Composition
Principes actifs
Létermovir.
Excipients
Comprimé pelliculé:
Cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, povidone 25, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium et les excipients suivants pour le pelliculage: lactose monohydraté, hypromellose 2910, dioxyde de titane, triacétine, oxyde de fer jaune et oxyde de fer rouge (uniquement pour les comprimés pelliculés à 480 mg); cire de carnauba comme agent de polissage.
Chaque comprimé pelliculé à 240 mg contient 4,0 mg de lactose (sous forme monohydratée) et jusqu'à 1,90 mg de sodium.
Chaque comprimé pelliculé à 480 mg contient 6,4 mg de lactose (sous forme monohydratée) et jusqu'à 3,80 mg de sodium.
Granulés en sachet:
Cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, povidone K29/32, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium et les excipients suivants pour le pelliculage: lactose monohydraté, hypromellose 2910, dioxyde de titane, triacétine, oxyde de fer jaune et oxyde de fer rouge.
Chaque sachet de granulés de 20 mg contient 1,7 mg de lactose (sous forme monohydratée) et jusqu'à 0,23 mg de sodium.
Chaque sachet de granulés de 120 mg contient 9,9 mg de lactose (sous forme monohydratée) et jusqu'à 1,35 mg de sodium.
Solution à diluer pour perfusion:
Hydroxypropylbetadex (150 mg/ml), chlorure de sodium (3,1 mg/ml), hydroxyde de sodium (1,2 mg/ml), eau pour préparations injectables. La quantité d'hydroxyde de sodium peut être ajustée afin d'obtenir un pH de 7,5 environ.
Chaque flacon de 240 mg contient 23 mg de sodium et 1800 mg d'hydroxypropylbetadex (cyclodextrine).
Chaque flacon de 480 mg contient 46 mg de sodium et 3600 mg d'hydroxypropylbetadex (cyclodextrine).
Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
Comprimé pelliculé
Chaque comprimé pelliculé de Prevymis contient 240 mg ou 480 mg de létermovir.
Granulés en sachet
Chaque sachet de granulés de Prevymis contient 20 mg ou 120 mg de létermovir.
Solution à diluer pour perfusion
Prevymis solution à diluer pour perfusion est une solution limpide et stérile exempte d'agent conservateur et peut contenir quelques petites particules transparentes ou blanches. La solution à diluer est disponible en flacons à dose unique de 240 mg ou 480 mg de létermovir par flacon. 1 ml de solution contient 20 mg de létermovir.
Prevymis 240 mg solution à diluer pour perfusion contient 12 ml par flacon.
Prevymis 480 mg solution à diluer pour perfusion contient 24 ml par flacon.
Prevymis solution à diluer pour perfusion doit être dilué avant administration par perfusion. Administration par perfusion intraveineuse uniquement.
Indications/Possibilités d’emploi
Prophylaxie du CMV chez les receveurs d'une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH)
Prevymis est indiqué pour la prophylaxie de l'infection ou de la maladie à cytomégalovirus (CMV) chez les adultes et les patients pédiatriques à partir de 2 mois et pesant au moins 5 kg qui sont séropositifs au CMV receveurs [R+] d'une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques.
Prophylaxie du CMV chez les receveurs d'une greffe rénale
Prevymis est indiqué pour la prophylaxie de la maladie à CMV chez les adultes et les adolescents à partir de 12 ans et pesant au moins 40 kg, ayant reçu une greffe rénale à haut risque (donneur séropositif au CMV/receveur séronégatif au CMV [D+/R-]).
Posologie/Mode d’emploi
Le traitement par Prevymis doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients ayant reçu une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques ou une greffe rénale.
Remarques sur la posologie
Prevymis est disponible en trois formes pharmaceutiques:
Prevymis comprimés pelliculés
Le comprimé doit être avalé entier et peut être pris avec ou sans nourriture. Le comprimé ne doit pas être divisé, écrasé ou croqué.
Prevymis granulés en sachet
Les granulés de Prevymis doivent être administrés par voie orale, mélangés à un aliment mou ou via une sonde nasogastrique (NG) ou une sonde gastrique (G) (voir section "Remarques particulières" ). Les granulés ne doivent pas être écrasés ou croqués.
Prevymis solution à diluer pour perfusion
Prevymis solution à diluer pour perfusion, qui contient de l'hydroxypropylbetadex, ne doit être utilisée que chez les patients qui ne peuvent pas prendre de traitement oral. Les patients doivent passer au Prevymis oral dès qu'ils sont en mesure de prendre des médicaments par voie orale. Voir section "Mises en garde et précautions" et section "Pharmacocinétique" du létermovir après administration i.v. et par voie orale.
Prevymis solution à diluer pour perfusion doit être diluée avant administration (voir section "Remarques particulières" ). Administration par perfusion intraveineuse uniquement à travers un filtre en ligne stérile de 0,2 µm ou 0,22 µm en polyéthersulfone (PES). Ne pas administrer en injection rapide ou en bolus. Après dilution, administrez Prevymis en perfusion intraveineuse sur une durée totale de 60 minutes environ à l'aide d'un cathéter veineux périphérique ou central. La totalité du contenu de la poche de perfusion doit être administrée.
Prevymis comprimés pelliculés, granulés en sachet et solution à diluer pour perfusion peuvent être utilisés de manière interchangeable, à la discrétion du médecin. Chez les receveurs pédiatriques de GCSH pesant moins de 30 kg un ajustement posologique peut être nécessaire lors d'un passage d'une formulation orale à une formulation intraveineuse (voir Posologie recommandée et ajustement posologique chez les patients pédiatriques pesant au moins 5 kg jusqu'à moins de 30 kg).
GCSH
L'administration de Prevymis doit être initiée après une GCSH. L'administration de Prevymis peut être débutée le jour de la greffe, et au plus tard 28 jours post-GCSH. L'administration de Prevymis peut être débutée avant ou après la prise des cellules souches (engraftment). Le traitement par Prevymis doit être poursuivi jusqu'à 100 jours post-GCSH.
Il existe de plus des données cliniques sur l'administration de Prevymis jusqu'à 200 jours après une GCSH chez les patients adultes présentant un risque d'infection et de maladie à CMV tardives (voir sections "Effets indésirables" et "Propriétés/Effets" ).
Greffe rénale
Prevymis doit être initié le jour de la greffe et au plus tard 7 jours après la greffe rénale et doit être poursuivi jusqu'à 200 jours après la greffe.
Posologie recommandée chez les receveurs adultes d'une GCSH ou d'une greffe rénale, chez les receveurs pédiatriques d'une GCSH pesant au moins 30 kg et chez les receveurs adolescents d'une greffe rénale pesant au moins 40 kg
La posologie recommandée de Prevymis chez les adultes est de 480 mg une fois par jour, par voie orale ou intraveineuse.
La posologie recommandée de Prevymis chez les receveurs pédiatriques d'une GCSH et pesant au moins 30 kg et chez les receveurs adolescents d'une greffe rénale pesant au moins 40 kg est de 480 mg par jour, par voie orale ou intraveineuse.
Si Prevymis est administré par voie orale, la posologie recommandée est d'un comprimé à 480 mg une fois par jour ou de deux comprimés à 240 mg une fois par jour. Pour les patients ne pouvant pas avaler les comprimés, quatre sachets de granulés à 120 mg peuvent être utilisés.
Ajustement posologique chez les receveurs adultes d'une GCSH ou d'une greffe rénale, chez les receveurs pédiatriques d'une GCSH pesant au moins 30 kg et chez les receveurs adolescents d'une greffe rénale pesant au moins 40 kg
Si Prevymis est co-administré avec de la ciclosporine, la posologie de Prevymis doit être réduite à 240 mg une fois par jour (voir sections "Mises en garde et précautions" et "Interactions" ).
-Si la ciclosporine est initiée après le début du traitement par Prevymis, la dose suivante de Prevymis doit être réduite à 240 mg une fois par jour.
-Si la ciclosporine est arrêtée après le début du traitement par Prevymis, la dose suivante de Prevymis doit être augmentée à 480 mg une fois par jour.
-Si l'administration de ciclosporine est temporairement interrompue en raison de taux élevés de ciclosporine, aucun ajustement posologique de Prevymis n'est requis.
Posologie recommandée et ajustement posologique chez les receveurs pédiatriques d'une GCSH pesant au moins 5 kg jusqu'à moins de 30 kg
Les posologies recommandées de Prevymis pour les receveurs pédiatriques d'une GCSH pesant au moins 5 kg jusqu'à moins de 30 kg sont détaillées dans le Tableau 1 (granulés en sachet ou comprimés) et le Tableau 2 (solution à diluer pour perfusion) (voir aussi section "Pharmacocinétique" ). Prevymis doit être administré une fois par jour par voie orale ou intraveineuse.
Si Prevymis est co-administré avec de la ciclosporine, la posologie de Prevymis doit éventuellement être adaptée comme détaillé dans le Tableau 1 et le Tableau 2 (voir Tableau 3 dans la section "Interactions" ).
-Si un traitement par ciclosporine est initié après le début de l'administration de Prevymis, la dose suivante de Prevymis doit correspondre à la dose orale quotidienne co-administrée avec la ciclosporine (Tableau 1) ou à la dose intraveineuse quotidienne administrée avec la ciclosporine (Tableau 2).
-Si la ciclosporine est arrêtée après le début de l'administration de Prevymis, la dose suivante de Prevymis doit correspondre à la dose orale quotidienne sans ciclosporine (Tableau 1) ou à la dose intraveineuse quotidienne sans ciclosporine (Tableau 2).
-Si l'administration de ciclosporine est temporairement interrompue en raison de concentrations élevées de ciclosporine, aucun ajustement posologique de Prevymis n'est nécessaire.
Tableau 1: Posologie recommandée de Prevymis granulés en sachet ou comprimés pelliculés en cas d'administration avec ou sans ciclosporine chez les receveurs pédiatriques d'une GCSH pesant au moins 5 kg jusqu'à moins de 30 kg
Poids corporel Administration sans Co-administration
ciclosporine avec ciclosporine
Dose orale quotidien Nombre de sachets Dose orale quotidien Nombre de sachets
ne ou de comprimés de ne ou de comprimés de
Prevymis une fois Prevymis une fois
par jour par jour
15 kg à moins de 30 240 mg Deux sachets à 120 120 mg Un sachet à 120 mg
kg mg ou Un comprimé à
240 mg
7,5 kg à moins de 120 mg Un sachet à 120 mg 60 mg Trois sachets à 20
15 kg mg
5 kg à moins de 7,5 80 mg Quatre sachets à 20 40 mg Deux sachets à 20 mg
kg mg
Tableau 2: Posologie recommandée de Prevymis solution à diluer pour perfusion avec ou sans ciclosporine chez les receveurs pédiatriques d'une GCSH pesant au moins 5 kg jusqu'à moins de 30 kg
Poids corporel Dose intraveineuse quotidienne avec ou sans ciclosporine 15 kg à moins de 30 kg 120 mg 7,5 kg à moins de 15 kg 60 mg 5 kg à moins de 7,5 kg 40 mg
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Aucun ajustement posologique de Prevymis n'est requis en cas d'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A) à modérée (Child-Pugh classe B). Prevymis n'est pas recommandé chez les patients en insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C).
Prevymis n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée associée à une insuffisance rénale modérée ou sévère (voir section "Pharmacocinétique" ).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucun ajustement posologique de Prevymis n'est requis chez les patients présentant une clairance de la créatinine >10 ml/min (voir section "Pharmacocinétique" ).
On ne dispose pas de données concernant les patients en insuffisance rénale terminale (ClCr <10 ml/min) et les patients dialysés, si bien qu'aucune recommandation posologique ne peut être formulée.
Prevymis solution à diluer pour perfusion contient de l'hydroxypropylbetadex. L'exposition clinique attendue à l'hydroxypropylbetadex est approximativement de 3600 mg/jour lorsque le létermovir est administré par voie intraveineuse à la dose de 480 mg (voir aussi section "Mises en garde et précautions" , Excipients, Cyclodextrine). Une accumulation de l'hydroxypropylbetadex pourrait survenir chez les patients en insuffisance rénale (clairance de la créatinine <50 ml/min) ou chez les jeunes enfants (moins de 2 ans) recevant une perfusion de Prevymis. Les taux de créatinine sérique doivent être étroitement surveillés chez ces patients (voir section "Mises en garde et précautions" ).
Patients âgés
Sur les 373 sujets traités par Prevymis dans le cadre d'une étude de phase 3 randomisée et menée en double aveugle contre placebo (P001), 56 (15,0%) étaient âgés de 65 ans ou plus. Sur les 144 sujets qui ont été traités par Prevymis dans le cadre d'une étude de phase 3 randomisée et menée en double aveugle contre placebo (P040), 32 (22,2%) étaient âgés de 65 ans ou plus. Sur les 292 sujets qui ont été traités par Prevymis dans le cadre d'une étude de phase 3 randomisée et menée en double aveugle contre un principe actif (P002), 48 (16,4%) étaient âgés de 65 ans ou plus. Dans chacune de ces études, les sujets âgés et jeunes n'ont pas présenté de différences en termes de sécurité d'emploi et d'efficacité. Aucun ajustement posologique de Prevymis n'est requis en fonction de l'âge.
Enfants et adolescents
La sécurité d'emploi et l'efficacité de Prevymis chez les receveurs pédiatriques de GCSH pesant moins de 5 kg et chez les receveurs pédiatriques d'une greffe rénale pesant moins de 40 kg n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible (voir section "Pharmacocinétique" ). Prevymis n'a pas été étudié chez les receveurs pédiatriques d'une greffe rénale.
Prise retardée
Instruisez les patients à rattraper une dose oubliée de Prevymis dès qu'ils s'en aperçoivent. Si l'oubli n'est constaté que juste avant de prendre la dose suivante, les patients ne doivent plus rattraper la prise, mais poursuivre le schéma posologique habituel. Instruisez les patients à ne pas doubler leur prochaine dose et à ne pas prendre plus que la dose prescrite.
Contre-indications
Prevymis est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité au létermovir ou à l'un des excipients.
