Composition

Principes actifs
Migalastat sous forme de chlorhydrate de migalastat
Excipients
Contenu de la gélule: amidon prégélatinisé, stéarate de magnésium.
Enveloppe de la gélule: colorant: carmin d’indigo (E132), dioxyde de titane (E171), gélatine.
Encre de marquage: gomme-laque (E904), oxyde de fer noir (E172), hydroxyde de potassium.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Gélules de taille 2 (6,4 x 18,0 mm) avec coiffe bleu opaque et corps blanc opaque portant l’inscription noire "A1001" et contenant une poudre blanche à brun clair.
Chaque gélule contient 123 mg de migalastat, sous forme de chlorhydrate de migalastat.

Indications/Possibilités d’emploi

Galafold est indiqué dans le traitement à long terme des adultes et des adolescents âgés de 12 ans et plus qui présentent un diagnostic confirmé de maladie de Fabry (déficit en α-galactosidase A) et qui sont porteurs d’une mutation sensible (voir la section "évaluation des mutations sensibles au traitement avec Galafold" dans la rubrique "propriétés/effets" ).

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par Galafold doit être mis en place et supervisé par des médecins spécialistes expérimentés dans le diagnostic et le traitement de la maladie de Fabry.
Galafold n’est pas destiné à être utilisé en association avec un traitement enzymatique substitutif (voir la rubrique "mises en garde et précautions" ).
Posologie usuelle
La posologie recommandée est de 123 mg de migalastat (une gélule) un jour sur deux à heure fixe.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Aucune adaptation de la dose de Galafold n’est nécessaire chez les patients insuffisants hépatiques (voir la rubrique "pharmacocinétique" ).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Galafold n’est pas recommandé chez les patients atteints de la maladie de Fabry dont le DFG estimé est inférieur à 30 ml/min/1.73 m2 (voir la rubrique "pharmacocinétique" ).
Patients âgés
Aucune modification de posologie liée à l’âge n’est nécessaire (voir la rubrique "pharmacocinétique" ).
Enfants et adolescents
Adolescents âgés de ≥ 12 à < 18 ans et pesant ≥ 45 kg
123 mg de migalastat (une gélule) à prendre un jour sur deux à heure fixe (voir la rubrique "pharmacocinétique" ).
Enfants âgés de < 12 ans
La sécurité et l’efficacité de Galafold chez les enfants âgés de moins de 12 ans ne sont pas établies. Aucune donnée n'est disponible.
Dose oubliée
Galafold ne doit pas être pris pendant 2 jours consécutifs. En cas d’omission d’une prise pendant une journée entière, le patient ne doit prendre la dose de Galafold omise que si moins de 12 heures se sont écoulées depuis l’heure de prise prévue de la dose. Si plus de 12 heures se sont écoulées, le patient doit recommencer à prendre Galafold au jour et à l’heure initialement prévus pour la dose suivante, en suivant le schéma posologique d’une prise tous les deux jours.
Mode d’administration
Administration par voie orale.
L’exposition au Galafold diminue d’environ 40 % en cas de prise avec des aliments et de 60 % en cas de prise avec du café (voir rubriques "interactions" et "pharmacocinétique" ). Les aliments et la caféine ne doivent pas être consommés pendant au moins 2 heures avant et 2 heures après la prise de Galafold pour ménager une période de jeûne de 4 heures au minimum (voir rubriques "interactions" ).
Il est possible de boire de l’eau (plate, aromatisée ou sucrée), des jus de fruit sans pulpe et des boissons sucrées sans caféine pendent la période de jeûne de 4 heures.
Galafold doit être pris un jour sur deux au même moment de la journée afin de garantir des bénéfices optimaux pour le patient.
 
Les gélules doivent être avalées entières. Les gélules ne doivent pas être coupées, écrasées ou mâchées.

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique "composition" .

Mises en garde et précautions

Il est recommandé de surveiller régulièrement la fonction rénale, les paramètres échocardiographiques et les marqueurs biochimiques (tous les 6 mois) des patients chez lesquels un traitement par migalastat a été instauré ou qui passent sous migalastat. En cas d’aggravation clinique significative, une évaluation clinique plus approfondie ou un arrêt du traitement par Galafold doit être envisagé.
 
Galafold n’est pas indiqué chez les patients porteurs de mutations non sensibles (voir la rubrique "propriétés/effets" ).
 
Aucune baisse de la protéinurie n’a été observée chez les patients traités par Galafold. Galafold n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère définie par un DFG inférieur à 30 ml/min/1,73 m2 (voir la rubrique "pharmacocinétique" ).
 
Des données limitées suggèrent que l’administration concomitante d’une dose unique de migalastat et d’un traitement enzymatique substitutif standard par perfusion multiplie l’exposition à l’agalsidase par un facteur pouvant atteindre 5. Cette étude indique aussi que l’agalsidase n’a pas d’effet sur la pharmacocinétique du migalastat. Galafold n’est pas destiné à être utilisé en association avec un traitement enzymatique substitutif.
 
Enfants et adolescents
Les gélules de 123 mg de migalastat ne sont pas destinées aux enfants (≥ 12 ans) pesant moins de 45 kg (voir rubrique "pharmacocinétique" ).

Interactions

D’après les données in vitro, le migalastat n’est pas un inducteur du CYP1A2, 2B6 ou 3A4. En outre, le migalastat n’est pas un inhibiteur ou un substrat du CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, ou 3A4/5. Le migalastat n’est pas un substrat de MDR1 ou de BCRP, et il n’est pas un inhibiteur des transporteurs d’efflux humains BCRP, MDR1 ou BSEP. Le migalastat n’est pas non plus un substrat de MATE1, MATE2-K, OAT1, OAT3 ou OCT2, ni un inhibiteur des transporteurs d’influx humains OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1, ou MATE2-K.
Effets d’autres médicaments sur le migalastat
L’administration concomitante de migalastat avec 190 mg de caféine a entraîné une réduction de l’exposition systémique au migalastat (réduction moyenne de l’ASC0-∞ de 55 % et réduction moyenne de la Cmax de 60 %), ce qui pourrait diminuer l’efficacité de Galafold. Le taux d’absorption (tmax) du migalastat n’a pas été affecté par l’administration de caféine comparativement à l’eau. Éviter l’administration concomitante de Galafold avec de la caféine au moins 2 heures avant et 2 heures après la prise de Galafold (voir rubrique "posologie/mode d'emploi" ).
 
Aucune modification pharmacocinétique cliniquement significative n’a été observé avec le migalastat, lorsque le migalastat était pris avec des édulcorants naturels (sucrose) ou artificiels (aspartame ou acésulfame K).

Grossesse, Allaitement

Femmes en âge de procréer/ Contraception chez les hommes et les femmes
Galafold n'est pas recommandé chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.
Grossesse
Il existe des données limitées sur l'utilisation de Galafold chez la femme enceinte. Chez le lapin, une toxicité sur le développement a été observée uniquement à des doses maternotoxiques (voir la rubrique "données précliniques" ). Galafold ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf nécessité absolue.
Allaitement
On ne sait pas si Galafold est sécrété dans le lait maternel. Cependant, l’excrétion du migalastat a été mise en évidence dans le lait de rates allaitantes. Par conséquent, un risque d’exposition au migalastat pour les nouveau-nés/nourrissons allaités ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement, soit d’interrompre Galafold en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère.
Fertilité
Les effets de Galafold sur la fertilité humaine n’ont pas été étudiés. Une infertilité transitoire et entièrement réversible chez les rats mâles a été associée au traitement par migalastat à toutes les doses évaluées. Une réversibilité complète a été observée 4 semaines après l’arrêt du traitement. Des observations similaires ont été déclarées en phase préclinique après traitement par d’autres iminosucres (voir la rubrique "données précliniques" ). Migalastat n’a pas affecté la fertilité des rates.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Galafold n'a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
L’effet indésirable le plus fréquent était les céphalées, déclarés chez environ 10 % des patients ayant reçu Galafold.
Liste des effets indésirables
Les effets indésirables sont rangés par classe de système d’organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante : "très fréquents" (≥1/10), "fréquents" (≥1/100 à <1/10), "occasionnels" (≥1/1000 à <1/100), "rares" (≥1/10 000 à <1/1000) et "très rares" (<1/10 000).
Effets indésirables sous Galafold
Affections psychiatriques
Fréquent: dépression
 
Affections du système nerveux
Très fréquent: maux de tête (10%)
Fréquent: paresthésies, sensations vertigineuses, hypoesthésies
 
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Fréquent: vertiges
 
Affections cardiaques
Fréquent: palpitations
 
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent: dyspnée, epistaxis
 
Affections gastro-intestinales
Fréquent: diarrhées, nausées, douleurs abdominales, constipation, sécheresse de la bouche, défécation impérieuse, dyspepsie
 
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent: éruption cutanée, prurit
Peu fréquent: angio-œdème*
 
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquent: spasmes musculaires, myalgies, torticolis, extrémités douloureuses
 
Affection du rein et des voies urinaires
Fréquent: proteinurie
 
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent: fatigue, douleur
 
Investigations
Fréquent: augmentation de la créatine phosphokinase sanguine, prise de poids
 
* Rapporté à partir des données post-commercialisation
 
Adolescents
L’évaluation de la sécurité chez 21 adolescents (âgés de 12 à < 18 ans et pesant ≥ 45 kg) repose sur des données de sécurité recueillies sur une période d’un an au cours de l’étude en ouvert AT1001-020 durant laquelle les sujets recevaient la même posologie que les adultes (voir rubrique "pharmacocinétique" ). Aucune différence spécifique à l’âge n’a été observée au niveau des effets indésirables entre les sujets adolescents et les sujets adultes. D’après ces données, les effets indésirables chez l’adolescent devraient être de fréquence, de type et de sévérité identiques aux effets indésirables chez l’adulte.
 
