Composition

Principes actifs
Daratumumab.
Le daratumumab est un anticorps monoclonal humain de type immunoglobuline G1 kappa (IgG1κ), produit dans des cellules d'ovaires de hamsters chinois (CHO) à l'aide de la technologie de l'ADN recombinant.
Excipients
L-histidine, chlorhydrate de L-histidine monohydraté, sorbitol (E420), L-méthionine, polysorbate 20, eau pour préparations injectables.
Chaque flacon de DARZALEX de 5 ml et de 20 ml contient respectivement 1,5 mmol et 6 mmol (273,3 mg et 1093 mg) de sorbitol.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

DARZALEX est disponible sous forme de concentré liquide incolore à jaune sans conservateur à diluer pour perfusion intraveineuse.
Chaque ml contient 20 mg de daratumumab.
Flacon de 5 ml: chaque flacon à usage unique contient 100 mg de daratumumab.
Flacon de 20 ml: chaque flacon à usage unique contient 400 mg de daratumumab.

Indications/Possibilités d’emploi

DARZALEX est indiqué en monothérapie pour le traitement de patients atteints de myélome multiple qui ont déjà reçu au moins trois lignes de traitement antérieures, incluant >1 inhibiteur du protéasome (IP) et >1 principe actif immunomodulateur (IMiD) ou qui ont été doublement réfractaires à >1 IP et IMiD.
DARZALEX est indiqué en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone, ou le bortézomib et la dexaméthasone, pour le traitement de patients atteints de myélome multiple qui ont déjà reçu au moins une ligne de traitement antérieure.
DARZALEX est indiqué en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone ou le bortézomib, le melphalan et la prednisone pour le traitement de patients atteints de myélome multiple, non préalablement traités et non éligibles à une autogreffe de cellules souches.

Posologie/Mode d’emploi

DARZALEX doit être administré par un professionnel de la santé disposant d'une infrastructure médicale appropriée, y compris d'un accès direct à un équipement médical d'urgence pour la prise en charge des réactions liées à la perfusion (RLP) qui pourraient survenir. La perfusion doit être associée à l'administration d'une médication pré- et post-perfusion (voir ci-après "Médicaments associés recommandés" ).
Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
Adultes (18 ans et plus)
Schéma posologique en association avec le lénalidomide (traitement par cycles de 4 semaines) et en monothérapie
La dose recommandée de DARZALEX est de 16 mg/kg de poids corporel, administrés en perfusion intraveineuse selon le schéma posologique figurant dans le tableau 1 (les débits de perfusion sont représentés dans le tableau 4).
Tableau 1: Schéma posologique de DARZALEX en monothérapie et en association avec le lénalidomide (traitement par cycles de 4 semaines)

Semaines                                                     Schéma posologique
Semaines 1 à 8                                               Hebdomadaire (8 doses au total)
Semaines 9 à 24a                                             Toutes les 2 semaines (8 doses au
                                                             total)
À partir de la semaine 25 jusqu'à la progressionde la        Toutes les 4 semaines
maladieb                                                     

 
a La première dose du schéma posologique "toutes les 2 semaines" est administrée à la semaine 9.
b La première dose du schéma posologique "toutes les 4 semaines" est administrée à la semaine 25.
Pour les recommandations posologiques concernant les médicaments associés à DARZALEX, voir "Efficacité clinique" et se reporter aux informations professionnelles correspondantes.
Schéma posologique en association avec le bortézomib, le melphalan et la prednisone (schéma posologique avec cycles de traitement de 6 semaines)
La dose recommandée de DARZALEX est de 16 mg/kg de poids corporel, administrés en perfusion intraveineuse selon le schéma posologique figurant dans le tableau 2 (les débits de perfusion sont représentés dans le tableau 4).
Tableau 2: Schéma posologique de DARZALEX en association avec le bortézomib, le melphalan et la prednisone ([VMP]; schéma posologique avec cycles de traitement de 6 semaines)

Semaines                                               Schéma posologique
Semaines 1 à 6                                         Hebdomadaire (6 doses au total)
Semaines 7 à 54a                                       Toutes les trois semaines (16 doses au
                                                       total)
De la semaine 55 jusqu'à la progression de la          Toutes les quatre semaines
maladieb                                               

 
a La première dose du schéma posologique "toutes les 3 semaines" est administrée à la semaine 7.
b La première dose du schéma posologique "toutes les 4 semaines" est administrée à la semaine 55.
Le bortézomib est administré deux fois par semaine aux semaines 1, 2, 4 et 5 du premier cycle de traitement de six semaines, puis une fois par semaine aux semaines 1, 2, 4 et 5 de chacun des huit cycles de traitement de six semaines suivantes. Pour les instructions concernant la posologie ajustée et le schéma posologique du bortézomib, du melphalan et de la prednisone en association avec DARZALEX voir "Efficacité clinique" .
Traitement combiné avec le bortézomib (schéma posologique avec cycles de traitement de 3 semaines)
La dose recommandée de DARZALEX, correspondant à 16 mg/kg de poids corporel, est administrée sous forme de perfusion intraveineuse selon le schéma posologique figurant dans le tableau 3 (les débits de perfusion sont représentés dans le tableau 4).
Tableau 3: Schéma posologique de DARZALEX avec le bortézomib (schéma posologique avec cycles de traitement de 3 semaines)