Pimozide
L'administration concomitante de Prevymis et de pimozide peut entraîner la hausse des taux de pimozide en raison de l'inhibition du cytochrome P450 (CYP3A) par le létermovir. Cette hausse peut provoquer un allongement du QT et des torsades de pointes (voir sections "Mises en garde et précautions" et "Interactions" ).
Alcaloïdes de l'ergot de seigle
L'administration concomitante de Prevymis et d'alcaloïdes de l'ergot de seigle peut entraîner la hausse des taux d'alcaloïdes de l'ergot de seigle (ergotamine et dihydroergotamine) en raison de l'inhibition du CYP3A par le létermovir; cette hausse peut provoquer un ergotisme (voir sections "Mises en garde et précautions" et "Interactions" ).
Millepertuis (Hypericum perforatum)
L'utilisation concomitante avec le millepertuis (Hypericum perforatum) est contre-indiquée (voir section "Interactions" ).
Association de létermovir et de ciclosporine
L'utilisation concomitante de dabigatran, d'atorvastatine, de simvastatine, de rosuvastatine ou de pitavastatine est contre-indiquée (voir sections "Mises en garde et précautions" et "Interactions" ).
Mises en garde et précautions
Surveillance de l'ADN du CMV chez les receveurs d'une GCSH
Dans une étude de phase 3 (P001), la sécurité d'emploi et l'efficacité du létermovir ont été établies chez des receveurs d'une GCSH et présentant un résultat négatif au test d'ADN du CMV avant initiation de la prophylaxie. L'ADN du CMV a été surveillé chaque semaine jusqu'à la semaine 14 post-greffe, et ensuite toutes les 2 semaines jusqu'à la semaine 24. En cas d'ADNémie ou de maladie à CMV cliniquement significative, la prophylaxie par le létermovir était arrêtée et une thérapie préemptive standard (PET) ou un traitement était instauré. Pour les patients chez lesquels la prophylaxie par létermovir était instaurée et dont le test ADN du CMV à l'inclusion s'est révélé positif par la suite, la prophylaxie pouvait être poursuivie si les critères d'initiation de la PET n'étaient pas remplis.
Risque en lien avec l'excipient hydroxypropylbetadex dans la formulation intraveineuse
Chez les patients en insuffisance rénale (clairance de la créatinine <50 ml/min) ou chez les jeunes enfants (moins de 2 ans) qui reçoivent Prevymis solution à diluer pour perfusion, une accumulation d'hydroxypropylbetadex peut survenir. Chez ces patients, une surveillance étroite des taux de créatinine sérique est nécessaire (voir section "Posologie/Mode d'emploi" ).
Risque d'effets indésirables ou de diminution de l'effet thérapeutique du fait des interactions médicamenteuses
L'utilisation concomitante de Prevymis et de certains médicaments peut donner lieu à des interactions médicamenteuses connues ou potentiellement significatives. Les conséquences suivantes sont possibles:
des effets indésirables cliniquement significatifs liés à une exposition accrue aux traitements concomitants ou à Prevymis;
une diminution significative des concentrations plasmatiques du traitement concomitant; cette diminution peut atténuer l'effet thérapeutique du traitement concomitant.
Le Tableau 1 résume les mesures de prévention ou de contrôle de ces interactions médicamenteuses connues ou potentiellement significatives, en incluant des recommandations posologiques (voir sections "Contre-indications" et "Interactions" ).
Prevymis doit être utilisé avec prudence en association avec des médicaments qui sont des substrats du CYP3A à marge thérapeutique étroite (p.ex. alfentanil, fentanyl et quinidine), car son administration concomitante peut entraîner des élévations des concentrations plasmatiques des substrats du CYP3A. Une surveillance étroite et/ou un ajustement posologique des substrats du CYP3A co-administrés sont recommandés. Veuillez consulter l'information professionnelle des substrats du CYP3A concernés (voir Tableau 1 et la section "Interactions" ).
Une surveillance plus étroite des concentrations de ciclosporine, de tacrolimus et de sirolimus est généralement recommandée les deux premières semaines après l'initiation et l'arrêt du létermovir ainsi qu'après changement de la voie d'administration du létermovir (voir section "Interactions" ).
Le létermovir est un inducteur modéré des enzymes et des transporteurs. Cette induction peut entraîner une réduction des concentrations plasmatiques de certains médicaments métabolisés et transportés (voir "Interactions" ).
Un suivi thérapeutique pharmacologique (STP) est donc recommandé pour le voriconazole. L'utilisation concomitante de dabigatran doit être évitée en raison du risque de baisse de l'efficacité du dabigatran.
Le létermovir peut augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments transportés par les OATP1B1/3 tels que la plupart des statines (voir "Interactions" ).
Excipients
Lactose
Les comprimés pelliculés et les granulés en sachet contiennent du lactose monohydraté. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre les comprimés pelliculés ou les granulés en sachet de Prevymis.
Sodium
Prevymis 240 mg solution à diluer pour perfusion contient 23 mg (soit 1,0 mmol) de sodium par flacon, équivalent à 1,15% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium pour un adulte.
Prevymis 480 mg solution à diluer pour perfusion contient 46 mg (soit 2,0 mmol) de sodium par flacon, équivalent à 2,30% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium pour un adulte.
Les comprimés pelliculés et les granulés en sachet contiennent moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé ou par sachet, c'est-à-dire qu'ils sont essentiellement "sans sodium" .
Cyclodextrine
Solution à diluer pour perfusion
Ce médicament contient 300 mg d'hydroxypropylbetadex (cyclodextrine) par dose de 40 mg.
Ce médicament contient 450 mg d'hydroxypropylbetadex (cyclodextrine) par dose de 60 mg.
Ce médicament contient 900 mg d'hydroxypropylbetadex (cyclodextrine) par dose de 120 mg.
Ce médicament contient 1800 mg d'hydroxypropylbetadex (cyclodextrine) par dose de 240 mg.
Ce médicament contient 3600 mg d'hydroxypropylbetadex (cyclodextrine) par dose de 480 mg.
Interactions
Informations générales sur les différences d'exposition entre les différents schémas thérapeutiques du létermovir
-L'exposition plasmatique estimée au létermovir est différente en fonction du schéma posologique utilisé. Les conséquences cliniques des interactions médicamenteuses dépendent donc du schéma posologique utilisé pour le létermovir et de l'association ou non du létermovir avec la ciclosporine.
-L'association de la ciclosporine et du létermovir peut conduire à des effets plus marqués ou additionnels sur les médicaments concomitants par rapport au létermovir seul.
Effet d'autres médicaments sur le létermovir
In vivo, le létermovir est éliminé par excrétion biliaire et glucuronidation. L'importance relative de ces voies d'élimination est inconnue. Les deux voies d'élimination impliquent une absorption active dans l'hépatocyte par l'intermédiaire des transporteurs de captation hépatique OATP1B1/3. Après absorption, la glucuronidation du létermovir est médiée par les UGT1A1 et 3. Le létermovir semble aussi soumis aux efflux médiés par la P-gp (glycoprotéine P) et la BCRP (breast cancer resistance protein) dans le foie et les intestins.
Inducteurs des enzymes métabolisantes ou des transporteurs
La co-administration de Prevymis (avec ou sans ciclosporine) avec des inducteurs puissants et modérés des transporteurs (p.ex. P-gp) et/ou des enzymes (p.ex. UGT) n'est pas recommandée car elle peut conduire à une exposition subthérapeutique au létermovir.
-La rifampicine, la phénytoïne, la carbamazépine, le millepertuis (Hypericum perforatum), la rifabutine et le phénobarbital sont des exemples d'inducteurs puissants.
-La thioridazine, le modafinil, le ritonavir, le lopinavir, l'éfavirenz et l'étravirine sont des exemples d'inducteurs modérés.
L'administration concomitante de rifampicine a entraîné une augmentation initiale des concentrations plasmatiques du létermovir (en raison de l'inhibition des OATP1B1/3 et/ou de la P-gp) qui n'est pas cliniquement pertinente, suivie par une diminution cliniquement pertinente des concentrations plasmatiques du létermovir (en raison de l'induction de la P-gp/UGT) avec une co-administration continue de rifampicine.
Effets additionnels d'autres médicaments sur le létermovir, pertinents lors d'association avec la ciclosporine
Inhibiteurs des OATP1B1 ou 3
L'administration concomitante de Prevymis avec des inhibiteurs des transporteurs OATP1B1/3 peut entraîner des concentrations plasmatiques augmentées de létermovir. Si Prevymis est administré simultanément à la ciclosporine (un puissant inhibiteur des OATP1B1/3), la dose recommandée de Prevymis est de 240 mg une fois par jour chez les receveurs adultes d'une GCSH et d'une greffe rénale, chez les receveurs pédiatriques d'une GCSH pesant au moins 30 kg et chez les receveurs adolescents d'une greffe rénale pesant au moins 40 kg. Si Prevymis est co-administré à la ciclosporine chez les receveurs pédiatriques d'une GCSH pesant moins de 30 kg, un ajustement posologique peut être nécessaire (voir sections "Posologie/Mode d'emploi" et "Pharmacocinétique" ). La prudence est conseillée lorsque d'autres inhibiteurs des OATP1B1/3 sont utilisés conjointement avec le létermovir associé à la ciclosporine.
-Le gemfibrozil, l'érythromycine, la clarithromycine et plusieurs inhibiteurs de la protéase (atazanavir, siméprévir) sont des exemples d'inhibiteurs des OATP1B1.
Inhibiteurs de la P-gp/BCRP
Des résultats in vitro montrent que le létermovir est un substrat de la P-gp/BCRP. Les modifications des concentrations plasmatiques du létermovir dues à une inhibition de la P-gp/BCRP par l'itraconazole n'ont pas été cliniquement pertinentes dans une étude d'interaction.
Effet du létermovir sur d'autres médicaments
Médicaments principalement éliminés par métabolisme ou influencés par transport actif
In vivo, le létermovir est généralement un inducteur des enzymes et des transporteurs. À moins qu'une enzyme ou un transporteur particulier ne soit simultanément inhibé, une induction peut généralement être attendue. Par conséquent, le létermovir peut potentiellement conduire à diminuer les concentrations plasmatiques et possiblement réduire l'efficacité des médicaments co-administrés qui sont principalement éliminés par métabolisme ou par transport actif.
L'importance de l'effet d'induction dépend de la voie d'administration du létermovir et de l'utilisation concomitante ou non de ciclosporine.
L'effet maximal de l'induction peut être attendu 10 à 14 jours après le début du traitement par létermovir. Le temps nécessaire pour atteindre l'état d'équilibre d'un médicament spécifique affecté aura également une influence sur le temps nécessaire pour atteindre l'effet maximal sur les concentrations plasmatiques.
In vitro, le létermovir est un inhibiteur des CYP3A, CYP2C8, CYP2B6, BCRP, UGT1A1, OATP2B1 et OAT3 à des concentrations pertinentes in vivo. Des études in vivo sont disponibles pour étudier l'effet net sur le CYP3A4, la P-gp, les OATP1B1/3, ainsi que le CYP2C19. L'effet net in vivo sur les autres enzymes et transporteurs listés n'est pas connu. Des informations détaillées sont présentées ci-dessous.
On ne sait pas si le létermovir peut affecter l'exposition de la piperacilline/tazobactam, de l'amphotéricine B et de la micafungine. Les interactions potentielles entre le létermovir et ces médicaments n'ont pas été étudiées. Il existe un risque théorique d'abaissement des concentrations plasmatiques en raison de l'induction, mais l'amplitude et la pertinence clinique de cet effet restent actuellement inconnues.
Médicaments métabolisés par le CYP3A
In vivo, le létermovir est un inhibiteur modéré du CYP3A. L'administration concomitante de Prevymis avec le midazolam par voie orale (un substrat du CYP3A) entraîne une élévation de 2 à 3 fois des concentrations plasmatiques de midazolam. L'administration de Prevymis peut provoquer des augmentations cliniquement pertinentes des concentrations plasmatiques des substrats du CYP3A administrés simultanément. Voir "Contre-indications" et "Mises en garde et précautions" .
-Certains immunosuppresseurs (p.ex. la ciclosporine, le tacrolimus, le sirolimus), les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase et l'amiodarone sont des exemples de ces médicaments. Le pimozide et les alcaloïdes de l'ergot de seigle sont contre-indiqués (voir "Contre-indications" ).
L'importance de l'effet inhibiteur du CYP3A dépend de la voie d'administration du létermovir et de l'utilisation concomitante ou non de la ciclosporine.
En raison de l'inhibition dépendante du temps et de l'induction simultanée, l'effet net des enzymes inhibitrices peut ne pas être atteint avant 10 à 14 jours. Le temps nécessaire pour atteindre l'état d'équilibre d'un médicament spécifique affecté aura également une influence sur le temps nécessaire pour atteindre l'effet optimal sur les concentrations plasmatiques. Après la fin du traitement, l'effet inhibiteur disparaît en l'espace de 10 à 14 jours. Si une surveillance est mise en place, celle-ci est recommandée les deux premières semaines après initiation et arrêt du létermovir (voir "Mises en garde et précautions" ) ainsi qu'après changement de voie d'administration du létermovir.
Médicaments transportés par les OATP1B1/3
Le létermovir est un inhibiteur des transporteurs OATP1B1/3. L'utilisation de Prevymis peut provoquer une augmentation cliniquement pertinente des concentrations plasmatiques des médicaments co-administrés qui sont des substrats des OATP1B1/3.
-Les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, la fexofénadine, le répaglinide et le glyburide sont des exemples de ces médicaments. En comparant les schémas thérapeutiques du létermovir administrés sans ciclosporine, l'effet est plus marqué après administration IV de létermovir qu'après administration orale.
Il est probable que l'amplitude de l'inhibition des OATP1B1/3 sur les médicaments co-administrés soit plus importante quand Prevymis est co-administré avec la ciclosporine (un puissant inhibiteur des OATP1B1/3). Ceci est à prendre en compte lorsque le schéma thérapeutique du létermovir est modifié pendant le traitement avec un substrat des OATP1B1/3.
Médicaments métabolisés par le CYP2C9 et/ou le CYP2C19
L'utilisation concomitante de Prevymis avec le voriconazole (un substrat du CYP2C19) entraîne une diminution significative des concentrations plasmatiques du voriconazole, indiquant que le létermovir est un inducteur du CYP2C19.