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

En cas de surdosage, une prise en charge médicale globale est recommandée. Les céphalées et les sensations vertigineuses sont les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec des doses de Galafold pouvant atteindre 1 250 mg et 2 000 mg, respectivement.

Propriétés/Effets

Code ATC
A16AX14
Mécanisme d’action
La maladie de Fabry est une maladie de surcharge lysosomale progressive liée au chromosome X qui touche les hommes et les femmes. Les mutations du gène GLA à l’origine de la maladie de Fabry entraînent un déficit de l’enzyme lysosomale αgalactosidase A (α-Gal A) nécessaire pour le métabolisme des substrats glycosphingolipidiques (par ex. GL-3, lyso-Gb3). La réduction de l’activité de l’α-Gal A est donc associée à une accumulation progressive de substrats dans des organes et des tissus vulnérables, ce qui entraîne la morbidité et la mortalité associées à la maladie de Fabry.
 
Certaines mutations du gène GLA peuvent conduire à la production de formes mutantes instables et anormalement repliées de l’α-Gal A. Le migalastat est un chaperon pharmacologique conçu pour se fixer de manière sélective et réversible avec une forte affinité sur les sites actifs de certaines formes mutantes de l’α-Gal A, dont les génotypes sont définis comme étant des mutations sensibles. La fixation du migalastat stabilise ces formes mutantes de l’α-Gal A dans le réticulum endoplasmique et facilite leur transfert vers les lysosomes. Une fois dans les lysosomes, la dissociation du migalastat rétablit l’activité de l’α-Gal A, entraînant le catabolisme du GL-3 et des substrats associés.
Évaluation des mutations sensibles au traitement avec Galafold
Si votre patient présente une mutation qui n'est pas listée dans le tableau 1 de cette information destinée aux professionnels, veuillez s'il vous plait contacter le titulaire de l'autorisation Amicus Therapeutics Switzerland GmbH à Zurich pour clarifier le statut de la mutation. Si la mutation n'a pas encore été testé, un test sur la réactivité à Galafold sera effectué afin de déterminer si le traitement avec Galafold peut bénificier à votre patient. Pour les nouvelles mutations dont le statut n'a pas encore été clarifié, ce test sera réalisé gratuitement par un laboratoire spécialisé indépendant.
 
Les mutations du gène GLA qui répondent au traitement avec Galafold sont énumérées dans le tableau 1 de l'annexe.
 
Les modifications des nucléotides listées représentent des modifications potentielles de la séquence d'ADN qui ont pour conséquence la mutation de l'acide aminé. La mutation de l'acide aminé (modification de la séquence de la protéine) est pertinente pour déterminer la sensibilité à Galafold. Si une double mutation est présente sur le même chromosome (chez les hommes et les femmes), le patient est considéré comme sensible si la double mutation est répertoriée dans le tableau 1 (par ex. D55V/Q57L). Si une double mutation est présente sur différents chromosomes (seulement chez les femmes), le patient est considéré comme sensible si l’une des deux mutations est répertoriée dans le tableau 1 (voir l'annexe).
Pharmacodynamique
Le traitement par Galafold dans les essais pharmacodynamiques de phase 2 a généralement entraîné une augmentation de l’activité de l’α-Gal A endogène dans les leucocytes, ainsi que dans la peau et les reins pour la majorité des patients. Chez les patients porteurs de mutation sensibles, les taux de GL-3 avaient tendance à diminuer dans les urines et les capillaires interstitiels rénaux.
Efficacité clinique
L’efficacité clinique et la tolérance de Galafold ont été évaluées dans deux études cliniques pivots de phase 3 et deux études cliniques d'extension en ouvert. Tous les patients ont reçu la posologie recommandée de 123 mg de Galafold tous les deux jours.
 
La première étude clinique de phase 3 (ATTRACT) était une étude comparative randomisée en ouvert, évaluant l’efficacité et la sécurité de Galafold par rapport au traitement enzymatique substitutif (TES) (agalsidase bêta, agalsidase alfa) chez 52 patients de sexe masculin ou féminin atteints de la maladie de Fabry. Ces patients recevaient déjà un TES avant leur entrée dans l’étude clinique et étaient porteurs de mutations sensibles (étude clinique avec antécédents de TES). L'étude clinique a été structurée en deux périodes. Au cours de la première période (de 18 mois) les patients traités par TES ont été randomisés pour passer du TES à Galafold ou poursuivre leur TES. La seconde période était une phase d'extension optionelle en ouvert sur 12 mois au cours de laquelle tous les sujets étaient traités par Galafold.
 
La deuxième étude clinique de phase 3 (FACETS) était une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo (pendant 6 mois), suivie d’une période d’extension en ouvert de 18 mois évaluant l’efficacité et la sécurité de Galafold chez 50 patients de sexe masculin ou féminin atteints de la maladie de Fabry. Ces patients n’avaient jamais été traités par un TES, ou avaient déjà reçu un TES mais dont le traitement avait été interrompu au moins 6 mois auparavant, et ils étaient porteurs de mutations sensibles (essai sans antécédents de TES).
 
La première étude clinique d’extension en ouvert (AT1001-041) qui a inclus des patients ayant participé aux études de phase 2 et de phase 3 est terminé. La durée moyenne d’exposition à la dose commercialisée de migalastat, 123 mg un jour sur deux, chez les patients ayant terminé l’étude AT1001-041 était de 3,57 (± 1,23) ans (n = 85). La durée maximale d’exposition était de 5,6 ans.
 
La deuxième étude clinique d’extension en ouvert (AT1001-042) a inclus à la fois des patients transférés de l’étude d’extension en ouvert AT1001-041 et des patients provenant directement de l’étude de phase 3 ATTRACT. La durée moyenne d’exposition à la dose recommandée de Galafold de 123 mg un jour sur deux, était de 32,3 (± 12,3) mois chez les patients de cette étude (n = 82). La durée maximale d’exposition était de 51,9 mois.
Fonction rénale
Dans l’étude clinique menée chez des patients ayant déjà reçu un TES, la fonction rénale est restée stable jusqu’à 18 mois de traitement par Galafold. La variation annuelle moyenne du DFGeCKD-EPI était de -0,40 ml/min/1,73 m2 (IC à 95 % : -2,272 ; 1,478 ; n=34) dans le groupe Galafold, par rapport à -1,03 ml/min/1,73 m2 (IC à 95 % : -3,636 ; 1,575 ; n=18) dans le groupe TES. La variation annuelle moyenne du DFGeCKD-EPI chez les patients traités pendant 30 mois par Galafold était de -1,72 ml/min/1,73 m2 (IC à 95 % : -2,653 ; -0,782 ; n=31).
 
Dans l’étude clinique menée chez des patients n’ayant jamais reçu de TES et dans l’étude d’extension en ouvert, la fonction rénale est restée stable jusqu’à 5 ans de traitement par Galafold. Après une durée moyenne de traitement de 3,4 années, la variation annuelle moyenne du DFGeCKD-EPI était de -0,74 ml/min/1,73 m2 (IC à 95 %: -1,89; 0,40; n=41). Aucune différence cliniquement significative n’a été observée pendant la période initiale contrôlée versus placebo de 6 mois.
 
Les données relatives à la variation annuelle du DFGeCKD-EPI ont été regroupées pour les patients porteurs de mutations sensibles n’ayant jamais reçu de TES et ceux ayant déjà reçu un TES. Les résultats ont montré le maintien de la stabilisation rénale jusqu’à 8,6 ans sur la base de la variation annuelle moyenne. Après une durée moyenne de 5,2 ans, les patients n’ayant jamais reçu de TES présentaient une variation annuelle moyenne par rapport à l’inclusion de -1,71 ml/min/1,73 m2 (IC à 95 %: -2,83, -0,60; n = 47). Après une durée moyenne de 4,3 ans, les patients ayant déjà reçu un TES présentaient une variation annuelle moyenne par rapport à l’inclusion de -1,78 ml/min/1,73 m2 (IC à 95 %: -3,76, 0,20; n = 49).
Indice de masse ventriculaire gauche (IMVG)
Dans l’étude clinique menée chez des patients ayant déjà reçu un TES, après 18 mois de traitement par Galafold, une diminution statistiquement significative de l’IMVG (p < 0,05) a été observée. Les valeurs initiales étaient de 95,3 g/m2 dans le bras Galafold et de 92,9 g/m2 dans le bras traitement enzymatique substitutif. La variation moyenne de l'IMVG au mois 18 par rapport à sa valeur initiale était de -6,6 g/m2 (IC à 95 %: -11,0; -2,1; n=31) pour le Galafold et de -2,0 g/m2 (IC à 95 %: -11,0; 7,0; n=13) pour le TES. La variation de l’IMVG entre l’inclusion et le mois 18 (g/m2) chez les patients avec une hypertrophie du ventricule gauche (femmes ayant un IMVG à l’inclusion > 95 g/m2 et hommes ayant un IMVG à l’inclusion > 115 g/m2) était de -8,4 (IC à 95 %: -15,7; 2,6; n=13) pour Galafold, et 4,5 (IC à 95 % : -10,7 ; 18,4 ; n=5) pour le TES. Au bout de 30 mois de traitement par Galafold, la variation moyenne par rapport à l’inclusion de l’IMVG était de -3,8 (IC à 95 % : -8,9 ; 1,3 ; n=28) et la variation moyenne par rapport à l’inclusion de l’IMVG des patients présentant une hypertrophie ventriculaire gauche à l’inclusion était de -10,0 (IC à 95 % : -16,6 ; -3,3 ; n=10).
 