Semaines                                                Schéma posologique
Semaines 1 à 9                                          Hebdomadaire(9 doses au total)
Semaines 10 à 24a                                       Toutes les trois semaines(5 doses au total)
De la semaine 25 jusqu'à la progression de la maladieb  Toutes les quatre semaines

 
a La première dose du schéma posologique "toutes les 3 semaines" est administrée à la semaine 10.
b La première dose du schéma posologique "toutes les 4 semaines" est administrée à la semaine 25.
Pour les instructions de posologie concernant les médicaments administrés conjointement avec DARZALEX, voir "Efficacité clinique" et les informations professionnelles respectives.
Oubli d'une ou de plusieurs doses
Si une dose prévue de DARZALEX a été oubliée, celle-ci doit être administrée dès que possible et le schéma posologique doit être ajusté en conséquence, en maintenant l'intervalle entre les traitements.
Ajustement de la posologie
Une réduction de la dose de DARZALEX n'est pas recommandée. Un report d'administration de la dose peut être nécessaire afin de permettre la récupération du nombre de cellules sanguines en cas de toxicité hématologique (voir "Mises en garde et précautions" ).
Pour obtenir davantage d'informations sur les médicaments administrés en association avec DARZALEX, consulter leurs informations professionnelles respectives.
Médicaments associés recommandés
Prémédication
Afin de réduire le risque de RLP, une prémédication doit être administrée à tous les patients, 1 à 3 heures avant chaque perfusion de DARZALEX, comme suit:
corticostéroïdes (à durée d'action intermédiaire ou prolongée),monothérapie:100 mg de méthylprednisolone ou équivalent, administrés par voie intraveineuse.Après la deuxième perfusion, la dose de corticostéroïde peut être réduite (60 mg de méthylprednisolone par voie orale ou intraveineuse).Traitement combiné:Administration de 20 mg de dexaméthasone (ou équivalent) avant chaque perfusion de DARZALEX. Si la dexaméthasone constitue le corticostéroïde spécifique au traitement, la dose thérapeutique de dexaméthasone doit être administrée en prémédication aux jours des perfusions de DARZALEX (voir "Efficacité clinique" ).La dexaméthasone est administrée par voie intraveineuse avant la première perfusion de DARZALEX. Une administration orale peut être envisagée avant les perfusions ultérieures. Des corticostéroïdes supplémentaires, spécifiques au traitement (p.ex. la prednisone), ne doivent pas être administrés aux jours des perfusions de DARZALEX lorsque le patient a reçu de la dexaméthasone en prémédication.
antipyrétique (500 à 1000 mg de paracétamol par voie orale).
antihistaminique (25 à 50 mg de diphénhydramine ou équivalent, par voie orale ou intraveineuse).
Médication post-perfusion
Afin de prévenir des RLP retardées, la médication post-perfusion suivante devrait être administrée après la perfusion:
Monothérapie:
Un corticostéroïde par voie orale (20 mg de méthylprednisolone ou une dose équivalente d'un autre corticostéroïde à durée d'action intermédiaire ou prolongée, conformément aux normes locales) doit être administré au patient le premier et le deuxième jour après chaque perfusion de DARZALEX (à partir du jour suivant la perfusion).
Traitement combiné:
L'administration de méthylprednisolone orale à faible dose (≤20 mg) ou d'un équivalent doit être envisagée le jour suivant la perfusion de DARZALEX.
Cependant, si le lendemain de la perfusion de DARZALEX un corticostéroïde (p.ex. dexaméthasone, prednisone) spécifique au traitement est administré, l'administration supplémentaire de médicaments post-perfusion n'est pas forcément nécessaire (voir "Efficacité clinique" ).
En complément, l'administration de médicaments post-perfusion comprenant des bronchodilatateurs de courte et de longue durée d'action et des corticostéroïdes inhalés doit également être envisagée chez les patients présentant des antécédents de troubles pulmonaires obstructifs chroniques. Si après les quatre premières perfusions le patient n'a pas présenté de RLP majeure, ces médicaments post-perfusion inhalés peuvent être arrêtés selon l'appréciation du médecin.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Aucune étude spécifique n'a été réalisée avec le daratumumab chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. D'après des analyses PC de population, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (voir "Pharmacocinétique" ). Pour les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée ou sévère, aucune recommandation posologique ne peut être émise.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucune étude spécifique n'a été réalisée avec le daratumumab chez les patients atteints d'insuffisance rénale. D'après des analyses pharmacocinétiques (PC) de population, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale (voir "Pharmacocinétique" ).
Patients âgés
Aucun ajustement posologique n'est jugé nécessaire chez les patients âgés (voir "Effets indésirables" et "Pharmacocinétique" ).
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité pour les patients âgés de moins de 18 ans ne sont pas établies.
Mode d'administration
DARZALEX est administré en perfusion intraveineuse après dilution avec une solution de chlorure de sodium à 0,9%. Pour les instructions relatives à la dilution du médicament, voir "Remarques concernant l'utilisation, la manipulation et l'élimination" .
Après la dilution, la perfusion de DARZALEX doit être administrée par voie intraveineuse à un débit de perfusion adéquat, comme présenté dans le tableau 4 ci-dessous. Une augmentation progressive du débit de perfusion comme défini dans le tableau 4 ne doit être envisagée qu'en l'absence de survenue de réactions liées à la perfusion et que si la perfusion précédente de daratumumab a été bien tolérée.
Pour faciliter l'administration, la première dose prescrite de 16 mg/kg pendant la semaine 1 peut être répartie en deux doses administrées sur deux jours consécutifs, c.-à-d. respectivement 8 mg/kg le jour 1 et 8 mg/kg le jour 2 (voir Tableau 4).
Tableau 4: Débits de perfusion pour l'administration de DARZALEX (16 mg/kg)