Il est probable que le CYP2C9 soit également induit. Le létermovir peut potentiellement diminuer l'exposition des substrats du CYP2C9 et/ou du CYP2C19, pouvant entraîner des concentrations subthérapeutiques. La warfarine, le voriconazole, le diazépam, le lansoprazole, l'oméprazole, l'ésoméprazole, le pantoprazole, la tilidine, le tolbutamide sont des exemples de ces médicaments.
Il est attendu que l'effet du létermovir par voie orale sans ciclosporine soit moins prononcé que celui du létermovir par voie IV avec ou sans ciclosporine, ou celui du létermovir par voie orale avec ciclosporine. Ceci est à prendre en compte lorsque le schéma thérapeutique du létermovir est modifié pendant le traitement avec un substrat du CYP2C9 ou du CYP2C19. Concernant le déroulement temporel de cette interaction, voir également ci-dessus les informations générales sur l'induction.
Médicaments métabolisés par le CYP2C8
In vitro, le létermovir inhibe le CYP2C8 mais peut aussi induire le CYP2C8 grâce à son potentiel inducteur. In vivo, l'effet net est inconnu.
Le répaglinide est un exemple de médicament qui est principalement éliminé par le CYP2C8 (voir Tableau 1). L'utilisation concomitante du répaglinide et du létermovir avec ou sans ciclosporine n'est pas recommandée.
Médicaments transportés par la P-gp dans les intestins
Le létermovir est un inducteur de la P-gp intestinale. L'administration de Prevymis peut entraîner une diminution cliniquement pertinente des concentrations plasmatiques des médicaments co-administrés qui sont significativement transportés par la P-gp dans les intestins, tels que le dabigatran et le sofosbuvir.
Médicaments métabolisés par les CYP2B6, UGT1A1 ou transportés par la BCRP ou l'OATP2B1
In vivo, le létermovir est généralement un inducteur, mais il a également été observé comme inhibiteur des CYP2B6, UGT1A1, BCRP et OATP2B1 in vitro. L'effet net in vivo est inconnu. Par conséquent, les concentrations plasmatiques des médicaments qui sont des substrats de ces enzymes ou de ces transporteurs peuvent augmenter ou diminuer lorsqu'ils sont co-administrés avec le létermovir. Une surveillance supplémentaire peut être recommandée; se référer à l'information professionnelle de ces médicaments.
-Le bupropion est un exemple de médicaments métabolisés par le CYP2B6.
-Le raltégravir et le dolutégravir sont des exemples de médicaments métabolisés par l'UGT1A1.
-La rosuvastatine et la sulfasalazine sont des exemples de médicaments transportés par la BCRP.
-Le céliprolol est un exemple de médicaments transportés par l'OATP2B1.
Médicaments transportés par le transporteur rénal OAT3
Les données in vitro indiquent que le létermovir est un inhibiteur de l'OAT3; le létermovir peut donc être un inhibiteur de l'OAT3 in vivo. Les concentrations plasmatiques des médicaments transportés par l'OAT3 peuvent être augmentées.
-La ciprofloxacine, le ténofovir, l'imipénème et la cilastatine sont des exemples de médicaments transportés par l'OAT3.
Informations générales
En cas d'ajustements posologiques des médicaments concomitants en raison du traitement par Prevymis, les doses doivent être réajustées après la fin du traitement par Prevymis. Un ajustement posologique peut également être nécessaire en cas de changement de la voie d'administration ou de l'immunosuppresseur. Voir "Contre-indications" ainsi que "Mises en garde et précautions" .
Enfants et adolescents
Les études d'interactions n'ont été réalisées que chez l'adulte.
Des études d'interactions médicamenteuses ont été réalisées chez des sujets adultes sains avec Prevymis et des médicaments souvent administrés conjointement ou des médicaments souvent utilisés comme médicaments-tests dans le cadre d'études d'interactions pharmacocinétiques (voir Tableau 3).
Le Tableau 3 présente une liste des interactions médicamenteuses avérées ou potentiellement significatives sur le plan clinique. Les interactions médicamenteuses indiquées se basent sur des études sur Prevymis chez l'adulte ou sont déduites des interactions médicamenteuses prévisibles en cas de co-administration de Prevymis (voir section "Mises en garde et précautions" et "Contre-indications" ).
Tableau 3: Interactions avec d'autres médicaments et recommandations posologiques: un ajustement posologique peut être conseillé du fait de résultats d'études d'interactions médicamenteuses chez l'adulte ou d'interactions prévisibles*
Classe et/ou voie d'éliminati Effet sur la concent Recommandations concernant l'administration
on du médicament administré ration† Moyennes conjointe de Prevymis
conjointement: nom du (intervalle de
principe actif confiance à 90%) de
l'ASC et Cmax
(mécanisme d'action
probable)
Anti-arythmiques
Amiodarone Interaction non L'administration conjointe de Prevymis et
étudiée. Attendu: ↑ d'amiodarone augmente les concentrations
amiodarone (principa plasmatiques de l'amiodarone. Une surveillance
lement inhibition clinique étroite des effets indésirables liés
du CYP3A et inhibiti à l'amiodarone est recommandée pendant la
on ou induction du période de co-administration. Surveillez
CYP2C8) fréquemment les concentrations d'amiodarone.
Quinidine Interaction non Le létermovir peut augmenter les
étudiée. Attendu: ↑ concentrations plasmatiques de la quinidine.
quinidine (inhibitio Une surveillance clinique étroite devrait être
n du CYP3A) réalisée pendant l'administration de Prevymis
avec la quinidine. Se référer à l'information
professionnelle correspondante (voir "Mises en
garde et précautions" ).
Antibiotiques
Nafcilline Interaction non L'administration conjointe de Prevymis et de
étudiée. Attendu: ↓ nafcilline peut diminuer la concentration
létermovir (inductio plasmatique du létermovir. La
n de la P-gp/UGT) co-administration de Prevymis et de nafcilline
n'est pas recommandée.
Anticoagulants
Warfarine Interaction non L'administration conjointe de Prevymis et de
étudiée. Attendu: ↓ warfarine peut diminuer la concentration
warfarine (induction plasmatique de la warfarine. L'INR devrait
du CYP2C9) être régulièrement surveillé lors
d'utilisation concomitante de warfarine et de
Prevymis#. La surveillance est recommandée
pendant les 2 premières semaines après
l'initiation ou l'arrêt du létermovir, ainsi
qu'après changement de la voie
d'administration du létermovir ou de
l'immunosuppresseur.
Dabigatran Interaction non Le létermovir peut réduire les concentrations
étudiée. Attendu: ↓ plasmatiques du dabigatran et peut diminuer
dabigatran (inductio son efficacité. L'utilisation concomitante du
n de la P-gp intesti dabigatran doit être évitée en raison du
nale) risque de baisse de l'efficacité du
dabigatran. Lorsque Prevymis est co-administré
avec la ciclosporine, le dabigatran est
contre-indiqué.
Antiépileptiques
Carbamazépine Interaction non L'administration conjointe de Prevymis et de
étudiée. Attendu: ↓ carbamazépine peut diminuer la concentration
létermovir (inductio plasmatique du létermovir. La
n de la P-gp/UGT) co-administration de Prevymis et de
carbamazépine n'est pas recommandée.
Phénobarbital Interaction non L'administration conjointe de Prevymis et de
étudiée. Attendu: ↓ phénobarbital peut diminuer la concentration
létermovir (inductio plasmatique du létermovir. La
n de la P-gp/UGT) co-administration de Prevymis et de
phénobarbital n'est pas recommandée.
Phénytoïne Interaction non L'administration conjointe de Prevymis et de
étudiée. Attendu: ↓ phénytoïne peut diminuer la concentration
létermovir (inductio plasmatique du létermovir. Prevymis peut
n de la P-gp/UGT) ↓ diminuer la concentration plasmatique de la
phénytoïne (inductio phénytoïne. La co-administration de Prevymis
n du CYP2C9/19) et de phénytoïne n'est pas recommandée.
Antidiabétiques
Glibenclamide Interaction non L'administration conjointe de Prevymis et de
étudiée. Attendu: ↑ glibenclamide peut augmenter la concentration
glibenclamide plasmatique du glibenclamide. Il est
(inhibition des recommandé de surveiller fréquemment les
OATP1B1/3, inhibitio concentrations de glucose#. Lorsque Prevymis
n du CYP3A, inductio est co-administré avec la ciclosporine, se
n du CYP2C9) référer aussi à l'information professionnelle
du glibenclamide pour des recommandations
particulières de dose.
Répaglinide Interaction non Le létermovir peut augmenter ou diminuer les
étudiée. Attendu: ↑ concentrations plasmatiques du répaglinide.
ou ↓ répaglinide (L'effet net est inconnu). L'utilisation
(induction du concomitante n'est pas recommandée. Lorsque
CYP2C8, inhibition Prevymis est aussi co-administré avec la
des CYP2C8 et ciclosporine, une augmentation des
OATP1B) concentrations plasmatiques du répaglinide est
attendue du fait d'une inhibition
supplémentaire des OATP1B par la ciclosporine.
L'utilisation concomitante n'est pas
recommandée#.
Antifongiques
Fluconazole‡ (Dose unique de ↔ létermovir ASC Pas d'ajustement posologique requis.
400 mg p.o.)/ létermovir 1,11 (1,01; 1,23)
(dose unique de 480 mg p.o.) Cmax 1,06 (0,93;
1,21) ↔ fluconazole
ASC 1,03 (0,99;
1,08) Cmax 0,95
(0,92; 0,99) Interac
tion à l'état
d'équilibre non
étudiée. Attendu: ↔
fluconazole ↔
létermovir
Posaconazole‡ (dose unique ↔ posaconazole ASC Pas d'ajustement posologique requis.
de 300 mg)/ létermovir (480 0,98 (0,82; 1,17)
mg par jour) Cmax 1,11 (0,95;
1,29)
Voriconazole‡ (200 mg 2x par ↓ voriconazole ASC Si l'administration concomitante s'avère
jour/ létermovir (480 mg par 0,56 (0,51; 0,62) nécessaire, il est recommandé de procéder à
jour) Cmax 0,61 (0,53; une surveillance étroite d'une éventuelle
0,71) (induction du diminution d'efficacité et d'effectuer un
CYP2C9/19) suivi thérapeutique pharmacologique (STP) du
voriconazole (les 2 premières semaines après
l'initiation ou l'arrêt du létermovir, ainsi
qu'après changement de la voie
d'administration du létermovir ou de
l'immunosuppresseur)#.
Itraconazole‡ (200 mg 1x par ↔ létermovir ASC Pas d'ajustement posologique requis
jour p.o.)/ létermovir (480 1,33 (1,17; 1,51)
mg 1x par jour p.o.) Cmax 1,21 (1,05;
1,39) C24 1,90
(1,58; 2,28) ↔
itraconazole ASC
0,76 (0,71; 0,81)
Cmax 0,84 (0,76;
0,92) C24 0,67
(0,61; 0,73)
Antimycobactériens
Rifabutine Interaction non L'administration conjointe de Prevymis et de
étudiée. Attendu: ↓ rifabutine peut diminuer la concentration
létermovir (inductio plasmatique du létermovir. La
n de la P-gp/UGT) co-administration de Prevymis et de rifabutine
n'est pas recommandée.
Rifampicine‡
(Dose unique de 600 mg ↔ létermovir ASC L'administration de doses multiples de
p.o.)/ létermovir (dose 2,03 (1,84; 2,26) rifampicine diminue la concentration
unique de 480 mg p.o.) Cmax 1,59 (1,46; plasmatique du létermovir. La
1,74) C24 2,01 co-administration de Prevymis et de
(1,59; 2,54) (inhibi rifampicine n'est pas recommandée.
tion des OATP1B1/3
et/ou de la P-gp)
(Dose unique de 600 mg IV/ ↔ létermovir ASC
létermovir (dose unique de 1,58 (1,38; 1,81)
480 mg p.o.) Cmax 1,37 (1,16;
1,61) C24 0,78
(0,65; 0,93) (inhibi
tion des OATP1B1/3
et/ou de la P-gp)
(600 mg 1x par jour p.o.)/ ↓ létermovir ASC
létermovir (480 mg 1x par 0,81 (0,67; 0,98)
jour p.o.) Cmax 1,01 (0,79;
1,28) C24 0,14
(0,11; 0,19) (somme
de l'inhibition des
OATP1B1/3 et/ou de
la P-gp et de
l'induction de la
P-gp/UGT)
(600 mg 1x par jour p.o. (24 ↓ létermovir ASC
heures après la rifampicine)) 0,15 (0,13; 0,17)
/ létermovir (480 mg 1x par Cmax 0,27 (0,22;
jour p.o.)†† 0,31) C24 0,09
(0,06; 0,12) (induct
ion de la P-gp/UGT)
Antiviraux
Aciclovir‡ (dose unique de ↔ aciclovir ASC Pas d'ajustement posologique requis.
400 mg)/ létermovir (480 mg 1,02 (0,87; 1,2)
par jour) Cmax 0,82 (0,71;
0,93)
Valaciclovir Interaction non Pas d'ajustement posologique requis.
étudiée. Attendu: ↔
valaciclovir
Antagonistes de l'endothéline
Bosentan Interaction non L'administration conjointe de Prevymis et de
étudiée. Attendu: ↓ bosentan peut diminuer la concentration
létermovir (inductio plasmatique du létermovir. La
n de la P-gp/UGT) co-administration de Prevymis et de bosentan
n'est pas recommandée.
Antipsychotiques
Thioridazine Interaction non La thioridazine peut diminuer les
étudiée. Attendu: ↓ concentrations plasmatiques du létermovir.
létermovir (inductio L'administration concomitante de Prevymis et
n de la P-gp/UGT) de thioridazine n'est pas recommandée.
Préparations à base de
plantes
Millepertuis (Hypericum Interaction non L'administration conjointe de Prevymis et de
perforatum) étudiée. Attendu: ↓ millepertuis peut diminuer la concentration
létermovir (inductio plasmatique du létermovir. La
n de la P-gp/UGT) co-administration de Prevymis et de
millepertuis est contre-indiquée.