Dans l’étude clinique menée chez des patients n’ayant jamais reçu de TES, Galafold a entraîné une réduction statistiquement significative de l’IMVG (p< 0,05); la variation moyenne de l’IMVG entre l’inclusion et la période allant du 18ème au 24ème mois était de -7,7 (IC à 95 %: -15,4; -0,01; n=27). Après le suivi dans l’étude d’extension en ouvert, la variation moyenne de l’IMVG entre l’inclusion et le 36ème mois était de -8,3 (IC à 95 %: -17,1; 0,4; n=25) et le 48ème mois était de -9,1 (IC à 95 %: -20,3; 2,0; n=18). La variation moyenne de l’IMVG entre l’inclusion et la période allant du 18ème au 24ème mois chez les patients présentant une hypertrophie du ventricule gauche à l’inclusion (femmes ayant un IMVG à l’inclusion > 95 g/m2 ou hommes ayant un IMVG à l’inclusion > 115 g/m2) était de -18,6 (IC à 95 %: -38,2; 1,0; n=8). Après le suivi dans l’étude d’extension en ouvert, la variation moyenne de l’IMVG chez les patients atteints d’une hypertrophie du ventricule gauche à l’inclusion entre le début de l’essai et le 36ème mois était de -30,0 (IC à 95 %: -57,9; -2,2; n=4), et le 48ème mois était de -33,1 (IC à 95 %: -60,9; -5,4; n=4). Aucune différence cliniquement significative de l’IMVG n’a été observée pendant la période initiale contrôlée versus placebo de 6 mois.
 
Après le suivi dans l’étude d’extension en ouvert AT1001-042, la variation moyenne de l’IMVG par rapport à l’inclusion dans cette étude était respectivement de 1,2 g/m2 (IC à 95 %: -5,3, 7,7; n = 15) et de -5,6 g/m2 (IC à 95 %: -28,5, 17,2; n = 4) chez les patients ayant déjà reçu un TES et chez les patients n’ayant jamais reçu de TES, traités par Galafold pendant une durée moyenne de 2,4 ans et de 2,9 ans (jusqu’à 4,0 ans et 4,3 ans, respectivement).
Substrat lié à la maladie
Dans l’étude clinique menée chez des patients ayant déjà reçu un TES, les taux plasmatiques de lyso-Gb3 avaient légèrement augmenté, mais étaient restés faibles chez les patients porteurs de mutations sensibles traités par Galafold pendant les 30 mois de l'étude. Les taux plasmatique de lyso-Gb3 étaient également restés faibles chez les patients sous TES sur une période pouvant atteindre 18 mois.
 
Dans l’étude clinique menée chez des patients n’ayant jamais reçu de TES, Galafold a montré des réductions statistiquement significatives des concentrations plasmatiques de lyso-Gb3 et du GL-3 dans les capillaires interstitiels rénaux chez les patients porteurs de mutations sensibles. Au 6ème mois, les patients randomisés pour recevoir Galafold dans la phase I ont montré une réduction moyenne statistiquement significative (±ETM) des inclusions de GL-3 dans les capillaires interstitiels (-0,25 ± 0,10; -39 %) par rapport au placebo (+0,07 ± 0,13; +14 %) (p=0,008). Au 12ème mois, les patients randomisés pour recevoir le placebo dans la phase I et qui étaient passés sous Galafold au 6ème mois (phase II) ont également montré des réductions statistiquement significatives des inclusions de GL-3 dans les capillaires interstitiels (-0,33 ± 0,15; -58 %) (p=0,014). Des réductions qualitatives des taux de GL-3 ont été observées dans diverses cellules rénales (notamment les podocytes, les cellules mésangiales et les cellules endothéliales glomérulaires) sur 12 mois de traitement par Galafold.
Critère clinique composite
Dans l’étude clinique menée chez des patients ayant déjà reçu un TES, une analyse des événements constituant le critère clinique composite (regroupant les événements rénaux, cardiaques et vasculaires cérébraux, ou les décès), a démontré que la fréquence des événements observés dans le groupe traité par Galafold était de 29 % contre 44 % dans le groupe sous TES à 18 mois. La fréquence des événements chez les patients traités par Galafold à 30 mois (32 %) était semblable à celle de la période de 18 mois.
Résultats déclarés par les patients – Échelle pour les symptomes gastro-intestinaux
Dans l’étude clinique menée chez des patients n’ayant jamais reçu de TES, des analyses de l’échelle GSRS (Gastrointestinal Symptoms Rating Scale) ont démontré que le traitement par Galafold était associé à des améliorations statistiquement significatives (p<0,05) des diarrhées par rapport au placebo, entre l’inclusion et le 6ème mois, ainsi que des reflux chez les patients présentant des symptômes à l’inclusion. Pendant l’étude d’extension en ouvert, des améliorations statistiquement significatives par rapport à l’inclusion (p<0,05) ont été observées sur les diarrhées et les indigestions, ainsi qu’une tendance à l’amélioration de la constipation.
Enfants et adolescents
Dans l’étude AT1001-020, une étude de phase 3b, multicentrique, non contrôlée et en ouvert, d’une durée d’un an, la sécurité, la pharmacocinétique (PK), la pharmacodynamique (PD) et l’efficacité d’un traitement par migalastat ont été évaluées chez 21 patients adolescents (âgés de 12 à < 18 ans et pesant ≥ 45 kg) atteints de la maladie de Fabry et présentant des mutations sensibles du gène codant pour l’α-galactosidase A (GLA). Les patients n’avaient jamais reçu de traitement enzymatique substitutif (TES) ou avaient interrompu ce traitement au moins pendant les 14 jours précédant la sélection. Le nombre moyen d’années écoulées depuis le diagnostic de maladie de Fabry était de 9,6 (± 4,25) ans.
 
À un an, les résultats d’efficacité chez les adolescents à la même posologie que celle utilisée chez les adultes étaient cohérents concernant des résultats rénaux, cardiaques et pharmacodynamiques, ainsi que sur des effets rapportés par les patients. La variation globale moyenne (ET) par rapport à l’inclusion du DFGe était de -1,6 (15,4) ml/min/1,73 m2 (n = 19). La variation globale moyenne (ET) par rapport à l’inclusion de l’IMVG était de -3,9 (13,5) g/m2 (n = 18). L’IMVG a diminué chez 10 sujets et augmenté chez 8 sujets, mais tous les sujets restaient dans les limites normales au 12e mois. À l’inclusion, les taux plasmatiques de lyso-Gb3 étaient de 12,00 ng/ml et la variation globale moyenne (ET) des taux plasmatiques de lyso-Gb3 par rapport à l’inclusion était de -0,06 (32,9) (n = 19). Une réduction des taux plasmatiques de lyso-Gb3 par rapport à l’inclusion a été observée chez les patients n’ayant jamais reçu de TES (médiane de -2,23 ng/ml, n = 9) et les taux sont restés généralement stables chez les patients ayant déjà reçu un TES (médiane de 0,54 ng/ml, n = 10). Aucune variation notable des mesures rapportées par les patients n’a été observée.

Pharmacocinétique

Absorption
La biodisponibilité absolue (ASC) d’une dose unique de 150 mg de chlorhydrate de migalastat par voie orale ou d’une perfusion intraveineuse unique de 150 mg sur deux heures correspondait approximativement à 75 %. Après la prise d’une dose unique de 150 mg de solution de chlorhydrate de migalastat par voie orale, le temps nécessaire pour atteindre la concentration plasmatique maximale correspondait approximativement à 3 heures. L’exposition plasmatique au migalastat (ASC0-∞) et la Cmax augmentaient proportionnellement aux doses orales de chlorhydrate de migalastat, comprises entre 50 mg et 1 250 mg chez l’adulte.
 
L’administration de migalastat au cours d’un repas riche en graisses, 1 heure avant un repas riche en graisses ou léger, ou 1 heure après un repas léger, entraînait une réduction significative de 37 % à 42 % de l’exposition totale moyenne au migalastat (ASC0-∞) et des réductions de 15 % à 40 % de l’exposition maximale moyenne au migalastat (Cmax) par rapport à une administration à jeun. Voir rubrique "posologie/mode d'emploi" .
Distribution
Chez les volontaires sains, le volume de distribution (Vz/F) du migalastat après la prise de doses uniques croissantes par voie orale (de 25 à 675 mg de migalastat HCl) était compris entre 77 et 133 litres, ce qui indique une bonne distribution dans les tissus et dépasse la quantité totale d'eau de l'organisme (42 litres). Aucune liaison aux protéines plasmatiques n’a été détectée après l’administration de 14C-chlorhydrate de migalastat à des concentrations comprises entre 1 et 100 μM.
Métabolisme
D’après des données in vivo, le migalastat est un substrat de l’UGT, qui constitue une voie d’élimination mineure. Le migalastat n’est pas un substrat de la glycoprotéine P (PgP) in vitro et il est peu probable qu’il soit impliqué dans des interactions médicamenteuses avec la famille des cytochromes P450. Un essai pharmacocinétique réalisé chez des hommes volontaires sains avec 150 mg de 14C-chlorhydrate de migalastat a montré que 99 % de la dose radiomarquée récupérée dans le plasma était composée de migalastat sous forme inchangée (77 %) et de trois métabolites O-glucuronoconjugués déshydrogénés, M1 à M3 (13 %). Approximativement 9 % de la radioactivité totale était non attribuée.
Élimination
Une étude pharmacocinétique réalisée chez des hommes volontaires sains avec 150 mg de 14C-chlorhydrate de migalastat a montré qu’approximativement 77 % de la dose radiomarquée était récupérée dans les urines, dont 55 % de migalastat était excrétée sous forme inchangée et 5 % sous forme de métabolites combinés M1, M2 et M3. Environ 3 % de la radioactivité totale des échantillons correspondait à des composés non attribués. Approximativement 20 % de la dose radiomarquée totale était excrétée dans les selles, la forme inchangée du migalastat étant le seul composé mesuré.
 