                      Volume de dilution    Débit de perfusion    Paliers d'augmentati  Débit de perfusion
                                            initial (première     on du débit de        maximal
                                            heure)                perfusiona            
Perfusion de la
semaine 1
Option 1 (perfusion
de la dose en une
fois)
Semaine 1 – jour 1    1000 ml               50 ml/heure           50 ml/heure toutes    200 ml/heure
(16 mg/kg)                                                        les heures            
Option 2 (perfusion
de la dose en deux
fois)
Semaine 1 – jour 1    500 ml                50 ml/heure           50 ml/heure toutes    200 ml/heure
(8 mg/kg)                                                         les heures            
Semaine 1 – jour 2    500 ml                50 ml/heure           50 ml/heure toutes    200 ml/heure
(8 mg/kg)                                                         les heures            
Perfusion de la       500 ml                50 ml/heure           50 ml/heure toutes    200 ml/heure
semaine 2 (16                                                     les heures            
mg/kg)b                                                                                 
Perfusions suivantes  500 ml                100 ml/heure          50 ml/heure toutes    200 ml/heure
c (à partir de la                                                 les heures            
semaine 3, 16 mg/kg)                                                                    

 
a Une augmentation progressive du débit de perfusion ne doit être envisagée qu'en l'absence de réactions liées à la perfusion.
b Un volume de dilution de 500 ml ne doit être utilisé pour la dose de 16 mg/kg qu'en l'absence de survenue de réactions liées à la perfusion au cours de la semaine précédente. Dans le cas contraire, utiliser un volume de dilution de 1000 ml.
c Ne modifier le débit de perfusion (100 ml/heure) lors des perfusions suivantes (c.-à-d. à partir de la semaine 3) qu'en l'absence de survenue de réactions liées à la perfusion lors de la perfusion précédente. Dans le cas contraire, procéder selon les instructions relatives au débit de perfusion de la semaine 2 indiquées dans le tableau.
Prise en charge des réactions liées à la perfusion
Afin de réduire le risque de RLP, une prémédication doit être administrée avant la perfusion de DARZALEX.
En cas de survenue de RLP quel qu'en soit le grade, il convient d'interrompre immédiatement la perfusion de DARZALEX et de traiter les symptômes.
La prise en charge des RLP peut en outre nécessiter une réduction du débit de perfusion ou un arrêt du traitement par DARZALEX, comme décrit ci-dessous (voir aussi "Mises en garde et précautions" ).
-Grade 1-2 (léger à modéré): dès que les symptômes des réactions ont disparu, la perfusion doit être poursuivie, mais à un débit de perfusion ne dépassant pas la moitié du débit auquel la RLP est survenue. Si le patient ne présente pas de nouveaux symptômes de RLP, le débit de perfusion doit être de nouveau augmenté jusqu'à 200 ml/heure au maximum en respectant les paliers et intervalles cliniquement appropriés (tableau 4).
-Grade 3 (sévère): dès que les symptômes des réactions ont disparu, la reprise de la perfusion doit être envisagée, mais à un débit de perfusion ne dépassant pas la moitié du débit auquel la RLP est survenue. Si le patient ne présente pas d'autres symptômes, le débit de perfusion doit être à nouveau augmenté en respectant les paliers et intervalles appropriés (tableau 4). La procédure ci-dessus doit être répétée en cas de réapparition de symptômes de grade 3. DARZALEX doit être définitivement arrêté lors de la troisième apparition d'une réaction liée à la perfusion d'un grade supérieur ou égal à 3.
-Grade 4 (engageant le pronostic vital): le traitement par DARZALEX doit être définitivement arrêté.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif (daratumumab) ou à l'un des excipients selon la composition.

