalement par réduction non enzymatique. Par conséquent, il est peu probable que l'administration concomitante d'inotuzumab ozogamicine et d'inhibiteurs ou d'inducteurs du cytochrome P450 (CYP) ou d'enzymes du métabolisme des médicaments uridine diphosphate glucuronosyltransférase (UGT) altère l'exposition au diméthylhydrazide N-acétyl-gamma-calichéamicine.
Une analyse de pharmacocinétique de population chez 736 patients a montré que l'administration concomitante de médicaments cytoréducteurs, y compris l'hydroxyurée, les facteurs de stimulation de croissance des granulocytes, y compris filgrastim ou lénograstim, et les inhibiteurs de la glycoprotéine P (P-gp), n'a eu aucun effet apparent sur la clairance de l'inotuzumab ozogamicine.
Grossesse, allaitementGrossesse
On ne dispose d'aucune donnée sur l'utilisation de l'inotuzumab ozogamicine chez la femme enceinte. Sur la base de données précliniques relatives à la sécurité, l'inotuzumab ozogamicine peut provoquer des lésions embryo-fœtales s'il est administré à une femme enceinte. Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir "Données précliniques" ).
L'inotuzumab ozogamicine ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue et si le bénéfice potentiel du traitement apporté à la mère justifie les risques potentiels engagés pour le fœtus. Les femmes enceintes ou les patientes débutant une grossesse sous traitement par inotuzumab ozogamicine ou les hommes traités dont la partenaire débute une grossesse doivent être informés des dangers potentiels pour le fœtus.
Il est recommandé aux femmes en âge de procréer de ne pas débuter une grossesse sous traitement par inotuzumab ozogamicine. Il est recommandé aux femmes d'utiliser une méthode de contraception efficace pendant toute la durée du traitement par inotuzumab ozogamicine et pendant au moins 8 mois après l'administration de la dernière dose. Il est recommandé aux hommes dont la partenaire est en âge de procréer d'utiliser une méthode de contraception efficace pendant toute la durée du traitement par inotuzumab ozogamicine et pendant au moins 5 mois après l'administration de la dernière dose.
Allaitement
On ne dispose d'aucune donnée concernant la présence de l'inotuzumab ozogamicine ou de ses métabolites dans le lait maternel, ses effets potentiels sur le nourrisson allaité ou sur la production de lait. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut pas être exclu. En raison du risque potentiel d'effets indésirables chez le nourrisson allaité, les femmes ne doivent pas allaiter au cours du traitement par inotuzumab ozogamicine et pendant au moins 2 mois après l'administration de la dernière dose (voir "Données précliniques" ).
Fertilité
Selon les données précliniques, le traitement par inotuzumab ozogamicine peut entraver la fertilité masculine comme féminine (voir "Données précliniques" ). Avant le début du traitement, les hommes comme les femmes doivent se faire conseiller sur la préservation de la fertilité.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesBesponsa a une légère influence sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines. Les patients doivent être informés qu'ils peuvent se sentir épuisés durant la période de traitement par Besponsa (voir "Effets indésirables" ). La prudence est donc de rigueur lors de la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.
Effets indésirablesRésumé du profil de sécurité
Les données figurant ci-dessous décrivent l'exposition à l'inotuzumab ozogamicine de 164 patients atteints de LLA récidivante ou réfractaire qui ont participé à une étude clinique contrôlée (voir "Efficacité clinique" ).
La durée moyenne du traitement des patients ayant reçu de l'inotuzumab ozogamicine était de 8.9 semaines (de 0.1 à 26.4 semaines), avec une moyenne de 3 cycles de traitement commencés par patient.
Chez les patients recevant de l'inotuzumab ozogamicine, les effets indésirables les plus fréquents (≥20%) étaient: thrombopénie (51%), neutropénie (49%), infection (48%), anémie (36%), leucopénie (35%), fatigue (35%), hémorragie (33%), fièvre (32%), nausée (31%), céphalée (28%), neutropénie fébrile (26%), transaminases augmentées (26%), douleur abdominale (23%), gamma-glutamyltransférase augmentée (21%) et hyperbilirubinémie (21%).
Chez les patients recevant de l'inotuzumab ozogamicine, les effets indésirables graves les plus fréquents (≥2%) étaient: infection (23%), neutropénie fébrile (11%), hémorragie (5%), douleur abdominale (3%), fièvre (3%), MOV/SOS (14%, pendant et après le traitement ou après une GCSH), intervalle QT prolongé à l'électrocardiogramme (3%) et fatigue (2%).
Liste des effets indésirables
Les effets indésirables survenus durant l'étude clinique contrôlée (événements qui ont commencé pendant ou après le cycle 1, jour 1 et dans un délai de 42 jours après la dernière dose d'inotuzumab ozogamicine, mais avant le début d'un nouveau traitement anticancéreux [y compris GCSH]), sont indiqués par fréquence en rapport avec le traitement de chaque causalité, par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante: "très fréquents" (≥1/10), "fréquents" (≥1/100 à <1/10), "occasionnels" (≥1/1'000 à <1/100), "rares" (≥1/10'000 à <1/1'000), "très rares" (<1/10'000). Dans chaque catégorie, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de fréquence.
Infections et infestations
Très fréquents: infection (48%).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquents: thrombopénie (51%), neutropénie (49%), anémie (36%), leucopénie (35%), neutropénie fébrile (26%), lymphopénie (18%).
Fréquents: pancytopénie (y compris insuffisance de la moelle osseuse, aplasie de la moelle osseuse fébrile).
Affections du système immunitaire
Fréquents: hypersensibilité.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents: appétit diminué (12%).
Fréquents: hyperuricémie, syndrome de lyse tumorale.
Affections du système nerveux
Très fréquents: céphalée (28%).
Affections cardiaques
Fréquents: intervalle QT prolongé à l'électrocardiogramme.
Affections vasculaires
Très fréquents: hémorragie (33%).
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: nausée (31%), douleur abdominale (23%), diarrhée (17%), constipation (17%), vomissement (15%), stomatite (13%).
Fréquents: lipase augmentée, distension abdominale, amylase augmentée, ascite.
Affections hépatobiliaires
Très fréquents: transaminases augmentées (26%), gamma-glutamyltransférase augmentée (21%), hyperbilirubinémie (21%), MVO/SOS (14%, pendant ou après le traitement ou après une GCSH, 5 cas de MVO/SOS sur 23 ont eu une issue fatale [ces 5 cas de MVO/SOS mortels sont tous survenus après une GCSH]), phosphatase alcaline augmentée (13%).
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquents: fatigue (35%), fièvre (32%), frissons (11%).
Lésions, intoxications et complications d'intervention
Fréquents: réactions liées à une perfusion.
Description d'effets ind
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