Médicaments anti-VIH
Efavirenz Interaction non L'administration conjointe de Prevymis et
étudiée. Attendu: ↓ d'éfavirenz peut diminuer la concentration
létermovir (inductio plasmatique du létermovir. La
n de la P-gp/UGT) ↑ co-administration de Prevymis et d'éfavirenz
ou ↓ éfavirenz n'est pas recommandée.
(inhibition ou
induction du CYP2B6)
Etravirine, névirapine, Interaction non Ces antiviraux peuvent diminuer les
ritonavir, lopinavir étudiée. Attendu: ↓ concentrations plasmatiques du létermovir. La
létermovir (inductio co-administration de Prevymis avec ces
n de la P-gp/UGT) antiviraux n'est pas recommandée.
Inhibiteurs de la HMG-CoA
réductase
Pitavastatine, simvastatine, Interaction non Il est recommandé de suspendre le traitement
rosuvastatine étudiée. Attendu: ↑ par inhibiteurs de la HMG-CoA réductase
pitavastatine ↑ pendant le traitement par Prevymis#. Lorsque
simvastatine ↑ Prevymis est administré conjointement à la
rosuvastatine ciclosporine, l'utilisation de pitavastatine,
(inhibition du de rosuvastatine ou de simvastatine est
CYP3A et/ou des contre-indiquée (voir section
OATP1B1/3, et "Contre-indications" ).
inhibition potentiel
le de la BCRP
intestinale)
Atorvastatine‡ (dose unique ↑ atorvastatine ASC Il est recommandé de suspendre le traitement
de 20 mg)/ létermovir (480 3,29 (2,84; 3,82) par inhibiteurs de la HMG-CoA réductase
mg par jour) Cmax 2,17 (1,76; pendant le traitement par Prevymis#. Bien que
2,67) (inhibition non étudiée, lorsque Prevymis est
du CYP3A et des co-administré avec la ciclosporine,
OATP1B1/3) l'augmentation des concentrations plasmatiques
de l'atorvastatine devrait être plus
importante qu'avec Prevymis seul. Lorsque
Prevymis est co-administré avec la
ciclosporine, l'atorvastatine est
contre-indiquée (voir section
"Contre-indications" ).
Autres inhibiteurs de la ↑ concentrations Le traitement par les inhibiteurs de la
HMG-CoA réductase Exemples: des inhibiteurs de HMG-CoA réductase devrait être suspendu
fluvastatine, lovastatine, la HMG-CoA réductase pendant le traitement par Prevymis#.
pravastatine (non étudiée)
(inhibition du
CYP3A et/ou des
OATP1B1/3, et
inhibition potentiel
le de la BCRP
intestinale)
Immunosuppresseurs
Ciclosporine‡ (dose unique ↑ ciclosporine ASC Si Prevymis est co-administré avec la
de 50 mg)/ létermovir (240 1,66 (1,51; 1,82) ciclosporine, la dose de Prevymis doit être
mg par jour) Cmax 1,08 (0,97; réduite à 240 mg une fois par jour chez les
1,19) (inhibition receveurs adultes d'une GCSH et d'une greffe
du CYP3A) rénale, chez les receveurs pédiatriques d'une
GCSH pesant au moins 30 kg et chez les
receveurs adolescents d'une greffe rénale
pesant au moins 40 kg. Si Prevymis est
co-administré avec la ciclosporine chez les
receveurs pédiatriques d'une GCSH pesant moins
de 30 kg, un ajustement posologique peut être
nécessaire (voir sections "Posologie/Mode
d'emploi" et "Pharmacocinétique" ). Les
concentrations de ciclosporine dans le sang
total devraient être surveillées fréquemment
pendant le traitement, lors d'un changement de
la voie d'administration et à l'arrêt de
Prevymis, et la dose de ciclosporine devrait
être ajustée en conséquence#.
Ciclosporine‡ (dose unique ↑ létermovir ASC
de 200 mg)/ létermovir (240 2,11 (1,97; 2,26)
mg par jour) Cmax 1,48 (1,33;
1,65) (inhibition
des OATP1B1/3)
Mycophénolate mofétil‡ (dose ↔ acide mycophénoliq Le mycophénolate mofétil ne requiert pas
unique de 1 g)/ létermovir ue ASC 1,08 (0,97; d'ajustement posologique.
(480 mg par jour) 1,20) Cmax 0,96
(0,82; 1,12) ↔
létermovir ASC 1,18
(1,04; 1,32) Cmax
1,11 (0,92; 1,34)
Sirolimus‡ (dose unique de 2 ↑ sirolimus ASC Les concentrations de sirolimus dans le sang
mg)/ létermovir (480 mg par 3,40 (3,01; 3,85) total devraient être surveillées fréquemment
jour) Cmax 2,76 (2,48; pendant le traitement, lors d'un changement de
3,06) (inhibition la voie d'administration et à l'arrêt de
du CYP3A) Interactio Prevymis, et la dose de sirolimus devrait être
n non étudiée. ajustée en conséquence#. Il est recommandé de
Attendu: ↔ létermovi surveiller fréquemment les concentrations de
r sirolimus à l'initiation ou à l'arrêt de la
ciclosporine co-administrée avec Prevymis.
Lorsque Prevymis est co-administré avec la
ciclosporine, se référer à l'information
professionnelle du sirolimus pour connaître
les recommandations posologiques particulières
en cas d'utilisation du sirolimus avec la
ciclosporine#. Lorsque Prevymis est
co-administré avec la ciclosporine,
l'augmentation des concentrations plasmatiques
de sirolimus peut être plus importante qu'avec
Prevymis seul.
Tacrolimus‡ (dose unique de ↑ tacrolimus ASC Les concentrations de tacrolimus dans le sang
5 mg)/ létermovir (480 mg 2,42 (2,04; 2,88) total devraient être surveillées fréquemment
par jour) Cmax 1,57 (1,32; pendant le traitement, lors d'un changement de
1,86) (inhibition la voie d'administration et à l'arrêt de
du CYP3A) Prevymis, et la dose de tacrolimus devrait
être ajustée en conséquence#.
Tacrolimus (dose unique de 5 ↔ létermovir ASC
mg)/ létermovir (80 mg deux 1,02 (0,97; 1,07)
fois par jour) Cmax 0,92 (0,84;
1,00)
Contraceptifs oraux
Éthinylestradiol (EE) (0,03 ↔ EE ASC 1,42 Prevymis peut être utilisé avec les
mg)/lévonorgestrel (LNG)‡ (1,32; 1,52) Cmax contraceptifs hormonaux. On ne connaît pas
(0,15 mg) dose unique/ 0,89 (0,83; 0,96) ↔ l'impact clinique de la hausse probable des
létermovir (480 mg par jour) LNG ASC 1,36 (1,30; taux d'éthinylestradiol et de lévonorgestrel
1,43) Cmax 0,95 provoquée par Prevymis, lorsque ces principes
(0,86; 1,04) actifs sont administrés de manière répétée.
Autres contraceptifs Risque de ↓ contrace Le létermovir peut diminuer les concentrations
stéroïdiens agissant par ptifs stéroïdiens plasmatiques des autres contraceptifs
voie systémique stéroïdiens oraux, diminuant ainsi leur
efficacité.
Inhibiteurs de la pompe à
protons
Oméprazole, pantoprazole Interaction non L'administration conjointe de Prevymis et de
étudiée. Attendu: ↓ ces inhibiteurs de la pompe à protons (IPP)
oméprazole (inductio peut diminuer les concentrations plasmatiques
n du CYP2C19) ↓ des IPP. Une surveillance clinique et un
pantoprazole (probab ajustement posologique peuvent être
lement en raison de nécessaires lorsque ces IPP sont administrés
l'induction du conjointement à Prevymis#.
CYP2C19) Interaction
non étudiée.
Attendu: ↔ létermovi
r
Médicaments favorisant
l'éveil
Modafinil Interaction non L'administration conjointe de Prevymis et de
étudiée. Attendu: ↓ modafinil peut diminuer la concentration
létermovir (inductio plasmatique du létermovir. La
n de la P-gp/UGT) co-administration de Prevymis et de modafinil
n'est pas recommandée.
Substrats du CYP3A
Sédatifs Midazolam‡ (dose ↑ midazolam i.v.: Une surveillance clinique étroite devrait être
unique de 1 mg i.v.)/ ASC 1,47 (1,37; réalisée à la recherche d'une dépression
létermovir (240 mg une fois 1,58) Cmax 1,05 respiratoire et/ou d'une sédation prolongée
par jour p.o.) Midazolam‡ (0,94; 1,17) p.o.: pendant la co-administration de Prevymis avec
(dose unique de 2 mg p.o.)/ ASC 2,25 (2,04; le midazolam. Un ajustement posologique du
létermovir (240 mg une fois 2,49) Cmax 1,72 midazolam doit être envisagé#. L'augmentation
par jour p.o.) (1,55; 1,92) (inhibi des concentrations plasmatiques du midazolam
tion du CYP3A) peut être plus importante lorsque le midazolam
par voie orale est administré avec le
létermovir à la dose clinique en comparaison à
la dose étudiée.
Agonistes opioïdes Autres Interaction non Une surveillance fréquente des effets
exemples: alfentanil, étudiée. Attendu: ↑ indésirables liés à ces médicaments est
fentanyl concentrations des recommandée durant la co-administration. Un
opioïdes métabolisés ajustement posologique des opioïdes
par CYP3A (inhibiti métabolisés par le CYP3A peut être nécessaire#
on du CYP3A) (voir "Mises en garde et précautions" ). Une
surveillance est aussi recommandée lors d'un
changement de voie d'administration. Lorsque
Prevymis est co-administré avec la
ciclosporine, l'augmentation des
concentrations plasmatiques des opioïdes
métabolisés par CYP3A peut être plus
importante. Une surveillance clinique étroite
doit être réalisée à la recherche d'une
dépression respiratoire et/ou d'une sédation
prolongée pendant la co-administration de
Prevymis avec la ciclosporine et l'alfentanil
ou le fentanyl. Se référer à l'information
professionnelle correspondante (voir section
"Mises en garde et précautions" ).
Substrats de la P-gp
Digoxine‡ (dose unique de ↔ digoxine ASC 0,88 Pas d'ajustement posologique requis.
0,5 mg)/ létermovir (240 mg (0,80; 0,96) Cmax
deux fois par jour) 0,75 (0,63; 0,89)
(induction de la
P-gp)
Abréviations: p.o. = per os
* Ce tableau n'est pas
exhaustif. † ↓ = diminution,
↑ = augmentation, ↔ = pas de
variation cliniquement
significative ‡ Ces
interactions ont été
étudiées. # Se référer aux
informations professionnelles
correspondantes. ¶ C24 GMR
[90%] correspond à 0,14
(0,11; 0,19) †† Ces données
montrent l'effet de la
rifampicine sur le
létermovir 24 heures après
la dernière dose de
rifampicine. C24 GMR [90%]
correspond à 0,09 (0,06;
0,12).
Grossesse, allaitement
Grossesse
Aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation du Prevymis chez la femme enceinte. Une toxicité sur la reproduction a été observée dans les études chez l'animal à des doses maternotoxiques (voir la section "Données précliniques" ).
Prevymis n'est pas recommandé pendant la grossesse ni chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.
Allaitement
On ne sait pas si le létermovir est excrété dans le lait maternel.
Le létermovir a été détecté dans le lait après administration à des rates allaitantes.
Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. En cas d'allaitement, la décision de traiter par le létermovir doit prendre en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
Prevymis peut avoir une influence sur l'aptitude à la conduite et sur l'utilisation de machines. Une fatigue, des vertiges et des céphalées ont été rapportés chez certains patients pendant le traitement par Prevymis, pouvant avoir une influence sur l'aptitude à conduire et sur l'utilisation des machines (voir "Effets indésirables" ).
Effets indésirables
Expérience tirée d'études cliniques
Prophylaxie jusqu'à la semaine 14 (~100 jours) post-GCSH
L'évaluation de la sécurité de Prevymis provient d'une étude de phase 3 (P001) randomisée et menée en double aveugle contre placebo. Dans cette étude, 565 sujets adultes randomisés ont été traités jusqu'à 14 semaines post-GCSH par Prevymis (N=373) ou par placebo (N=192). Ils ont ensuite fait l'objet d'un suivi de pharmacovigilance pendant une période allant jusqu'à 24 semaines post-GCSH (voir section "Pharmacocinétique" ).
Le médicament à l'étude a été arrêté chez 4,8% des sujets sous Prevymis en raison d'un effet indésirable. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés qui ont entraîné un arrêt du médicament à l'étude étaient: nausées (1,6%), vomissements (0,8%) et douleurs abdominales (0,5%).
Prophylaxie de la semaine 14 (~100 jours) à la semaine 28 (~200 jours) post-GCSH
La sécurité de Prevymis a été évaluée dans une étude de phase 3 randomisée et menée en double aveugle contre placebo (P040). Dans cette étude, 218 sujets adultes qui avaient terminé une prophylaxie par Prevymis allant jusqu'à ~100 jours post-GCSH, ont été assignés de façon randomisée à un traitement par Prevymis (N=144) ou placebo (N=74) jusqu'à la semaine 28 (~200 jours) post-GCSH. Ils ont ensuite fait l'objet d'un suivi concernant la sécurité jusqu'à la semaine 48 post-GCSH. Les effets indésirables rapportés concordaient avec le profil de sécurité de Prevymis tel qu'il est décrit dans l'étude P001.
Adultes receveurs d'une greffe rénale [D+/R-]
La sécurité de Prevymis a été évaluée dans une étude de phase 3 randomisée et menée en double aveugle contre un principe actif (P002). Dans cette étude, 589 sujets adultes ont été traités jusqu'à la semaine 28 post-greffe avec Prevymis (N=292) ou le valganciclovir (N=297).
Les effets indésirables ont été recueillis pendant la phase de traitement et les deux semaines qui ont suivi la fin/l'interruption du traitement. Les effets indésirables suivants ont été identifiés chez des patients adultes sous Prevymis dans les études cliniques. Ces effets indésirables sont classés dans le Tableau 4 par classe de systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000, <1/100), rares (≥1/10 000, <1/1000), très rares (<1/10 000).