Mises en garde et précautions

Réactions liées à la perfusion
DARZALEX peut provoquer de graves réactions liées à la perfusion (RLP), y compris des réactions anaphylactiques. Ces réactions peuvent menacer le pronostic vital et des cas d'issue fatale ont été rapportés. Les patients doivent être surveillés pendant toute la durée de la perfusion ainsi qu'après la perfusion.
Au cours des études cliniques, des RLP ont été rapportées chez environ la moitié des patients traités par DARZALEX.
La majorité des RLP sont survenues lors de la première perfusion et étaient de grade 1 à 2. 4% des patients ont eu une RLP au cours de plus d'une perfusion. Des réactions sévères incluant bronchospasme, hypoxie, dyspnée, hypertension, œdème laryngé, œdème pulmonaire, infarctus du myocarde et effets indésirables oculaires (y compris effusion choroïdienne, myopie aiguë et glaucome aigu à angle fermé) sont survenues. Les symptômes les plus fréquents ont été une congestion nasale, une toux, une irritation de la gorge ainsi que des frissons, des vomissements et une nausée. Les symptômes moins fréquents ont été les suivants: respiration haletante, rhinite allergique, pyrexie, inconfort thoracique, prurit, hypotension et vision trouble (voir "Effets indésirables" ).
Les patients doivent être traités préalablement par des antihistaminiques, des antipyrétiques et des corticostéroïdes afin de réduire le risque de RLP déjà avant le traitement par DARZALEX. En cas de survenue de RLP quel qu'en soit le grade, la perfusion de DARZALEX doit être interrompue et un traitement médicamenteux/des mesures de soutien doivent être instaurés si nécessaire. Chez les patients présentant des réactions de grade 1, 2 ou 3, le débit de perfusion doit être réduit lors de la reprise de la perfusion. En cas de survenue d'une réaction anaphylactique ou d'une RLP engageant le pronostic vital (grade 4), l'administration de DARZALEX doit être définitivement arrêtée et un traitement d'urgence approprié doit être réalisé. En présence de symptômes oculaires, il faut interrompre la perfusion de DARZALEX et demander un examen immédiat par un ophtalmologue, avant d'administrer DARZALEX à nouveau (voir "Posologie/Mode d'emploi" ).
Neutropénie/thrombopénie
DARZALEX peut renforcer la neutropénie et la thrombopénie induite par le traitement de fond (voir "Effets indésirables" ).
La formule sanguine complète doit être surveillée régulièrement durant le traitement, conformément aux informations professionnelles correspondant aux traitements de fond. Des signes d'infection doivent être recherchés chez les patients présentant une neutropénie. Un report d'administration de la dose de DARZALEX peut être nécessaire afin de permettre la récupération du nombre de cellules sanguines. Une réduction de la dose de DARZALEX n'est pas recommandée. Un traitement de soutien avec des transfusions ou des facteurs de croissance devrait être pris en considération.
Influence du test indirect à l'antiglobuline (test de Coombs indirect)
Le daratumumab se lie au CD38 présent en faible quantité sur les globules rouges (RBC) et peut provoquer un résultat positif au test de Coombs indirect. Cette positivité du test de Coombs indirect induite par le daratumumab peut persister jusqu'à 6 mois après la dernière perfusion de daratumumab. Il convient de noter que le daratumumab lié aux RBC peut masquer la détection d'anticorps irréguliers (dirigés contre des antigènes mineurs) dans le sérum du patient. La détermination des groupes sanguins AB0 et Rhésus des patients n'en est pas affectée. Les patients doivent faire l'objet d'un typage et d'un dépistage avant l'instauration du traitement par le daratumumab. Un phénotypage peut être envisagé avant l'instauration du traitement conformément aux normes locales. Le génotypage des érythrocytes n'est pas influencé par le daratumumab et peut être réalisé à tout moment.
En cas de transfusion sanguine planifiée, les centres de transfusion sanguine doivent être informés de cette influence du test indirect à l'antiglobuline (voir "Interactions" ). Si une transfusion d'urgence est nécessaire, des érythrocytes de groupe AB0/RhD compatibles peuvent être administrés sans vérification croisée, conformément aux normes locales des banques de sang.
Les méthodes permettant d'atténuer l'interférence du daratumumab incluent le traitement des érythrocytes réactifs par du dithiothréitol (DTT) afin de rompre la liaison du daratumumab, ou toute autre méthode validée localement. Puisque le système de groupe sanguin Kell est également sensible au traitement par le DTT, des concentrés Kell négatifs doivent être utilisés après avoir exclu ou détecté des allo-anticorps au moyen d'érythrocytes traités par le DTT. Le phénotypage ou le génotypage peut également être envisagé.
Interférence avec l'évaluation de la réponse complète
Le daratumumab est un anticorps monoclonal humain de type IgG1κ qui peut être détecté par électrophorèse des protéines sériques (EPS) ou par immunofixation (IFE); ces méthodes sont utilisées pour la surveillance clinique de la protéine M endogène. Cette interférence peut influer sur l'évaluation de la réponse complète et de la progression de la maladie chez certains patients atteints de myélome à IgGκ (voir "Interactions" ).
Prophylaxie de la réactivation du virus varicelle-zona (herpès zoster)
Afin de prévenir une réactivation du virus varicelle-zona, une prophylaxie antivirale doit être instaurée dans la semaine suivant l'instauration du traitement par DARZALEX et être maintenue jusqu'à 3 mois après la fin du traitement.
Réactivation du virus de l'hépatite B (VHB)
Des cas de réactivation du virus de l'hépatite B (VHB), dont certains d'issue fatale, ont été rapportés chez les patients traités par DARZALEX. Il convient d'effectuer un dépistage du VHB chez tous les patients avant l'instauration d'un traitement par DARZALEX.
Les patients présentant une sérologie VHB positive doivent être surveillés pendant le traitement par DARZALEX et pendant au moins six mois après la fin de celui-ci, afin de détecter la survenue de tout signe clinique et résultat de laboratoire témoignant d'une réactivation du VHB. Les patients doivent être traités conformément aux lignes directrices cliniques actuelles. Un médecin spécialisé dans le traitement de l'hépatite doit être consulté si cela s'avère cliniquement nécessaire.
Chez les patients qui développent une réactivation du virus de l'hépatite B au cours du traitement par DARZALEX, il convient d'interrompre le traitement par DARZALEX ainsi que tout traitement concomitant éventuel par des stéroïdes et/ou une chimiothérapie et d'instaurer un traitement approprié. Chez les patients dont la réactivation du VHB est contrôlée adéquatement, la reprise du traitement par DARZALEX doit être discutée au préalable avec un médecin spécialisé dans le traitement de l'hépatite.
Autres composants
Sorbitol
Ce médicament contient du sorbitol (E 420). Les patients présentant une intolérance héréditaire au fructose (IHF) ne doivent pas recevoir ce medicament, sauf en cas de necessité uniquement.
L'historique détaillé des symptômes de l'IHF doivent être obtenu pour chaque patient avant de prescrire ce medicament.