Après l’administration de doses uniques croissantes par voie orale (de 25 à 675 mg de chlorhydrate de migalastat), aucune tendance n’a été mise en évidence pour la clairance (CL/F). À une dose de 150 mg, la CL/F était environ de 11 à 14 l/h. Après l’administration des mêmes doses, la demi-vie d’élimination moyenne (t1/2) était comprise entre environ 3 et 5 heures.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Aucune étude n’a été réalisée chez les sujets présentant une insuffisance hépatique. Au vu des voies métaboliques et d’excrétion du migalastat, une diminution de la fonction hépatique ne devrait pas affecter la pharmacocinétique du migalastat.
Troubles de la fonction rénale
Galafold n’a pas été étudié chez les patients atteints de la maladie de Fabry et ayant un DFG inférieur à 30 ml/min/1,73 m2. Dans une étude sur l’administration d’une dose unique de Galafold chez des sujets n’étant pas atteints de la maladie de Fabry mais présentant une insuffisance rénale à des degrés divers, les expositions au migalastat étaient multipliées par 4,3 chez les sujets présentant une insuffisance rénale sévère (DFG < 30 ml/min/1,73 m2).
Personnes âgées (> 65 ans)
Les études cliniques sur le Galafold ont inclus un petit nombre de patients âgés de 65 ans et plus. L’effet de l’âge a été évalué au moyen d’une analyse pharmacocinétique de population qui portait sur la clairance plasmatique du migalastat et qui a été menée dans la population de l’étude n’ayant jamais reçu de TES. La différence en matière de clairance entre les patients atteints de la maladie de Fabry âgés de 65 ans et plus et ceux de moins de 65 ans était de 20 %, ce qui n’a pas été considéré comme pertinent sur un plan clinique.
Enfants et adolescents
La pharmacocinétique du migalastat a été caractérisée chez 20 sujets adolescents (âgés de 12 à < 18 ans et pesant ≥ 45 kg) atteints de la maladie de Fabry sous posologie adulte (gélule de 123 mg de migalastat un jour sur deux) dans une étude en ouvert de phase 3b (AT1001-020).
 
L’évaluation de la bioéquivalence d’exposition a été simulée chez les sujets adolescents (âgés de 12 à < 18 ans) pesant ≥ 45 kg et recevant 123 mg de migalastat un jour sur deux, par comparaison avec des adultes sous la même posologie. L’aire sous la courbe de temps de concentration plasmatique (ASCtau) par modélisation chez les sujets adolescents (âgés de 12 à < 18 ans) était semblable à celle correspondant aux expositions chez l’adulte.
Sexe
Les caractéristiques pharmacocinétiques du migalastat n’étaient pas significativement différentes entre les femmes et les hommes, qu’il s’agisse des volontaires sains ou des patients atteints de la maladie de Fabry.

Données précliniques

Les études précliniques suggèrent qu’il n’existe pas de risque spécifique pour l’être humain sur la base des études à dose unique ou répétée, à l’exception d’une infertilité transitoire et entièrement réversible qui a été observée chez les rats mâles et qui était associée au traitement par migalastat. L’infertilité associée au traitement par migalastat a été déclarée à des expositions cliniquement pertinentes. Une réversibilité complète a été observée 4 semaines après l’arrêt du traitement. Des observations similaires ont été déclarées en phase préclinique après traitement par d’autres iminosucres. Dans l’étude de toxicité embryo-fœtale chez le lapin, des effets tels que des décès embryo-fœtaux, une diminution du poids fœtal moyen, des retards d’ossification et une légère augmentation de l’incidence d’anomalies squelettiques mineures ont été observés uniquement à des doses associées à une toxicité maternelle.
Dans une étude de cancérogénicité de 104 semaines menée chez le rat, une augmentation de l’incidence des adénomes des cellules des îlots pancréatiques a été observée chez les rats mâles à une dose 19 fois supérieure à l’exposition (ASC) de la dose cliniquement efficace. Il s’agit d’une tumeur spontanée courante chez les rats mâles nourris ad libitum. Étant donné l’absence d’effet similaire chez les femelles, l’absence d’effet dans la batterie de tests de génotoxicité ou dans l’étude de cancérogénicité chez des souris Tg.rasH2 et l’absence de lésions pancréatiques pré-néoplasiques chez les rongeurs ou les singes, cette observation chez le rat mâle n’est pas considérée comme étant liée au traitement et sa pertinence pour l’être humain est inconnue.

Remarques particulières

Incompatibilités
Non pertinent.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention "EXP" sur l’emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver audessus de 30°C.
Conserver dans l’emballage d’origine pour le protéger de l’humidité.
Conserver hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

66108 (Swissmedic)

Présentation

Gélules de 123 mg: boite de 14 gélules (B)