Tableau 4: Effets indésirables identifiés avec Prevymis (étude P001, P040 et P002).
Fréquence Effets indésirables
Affections du système immunitaire
Occasionnels Hypersensibilité
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Occasionnels Appétit diminué
Affections du système nerveux
Occasionnels Dysgueusie, céphalées
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Occasionnels Vertiges
Affections gastro-intestinales
Fréquents Nausées, diarrhée, vomissements
Occasionnels Douleurs abdominales
Affections hépatobiliaires
Occasionnels Alanine aminotransférase augmentée, aspartate
aminotransférase augmentée
Affections musculo-squelettiques et
systémiques
Occasionnels Spasmes musculaires
Affections du rein et des voies urinaires
Occasionnels Créatinine sanguine augmentée
Troubles généraux et anomalies au site
d'administration
Occasionnels Fatigue, œdème périphérique
Événements cardiaques
Dans l'étude P001, le taux des événements cardiaques (indépendamment de la causalité établie par l'investigateur) a été plus élevé chez les sujets sous Prevymis (13%) que chez ceux sous placebo (6%). Les événements cardiaques les plus fréquents ont été la tachycardie (rapportée pour 4% des sujets sous Prevymis et pour 2% des sujets sous placebo) ainsi que la fibrillation auriculaire (rapportée pour 3% des sujets sous Prevymis et pour 1% des sujets sous placebo). Parmi les 6 sujets ayant présenté un ou plusieurs événements cardiaques, 85% de ceux sous Prevymis et 92% de ceux sous placebo ont présenté des événements évalués comme légers ou modérés. Dans l'étude P040, le taux des événements cardiaques indésirables (indépendamment de la causalité établie par l'investigateur) était de 4% dans le groupe sous Prevymis et dans le groupe sous placebo; dans aucun des deux groupes un événement cardiaque indésirable n'a été rapporté plus d'une fois.
Leucémie myéloïde aiguë (LMA) récidivante
Dans l'étude P040, une LMA récidivante de la semaine 14 à la semaine 28 post-GCSH a été rapportée pour 6,3% des sujets du groupe sous Prevymis, par rapport à 1,4% des sujets du groupe sous placebo. De la semaine 14 à la semaine 48 post-GCSH, une LMA récidivante a été rapportée pour 7,6% des sujets du groupe sous Prevymis, par rapport à 4,1% des sujets du groupe sous placebo. Aucun des événements n'a été jugé par l'investigateur comme dû au médicament et aucun n'a entraîné l'arrêt de Prevymis. Dans l'étude P001, une LMA récidivante survenant entre le début de la prise du médicament à l'étude et la semaine 48 post-GCSH a été rapportée pour 7,0% des sujets dans le groupe sous Prevymis, par rapport à 9,9% des sujets dans le groupe sous placebo.
Anomalies des paramètres de laboratoire
Globalement, le pourcentage de patients présentant des variations des paramètres de laboratoire (hématologie, chimie, fonction hépatique et rénale, etc.) potentiellement significatives en termes cliniques était comparable dans le groupe Prevymis et dans le groupe placebo dans l'étude P001. Le groupe Prevymis et le groupe placebo n'ont pas présenté de différences en termes d'incidence ou de temps de prise de la greffe (engraftment).
Les marqueurs biologiques de toxicité testiculaire ont fait l'objet d'une évaluation chez les patients de sexe masculin de l'étude P001 (voir la section "Données précliniques" ). Les variations par rapport aux taux initiaux des taux d'hormones sexuelles masculines (inhibine B sérique, hormone lutéinisante (LH), hormone folliculo-stimulante (FSH) et testostérone) ont été comparables dans le groupe Prevymis et dans le groupe placebo.
Le taux des anomalies hématologiques de laboratoire était comparable dans le groupe sous Prevymis et le groupe sous placebo dans l'étude P040. Une détérioration des taux de créatinine sérique à >1,8 mg/dl (grade 3 ou 4) est survenue chez 4% des sujets sous Prevymis et chez 0% des sujets sous placebo.
Les paramètres de laboratoire anormaux, apparus chez des patients de l'étude P002 ayant reçu une greffe rénale et déclarés jusqu'à la semaine 28 après la greffe, sont présentés dans le Tableau ci-après.
Tableau 5: Sélection de paramètres de laboratoire anormaux dans l'étude P002
Prevymis N=292 Valganciclovir N=297 Nombre absolu de neutrophiles (cellules/µl) <500 2% 7% 500 – <750 1% 2% 750 – <1000 1% 7% Hémoglobine (g/dl) <6,5 1% 0% 6,5 – <8,0 4% 4% 8,0 – <9,5 30% 32% Thrombocytes (cellules/µl) <25 000 0% 0% 25 000 – <50 000 0% 0% 50 000 – <100 000 1% 3% Leucocytes (cellules/µl) <1000 1% 2% 1000 – <2000 5% 16% 2000 – <3500 16% 36% Créatinine sérique (mg/dl) >2,5 22% 21% >1,5 – 2,5 51% 52%
Population pédiatrique GCSH
La sécurité de Prevymis a été évaluée dans une étude de phase 2b ouverte, à un seul bras (P030), dans laquelle 63 sujets âgés de 2 mois à 18 ans ont été traités par Prevymis jusqu'à la semaine 14 post-GCSH.
Les effets secondaires étaient cohérents avec ceux observés chez les adultes. L'effet indésirable le plus fréquemment signalé était les vomissements (17,5%). Deux interruptions de traitement ont eu lieu en raison d'effets indésirables (fibrillation auriculaire et médication concomitante inferieure à la concentration thérapeutique).
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
Surdosage
Dans des études cliniques de phase 1, 86 sujets adultes sains ont reçu des doses de Prevymis comprises entre 720 mg/jour et 1440 mg/jour pendant une période allant jusqu'à 14 jours. Le profil d'effets indésirables a été similaire à celui de la dose clinique de 480 mg/jour. Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas de surdosage de Prevymis. En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller étroitement le patient afin de détecter toute apparition d'effets indésirables. Le cas échéant, un traitement symptomatique approprié doit être instauré.
On ignore si la dialyse permet d'éliminer Prevymis de la circulation systémique de manière significative.
Propriétés/Effets
Code ATC
J05AX18
Mécanisme d'action
Prevymis (létermovir) est un médicament antiviral contre le CMV.
Le létermovir inhibe le complexe terminase de l'ADN du CMV qui est indispensable à la réplication virale. Les analyses biochimiques et électromiscroscopiques ont montré que le létermovir affecte la formation d'unités génomiques de longueur adéquate et interfère avec la maturation des virions.
Pharmacodynamique
Activité antivirale
Dans un modèle d'infection en culture cellulaire, la CE50 médiane du létermovir contre un ensemble d'isolats du CMV obtenus en clinique a été de 2,1 nM (intervalle de 0,7 nM à 6,1 nM; n = 74).
Résistance virale
En culture cellulaire
Les gènes UL51, UL56 et UL89 du CMV codent des sous-unités de l'ADN terminase du CMV. Des mutants CMV présentant une sensibilité réduite au létermovir ont été sélectionnés en culture cellulaire, et les mutations correspondent à pUL51 (P91S, A95V), pUL56 (C25F, S229F, V231A, V231L, N232Y, V236A, V236L, V236M, E237D, L241P, T244K, T244R, L254F, L257F, L257I, K258E, F261C, F261L, F261S, Y321C, C325F, C325R, C325W, C325Y, L328V, M329T, A365S, N368D, R369G, R369M, R369S) et pUL89 (N320H, D344E). Les valeurs de CE50 pour les mutants CMV recombinants exprimant ces substitutions sont 1,6 à 9300 fois plus élevées que celles pour les virus de référence de type sauvage.
Dans les études cliniques
Lors d'une étude de phase 2b évaluant des doses de létermovir de 60, 120 ou 240 mg/jour vs placebo sur une période allant jusqu'à 84 jours chez 131 receveurs adultes de GCSH, une analyse de la séquence d'ADN d'une région choisie du gène UL56 (acides aminés 231 à 369) a été réalisée sur des échantillons obtenus auprès de 12 sujets traités par létermovir ayant présenté un échec de la prophylaxie et pour lesquels des échantillons étaient disponibles pour analyse. Un sujet de l'étude (qui avait reçu 60 mg/jour) a présenté un variant génotypique (VG) résistant au létermovir (V236M).
Lors d'une étude de phase 3 (P001), une analyse de la séquence d'ADN de l'ensemble des régions codantes des gènes UL56 et UL89 a été réalisée sur des échantillons obtenus auprès de 40 sujets adultes traités par le létermovir, dans la population totale d'analyse (FAS, Full Analysis Set) ayant présenté un échec de la prophylaxie et pour lesquels des échantillons étaient disponibles pour analyse. Au total, deux substitutions associées à une résistance au létermovir ont été détectées chez deux sujets, toutes les deux correspondant à pUL56. Un sujet a présenté la substitution V236M, l'autre E237G. Un sujet supplémentaire, qui avait un ADN du CMV détectable à l'inclusion (et ne faisait donc pas partie de la population totale d'analyse), a présenté des substitutions C325W et R369T de pUL56, détectées après arrêt du létermovir.
Lors d'une étude de phase 3 (P040), une analyse de la séquence d'ADN de l'ensemble des régions codantes des gènes UL51, UL56 et UL89 a été réalisée sur des échantillons obtenus auprès de 32 sujets adultes (quel que soit le groupe de traitement) ayant présenté un échec de prophylaxie ou qui l'ont arrêtée prématurément en raison d'une virémie à CMV. Aucune substitution associée à une résistance au létermovir n'a été détectée au-dessus de la limite validée du test de 5%.
Lors d'une étude de phase 3 (P002), une analyse de la séquence d'ADN de l'ensemble des régions codantes des gènes UL51, UL56 et UL89 a été réalisée sur des échantillons obtenus auprès de 52 sujets adultes traités par létermovir qui ont présenté une maladie à CMV ou qui ont arrêté prématurément le traitement en raison d'une virémie à CMV. Aucune substitution associée à une résistance au létermovir n'a été détectée au-dessus de la limite validée du test de 5%.
Lors d'une étude de phase 2b (P030), une analyse de la séquence d'ADN de l'ensemble des régions codantes des gènes UL51, UL56 et UL89 a été réalisée sur des échantillons obtenus auprès de 10 sujets pédiatriques traités par létermovir, prélevés dans le cadre d'un contrôle d'évaluation d'une infection à CMV. Chez 2 sujets, un total de 2 substitutions associées à une résistance au létermovir ont été détectées, toutes les deux correspondant à pUL56. Un sujet a présenté la substitution C325W (réduction de 9300 fois) et l'autre la substitution R369S (réduction de 38 fois).
Résistance croisée
Une résistance croisée avec un médicament d'une autre classe est peu probable. Le létermovir est pleinement actif contre les populations virales porteuses de substitutions conférant une résistance aux inhibiteurs de la polymérase de l'ADN du CMV (ganciclovir, cidofovir et foscarnet). Un panel de souches de CMV recombinantes porteuses de substitutions conférant une résistance au létermovir était totalement sensible au cidofovir, au foscarnet et au ganciclovir – à l'exception d'une souche recombinante porteuse de la substitution E237G de pUL56 qui confère une réduction de la sensibilité au ganciclovir de 2,1 fois par rapport au type sauvage.
Pharmacogénomique
L'impact de mutations affectant le gène OATP1B1 sur la pharmacocinétique du létermovir a été étudié sur 299 participants adultes des études cliniques. Il s'agit des variants SLCO1B1 (rs4149056, rs2306283, rs4149032) et UGT1A1 (rs4148323 et mutation des répétitions du TA dans le promoteur). Ces variants n'ont pas donné lieu à des effets cliniquement significatifs en termes d'exposition au létermovir.
Électrophysiologie cardiaque
L'effet du létermovir sur l'intervalle QTc à des doses allant jusqu'à 960 mg administrées par voie IV a été évalué dans une étude de durée de QT randomisée, en dose unique, contrôlée versus placebo et comparateur actif (moxifloxacine 400 mg par voie orale), en cross-over de quatre périodes, menée chez 38 sujets adultes sains. Le létermovir ne provoque pas d'allongement cliniquement significatif de l'intervalle QTc après l'administration d'une dose de 960 mg par voie IV, ce qui correspond à des concentrations plasmatiques environ 2 fois supérieures à celles de la dose de 480 mg par voie IV.
Efficacité clinique
Adultes séropositifs au CMV receveurs [R+] d'une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques
Prophylaxie jusqu'à la semaine 14 (~100 jours) post-GCSH
Afin d'évaluer la capacité prophylactique du létermovir comme stratégie préventive contre l'infection ou la maladie à CMV, l'efficacité du létermovir a été évaluée lors d'une étude de phase 3 (P001) multicentrique, en double aveugle, contrôlée versus placebo chez des adultes séropositifs au CMV receveurs [R+] d'une GCSH allogénique. Les sujets ont été randomisés (2:1) pour recevoir soit le létermovir soit le placebo. La randomisation a été stratifiée en fonction du centre d'étude et du risque (élevé versus faible) de réactivation du CMV à l'inclusion. Le létermovir a été initié après la GCSH (jours 0-28 post-GCSH) et poursuivi jusqu'à la semaine 14 post-GCSH. Le létermovir a été administré soit par voie orale soit par voie IV. Les patients étaient suivis jusqu'à la semaine 24 post-GCSH pour le critère principal d'efficacité, avec une surveillance qui se poursuivait jusqu'à la semaine 48 post-GCSH.
Parmi les 565 patients traités, 373 ont reçu le létermovir (dont 99 qui ont reçu au moins une dose IV) et 192 ont reçu le placebo (dont 48 qui ont reçu au moins une dose IV). Le délai médian avant instauration du létermovir a été de 9 jours après la greffe. Au début de l'étude, 37% des patients présentaient une prise de la greffe (engraftment). L'âge médian était de 54 ans (intervalle de 18 à 78 ans). Au début de l'étude, 50% des patients recevaient un traitement myéloablatif, 52% de la ciclosporine et 42% du tacrolimus. Les motifs principaux les plus fréquents de la greffe étaient la leucémie myéloïde aiguë (38%), le syndrome myéloblastique (15%) et le lymphome (13%). Au début de l'étude, 12% des patients étaient positifs à l'ADN du CMV.