Interactions

Des études cliniques portant sur la pharmacocinétique du daratumumab associé au lénalidomide, pomalidomide, thalidomide (non autorisée en Suisse), bortézomib et à la dexaméthasone, n'ont mis en évidence aucune interaction médicamenteuse de signification clinique entre le daratumumab et ces médicaments de bas poids moléculaire.
Interférence avec le test indirect à l'antiglobuline (test de Coombs indirect)
Le daratumumab se lie au CD38 présent sur les érythrocytes et interfère avec les tests de compatibilité, par exemple le dépistage d'anticorps et l'épreuve directe de compatibilité (voir "Mises en garde et précautions" ).
Interférence avec l'électrophorèse des protéines sériques (EPS) et l'immunofixation (IFE)
Le daratumumab peut éventuellement être détecté par électrophorèse des protéines sériques (EPS) et par immunofixation (IFE), qui sont les méthodes utilisées pour la surveillance des immunoglobulines monoclonales spécifiques au myélome (protéine M). Cela peut conduire à des résultats faussement positifs à l'EPS et l'IFE chez les patients ayant un myélome de type IgGκ et influer sur l'évaluation initiale de la réponse complète selon les critères de l'International Myeloma Working Group (IMWG). Chez les patients présentant une très bonne réponse partielle persistante (Very Good Partial Response, VGPR) chez lesquels on suspecte une interférence du daratumumab, il convient d'envisager l'utilisation d'un test par IFE validé et spécifique du daratumumab afin de différencier le daratumumab d'une protéine M endogène restant éventuellement dans le sérum du patient et faciliter ainsi la détermination de la réponse complète (CR) (voir "Efficacité clinique" ).