Titulaire de l’autorisation

Amicus Therapeutics Switzerland GmbH
Seefeldstrasse 69
CH-8008 Zurich
Suisse

Mise à jour de l’information

Mai 2025
Annexe

Tableau 1: Mutations sensibles à
Galafold (migalastat)
Modification d’un nucléotide              Modification d’un        Modification de la séquence
                                          nucléotide               d’une protéine
c.7C>G                                    c.C7G                    L3V
c.8T>C                                    c.T8C                    L3P
c.[11G>T; 620A>C]                         c.G11T/A620C             R4M/Y207S
c.13A>G                                   c.A13G                   N5D
c.15C>G                                   c.C15G                   N5K
c.16C>A                                   c.C16A                   P6T
c.16C>T                                   c.C16T                   P6S
c.17C>A                                   c.C17A                   P6Q
c.17C>G                                   c.C17G                   P6R
c.17C>T                                   c.C17T                   P6L
c.19G>A                                   c.G19A                   E7K
c.20A>T                                   c.A20T                   E7V
c.21A>T                                   c.A21T                   E7D
c.22C>A                                   c.C22A                   L8I
c.23T>A                                   c.T23A                   L8Q
c.23T>C                                   c.T23C                   L8P
c.25C>T                                   c.C25T                   H9Y
c.26A>G                                   c.A26G                   H9R
c.26A>T                                   c.A26T                   H9L
c.27T>A                                   c.T27A                   H9Q
c.28C>A                                   c.C28A                   L10M
c.28C>G                                   c.C28G                   L10V
c.29T>A                                   c.T29A                   L10Q
c.29T>C                                   c.T29C                   L10P
c.29T>G                                   c.T29G                   L10R
c.31G>A                                   c.G31A                   G11S
c.31G>C                                   c.G31C                   G11R
c.31G>T                                   c.G31T                   G11C
c.32G>A                                   c.G32A                   G11D
c.32G>T                                   c.G32T                   G11V
c.34T>A                                   c.T34A                   C12S
c.34T>C                                   c.T34C                   C12R
c.34T>G                                   c.T34G                   C12G
c.35G>A                                   c.G35A                   C12Y
c.37G>A                                   c.G37A                   A13T
c.37G>C                                   c.G37C                   A13P
c.38C>A                                   c.C38A                   A13E
c.38C>G                                   c.C38G                   A13G
c.40C>G                                   c.C40G                   L14V
c.40C>T                                   c.C40T                   L14F
c.41T>A                                   c.T41A                   L14H
c.43G>A                                   c.G43A                   A15T
c.44C>G                                   c.C44G                   A15G
c.49C>A                                   c.C49A                   R17S
c.49C>G                                   c.C49G                   R17G
c.49C>T                                   c.C49T                   R17C
c.50G>A                                   c.G50A                   R17H
c.50G>C                                   c.G50C                   R17P
c.52T>A                                   c.T52A                   F18I
c.53T>G                                   c.T53G                   F18C
c.54C>G                                   c.C54G                   F18L
c.58G>C                                   c.G58C                   A20P
c.59C>A                                   c.C59A                   A20D
c.59C>G                                   c.C59G                   A20G
c.62T>A                                   c.T62A                   L21H
c.64G>A                                   c.G64A                   V22I
c.64G>C                                   c.G64C                   V22L
c.64G>T                                   c.G64T                   V22F
c.65T>C                                   c.T65C                   V22A
c.65T>G                                   c.T65G                   V22G
c.67T>A                                   c.T67A                   S23T
c.67T>C                                   c.T67C                   S23P
c.[70T>A; 1255A>G]                        c.T70A/A1255G            W24R/N419D
c.70T>C ou c.70T>A                        c.T70C ou c.T70A         W24R
c.70T>G                                   c.T70G                   W24G
c.71G>C                                   c.G71C                   W24S
c.72G>C ou c.72G>T                        c.G72C ou c.G72T         W24C
c.73G>C                                   c.G73C                   D25H
c.77T>A                                   c.T77A                   I26N
c.79C>A                                   c.C79A                   P27T
c.79C>G                                   c.C79G                   P27A
c.79C>T                                   c.C79T                   P27S
c.80C>T                                   c.C80T                   P27L
c.82G>C                                   c.G82C                   G28R
c.82G>T                                   c.G82T                   G28W
c.83G>A                                   c.G83A                   G28E
c.85G>C                                   c.G85C                   A29P
c.86C>A                                   c.C86A                   A29D
c.86C>G                                   c.C86G                   A29G
c.86C>T                                   c.C86T                   A29V
c.88A>G                                   c.A88G                   R30G
c.94C>A                                   c.C94A                   L32M
c.94C>G                                   c.C94G                   L32V
c.95T>A                                   c.T95A                   L32Q
c.95T>C                                   c.T95C                   L32P
c.95T>G                                   c.T95G                   L32R
c.97G>C                                   c.G97C                   D33H
c.97G>T                                   c.G97T                   D33Y
c.98A>C                                   c.A98C                   D33A
c.98A>G                                   c.A98G                   D33G
c.98A>T                                   c.A98T                   D33V
c.99C>G                                   c.C99G                   D33E
c.100A>C                                  c.A100C                  N34H
c.100A>G                                  c.A100G                  N34D
c.101A>C                                  c.A101C                  N34T
c.101A>G                                  c.A101G                  N34S
c.102T>G ou c.102T>A                      c.T102G ou c.T102A       N34K
c.103G>C ou c.103G>A                      c.G103C ou c.G103A       G35R
c.104G>A                                  c.G104A                  G35E
c.104G>C                                  c.G104C                  G35A
c.104G>T                                  c.G104T                  G35V
c.106T>A                                  c.T106A                  L36M
c.106T>G                                  c.T106G                  L36V
c.107T>C                                  c.T107C                  L36S
c.107T>G                                  c.T107G                  L36W
c.108G>C ou c.108G>T                      c.G108C ou c.G108T       L36F
c.109G>A                                  c.G109A                  A37T
c.109G>T                                  c.G109T                  A37S
c.110C>A                                  c.C110A                  A37E
c.110C>G                                  c.C110G                  A37G
c.110C>T                                  c.C110T                  A37V
c.112A>G                                  c.A112G                  R38G
c.112A>T                                  c.A112T                  R38W
c.113G>T                                  c.G113T                  R38M
c.114G>C                                  c.G114C                  R38S
c.115A>G                                  c.A115G                  T39A
c.115A>T                                  c.A115T                  T39S
c.116C>A                                  c.C116A                  T39K
c.116C>G                                  c.C116G                  T39R
c.116C>T                                  c.C116T                  T39M
c.121A>G                                  c.A121G                  T41A
c.122C>A                                  c.C122A                  T41N
c.122C>G                                  c.C122G                  T41S
c.122C>T                                  c.C122T                  T41I
c.124A>C ou c.124A>T                      c.A124C ou c.A124T       M42L
c.124A>G                                  c.A124G                  M42V
c.125T>A                                  c.T125A                  M42K
c.125T>C                                  c.T125C                  M42T
c.125T>G                                  c.T125G                  M42R
c.126G>A ou c.126G>C ou c.126G>T          c.G126A ou c.G126C ou    M42I
                                          c.G126T                  
c.128G>C                                  c.G128C                  G43A
c.133C>A                                  c.C133A                  L45M
c.133C>G                                  c.C133G                  L45V
c.136C>A                                  c.C136A                  H46N
c.136C>G                                  c.C136G                  H46D
c.137A>C                                  c.A137C                  H46P
c.138C>G                                  c.C138G                  H46Q
c.142G>C                                  c.G142C                  E48Q
c.143A>C                                  c.A143C                  E48A
c.149T>A                                  c.T149A                  F50Y
c.151A>G                                  c.A151G                  M51V
c.152T>A                                  c.T152A                  M51K
c.152T>C                                  c.T152C                  M51T
c.152T>G                                  c.T152G                  M51R
c.153G>A ou c.153G>T ou c.153G>C          c.G153A ou c.G153T ou    M51I
                                          c.G153C                  
c.157A>C                                  c.A157C                  N53H
c.[157A>C; 158A>T]                        c.A157C/A158T            N53L
c.157A>G                                  c.A157G                  N53D
c.157A>T                                  c.A157T                  N53Y
c.158A>C                                  c.A158C                  N53T
c.158A>G                                  c.A158G                  N53S
c.158A>T                                  c.A158T                  N53I
c.159C>G ou c.159C>A                      c.C159G ou c.C159A       N53K
c.160C>G                                  c.C160G                  L54V
c.160C>T                                  c.C160T                  L54F
c.161T>A                                  c.T161A                  L54H
c.161T>C                                  c.T161C                  L54P
c.161T>G                                  c.T161G                  L54R
c.163G>C                                  c.G163C                  D55H
c.163G>T                                  c.G163T                  D55Y
c.164A>C                                  c.A164C                  D55A
c.164A>G                                  c.A164G                  D55G
c.164A>T                                  c.A164T                  D55V
c.[164A>T; 170A>T]                        c.A164T/A170T            D55V/Q57L
c.165C>G                                  c.C165G                  D55E
c.167G>A                                  c.G167A                  C56Y
c.167G>T                                  c.G167T                  C56F
c.168C>G                                  c.C168G                  C56W
c.170A>G                                  c.A170G                  Q57R
c.170A>T                                  c.A170T                  Q57L
c.172G>A                                  c.G172A                  E58K
c.175G>A                                  c.G175A                  E59K
c.175G>C                                  c.G175C                  E59Q
c.176A>C                                  c.A176C                  E59A
c.176A>G                                  c.A176G                  E59G
c.176A>T                                  c.A176T                  E59V
c.177G>C                                  c.G177C                  E59D
c.178C>A                                  c.C178A                  P60T
c.178C>G                                  c.C178G                  P60A
c.178C>T                                  c.C178T                  P60S
c.179C>A                                  c.C179A                  P60Q
c.179C>G                                  c.C179G                  P60R
c.179C>T                                  c.C179T                  P60L
c.182A>T                                  c.A182T                  D61V
c.183T>A                                  c.T183A                  D61E
c.184_185insTAG                           c.184_185insTAG          S62delinsLA
c.184T>C                                  c.T184C                  S62P
c.184T>G                                  c.T184G                  S62A
c.185C>A                                  c.C185A                  S62Y
c.185C>G                                  c.C185G                  S62C
c.185C>T                                  c.C185T                  S62F
c.190A>C                                  c.A190C                  I64L
c.190A>G                                  c.A190G                  I64V
c.193A>G                                  c.A193G                  S65G
c.193A>T                                  c.A193T                  S65C
c.195T>A                                  c.T195A                  S65R
c.196G>A                                  c.G196A                  E66K
c.197A>G                                  c.A197G                  E66G
c.197A>T                                  c.A197T                  E66V
c.198G>C                                  c.G198C                  E66D
c.199A>C                                  c.A199C                  K67Q
c.199A>G                                  c.A199G                  K67E
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c.200A>T                                  c.A200T                  K67M
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c.207C>A ou c.207C>G                      c.C207A ou c.C207G       F69L
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c.209T>G                                  c.T209G                  M70R
c.210G>C                                  c.G210C                  M70I
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c.214A>T                                  c.A214T                  M72L
c.215T>C                                  c.T215C                  M72T
c.216G>A ou c.216G>T ou c.216G>C          c.G216A ou c.G216T ou    M72I
                                          c.G216C                  
c.217G>A                                  c.G217A                  A73T
c.217G>T                                  c.G217T                  A73S
c.218C>T                                  c.C218T                  A73V
c.[218C>T; 525C>G]                        c.C218T/C525G            A73V/D175E