Au début de l'étude, 31% des patients étaient à haut risque de réactivation tel que défini par un ou plusieurs des critères suivants: donneur HLA (Human Leukocyte Antigen) apparenté (frère/sœur) avec au moins une incompatibilité sur l'un des trois loci suivants des gènes HLA: donneur HLA-A, B ou DR; donneur haplo-identique; donneur non apparenté avec au moins une incompatibilité sur l'un des quatre loci suivants des gènes HLA: HLA-A, B, C et DRB1; utilisation de sang de cordon ombilical comme source de cellules souches; utilisation de greffons avec cellules T déplétées ex vivo; réaction greffon contre l'hôte (GVHD) de grade 2 ou supérieur nécessitant des corticoïdes systémiques.
Infection à CMV cliniquement significative
Le critère principal d'efficacité de l'étude P001 était l'apparition d'une infection à CMV cliniquement significative jusqu'à la semaine 24 post-GCSH. L'infection à CMV cliniquement significative a été définie comme étant soit la survenue d'une maladie à CMV touchant un organe cible soit l'instauration d'une thérapie préemptive (PET) en raison d'une virémie à CMV documentée (utilisation du Roche COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan Assay).
Dans l'analyse du critère d'évaluation principal, le létermovir a démontré une efficacité supérieure au placebo (voir Tableau 6). La différence estimée de traitement de -23,5% était statistiquement significative (valeur p unilatérale <0,0001).
Tableau 6: P001: Résultats d'efficacité chez les receveurs de GCSH (approche NC=F, population FAS)
Paramètres Létermovir (N=325) Placebo (N=170) n
n (%) (%)
Critère d'évaluation principal (Pourcentage de patients 122 (37,5) 103 (60,6)
en échec de prophylaxie)
Raisons des échecs†
Infection au CMV cliniquement significative jusqu'à la 57 (17,5) 71 (41,8)
semaine 24‡
Instauration d'une PET basé sur une virémie à CMV 52 (16,0) 68 (40,0)
documentée
Maladie à CMV d'un organe cible 5 (1,5) 3 (1,8)
Sortie de l'étude avant la semaine 24 56 (17,2) 27 (15,9)
Résultat manquant jusqu'à la fenêtre de consultation de 9 (2,8) 5 (2,9)
la semaine 24
Différence de traitement ajustée en fonction de la
stratification (létermovir-placebo)§
Différence (IC à 95%) -23,5 (-32,5, -14,6)
Valeur p <0,0001
† Les catégories d'échec sont mutuellement exclusives
et se basent sur la hiérarchie des catégories dans
l'ordre indiqué. ‡ Une infection à CMV cliniquement
significative a été définie comme étant soit la
survenue d'une maladie à CMV touchant un organe cible
soit l'instauration d'une PET en raison d'une virémie à
CMV documentée et de l'état clinique du patient. § Les
IC à 95% et la valeur p pour les différences entre
traitements en pourcentage de réponse ont été calculés
à l'aide de la méthode de Mantel-Haenszel ajustée en
fonction des strates, en pondérant la différence en
fonction de la moyenne harmonique de la taille de
l'échantillon par bras pour chaque strate (risque élevé
ou faible). Une valeur p unilatérale ≤0,0249 a été
utilisée pour déterminer la significativité
statistique. Remarque: FAS = population totale
d'analyse (Full Analysis Set); cette population inclut
les patients randomisés qui ont reçu au moins une dose
de médicament à l'étude, et exclut les patients
présentant un ADN du CMV détectable en début d'étude.
Approche suivie pour le traitement des valeurs
manquantes: approche abandon = échec (Non-Completer =
Failure; NC = F). Dans l'approche NC = F, l'échec a été
défini comme l'ensemble des patients qui ont développé
une infection au CMV cliniquement significative ou qui
sont sortis prématurément de l'étude, ou ceux pour
lesquels aucun résultat n'était disponible jusqu'à la
fenêtre de consultation de la semaine 24 post-GCSH. N =
nombre de patients dans chaque groupe de traitement. n
(%) = nombre (pourcentage) de patients dans chaque
sous-catégorie.
À la semaine 24 post-GCSH, le taux d'événements Kaplan-Meier (KM) pour une infection à CMV cliniquement significative était de 18,9% dans le groupe létermovir vs 44,3% dans le groupe placebo (valeur p nominale du log-rank stratifié bilatéral <0,0001) (voir Fig. 1). Chez les patients traités par le létermovir, les facteurs liés à une infection à CMV cliniquement significative entre les semaines 14 et 24 post-GCSH ont été les suivants:
risque élevé de réactivation du CMV en début d'étude,
présence d'une GVHD et
utilisation d'un stéroïde à un moment quelconque après randomisation.
Figure 1: P001: Courbe de Kaplan-Meier du délai de survenue d'une infection à CMV cliniquement significative jusqu'à la semaine 24 post-greffe chez les receveurs de GCSH (population FAS)
L'efficacité a été nettement supérieure dans tous les sous-groupes du bras létermovir, y compris les suivants:
risque faible ou élevé de réactivation du CMV,
traitements de conditionnement, et
traitements immunosuppresseurs concomitants.
Mortalité
Le taux d'événements KM pour la mortalité toutes causes confondues dans le groupe létermovir vs placebo était de 12,1% vs 17,2% à la semaine 24 post-GCSH (valeur p nominale du log-rank stratifié bilatéral = 0,0401), respectivement et de 23,8% vs 27,6% à la semaine 48 post-GCSH (valeur p nominale du log-rank stratifié bilatéral = 0,2117). Le taux d'événements KM pour la mortalité toutes causes confondues par sexe (hommes vs femmes) à la semaine 24 post-GCSH était de 16,4% vs 6,6% dans le groupe létermovir et de 14,2% vs 25,4% dans le groupe placebo; ces taux d'événements décomposés par sexe sont à interpréter avec précaution; en effet, la randomisation n'a pas été stratifiée par sexe, ce qui a donné lieu en baseline à des déséquilibres entre groupes de traitement en termes de risque de mortalité spécifiquement liés au sexe.
Prophylaxie de la semaine 14 (~100 jours) à la semaine 28 (~200 jours) post-GCSH
L'efficacité de la prolongation de la prophylaxie par le létermovir de la semaine 14 (~100 jours) jusqu'à la semaine 28 (~200 jours) post-GCSH chez les patients à risque d'infection et de maladie à CMV tardives a été évaluée dans une étude de phase 3 (P040) multicentrique, en double aveugle, contrôlée par placebo chez des receveurs adultes séropositifs pour CMV [R+] d'une GCSH allogénique. Les sujets éligibles qui avaient terminé la prophylaxie de létermovir jusqu'à 100 jours environ post-GCSH, ont été randomisés (2:1) pour recevoir du létermovir ou un placebo de la semaine 14 jusqu'à la semaine 28 post-GCSH. Les sujets ont reçu une dose journalière de 480 mg de létermovir, qui a été ajustée à 240 mg en cas d'administration concomitante de ciclosporine. Le médicament à l'étude a été administré soit par voie orale soit par voie IV. Un sujet a reçu le létermovir par voie IV pour 2 jours. Les sujets ont été surveillés jusqu'à la semaine 28 post-GCSH pour le critère d'évaluation principal, avec un suivi continu hors traitement jusqu'à la semaine 48 post-GCSH.
Parmi les 218 sujets traités, 144 ont reçu le létermovir et 74 ont reçu un placebo. L'âge médian était de 55 ans (intervalle de 20 à 74 ans). Les raisons les plus fréquentes de greffe étaient la leucémie myéloïde aiguë (42%), la leucémie lymphoïde aiguë (15%) et le syndrome myélodysplasique (11%).
Lors de leur inclusion dans l'étude, tous les sujets présentaient des facteurs de risque d'une infection et d'une maladie à CMV tardives, 64% d'entre eux présentaient deux facteurs de risque ou plus. Les facteurs de risque comprenaient: un donneur HLA apparenté (frère/sœur) avec au moins une incompatibilité sur l'un des trois loci suivants des gènes HLA: HLA-A, -B ou -DR; donneur haplo-identique; donneur non apparenté avec au moins une incompatibilité sur l'un des quatre loci suivants du gène HLA: HLA-A, -B, -C et -DRB1; utilisation de sang de cordon ombilical comme source de cellules souches; utilisation de greffons avec cellules T déplétées ex-vivo; administration de globuline anti-thymocytes; administration d'alemtuzumab; utilisation de prednisone (ou équivalent) par voie systémique à une dose ≥1 mg/kg de poids corporel par jour.
Infection à CMV cliniquement significative
Le principal critère d'évaluation de l'efficacité de P040 était l'apparition d'une infection à CMV cliniquement significative jusqu'à la semaine 28 post-GCSH. Une infection à CMV cliniquement significative a été définie comme la survenue soit d'une maladie à CMV d'un organe cible, soit de l'initiation d'une PET sur la base d'une virémie à CMV documentée et de l'état clinique du patient. L'approche d'échec observé (Observed Failure, OF) a été utilisée, selon laquelle les sujets ayant arrêté prématurément l'étude sans virémie quelle que soit la raison ou en cas de données manquantes à la date de suivi, n'étaient pas considérés comme des échecs.
Le nombre des sujets qui avaient quitté l'étude sans virémie avant la semaine 28 était de 14 (9,7%) dans le groupe sous Prevymis et de 0 dans le groupe du placebo. Le nombre de sujets pour lesquels, lors de la fenêtre de consultation de la semaine 28, aucun résultat n'était disponible, était de 3 (2,1%) dans le groupe sous Prevymis et de 4 (5,4%) dans le groupe sous placebo. Aucun n'avait développé auparavant une virémie.
Les résultats d'efficacité de l'étude P040 sont présentés dans le Tableau 7. L'efficacité a été systématiquement en faveur du létermovir par rapport au placebo dans les sous-groupes de patients selon leurs caractéristiques (âge, sexe, appartenance ethnique) et selon les facteurs de risque d'infection et de maladie à CMV tardives lorsque l'approche OF a été utilisée.
Tableau 7: P040 Résultats d'efficacité chez les receveurs d'une GCSH présentant un risque d'infection et de maladie à CMV tardives (approche OF, population FAS)
Paramètre Létermovir(~200 Placebo(~100 jours
jours de létermovir) de létermovir)(N=74)
(N=144)n (%) n (%)
Échecs† 4 (2,8) 14 (18,9)
Infection à CMV cliniquement significative jusqu'à la 2 (1,4) 13 (17,6)
semaine 28‡
Initiation d'une PET sur la base d'une virémie à CMV 1 (0,7) 11 (14,9)
documentée
Maladie à CMV d'un organe cible 1 (0,7) 2 (2,7)
Sortie de l'étude avec une virémie à CMV avant la 2 (1,4) 1 (1,4)
semaine 28
Différence de traitement ajustée en fonction de la
stratification (létermovir (~200 jours de létermovir) -
placebo (~100 jours de létermovir)) §
Différence (IC à 95%) -16,1 (-25,8; -6,5)
Valeur p 0,0005
† Les catégories d'échec sont mutuellement exclusives
et basées sur la hiérarchie des catégories dans l'ordre
indiqué. ‡ Une infection à CMV cliniquement
significative a été définie comme une maladie d'un
organe cible à CMV (prouvée ou probable) ou
l'initiation d'une PET sur la base d'une virémie à CMV
documentée et de l'état clinique du patient. § Les IC à
95% et la valeur p pour les différences entre
traitements en pourcentage de réponses ont été calculés
à l'aide de la méthode de Mantel-Haenszel ajustée en
fonction des strates, en pondérant la différence en
fonction de la moyenne harmonique de la taille de
l'échantillon par bras pour chaque strate (donneur
haplo-identique oui ou non). Une valeur p unilatérale
de ≤0,0249 a été utilisée pour déterminer la
significativité statistique. Approche suivie pour le
traitement des valeurs manquantes: approche d'échec
observé (Observed Failure, OF). Dans l'approche OF,
l'échec a été défini comme l'ensemble des patients
ayant développé une infection à CMV cliniquement
significative ou qui sont sortis prématurément de
l'étude avec une virémie à CMV de la semaine 14 (~100
jours) jusqu'à la semaine 28 (~200 jours) post-GCSH. N
= nombre de patients dans chaque groupe de traitement.
n (%) = nombre (pourcentage) de patients dans chaque
sous-catégorie.
Le délai avant une infection à CMV cliniquement significative est présenté dans la Figure 2.
Figure 2: P040 Courbe de Kaplan-Meier du délai de survenue d'une infection à CMV cliniquement significative, de la semaine 14 jusqu'à la semaine 48 post-greffe, chez des receveurs d'une GCSH présentant un risque d'infection et de maladie à CMV tardives (population FAS)
LET = létermovir; PBO = placebo
Mortalité
Le taux de mortalité toutes causes confondues dans le bras sous létermovir et dans le bras sous placebo était respectivement de 2,1% et de 1,4% à la semaine 28 post-GCSH (valeur p nominale, unilatérale = 0,6244), et de 8,3% resp. 8,1% à la semaine 48 post-GCSH (valeur p nominale, unilatérale = 0,5264).
Adultes séronégatifs pour le CMV receveurs d'une greffe rénale provenant d'un donneur séropositif pour le CMV [D+/R-]
Pour évaluer la prophylaxie par létermovir comme stratégie préventive contre les maladies à CMV chez les receveurs d'une greffe rénale, l'efficacité du létermovir a été évaluée dans une étude de phase 3 (P002) de non-infériorité multicentrique, en double aveugle, contrôlée contre comparateur actif chez des adultes receveurs d'une greffe rénale à haut risque [D+/R-]. Les sujets ont été randomisés (1:1) pour recevoir soit du létermovir, soit du valganciclovir. Le létermovir a été administré à une dose de 480 mg une fois par jour (ajustée à 240 mg en cas d'administration concomitante de ciclosporine). Le létermovir a été administré en même temps que de l'aciclovir. Le valganciclovir a été administré en concomitance avec un placebo à l'aciclovir. La randomisation a été stratifiée selon l'utilisation ou non d'une immunothérapie anti-lymphocytaire hautement cytolytique pendant l'induction. Le médicament à l'étude a été initié entre le jour 0 et le jour 7 post-greffe rénale et a été poursuivi jusqu'à la semaine 28 (~200 jours) post-greffe. Le médicament à l'étude a été administré soit par voie orale, soit par voie IV. Trois sujets ont reçu le létermovir par voie IV pour une durée moyenne de 1,7 jour. Les sujets ont été surveillés jusqu'à la semaine 52 post-greffe.