Grossesse, allaitement

Grossesse
Il n'existe pas de données issues d'études menées chez l'être humain ou chez l'animal pour évaluer le risque de l'utilisation de DARZALEX pendant la grossesse. Les anticorps monoclonaux de type IgG1 sont connus pour traverser le placenta après le premier trimestre de la grossesse. Par conséquent, DARZALEX ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si le bénéfice du traitement pour la mère est jugé supérieur aux risques potentiels pour le fœtus. Si la patiente tombe enceinte lors du traitement par ce produit, elle devra être informée du risque potentiel pour le fœtus.
Afin de prévenir une exposition fœtale, les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par DARZALEX ainsi que durant les 3 mois qui suivent l'arrêt de celui-ci.
Allaitement
On ignore si le daratumumab est excrété dans le lait maternel humain ou animal et s'il influence la production de lait. Il n'existe aucune étude évaluant l'effet du daratumumab sur les nourrissons allaités.
Les IgG de la mère sont excrétées dans le lait maternel chez l'être humain, mais ne sont pas retrouvées en quantités significatives dans la circulation du nourrisson, car elles sont dégradées dans le tractus gastro-intestinal et ne sont pas absorbées. Comme le risque associé à la prise orale de DARZALEX chez le nourrisson n'est pas connu, il convient de décider si l'allaitement doit être interrompu ou si le traitement par DARZALEX doit être arrêté, en prenant en considération le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère.
Fertilité
Il n'existe aucune donnée permettant d'évaluer les effets potentiels du daratumumab sur la fertilité de l'homme ou de la femme.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée, mais certains patients traités par daratumumab ont rapporté de la fatigue, des nausées et des troubles visuels. Cela doit être pris en compte lors de la conduite ou de l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Les données de sécurité décrites ci-dessous reflètent l'exposition à DARZALEX (16 mg/kg) chez 2066 patients atteints de myélome multiple, dont 1910 patients recevant DARZALEX en association avec un traitement de fond et 156 patients recevant DARZALEX en monothérapie.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥20%) ont été: infection des voies aériennes supérieures (46%), neutropénie (44%), RLP (40%), douleurs musculosquelettiques (37%), neuropathie périphérique (35%), constipation (33%), diarrhée (32%), thrombopénie (31%), anémie (27%), œdèmes périphériques (27%), fatigue (26%), nausées (26%), toux (25%), pyrexie (23%), dyspnée (21%) et asthénie (21%).
Les effets indésirables graves ont été: pneumonie (11%), infection des voies aériennes supérieures (4%), sepsis (3%), pyrexie (3%), bronchite (2%), déshydratation (1%), syncope (1%), diarrhée (1%), fibrillation auriculaire (1%) et œdème pulmonaire (<1%).
Les effets indésirables observés chez les patients traités par DARZALEX au cours des études cliniques ou après la commercialisation sont résumés dans le paragraphe suivant. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquent (≥1/10), fréquent (<1/10, ≥1/100), occasionnel (<1/100, ≥1/1000), rare (<1/1000, ≥1/10 000) et très rare (<1/10 000). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont classés selon un degré de sévérité décroissant.
Infections et infestations
Très fréquent: infections des voies respiratoires supérieures1 (46%, grade 3-4: 4%), pneumonie2 (19%, grade 3-4: 11%), bronchite3 (17%, grade 3-4: 2%).
Fréquent: infections des voies urinaires, sepsis4, infection à cytomégalovirus5, COVID-19*.
Rare: réactivation du virus de l'hépatite B*.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent: neutropénie6 (44%, grade 3-4: 39%), thrombopénie7 (31%, grade 3-4: 19%), anémie8 (27%, grade 3-4: 12%), lymphopénie9 (14%, grade 3-4: 11%), leucopénie10 (14%, grade 3-4: 11%).
Affections du système immunitaire
Fréquent: hypogammaglobulinémie11.
Rare: réaction anaphylactique*.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent: perte d'appétit (12%, grade 3-4: 1%), hypokaliémie12 (10%, grade 3-4: 3%).
Fréquent: hyperglycémie, hypocalcémie, déshydratation.
Affections psychiatriques
Très fréquent: insomnie (16%, grade 3: 1%).
Affections du système nerveux
Très fréquent: neuropathie périphérique13 (35%, grade 3-4: 4%), céphalées (12%, grade 3-4: <1%), paresthésie (11%, grade 3-4: <1%), sensation vertigineuse (10%, grade 3: <1%).
Fréquent: syncope.
Affections cardiaques
Fréquent: fibrillation auriculaire.
Affections vasculaires
Très fréquent: hypertension14 (10%, grade 3-4: 5%).
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquent: toux15 (25%, grade 3: <1%), dyspnée16 (21%, grade 3-4: 3%).
Fréquent: œdème pulmonaire17.
Affections gastro-intestinales
Très fréquent: constipation (33%, grade 3-4: 1%), diarrhée (32%, grade 3-4: 4%), nausées (26%, grade 3: 2%), vomissements (16%, grade 3-4: 1%), douleur abdominale18 (14%, grade 3-4: 1%).
Fréquent: pancréatite19.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent: rash (13%, grade 3: 1%).
Fréquent: prurit.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Très fréquent: douleurs musculosquelettiques20 (37%, grade 3-4: 4%), arthralgie (14%, grade 3-4: 1%), spasmes musculaires (14%, grade 3: <1%).
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent: œdèmes périphériques21 (27%, grade 3-4: 1%), fatigue (26%, grade 3-4: 4%), pyrexie (23%, grade 3-4: 2%), asthénie (21%, grade 3-4: 2%).
Fréquent: frissons.
Lésions, intoxications et complications d'interventions
Très fréquent: réactions liées à la perfusion22 (40%, grade 3: 4%), y compris les termes définis par les investigateurs comme reliés à la perfusion (voir ci-dessous).
* Effet indésirable rapporté après la commercialisation. La fréquence est indiquée sur la base du taux de déclarations spontanées.
1.Infection des voies aériennes supérieures inclut: sinusite aiguë, rhinite bactérienne, épiglottite, grippe, syndrome grippal, laryngite, laryngite bactérienne, laryngite virale, infection à métapneumovirus, rhinopharyngite, candidose oropharyngée, infection à virus para-influenza, pharyngite, pharyngite streptococcique, infection par virus respiratoire syncitial, infection de l'appareil respiratoire, infection respiratoire virale, rhinite, infection à Rhinovirus, sinusite, pharyngite staphylococcique, angine, trachéite, infection des voies aériennes supérieures, infection bactérienne des voies respiratoires supérieures, pharyngite virale, rhinite virale et infection virale des voies aériennes supérieures.
2.Pneumonie inclut: pneumonie atypique, aspergillose bronchopulmonaire, infection des voies aériennes inférieures, infection à Pneumocystis jiroveci, pneumonie à Pneumocystis jirovecii, pneumonie, pneumonie d'inhalation, pneumonie bactérienne, pneumonie à cytomégalovirus, pneumonie à Haemophilus, pneumonie grippale, pneumonie à Klebsiella, pneumonie à légionelles, pneumonie à pneumocoque, pneumonie à virus respiratoire syncytial, pneumonie staphylococcique, pneumonie streptococcique et pneumonie virale.
3.Bronchite inclut: bronchiolite, bronchite, bronchite bactérienne, bronchite chronique, bronchite virale et trachéobronchite.
4.Sepsis inclut: sepsis bactérien, sepsis lié au dispositif, sepsis à entérocoque, sepsis à Escherichia, sepsis intestinal, sepsis à Klebsiella, sepsis à Listeria, sepsis neutropénique, sepsis à pneumocoque, sepsis à Pseudomonas, sepsis pulmonaire, sepsis à Salmonella, sepsis, syndrome de sepsis, arthrite septique staphylococcique, embole septique, choc septique, sepsis staphylococcique, sepsis streptococcique, sepsis urinaire et sepsis viral.