c.220G>A                                  c.G220A                  E74K
c.221A>G                                  c.A221G                  E74G
c.221A>T                                  c.A221T                  E74V
c.222G>C                                  c.G222C                  E74D
c.223C>T                                  c.C223T                  L75F
c.224T>C                                  c.T224C                  L75P
c.226A>G                                  c.A226G                  M76V
c.227T>C                                  c.T227C                  M76T
c.229G>A                                  c.G229A                  V77I
c.229G>C                                  c.G229C                  V77L
c.232T>C                                  c.T232C                  S78P
c.233C>T                                  c.C233T                  S78L
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c.235G>C                                  c.G235C                  E79Q
c.236A>C                                  c.A236C                  E79A
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c.236A>T                                  c.A236T                  E79V
c.237A>T                                  c.A237T                  E79D
c.238G>A                                  c.G238A                  G80S
c.238G>T                                  c.G238T                  G80C
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c.239G>C                                  c.G239C                  G80A
c.239G>T                                  c.G239T                  G80V
c.242G>T                                  c.G242T                  W81L
c.244A>G                                  c.A244G                  K82E
c.245A>C                                  c.A245C                  K82T
c.245A>G                                  c.A245G                  K82R
c.245A>T                                  c.A245T                  K82M
c.246G>C                                  c.G246C                  K82N
c.247G>A                                  c.G247A                  D83N
c.248A>C                                  c.A248C                  D83A
c.248A>G                                  c.A248G                  D83G
c.248A>T                                  c.A248T                  D83V
c.249T>A                                  c.T249A                  D83E
c.250G>A                                  c.G250A                  A84T
c.250G>C                                  c.G250C                  A84P
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c.251C>G                                  c.C251G                  A84G
c.251C>T                                  c.C251T                  A84V
c.253G>A                                  c.G253A                  G85S
c.[253G>A; 254G>A]                        c.G253A/G254A            G85N
c.[253G>A; 254G>T; 255T>G]                c.G253A/G254T/T255G      G85M
c.253G>C                                  c.G253C                  G85R
c.253G>T                                  c.G253T                  G85C
c.254G>A                                  c.G254A                  G85D
c.254G>C                                  c.G254C                  G85A
c.257A>T                                  c.A257T                  Y86F
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c.261G>C ou c.261G>T                      c.G261C ou c.G261T       E87D
c.262T>A                                  c.T262A                  Y88N
c.262T>C                                  c.T262C                  Y88H
c.263A>C                                  c.A263C                  Y88S
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c.265C>G                                  c.C265G                  L89V
c.265C>T                                  c.C265T                  L89F
c.271A>C                                  c.A271C                  I91L
c.271A>T                                  c.A271T                  I91F
c.272T>C                                  c.T272C                  I91T
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c.273T>G                                  c.T273G                  I91M
c.286A>G                                  c.A286G                  M96V
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c.287T>C                                  c.T287C                  M96T
c.288G>A ou c.288G>T ou c.288G>C          c.G288A ou c.G288T ou    M96I
                                          c.G288C                  
c.289G>A                                  c.G289A                  A97T
c.289G>C                                  c.G289C                  A97P
c.289G>T                                  c.G289T                  A97S
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c.290C>T                                  c.C290T                  A97V
c.293C>A                                  c.C293A                  P98H
c.293C>G                                  c.C293G                  P98R
c.293C>T                                  c.C293T                  P98L
c.295C>G                                  c.C295G                  Q99E
c.296A>C                                  c.A296C                  Q99P
c.296A>G                                  c.A296G                  Q99R
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c.301G>C                                  c.G301C                  D101H
c.302A>C                                  c.A302C                  D101A
c.302A>G                                  c.A302G                  D101G
c.302A>T                                  c.A302T                  D101V
c.303T>A                                  c.T303A                  D101E
c.304T>A                                  c.T304A                  S102T
c.304T>C                                  c.T304C                  S102P
c.304T>G                                  c.T304G                  S102A
c.305C>T                                  c.C305T                  S102L
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c.311G>A                                  c.G311A                  G104D
c.311G>C                                  c.G311C                  G104A
c.311G>T                                  c.G311T                  G104V
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c.322G>A                                  c.G322A                  A108T
c.323C>A                                  c.C323A                  A108E
c.323C>T                                  c.C323T                  A108V
c.325G>A                                  c.G325A                  D109N
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c.334C>G                                  c.C334G                  R112G
c.335G>A                                  c.G335A                  R112H
c.335G>T                                  c.G335T                  R112L
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c.337T>C ou c.339T>A ou c.339T>G          c.T337C ou c.T339A ou    F113L
                                          c.T339G                  
c.337T>G                                  c.T337G                  F113V
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c.361G>A                                  c.G361A                  A121T
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c.397A>T                                  c.A397T                  I133F
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c.399T>G                                  c.T399G                  I133M
c.[399T>G; 434T>C]                        c.T399G/T434C            I133M/F145S
c.403G>A                                  c.G403A                  A135T
c.403G>T                                  c.G403T                  A135S
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c.404C>G                                  c.C404G                  A135G
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c.408T>A ou c.408T>G                      c.T408A ou c.T408G       D136E
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c.409G>C                                  c.G409C                  V137L
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c.413G>C                                  c.G413C                  G138A
c.415A>C                                  c.A415C                  N139H
c.415A>T                                  c.A415T                  N139Y
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c.416A>T                                  c.A416T                  N139I
c.417T>A                                  c.T417A                  N139K
c.418A>C                                  c.A418C                  K140Q
c.418A>G                                  c.A418G                  K140E
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c.419A>G                                  c.A419G                  K140R
c.419A>T                                  c.A419T                  K140I
c.420A>T                                  c.A420T                  K140N
c.421A>T                                  c.A421T                  T141S
c.427G>A                                  c.G427A                  A143T
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c.428C>G                                  c.C428G                  A143G
c.428C>T                                  c.C428T                  A143V
c.430G>A                                  c.G430A                  G144S
c.430G>C                                  c.G430C                  G144R
c.430G>T                                  c.G430T                  G144C
c.431G>A                                  c.G431A                  G144D
c.431G>C                                  c.G431C                  G144A
c.431G>T                                  c.G431T                  G144V
c.433T>G                                  c.T433G                  F145V
c.434T>A                                  c.T434A                  F145Y
c.434T>C                                  c.T434C                  F145S
c.434T>G                                  c.T434G                  F145C
c.435C>G                                  c.C435G                  F145L
c.436C>A                                  c.C436A                  P146T
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c.436C>T                                  c.C436T                  P146S
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c.440G>C                                  c.G440C                  G147A
c.442A>G                                  c.A442G                  S148G
c.442A>T                                  c.A442T                  S148C
c.443G>C                                  c.G443C                  S148T
c.446T>G                                  c.T446G                  F149C
c.449G>A                                  c.G449A                  G150E
c.449G>T                                  c.G449T                  G150V
c.451T>G                                  c.T451G                  Y151D
c.452A>C                                  c.A452C                  Y151S
c.452A>G                                  c.A452G                  Y151C
c.454T>A                                  c.T454A                  Y152N
c.454T>C                                  c.T454C                  Y152H
c.454T>G                                  c.T454G                  Y152D
c.455A>C                                  c.A455C                  Y152S
c.455A>G                                  c.A455G                  Y152C
c.455A>T                                  c.A455T                  Y152F
c.457G>A                                  c.G457A                  D153N
c.457G>C                                  c.G457C                  D153H
c.457G>T                                  c.G457T                  D153Y
c.458A>C                                  c.A458C                  D153A
c.458A>T                                  c.A458T                  D153V
c.465T>A ou c.465T>G                      c.T465A ou c.T465G       D155E
c.466G>A                                  c.G466A                  A156T
c.466G>T                                  c.G466T                  A156S
c.467C>G                                  c.C467G                  A156G
c.467C>T                                  c.C467T                  A156V
c.469C>A                                  c.C469A                  Q157K
c.469C>G                                  c.C469G                  Q157E
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c.470A>T                                  c.A470T                  Q157L
c.471G>C ou c.471G>T                      c.G471C ou c.G471T       Q157H
c.472A>G                                  c.A472G                  T158A
c.472A>T                                  c.A472T                  T158S
c.473C>A                                  c.C473A                  T158N
c.473C>T                                  c.C473T                  T158I
c.475T>A                                  c.T475A                  F159I
c.475T>G                                  c.T475G                  F159V
c.476T>A                                  c.T476A                  F159Y
c.476T>G                                  c.T476G                  F159C
c.477T>A                                  c.T477A                  F159L
c.478G>A                                  c.G478A                  A160T
c.478G>T                                  c.G478T                  A160S
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c.479C>T                                  c.C479T                  A160V
c.481G>A                                  c.G481A                  D161N
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c.484T>G                                  c.T484G                  W162G
c.485G>C                                  c.G485C                  W162S
c.490G>A                                  c.G490A                  V164I
c.490G>T                                  c.G490T                  V164L
c.491T>C                                  c.T491C                  V164A
c.493G>A                                  c.G493A                  D165N
c.493G>C                                  c.G493C                  D165H
c.494A>C                                  c.A494C                  D165A
c.494A>G                                  c.A494G                  D165G
c.495T>A                                  c.T495A                  D165E
c.496_497delinsTC                         c.496_497delinsTC        L166S
c.496C>A                                  c.C496A                  L166M
c.496C>G                                  c.C496G                  L166V
c.[496C>G; 497T>G]                        c.C496G/T497G            L166G
c.497T>A                                  c.T497A                  L166Q
c.499C>A                                  c.C499A                  L167I
c.499C>G                                  c.C499G                  L167V
c.505T>A                                  c.T505A                  F169I
c.505T>G                                  c.T505G                  F169V
c.506T>A                                  c.T506A                  F169Y
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c.511G>A                                  c.G511A                  G171S
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c.518A>G                                  c.A518G                  Y173C
c.518A>T                                  c.A518T                  Y173F
c.520T>C                                  c.T520C                  C174R
c.520T>G                                  c.T520G                  C174G
c.523G>C                                  c.G523C                  D175H
c.523G>T                                  c.G523T                  D175Y
c.524A>G                                  c.A524G                  D175G
c.524A>T                                  c.A524T                  D175V
c.525C>G ou c.525C>A                      c.C525G ou c.C525A       D175E
c.526A>T                                  c.A526T                  S176C
c.528T>A                                  c.T528A                  S176R