Parmi les 589 sujets traités, 292 ont reçu le létermovir et 297 le valganciclovir. L'âge médian était de 51 ans (intervalle de 18 à 82 ans); 72% étaient des hommes; 84% blancs; 2% asiatiques; 9% noirs; 17% hispaniques ou latino-américains; et 60% ont reçu un rein d'un donneur décédé. Les raisons principales les plus fréquentes de la greffe étaient une maladie rénale kystique congénitale (17%), une hypertension (16%) et un diabète/une néphropathie diabétique (14%).
Maladie à CMV
Le critère principal d'évaluation de l'efficacité de P002 a été la survenue d'une maladie à CMV (définie comme une maladie à CMV d'un organe cible ou syndrome à CMV, confirmé par un comité d'arbitrage indépendant) jusqu'à la semaine 52 post-greffe. L'approche d'échec observé OF a été utilisée, selon laquelle les patients ayant arrêté prématurément l'étude quelle que soit la raison ou en cas de données manquantes à la date de suivi n'étaient pas considérés comme des échecs.
Le nombre de sujets ayant quitté l'étude avant la semaine 52 était de 32 (11%) dans le groupe sous Prevymis et de 28 (9%) dans le groupe sous valganciclovir. Le nombre de sujets pour lesquels aucun résultat n'était disponible durant la fenêtre de consultation de la semaine 52 était de 24 (8%) dans le groupe sous Prevymis et de 25 (8%) dans le groupe sous valganciclovir.
Les résultats d'efficacité de l'étude P002 sont présentés dans le Tableau 8.
Tableau 8: P002 Résultats d'efficacité chez les receveurs d'une greffe rénale (approche OF, population FAS)
Paramètre Létermovir(N=289) n Valganciclovir
(%) (N=297) n (%)
Maladie à CMV† jusqu'à la semaine 52 Syndrome à CMV‡ 30 (10,4) 24 (8,3) 35 (11,8) 34 (11,4)
Maladie à CMV d'un organe cible 6 (2,1) 1 (0,3)
Différence de traitement ajustée en fonction de la
stratification (létermovir-valganciclovir) §
Différence (IC à 95%) -1,4 (-6,5, 3,8) ¶
† Cas de maladies à CMV confirmés par un comité
d'arbitrage indépendant. ‡ Défini comme la preuve de la
présence de CMV dans le sang par isolation du virus,
culture rapide, antigénémie ou tests faisant appel à la
technologie des acides nucléiques, et deux des
symptômes suivants ou plus: 1) fièvre ≥38 °C pendant au
moins 2 jours, 2) apparition ou renforcement d'un
malaise/d'une fatigue, 3) leucopénie ou neutropénie
lors de deux mesures séparées distantes de 24 h au
minimum, 4) ≥5% de lymphocytes atypiques, 5)
thrombocytopénie, 6) élévation d'ALAT ou d'ASAT à des
valeurs égales au double de la limite supérieure de la
norme. § Les IC à 95% pour les différences entre les
traitements en pourcentage de réponse ont été calculés
à l'aide de la méthode de Mantel-Haenszel ajustée en
fonction des strates, en pondérant la différence en
fonction de la moyenne harmonique de la taille de
l'échantillon par bras pour chaque strate
(utilisation/non-utilisation d'une immunothérapie
anti-lymphocytaire hautement cytolytique pendant
l'induction). ¶ Sur la base d'une marge de
non-infériorité de 10%. Approche suivie pour le
traitement des valeurs manquantes: approche d'échec
observé (Observed Failure, OF). N = nombre de patients
dans chaque groupe de traitement. n (%) = nombre
(pourcentage) de patients dans chaque sous-catégorie.
L'efficacité était comparable dans tous les sous-groupes, y compris selon le sexe, l'âge, l'origine ethnique, la région et l'utilisation/non-utilisation d'une immunothérapie anti-lymphocytaire hautement cytolytique pendant l'induction.
Population pédiatrique
Receveurs pédiatriques d'une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques
L'efficacité du létermovir a été évaluée lors d'une étude de phase 2b (P030) multicentrique, ouverte, à un seul bras chez des receveurs pédiatriques d'une GCSH allogénique. Le médicament à l'étude a été initié après la GCSH (jours 0-28 post-GCSH) et poursuivi jusqu'à la semaine 14 post-GCSH. Le médicament à l'étude a été administré soit par voie orale soit par voie intraveineuse; la dose de létermovir était déterminée en fonction de l'âge, du poids corporel et de la formulation.
Parmi les 63 sujets traités, 8 étaient âgés de 0 à moins de 2 ans, 27 étaient âgés de 2 à moins de 12 ans et 28 étaient âgés de 12 à moins de 18 ans. L'âge médian était de 11 ans (intervalle de 2 mois à 17 ans), le poids médian était de 32 kg (intervalle de 5 à 95 kg), 70% étaient de sexe masculin, 70% blancs, 14% asiatiques, 5% noirs, 22% hispaniques ou latino-américains. À l'inclusion, 87% des sujets avaient reçu un traitement myéloablatif, 67% recevaient de la ciclosporine et 27% recevaient du tacrolimus. Les motifs principaux les plus fréquents de la greffe étaient la leucémie myéloïde aiguë (18%) et l'anémie aplasique (10%). 11% des sujets présentaient un résultat positif au test d'ADN du CMV à l'inclusion.
Infection à CMV cliniquement significative
Les critères d'efficacité de l'étude P030 étaient secondaires et comprenaient l'incidence d'une infection à CMV cliniquement significative jusqu'à la semaine 24 post-GCSH. L'infection à CMV cliniquement significative a été définie comme étant soit la survenue d'une maladie à CMV d'un organe cible soit l'instauration d'une PET en raison d'une virémie à CMV documentée et de l'état clinique du sujet. Les analyses d'efficacité se sont basées sur une population de 56 sujets qui ont reçu au moins 1 dose du médicament à l'étude et qui n'avaient pas d'ADN viral du CMV détectable à l'inclusion. La part de sujets ayant présenté un échec de la prophylaxie jusqu'à la semaine 24 post-GCSH était de 25% (14 sujets sur 56). Chez 6 sujets, une PET a été initié en raison d'une virémie à CMV, et 8 sujets ont arrêté l'étude avant la semaine 24. Aucun des sujets ne présentait de maladie à CMV d'un organe cible.
Pharmacocinétique
Introduction générale
La pharmacocinétique du létermovir a été caractérisée après administration par voie orale et intraveineuse chez des sujets adultes sains ainsi que des receveurs adultes et pédiatriques de GCSH et après administration par voie orale chez des receveurs adultes d'une greffe rénale.
Sujets adultes sains
Chez les sujets sains, l'exposition au létermovir a augmenté d'une manière plus que proportionnelle à la dose après administration unique ou répétée de 240 mg et 480 mg, et ce aussi bien après administration par voie orale que par voie IV. Le létermovir a été rapidement absorbé, avec un délai médian jusqu'au pic de concentration plasmatique (Tmax) de 1,5 à 3 heures; ces concentrations ont ensuite diminué en deux phases. Après administration de 480 mg de Prevymis une fois par jour par voie orale chez les sujets sains, les moyennes géométriques à l'état d'équilibre de l'ASC et de la Cmax ont été respectivement de 71 500 ng•h/ml et de 13 000 ng/ml. Le profil de l'évolution de la concentration plasmatique du létermovir en fonction du temps a été similaire après administration p.o. et i.v. Le létermovir a atteint l'état d'équilibre (steady state) en 9 à 10 jours, avec un ratio d'accumulation de 1,23 pour l'ASC et de 1,09 pour la Cmax.
Receveurs adultes de GCSH
L'ASC du létermovir a été estimée à partir d'analyses de pharmacocinétique de population utilisant des données de l'étude de phase 3 (voir Tableau 9). Les différences d'exposition entre les schémas thérapeutiques ne sont pas cliniquement pertinentes; l'efficacité était maintenue sur l'ensemble de l'intervalle d'exposition observé dans P001.
Tableau 9: Valeurs de l'ASC (ng•h/ml) du létermovir chez les receveurs adultes de GCSH
Schéma thérapeutique Médiane (intervalle
de prédiction à
90%)*
480 mg p.o., pas de ciclosporine 34 400 (16 900, 73
700)
480 mg IV, pas de ciclosporine 100 000 (65 300,
148 000)
240 mg p.o., avec ciclosporine 60 800 (28 700, 122
000)
240 mg IV, avec ciclosporine 70 300 (46 200, 106
000)
* Les médianes et les intervalles de prédiction à 90% se basent sur des
simulations réalisées à partir de l'analyse PK de la population de l'étude de
phase 3 incluant la variabilité inter-individuelle.
Receveurs adultes d'une greffe rénale
L'ASC du létermovir a été estimée à l'aide d'une analyse pharmacocinétique de population utilisant les données de l'étude de phase 3 (voir Tableau 10). L'efficacité était cohérente sur l'ensemble de l'intervalle d'exposition observé dans P002.
Tableau 10: Valeurs de l'ASC (ng•h/ml) du létermovir chez des receveurs adultes d'une greffe rénale
Schéma thérapeutique Médiane (intervalle
de prédiction à
90%)*
480 mg p.o., pas de ciclosporine 62 200 (28 900, 145
000)
240 mg p.o., avec ciclosporine 57 700 (26 900, 135
000)
* Les médianes et les intervalles de prédiction à 90% se basent sur des
simulations utilisant le modèle PK de population de phase 3 avec une
variabilité inter-individuelle.
Absorption
Sur la base des analyses de pharmacocinétique de population, la biodisponibilité absolue du létermovir chez les sujets adultes sains a été estimée à 94% environ dans l'intervalle de doses de 240 mg à 480 mg. Chez les receveurs adultes de GCSH, la biodisponibilité du létermovir a été estimée à 35% environ après administration orale de 480 mg de Prevymis une fois par jour sans ciclosporine. La variabilité inter-individuelle de la biodisponibilité a été estimée à environ 37%. Chez les receveurs adultes de greffe rénale, la biodisponibilité du létermovir a été estimée à environ 60% avec 480 mg de Prevymis par voie orale une fois par jour administré sans ciclosporine.
Effet de la ciclosporine
Chez les receveurs adultes de GCSH, la co-administration de ciclosporine a augmenté les concentrations plasmatiques de létermovir. La biodisponibilité du létermovir a été estimée à environ 85% avec 240 mg de Prevymis une fois par jour par voie orale, co-administré avec de la ciclosporine. Si Prevymis est co-administré avec la ciclosporine, la dose de Prevymis recommandée est de 240 mg une fois par jour chez les receveurs adultes d'une GCSH et d'une greffe rénale, chez les receveurs pédiatriques d'une GCSH pesant au moins 30 kg et chez les receveurs adolescents d'une greffe rénale pesant au moins 40 kg. Si Prevymis est co-administré avec la ciclosporine chez des receveurs pédiatriques de GCSH pesant moins de 30 kg, un ajustement posologique peut être nécessaire (voir section "Posologie/Mode d'emploi" ).
Influence des aliments
L'administration orale d'une dose unique de 480 mg de Prevymis avec un repas standard riche en graisses et en calories chez des sujets adultes sains n'a eu aucun effet sur l'exposition totale (ASC) et a donné lieu à une augmentation de 30% environ des pics de concentration (Cmax) du létermovir par rapport à une administration à jeun. Prevymis peut être administré par voie orale avec ou sans aliments (voir section "Posologie/Mode d'emploi" ).
Distribution
Sur la base des analyses de pharmacocinétique de population, le volume de distribution moyen à l'état d'équilibre (steady state) est estimé à 45,5 l après administration intraveineuse chez des receveurs adultes de GCSH.
In vitro, le létermovir est fortement lié aux protéines plasmatiques humaines (98,7%). La répartition sang/plasma du létermovir in vitro est évaluée à 0,56 et elle est indépendante de l'intervalle de concentrations (0,1 à 10 mg/l).
Dans les études précliniques de distribution, le létermovir est distribué vers les organes et tissus, les concentrations les plus élevées étant observées dans l'appareil digestif, le canal biliaire et le foie, et des concentrations faibles dans le cerveau.
Métabolisme
Le composé parent inchangé constitue la plus grande partie (96,6%) des composants du médicament présents dans le plasma. Aucun métabolite majeur n'a été détecté dans le plasma.
Les principales voies d'élimination du létermovir sont l'excrétion biliaire et la glucuronidation directe. Le processus implique les transporteurs de captation hépatique OATP1B1 et 3, suivis de la glucuronidation catalysée par les UGT1A1/3.
Élimination
La demi-vie terminale apparente moyenne du létermovir est de 12 heures environ après administration IV de 480 mg de Prevymis chez des sujets adultes sains.
Sur la base des analyses de pharmacocinétique de population, la clairance apparente du létermovir à l'état d'équilibre est estimée à 4,84 l/h après administration intraveineuse chez des receveurs adultes de GCSH. La variabilité inter-individuelle de la clairance a été estimée à 24,6%.
Excrétion
Après administration orale de létermovir radiomarqué, 93,3% de la radioactivité a été retrouvée dans les fèces. La majorité du létermovir a été éliminée dans les fèces sous forme du composé parent inchangé, avec une faible proportion (6% de la dose) sous forme de métabolite acyl-glucuronide. L'excrétion urinaire du létermovir était négligeable (<2% de la dose).
Cinétique pour certains groupes de patients
Sexe
Les analyses de pharmacocinétique de population n'ont révélé aucune différence en termes de pharmacocinétique du létermovir entre les femmes et hommes adultes.