5.Infection à cytomégalovirus inclut: choriorétinite à cytomégalovirus, gastroentérite à cytomégalovirus, infection à cytomégalovirus, œsophagite à cytomégalovirus, virémie à cytomégalovirus et pneumonie à cytomégalovirus.
6.Neutropénie inclut: agranulocytose, neutropénie fébrile, neutropénie et infection neutropénique.
7.Thrombopénie inclut: thrombopénie.
8.Anémie inclut: anémie, anémie macrocytaire, hématocrite diminué, anémie par déficience en fer et anémie microcytaire.
9.Lymphopénie inclut: lymphopénie.
10.Leucopénie inclut: leucopénie.
11.Hypogammaglobulinémie inclut: hypogammaglobulinémie et immunoglobulines diminuées.
12.Hypokaliémie inclut: hypokaliémie.
13.Neuropathie périphérique inclut: neuropathie périphérique, neuropathie motrice périphérique, neuropathie sensitivomotrice périphérique et neuropathie périphérique sensitive.
14.Hypertension inclut: pression artérielle augmentée et hypertension.
15.Toux inclut: toux d'origine allergique, toux et toux productive.
16.Dyspnée inclut: dyspnée et dyspnée d'effort.
17.Œdème pulmonaire inclut: congestion pulmonaire et œdème pulmonaire.
18.Douleur abdominale inclut: gêne abdominale, douleur abdominale, douleur abdominale basse, douleur abdominale haute et abdomen sensible.
19.Pancréatite inclut: hyperamylasémie, lipase augmentée, pancréatite obstructive, pancréatite, pancréatite aiguë et pancréatite chronique.
20.Douleurs musculosquelettiques incluent: dorsalgie, douleur du flanc, douleur inguinale, douleur musculosquelettique du thorax, douleurs musculosquelettiques, raideur musculosquelettique, myalgie, cervicalgie, douleur thoracique non cardiaque et extrémités douloureuses.
21.Œdèmes périphériques incluent: œdème généralisé, œdème localisé, œdème, œdème périphérique et gonflement périphérique.
22.Réactions liées à la perfusion incluent les termes que l'investigateur associe à la perfusion.
Description de certains effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
Réactions liées à la perfusion
Dans des études cliniques (monothérapie et traitements combinés, n = 2066), l'incidence des réactions liées à la perfusion, tous degrés de sévérité confondus, s'est élevée à 37% pour la première perfusion de DARZALEX (16 mg/kg, semaine 1), à 2% pour la perfusion de la semaine 2 et cumulativement à 6% pour les perfusions suivantes. Moins de 1% des patients a présenté une réaction liée à la perfusion de grade 3/4 lors de la perfusion de la semaine 2 ou d'une perfusion ultérieure.
Le délai médian d'apparition d'une réaction a été de 1,5 heure (intervalle: de 0 à 72,8 heures). La fréquence des modifications de la perfusion en raison de réactions a été de 36%. Les durées médianes des perfusions de 16 mg/kg de la première perfusion, de la deuxième perfusion et des perfusions suivantes ont été respectivement de 7, 4 et 3 heures environ.
Les réactions sévères liées à la perfusion comprenaient: bronchospasme, dyspnée, œdème laryngé, œdème pulmonaire, infarctus du myocarde, effets oculaires indésirables (y compris effusion choroïdienne, myopie aiguë et glaucome à angle fermé), hypoxie et hypertension. D'autres réactions indésirables liées à la perfusion incluaient: congestion nasale, toux, frissons, irritation de la gorge, vomissements et nausées (voir "Mises en garde et précautions" ).
Dans le cadre de l'étude MMY1001, les patients (n = 97) traités par une association à base de daratumumab ont reçu la première dose de 16 mg/kg de daratumumab à la semaine 1 répartie sur deux jours, c.-à-d. respectivement 8 mg/kg le jour 1 et 8 mg/kg le jour 2. L'incidence des réactions liées à la perfusion, tous degrés confondus, a été de 42%. Des réactions liées à la perfusion sont survenues chez 36% des patients le jour 1 de la semaine 1, chez 4% le jour 2 de la semaine 1 et chez 8% lors des perfusions ultérieures. Le délai médian d'apparition d'une réaction s'est élevé à 1,8 heure (intervalle: de 0,1 à 5,4 heures). L'incidence des interruptions de la perfusion en raison de réactions a été de 30%. Les durées médianes des perfusions ont été de 4,2 heures pour le jour 1 de la semaine 1, de 4,2 heures pour le jour 2 de la semaine 1 et de 3,4 heures pour les perfusions ultérieures.
Infection
Chez les patients ayant reçu DARZALEX en traitement combiné, des infections fatales principalement causées par des pneumonies et des sepsis ont été rapportées chez 2,3% des patients atteints de myélome multiple récidivant/réfractaire et chez 1% des patients n'ayant pas encore été traités.
Lors du traitement combiné par le daratumumab par voie intraveineuse, des infections de grade 3-4 ont été observées chez 21 à 36% des patients en rechute/réfractaires et chez 23 à 32% des patients n'ayant pas encore été traités, la pneumonie ayant été l'infection de grade 3-4 la plus fréquemment rapportée. Les arrêts du traitement en raison d'infections ont été observés chez 1 à 4% des patients; les infections fatales ont été observées chez 1 à 5% des patients en rechute/réfractaires et chez 1 à 2% des patients n'ayant pas encore été traités.
Hémolyse
Dans l'étude de phase 3 MMY3007, une hémolyse intravasculaire de grade 1-2, qui a disparu par la suite, a été constatée chez 2 des 346 patients du groupe sous DVMP et chez 1 des 345 patients du groupe sous VMP. Une surveillance continue de cet éventuel signe compromettant la sécurité sera effectuée dans les études cliniques et dans les données de sécurité post-commercialisation disponibles.
Populations particulières – Patients âgés
Parmi les 2459 patients ayant reçu DARZALEX à la posologie recommandée, 38% étaient âgés de 65 à 75 ans et 15% étaient âgés de 75 ans ou plus. L'incidence des effets indésirables graves était plus élevée chez les patients plus âgés que chez les patients plus jeunes (voir "Efficacité clinique" ). Chez les patients présentant un myélome multiple récidivant et réfractaire (n = 1213), la pneumonie (14%) et le sepsis (5%) représentaient les effets indésirables graves les plus fréquents, survenant plus fréquemment chez les patients plus âgés (≥65 ans). Chez les patients présentant un myélome multiple nouvellement diagnostiqué et non éligibles à une autogreffe de cellules souches autologues (n = 710), la pneumonie (16%) était l'effet indésirable grave le plus fréquent, survenant plus fréquemment chez les patients plus âgés (≥75 ans).
Au cours de l'étude de phase 3 MMY3007, ayant comparé le traitement par DVMP au traitement par VMP chez des patients présentant un myélome multiple nouvellement diagnostiqué et non éligibles à une autogreffe de cellules souches autologues, le taux d'événements indésirables majeurs, graves ou à l'évolution fatale a augmenté avec l'âge des patients. Cette observation a été constatée dans une mesure similaire dans les deux bras de traitement, de telle sorte qu'aucune différence cliniquement significative en termes d'événements indésirables spécifiques à l'âge n'est apparue entre les patients traités par DVMP et ceux traités par VMP.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes
Aucun cas de surdosage n'est survenu dans le cadre d'études cliniques. Des doses allant jusqu'à 24 mg/kg ont été administrées par voie intraveineuse dans une étude clinique.
Traitement
Il n'existe aucun antidote spécifique connu pour traiter un surdosage de DARZALEX. En cas de surdosage, il convient de surveiller le patient afin de déceler tout signe ou symptôme d'effets indésirables, et d'instaurer immédiatement un traitement symptomatique approprié.