c.529T>A                                  c.T529A                  L177M
c.529T>G                                  c.T529G                  L177V
c.530T>C                                  c.T530C                  L177S
c.530T>G                                  c.T530G                  L177W
c.531G>C                                  c.G531C                  L177F
c.532G>A                                  c.G532A                  E178K
c.532G>C                                  c.G532C                  E178Q
c.533A>C                                  c.A533C                  E178A
c.533A>G                                  c.A533G                  E178G
c.538T>A                                  c.T538A                  L180M
c.538T>G                                  c.T538G                  L180V
c.539T>C                                  c.T539C                  L180S
c.539T>G                                  c.T539G                  L180W
c.540G>C ou c.540G>T                      c.G540C ou c.G540T       L180F
c.541G>A                                  c.G541A                  A181T
c.541G>C                                  c.G541C                  A181P
c.542C>T                                  c.C542T                  A181V
c.544G>T                                  c.G544T                  D182Y
c.545A>C                                  c.A545C                  D182A
c.545A>G                                  c.A545G                  D182G
c.545A>T                                  c.A545T                  D182V
c.546T>A                                  c.T546A                  D182E
c.548G>A                                  c.G548A                  G183D
c.548G>C                                  c.G548C                  G183A
c.550T>A                                  c.T550A                  Y184N
c.550T>C                                  c.T550C                  Y184H
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c.553A>C                                  c.A553C                  K185Q
c.553A>G                                  c.A553G                  K185E
c.554A>C                                  c.A554C                  K185T
c.554A>T                                  c.A554T                  K185M
c.555G>C                                  c.G555C                  K185N
c.556C>A                                  c.C556A                  H186N
c.556C>G                                  c.C556G                  H186D
c.556C>T                                  c.C556T                  H186Y
c.557A>T                                  c.A557T                  H186L
c.558C>G                                  c.C558G                  H186Q
c.559_564dup                              c.559_564dup             p.M187_S188dup
c.559A>T                                  c.A559T                  M187L
c.559A>G                                  c.A559G                  M187V
c.560T>C                                  c.T560C                  M187T
c.561G>T ou c.561G>A ou c.561G>C          c.G561T ou c.G561A ou    M187I
                                          c.G561C                  
c.562T>A                                  c.T562A                  S188T
c.562T>C                                  c.T562C                  S188P
c.562T>G                                  c.T562G                  S188A
c.563C>A                                  c.C563A                  S188Y
c.563C>G                                  c.C563G                  S188C
c.563C>T                                  c.C563T                  S188F
c.565T>G                                  c.T565G                  L189V
c.566T>C                                  c.T566C                  L189S
c.567G>C ou c.567G>T                      c.G567C ou c.G567T       L189F
c.568G>A                                  c.G568A                  A190T
c.568G>T                                  c.G568T                  A190S
c.569C>A                                  c.C569A                  A190D
c.569C>G                                  c.C569G                  A190G
c.569C>T                                  c.C569T                  A190V
c.571C>A                                  c.C571A                  L191M
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c.572T>A                                  c.T572A                  L191Q
c.574A>C                                  c.A574C                  N192H
c.574A>G                                  c.A574G                  N192D
c.575A>C                                  c.A575C                  N192T
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c.576T>A                                  c.T576A                  N192K
c.577A>G                                  c.A577G                  R193G
c.577A>T                                  c.A577T                  R193W
c.578G>C                                  c.G578C                  R193T
c.578G>T                                  c.G578T                  R193M
c.[578G>T; 936G>C]                        c.G578T/G936C            R193M/Q312H
c.580A>C                                  c.A580C                  T194P
c.580A>G                                  c.A580G                  T194A
c.580A>T ou c.581C>G                      c.A580T ou c.C581G       T194S
c.581C>A                                  c.C581A                  T194N
c.581C>T                                  c.C581T                  T194I
c.583G>A                                  c.G583A                  G195S
c.583G>C                                  c.G583C                  G195R
c.583G>T                                  c.G583T                  G195C
c.584G>T                                  c.G584T                  G195V
c.586A>G                                  c.A586G                  R196G
c.587G>A                                  c.G587A                  R196K
c.587G>C                                  c.G587C                  R196T
c.587G>T                                  c.G587T                  R196I
c.589A>G                                  c.A589G                  S197G
c.589A>T                                  c.A589T                  S197C
c.590G>A                                  c.G590A                  S197N
c.590G>C                                  c.G590C                  S197T
c.590G>T                                  c.G590T                  S197I
c.593T>C                                  c.T593C                  I198T
c.593T>G                                  c.T593G                  I198S
c.594T>G                                  c.T594G                  I198M
c.595G>A                                  c.G595A                  V199M
c.595G>C                                  c.G595C                  V199L
c.596T>A                                  c.T596A                  V199E
c.596T>C                                  c.T596C                  V199A
c.596T>G                                  c.T596G                  V199G
c.598T>A                                  c.T598A                  Y200N
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c.599A>G                                  c.A599G                  Y200C
c.601T>A                                  c.T601A                  S201T
c.601T>G                                  c.T601G                  S201A
c.602C>A                                  c.C602A                  S201Y
c.602C>G                                  c.C602G                  S201C
c.602C>T                                  c.C602T                  S201F
c.[602C>T; 937G>T]                        c.C602T/G937T            S201F/D313Y
c.607G>C                                  c.G607C                  E203Q
c.608A>C                                  c.A608C                  E203A
c.608A>G                                  c.A608G                  E203G
c.608A>T                                  c.A608T                  E203V
c.609G>C ou c.609G>T                      c.G609C ou c.G609T       E203D
c.610T>G                                  c.T610G                  W204G
c.611G>C                                  c.G611C                  W204S
c.611G>T                                  c.G611T                  W204L
c.613C>A                                  c.C613A                  P205T
c.613C>T                                  c.C613T                  P205S
c.614C>T                                  c.C614T                  P205L
c.616C>A                                  c.C616A                  L206I
c.616C>G                                  c.C616G                  L206V
c.616C>T                                  c.C616T                  L206F
c.617T>A                                  c.T617A                  L206H
c.617T>G                                  c.T617G                  L206R
c.619T>C                                  c.T619C                  Y207H
c.620A>C                                  c.A620C                  Y207S
c.620A>T                                  c.A620T                  Y207F
c.623T>A                                  c.T623A                  M208K
c.623T>G                                  c.T623G                  M208R
c.625T>A                                  c.T625A                  W209R
c.625T>G                                  c.T625G                  W209G
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c.628C>T                                  c.C628T                  P210S
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c.629C>T                                  c.C629T                  P210L
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c.632T>A                                  c.T632A                  F211Y
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c.640C>A                                  c.C640A                  P214T
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c.[644A>G; 937G>T]                        c.A644G/G937T            N215S/D313Y
c.644A>T                                  c.A644T                  N215I
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c.646T>A                                  c.T646A                  Y216N
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c.664T>A                                  c.T664A                  Y222N
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c.683A>T                                  c.A683T                  N228I
c.685T>A                                  c.T685A                  F229I
c.686T>A                                  c.T686A                  F229Y
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c.687T>A ou c.687T>G                      c.T687A ou c.T687G       F229L
c.688G>C                                  c.G688C                  A230P
c.689C>A                                  c.C689A                  A230D
c.689C>G                                  c.C689G                  A230G
c.689C>T                                  c.C689T                  A230V
c.694A>C                                  c.A694C                  I232L
c.694A>G                                  c.A694G                  I232V
c.695T>C                                  c.T695C                  I232T
c.696T>G                                  c.T696G                  I232M
c.698A>C                                  c.A698C                  D233A
c.698A>G                                  c.A698G                  D233G
c.698A>T                                  c.A698T                  D233V
c.699T>A                                  c.T699A                  D233E
c.703T>A                                  c.T703A                  S235T
c.703T>G                                  c.T703G                  S235A
c.710A>T                                  c.A710T                  K237I
c.712A>G                                  c.A712G                  S238G
c.712A>T                                  c.A712T                  S238C
c.713G>A                                  c.G713A                  S238N
c.713G>C                                  c.G713C                  S238T
c.713G>T                                  c.G713T                  S238I
c.715A>T                                  c.A715T                  I239L
c.716T>C                                  c.T716C                  I239T
c.717A>G                                  c.A717G                  I239M
c.718A>G                                  c.A718G                  K240E
c.719A>G                                  c.A719G                  K240R
c.719A>T                                  c.A719T                  K240M
c.720G>C ou c.720G>T                      c.G720C ou c.G720T       K240N
c.721A>T                                  c.A721T                  S241C
c.722G>C                                  c.G722C                  S241T
c.722G>T                                  c.G722T                  S241I
c.724A>C                                  c.A724C                  I242L
c.724A>G                                  c.A724G                  I242V
c.724A>T                                  c.A724T                  I242F
c.725T>A                                  c.T725A                  I242N
c.725T>C                                  c.T725C                  I242T
c.725T>G                                  c.T725G                  I242S
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c.728T>G                                  c.T728G                  L243W
c.729G>C ou c.729G>T                      c.G729C ou c.G729T       L243F
c.730G>A                                  c.G730A                  D244N
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c.731A>C                                  c.A731C                  D244A
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c.731A>T                                  c.A731T                  D244V
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c.733T>G                                  c.T733G                  W245G
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c.737C>A                                  c.C737A                  T246K
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c.737C>T                                  c.C737T                  T246I
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c.739T>G                                  c.T739G                  S247A
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c.740C>G                                  c.C740G                  S247C
c.740C>T                                  c.C740T                  S247F
c.742T>G                                  c.T742G                  F248V
c.743T>A                                  c.T743A                  F248Y
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c.744T>A                                  c.T744A                  F248L
c.745A>C                                  c.A745C                  N249H
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c.745A>T                                  c.A745T                  N249Y
c.746A>C                                  c.A746C                  N249T
c.746A>G                                  c.A746G                  N249S
c.746A>T                                  c.A746T                  N249I
c.747C>G ou c.747C>A                      c.C747G ou c.C747A       N249K
c.748C>A                                  c.C748A                  Q250K
c.748C>G                                  c.C748G                  Q250E
c.749A>C                                  c.A749C                  Q250P
c.749A>G                                  c.A749G                  Q250R
c.749A>T                                  c.A749T                  Q250L
c.750G>C                                  c.G750C                  Q250H
c.751G>A                                  c.G751A                  E251K
c.751G>C                                  c.G751C                  E251Q
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c.757A>G                                  c.A757G                  I253V
c.757A>T                                  c.A757T                  I253F
c.758T>A                                  c.T758A                  I253N
c.758T>C                                  c.T758C                  I253T