Propriétés/Effets

Code ATC
L01FC01
Mécanisme d'action
Le daratumumab est un anticorps monoclonal (AcM) humain de type IgG1κ qui se lie à la protéine CD38 exprimée à un taux élevé à la surface des cellules tumorales du myélome multiple et à des taux divers sur d'autres types de cellules et tissus. La protéine CD38 a différentes fonctions, telles que l'adhésion médiée par des récepteurs, la signalisation et l'activité enzymatique.
Il a été démontré que le daratumumab inhibe fortement la croissance in vivo des cellules tumorales exprimant la protéine CD38. D'après des études in vitro, le daratumumab peut avoir recours à de multiples fonctions effectrices et provoquer ainsi la mort des cellules tumorales par médiation immunitaire. Ces études suggèrent que le daratumumab peut induire la lyse de cellules tumorales dans des tumeurs malignes exprimant la protéine CD38, par une cytotoxicité dépendante du complément (CDC), une cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) et une phagocytose cellulaire dépendante des anticorps (ADCP).
Le daratumumab a induit in vitro une apoptose par le mécanisme de cross-linking médié par le fragment Fc. En outre, le daratumumab a modulé l'activité enzymatique de la protéine CD38 en inhibant l'activité enzymatique de la cyclase et en stimulant l'activité de l'hydrolase. La pertinence clinique de ces effets in vitro et leur impact sur la croissance tumorale ne sont pas encore clairement établis.
Pharmacodynamique
Nombres de cellules NK (natural killer) et de cellules T
Les cellules NK sont connues pour exprimer des taux élevés de CD38 et sont sensibles à la lyse cellulaire induite par le daratumumab. Des diminutions du nombre absolu et du pourcentage de cellules NK totales (CD16+CD56+) et de cellules NK activées (CD16+CD56dim) dans le sang périphérique total et la moelle osseuse ont été observées au cours du traitement par DARZALEX. Cependant, aucune association n'a été mise en évidence entre les nombres initiaux de cellules NK et la réponse clinique.
Les cellules T (CD3+, CD4+ et CD8+) sont également connues pour exprimer la protéine CD38, en fonction de leur stade de développement et de leur niveau d'activation. Des augmentations significatives du nombre absolu de cellules T CD4+ et CD8+ et du pourcentage de lymphocytes dans le sang périphérique total et la moelle osseuse ont été observées au cours du traitement par DARZALEX. De plus, le séquençage ADN des récepteurs de cellules T a confirmé que la clonalité des cellules T augmentait au cours du traitement par DARZALEX. Cela indique l'existence d'effets immunomodulateurs pouvant contribuer à la réponse clinique.
Immunogénicité
Parmi les patients atteints de myélome multiple traités au cours d'études cliniques par DARZALEX en monothérapie ou en association, moins de 1% des patients a développé des anticorps anti-daratumumab liés au traitement.
Cependant, la méthode employée présente des limites pour détecter les anticorps anti-daratumumab en présence de concentrations élevées de daratumumab. Par conséquent, l'incidence de la formation d'anticorps pourrait éventuellement ne pas avoir été déterminée de manière fiable.
Les données d'immunogénicité dépendent très fortement de la sensibilité et de la spécificité des méthodes de test employées. En outre, l'apparition d'un résultat positif obtenu avec une méthode de test peut être influencée par différents facteurs, notamment la manipulation des échantillons, le moment du prélèvement des échantillons, l'influence de médicaments, le traitement associé, ainsi que la maladie sous-jacente. Par conséquent, la comparaison de l'incidence des anticorps anti-daratumumab avec l'incidence des anticorps dirigés contre d'autres produits peut s'avérer trompeuse.
Efficacité clinique
Myélome multiple nouvellement diagnostiqué
Traitement combiné avec le lénalidomide et la dexaméthasone chez des patients non éligibles à une autogreffe de cellules souches autologues
L'étude de phase 3 MMY3008, randomisée, contrôlée contre substance active et ouverte, a comparé le traitement par 16 mg/kg de DARZALEX en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone à faible dose (DRd) au traitement par lénalidomide et la dexaméthasone à faible dose (Rd) chez des patients atteints de myélome multiple nouvellement diagnostiqué et qui n'étaient pas éligibles à une ASCT. Le lénalidomide (