c.758T>G                                  c.T758G                  I253S
c.760-762delGTT ou c.761-763del           c.760_762delGTT ou       p.V254del
                                          c.761_763del             
c.760G>T                                  c.G760T                  V254F
c.761T>A                                  c.T761A                  V254D
c.761T>C                                  c.T761C                  V254A
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c.763G>A                                  c.G763A                  D255N
c.763G>C                                  c.G763C                  D255H
c.763G>T                                  c.G763T                  D255Y
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c.769G>A                                  c.G769A                  A257T
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c.772G>C ou c.772G>A                      c.G772C ou c.G772A       G258R
c.773G>A                                  c.G773A                  G258E
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c.775C>A                                  c.C775A                  P259T
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c.776C>T                                  c.C776T                  P259L
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c.779G>A                                  c.G779A                  G260E
c.779G>C                                  c.G779C                  G260A
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c.781G>C                                  c.G781C                  G261R
c.781G>T                                  c.G781T                  G261C
c.782G>C                                  c.G782C                  G261A
c.787A>C                                  c.A787C                  N263H
c.788A>C                                  c.A788C                  N263T
c.788A>G                                  c.A788G                  N263S
c.790G>A                                  c.G790A                  D264N
c.790G>C                                  c.G790C                  D264H
c.790G>T                                  c.G790T                  D264Y
c.793C>G                                  c.C793G                  P265A
c.794C>A                                  c.C794A                  P265Q
c.794C>T                                  c.C794T                  P265L
c.799A>G                                  c.A799G                  M267V
c.799A>T                                  c.A799T                  M267L
c.800T>C                                  c.T800C                  M267T
c.802T>A                                  c.T802A                  L268I
c.804A>T                                  c.A804T                  L268F
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c.805G>C                                  c.G805C                  V269L
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c.808A>C                                  c.A808C                  I270L
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c.809T>G                                  c.T809G                  I270S
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c.811G>A                                  c.G811A                  G271S
c.[811G>A; 937G>T]                        c.G811A/G937T            G271S/D313Y
c.812G>A                                  c.G812A                  G271D
c.812G>C                                  c.G812C                  G271A
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c.818T>A                                  c.T818A                  F273Y
c.823C>A                                  c.C823A                  L275I
c.823C>G                                  c.C823G                  L275V
c.827G>A                                  c.G827A                  S276N
c.827G>C                                  c.G827C                  S276T
c.829T>G                                  c.T829G                  W277G
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c.831G>T ou c.831G>C                      c.G831T ou c.G831C       W277C
c.832A>T                                  c.A832T                  N278Y
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c.838C>A                                  c.C838A                  Q280K
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c.839A>T                                  c.A839T                  Q280L
c.840A>T ou c.840A>C                      c.A840T ou c.A840C       Q280H
c.841G>C                                  c.G841C                  V281L
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c.850A>T                                  c.A850T                  M284L
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c.852G>C                                  c.G852C                  M284I
c.853G>A                                  c.G853A                  A285T
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c.856C>T                                  c.C856T                  L286F
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c.868A>C ou c.868A>T                      c.A868C ou c.A868T       M290L
c.868A>G                                  c.A868G                  M290V
c.869T>C                                  c.T869C                  M290T
c.870G>A ou c.870G>C ou c.870G>T          c.G870A ou c.G870C ou    M290I
                                          c.G870T                  
c.871G>A                                  c.G871A                  A291T
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c.884T>A                                  c.T884A                  F295Y
c.884T>C                                  c.T884C                  F295S
c.884T>G                                  c.T884G                  F295C
c.886A>G                                  c.A886G                  M296V
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c.888G>A ou c.888G>T ou c.888G>C          c.G888A ou c.G888T ou    M296I
                                          c.G888C                  
c.889T>A                                  c.T889A                  S297T
c.892A>G                                  c.A892G                  N298D
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c.893A>G                                  c.A893G                  N298S
c.893A>T                                  c.A893T                  N298I
c.895G>A                                  c.G895A                  D299N
c.895G>C                                  c.G895C                  D299H
c.897C>G ou c.897C>A                      c.C897G ou c.C897A       D299E
c.898C>A                                  c.C898A                  L300I
c.898C>G                                  c.C898G                  L300V
c.898C>T                                  c.C898T                  L300F
c.899T>C                                  c.T899C                  L300P
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c.902G>A                                  c.G902A                  R301Q
c.902G>C                                  c.G902C                  R301P
c.902G>T                                  c.G902T                  R301L
c.904C>A                                  c.C904A                  H302N
c.904C>G                                  c.C904G                  H302D
c.904C>T                                  c.C904T                  H302Y
c.905A>T                                  c.A905T                  H302L
c.907A>G                                  c.A907G                  I303V
c.907A>T                                  c.A907T                  I303F
c.908T>A                                  c.T908A                  I303N
c.908T>C                                  c.T908C                  I303T
c.908T>G                                  c.T908G                  I303S
c.911G>A                                  c.G911A                  S304N
c.911G>C                                  c.G911C                  S304T
c.911G>T                                  c.G911T                  S304I
c.916C>G                                  c.C916G                  Q306E
c.917A>C                                  c.A917C                  Q306P
c.917A>T                                  c.A917T                  Q306L
c.919G>A                                  c.G919A                  A307T
c.919G>C                                  c.G919C                  A307P
c.919G>T                                  c.G919T                  A307S
c.920C>A                                  c.C920A                  A307D
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c.920C>T                                  c.C920T                  A307V
c.922A>C                                  c.A922C                  K308Q
c.922A>G                                  c.A922G                  K308E
c.923A>G                                  c.A923G                  K308R
c.923A>T                                  c.A923T                  K308I
c.924A>T ou c.924A>C                      c.A924T ou c.A924C       K308N
c.925G>A                                  c.G925A                  A309T
c.925G>C                                  c.G925C                  A309P
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c.926C>T                                  c.C926T                  A309V
c.928C>A                                  c.C928A                  L310I
c.928C>G                                  c.C928G                  L310V
c.928C>T                                  c.C928T                  L310F
c.931C>A                                  c.C931A                  L311I
c.931C>G                                  c.C931G                  L311V
c.934C>A                                  c.C934A                  Q312K
c.934C>G                                  c.C934G                  Q312E
c.935A>G                                  c.A935G                  Q312R
c.935A>T                                  c.A935T                  Q312L
c.936G>T ou c.936G>C                      c.G936T ou c.G936C       Q312H
c.937G>T                                  c.G937T                  D313Y
c.[937G>T; 1232G>A]                       c.G937T/G1232A           D313Y/G411D
c.938A>G                                  c.A938G                  D313G
c.938A>T                                  c.A938T                  D313V
c.939T>A                                  c.T939A                  D313E
c.940A>G                                  c.A940G                  K314E
c.941A>C                                  c.A941C                  K314T
c.941A>T                                  c.A941T                  K314M
c.942G>C                                  c.G942C                  K314N
c.943G>A                                  c.G943A                  D315N
c.943G>C                                  c.G943C                  D315H
c.943G>T                                  c.G943T                  D315Y
c.944A>C                                  c.A944C                  D315A
c.944A>G                                  c.A944G                  D315G
c.944A>T                                  c.A944T                  D315V
c.946G>A                                  c.G946A                  V316I
c.946G>C                                  c.G946C                  V316L
c.947T>C                                  c.T947C                  V316A
c.947T>G                                  c.T947G                  V316G
c.949A>C                                  c.A949C                  I317L
c.949A>G                                  c.A949G                  I317V
c.950T>C                                  c.T950C                  I317T
c.951T>G                                  c.T951G                  I317M
c.952G>A                                  c.G952A                  A318T
c.952G>C                                  c.G952C                  A318P
c.953C>A                                  c.C953A                  A318D
c.953C>T                                  c.C953T                  A318V
c.955A>T                                  c.A955T                  I319F
c.956T>C                                  c.T956C                  I319T
c.957C>G                                  c.C957G                  I319M
c.958A>C                                  c.A958C                  N320H
c.959A>C                                  c.A959C                  N320T
c.959A>G                                  c.A959G                  N320S
c.959A>T                                  c.A959T                  N320I
c.961C>A                                  c.C961A                  Q321K
c.962A>G                                  c.A962G                  Q321R
c.962A>T                                  c.A962T                  Q321L
c.963G>C ou c.963G>T                      c.G963C ou c.G963T       Q321H
c.964G>A                                  c.G964A                  D322N
c.964G>C                                  c.G964C                  D322H
c.965A>C                                  c.A965C                  D322A
c.965A>T                                  c.A965T                  D322V
c.966C>A ou c.966C>G                      c.C966A ou c.C966G       D322E
c.967C>A                                  c.C967A                  P323T
c.968C>G                                  c.C968G                  P323R
c.970T>G                                  c.T970G                  L324V
c.971T>G                                  c.T971G                  L324W
c.973G>A                                  c.G973A                  G325S
c.973G>C                                  c.G973C                  G325R
c.973G>T                                  c.G973T                  G325C
c.974G>C                                  c.G974C                  G325A
c.974G>T                                  c.G974T                  G325V
c.976A>C                                  c.A976C                  K326Q
c.976A>G                                  c.A976G                  K326E
c.977A>C                                  c.A977C                  K326T
c.977A>G                                  c.A977G                  K326R
c.977A>T                                  c.A977T                  K326M
c.978G>C ou c.978G>T                      c.G978C ou c.G978T       K326N
c.979C>G                                  c.C979G                  Q327E
c.980A>C                                  c.A980C                  Q327P
c.980A>T                                  c.A980T                  Q327L
c.981A>T ou c.981A>C                      c.A981Tou c.A981C        Q327H
c.983G>C                                  c.G983C                  G328A
c.985T>A                                  c.T985A                  Y329N
c.985T>C                                  c.T985C                  Y329H
c.985T>G                                  c.T985G                  Y329D
c.986A>G                                  c.A986G                  Y329C
c.986A>T                                  c.A986T                  Y329F
c.988C>A                                  c.C988A                  Q330K
c.988C>G                                  c.C988G                  Q330E
c.989A>C                                  c.A989C                  Q330P
c.989A>G                                  c.A989G                  Q330R
c.990G>C                                  c.G990C                  Q330H
c.991C>G                                  c.C991G                  L331V
c.992T>A                                  c.T992A                  L331H
c.992T>C                                  c.T992C                  L331P
c.992T>G                                  c.T992G                  L331R
c.994A>G                                  c.A994G                  R332G
c.995G>C                                  c.G995C                  R332T
c.995G>T                                  c.G995T                  R332I
c.996A>T                                  c.A996T                  R332S
c.997C>G                                  c.C997G                  Q333E
c.998A>C                                  c.A998C                  Q333P
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