Poids
Sur la base des analyses de pharmacocinétique de population de phase 1 chez l'adulte, l'ASC estimée du létermovir est plus faible de 18,7% chez les patients pesant 80-100 kg que chez ceux pesant 67 kg. Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population chez des receveurs adultes de greffe rénale, l'ASC du létermovir est estimée être inférieure de 26% chez les sujets pesant plus de 80 kg par rapport aux sujets pesant 80 kg ou moins. Ces différences ne sont pas cliniquement significatives.
Appartenance ethnique
Sur la base des analyses de pharmacocinétique de population chez l'adulte, l'ASC estimée du létermovir est plus élevée de 33,2% chez les asiatiques que chez les blancs. Cette variation n'est pas cliniquement significative.
Troubles de la fonction hépatique
Chez les sujets adultes présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh classe B [CP-B], score de 7-9) et sévère (Child-Pugh classe C [CP-C], score de 10-15), l'ASC du létermovir a été respectivement 1,6 et 3,8 fois plus élevée que chez les sujets adultes sains. Les variations de l'exposition au létermovir chez les sujets adultes présentant une insuffisance hépatique modérée ne sont pas cliniquement significatives.
Des élévations cliniquement significatives de l'exposition au létermovir sont probables chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ou une insuffisance hépatique modérée associée à une insuffisance rénale modérée à sévère.
Troubles de la fonction rénale
Étude clinique dans une population présentant une insuffisance rénale
Chez les sujets adultes présentant une insuffisance rénale modérée (DFGe de 30 à 59 ml/min/1,73 m2) et sévère (DFGe <30 ml/min/1,73 m2), l'ASC du létermovir était respectivement 1,9 et 1,4 fois plus élevée que chez les sujets adultes sains. Les variations de l'exposition au létermovir en cas d'une insuffisance rénale ne sont pas considérées comme cliniquement significatives. On ne dispose pas de données concernant les patients en dialyse ou présentant une DFGe <10 ml/min/1,73 m2.
Post-greffe rénale
Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de la population, l'ASC du létermovir était 1,1, 1,3 et 1,4 fois plus élevée chez les sujets adultes présentant respectivement une insuffisance rénale légère (60 ml/min≤CrCl<90 ml/min), modérée (30 ml/min≤CrCl<60 ml/min) ou sévère (15 ml/min≤CrCl<30 ml/min) que chez les sujets adultes dont la CrCl était supérieure ou égale à 90 ml/min. Ces variations ne sont pas cliniquement significatives.
Patients âgés
Les analyses de pharmacocinétique de population n'ont révélé aucun effet de l'âge sur la pharmacocinétique du létermovir. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire en fonction de l'âge.
Enfants et adolescents
L'ASC du létermovir chez les receveurs pédiatriques de GCSH a été estimée à partir d'analyses de pharmacocinétique de population utilisant des données de phase 2b (voir Tableau 11 et Tableau 12). Les expositions des receveurs pédiatriques de GCSH dans chaque tranche de poids corporel se situent dans la fourchette des expositions atteintes avec les expositions de référence des adultes receveurs de GCSH (voir Tableau 9).
Tableau 11: Valeurs d'ASC (ng•h/ml) du létermovir après administration par voie orale chez les receveurs pédiatriques de GCSH
Poids corporel Dose orale, pas de Médiane (intervalle Dose orale, avec Médiane (intervalle
ciclosporine de prédiction à ciclosporine de prédiction à
90%)* 90%)*
À partir de 30 kg 480 mg 39 100 (18 700, 81 240 mg 49 100 (23 200, 104
300) 000)
15 kg à moins de 30 240 mg 38 900 (20 200, 74 120 mg 51 000 (26 600, 98
kg 300) 200)
7,5 kg à moins de 120 mg 32 000 (16 700, 59 60 mg 41 600 (22 300, 81
15 kg 300) 100)
5 kg à moins de 7,5 80 mg 30 600 (16 200, 55 40 mg 39 000 (20 600, 72
kg 000) 200)
* Les médianes et
les intervalles de
prédiction à 90%
sont basés sur des
simulations utilisan
t le modèle PK de
population pédiatriq
ue receveuse de
GCSH avec une
variabilité inter-in
dividuelle.
Tableau 12: Valeurs d'ASC (ng•h/ml) du létermovir après administration par voie intraveineuse chez les receveurs pédiatriques de GCSH
Poids corporel Dose i.v., pas de Médiane (intervalle Dose i.v., avec Médiane (intervalle
ciclosporine de prédiction à ciclosporine de prédiction à
90%)* 90%)*
À partir de 30 kg 480 mg 111 000 (55 700, 240 mg 59 800 (28 400, 120
218 000) 000)
15 kg à moins de 30 240 mg 57 200 (29 700, 113 120 mg 61 100 (29 900, 121
kg 000) 000)
7,5 kg à moins de 120 mg 46 000 (24 300, 83 60 mg 49 200 (25 800, 93
15 kg 900) 800)
5 kg à moins de 7,5 80 mg 43 400 (24 300, 81 40 mg 45 900 (24 900, 82
kg 000) 200)
* Les médianes et
les intervalles de
prédiction à 90%
sont basés sur des
simulations utilisan
t le modèle PK de
population pédiatriq
ue receveuse de
GCSH avec une
variabilité inter-in
dividuelle.
Données précliniques
Toxicité à long terme
Une toxicité testiculaire a été observée chez les rats à des niveaux d'exposition systémique (ASC) ≥3 fois supérieurs aux expositions observées chez l'être humain à la dose recommandée chez l'homme (DRH). Cette toxicité a été caractérisée par une dégénérescence des tubes séminifères, une oligospermie, la présence de débris cellulaires dans les épididymes, avec une baisse du poids des testicules et des épididymes. Le NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) a été constaté en termes de toxicité testiculaire chez le rat à des expositions (ASC) similaires à celles obtenues chez l'être humain à la DRH. Cette toxicité testiculaire paraît spécifique à l'espèce; elle n'a pas été observée chez la souris et le singe aux doses maximales testées, avec des expositions respectivement 4 fois et 2 fois supérieures à l'ASC constatée chez l'être humain à la DRH. La pertinence chez l'être humain n'est pas connue.
Dans les études sur le rat et le singe, le profil de toxicité du létermovir administré par voie IV ou orale a été généralement similaire, hormis des vacuolisations rénales observées chez des rats ayant reçu du létermovir par voie IV formulé avec 1500 mg/kg/jour de l'excipient hydroxypropylbetadex, une cyclodextrine. On sait que l'hydroxypropylbetadex peut provoquer une vacuolisation du rein chez le rat après administration de doses supérieures à 50 mg/kg/jour.
Génotoxicité
Le létermovir n'a pas été génotoxique dans une batterie d'essais in vitro et in vivo, incluant des tests de mutagenèse microbienne, d'aberrations chromosomiques sur cellules CHO et dans un test in vivo de micronoyaux chez la souris.
Cancérogénicité
Une étude de cancérogénicité par voie orale de 6 mois réalisée chez des souris transgéniques RasH2 (Tg.RasH2) n'a montré aucun signe de tumorigenèse pertinente pour l'être humain jusqu'aux doses les plus élevées testées, 150 mg/kg/jour et 300 mg/kg/jour respectivement chez les mâles et les femelles (des expositions qui correspondent à l'exposition humaine à des doses thérapeutiques ou qui la dépassent).
Toxicité sur la reproduction
Dans les études sur la fertilité et le développement précoce de l'embryon chez le rat, aucun effet du létermovir n'a été observé sur la fertilité des femelles à la dose maximale testée de 240 mg/kg/jour (environ 5 fois l'ASC chez l'être humain à la DRH). Chez les rats mâles, l'exposition systémique à ≥3 fois l'ASC chez l'être humain à la DRH a entraîné une baisse de concentration des spermatozoïdes, une baisse de motilité des spermatozoïdes et une baisse de fertilité (voir Toxicité à long terme).
Le létermovir a été administré p.o. à des rates gestantes aux doses de 0, 10, 50 ou 250 mg/kg/jour entre leur 6e et 17e jour de gestation. Une toxicité maternelle (y compris une diminution de la prise de poids) a été observée à la dose de 250 mg/kg/jour (environ 11 fois l'ASC à la DRH); chez la progéniture, une baisse du poids du fœtus a été constatée, accompagnée des observations suivantes: retard d'ossification, fœtus légèrement œdémateux et incidence accrue de cordons ombilicaux courts et de variations et malformations des vertèbres, des côtes et du pelvis. Aucun effet sur la mère ou sur le développement n'a été observé à la dose de 50 mg/kg/jour (environ 2,5 fois l'ASC à la DRH).
Le létermovir a été administré p.o. à des lapines gestantes aux doses de 0, 25, 75 ou 225 mg/kg/jour entre leur 6e et 20e jour de gestation. À la dose de 225 mg/kg/jour (environ 2 fois l'ASC à la DRH), une toxicité maternelle a été observée (notamment mortalité et avortements); chez la progéniture, une incidence accrue de malformations et de variations des vertèbres et des côtes a été observée. Aucun effet sur la mère ou sur le développement n'a été observé sous la dose de 75 mg/kg/jour (moins que l'ASC à la DRH).
Dans l'étude de développement pré- et post-natal sur des rates gestantes, le létermovir a été administré par voie orale aux doses de 0, 10, 45 ou 180 mg/kg/jour (soit jusqu'à 2 fois l'ASC à la DRH) et aucune toxicité sur le développement n'a été observée.
Remarques particulières
Incompatibilités
Médicaments incompatibles
Prevymis solution à diluer pour perfusion est physiquement incompatible avec le chlorhydrate d'amiodarone, l'amphotéricine B (liposomale), l'aztréonam, le chlorhydrate de céfépime, la ciprofloxacine, la ciclosporine, le chlorhydrate de diltiazem, le filgrastim, le sulfate de gentamicine, la lévofloxacine, le linézolide, le lorazépam, le chlorhydrate de midazolam, le chlorhydrate de mycophénolate mofétil, l'ondansétron et le palonosétron.
Poches intraveineuses et matériaux des sets de perfusion incompatibles
Prevymis est incompatible avec les plastifiants à base de phtalate de diéthylhexyle (DEHP) et les tubulures des sets de perfusion contenant du polyuréthane.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation nationale en vigueur.
Solutions intraveineuses compatibles
Prevymis solution à diluer pour perfusion est compatible avec les solutions de chlorure de sodium à 0,9% et de glucose à 5%.
Médicaments compatibles
Une étude a porté sur la compatibilité physique de Prevymis solution à diluer pour perfusion avec d'autres médicaments injectables. La compatibilité a été objectivée par observation visuelle, turbidité et mesure particulaire. Les médicaments compatibles sont listés ci-dessous.
Prevymis ne doit pas être administré simultanément par la même ligne intraveineuse (ou cathéter) avec d'autres médicaments ou association de solvants, à l'exception de ceux listés ci-dessous.
Les médicaments compatibles† indiqués ci-dessous peuvent être administrés avec Prevymis solution à diluer pour perfusion uniquement lorsqu'ils sont tous deux préparés dans du chlorure de sodium à 0,9% et injectés par le port en Y et selon les instructions approuvées dans leur information professionnelle correspondante.
Globuline anti-thymocytes, caspofungine, daptomycine, citrate de fentanyl, fluconazole, furosémide, insuline humaine, sulfate de magnésium, méthotrexate, micafungine.
† Ces préparations pour injection sont disponibles en Suisse.
Les médicaments compatibles† indiqués ci-dessous peuvent être administrés avec Prevymis solution à diluer pour perfusion uniquement lorsqu'ils sont tous deux préparés dans du glucose à 5% et injectés par le port en Y et selon les instructions approuvées dans leur information professionnelle correspondante.
Amphotéricine B (complexe lipidique)*, anidulafungine, céfazoline sodique, ceftaroline, ceftriaxone sodique, ganciclovir sodique, sulfate de morphine, bitartrate de noradrénaline, pantoprazole sodique, chlorure de potassium, phosphate de potassium, tacrolimus, télavancine, tigécycline.
† Ces préparations pour injection sont disponibles en Suisse.
* L'amphotéricine B (complexe lipidique) est compatible avec Prevymis. Cependant, l'amphotéricine B (liposomale) est incompatible (voir Médicaments incompatibles).
Poches intraveineuses et matériaux des sets de perfusion compatibles
Prevymis est compatible avec les poches intraveineuses et les matériaux des sets de perfusion suivants. Les poches intraveineuses et matériaux des sets de perfusion non listés ci-dessous ne doivent pas être utilisés.
Matériaux des poches intraveineuses
Chlorure de polyvinyle (PVC), éthylène-acétate de vinyle (EVA) et polyoléfine (polypropylène et polyéthylène).
Matériaux des sets de perfusion
PVC, polyéthylène (PE), polybutadiène (PBD), caoutchouc en silicone (SR), copolymère styrène-butadiène (SBC), copolymère styrène-butadiène-styrène (SBS), polystyrène (PS).
Plastifiants
Tris (2-etylhexyl)-trimellitate (TOTM), phtalate de butyle benzyle (BBP).
Cathéters
Polyuréthane radio-opaque.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention "EXP" sur le récipient.
Stabilité après ouverture
Les flacons de Prevymis sont exclusivement à usage unique. Le médicament non utilisé doit être éliminé.
Remarques particulières concernant le stockage
Tenir hors de la portée des enfants.
Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
Conserver les comprimés pelliculés dans l'emballage d'origine (blister) pour les protéger de l'humidité.
Conserver les granulés de Prevymis dans le sachet d'origine jusqu'à l'utilisation.
Les flacons de Prevymis solution à diluer pour perfusion sont à conserver dans leur emballage d'origine à l'abri de la lumière.
Remarques concernant la manipulation
Préparation et administration des granulés
Les granulés de Prevymis sont administrés par voie orale, mélangés à un aliment mou ou via une sonde nasogastrique (NG) ou une sonde gastrique (G).
Préparation et administration des granulés de Prevymis en mélange avec un aliment mou
Voir le mode d'emploi pour plus de détails sur la préparation et l'administration des granulés de Prevymis mélangés à un aliment mou.
-Ne pas écraser ou mâcher les granulés de Prevymis.
-Saupoudrer les granulés de Prevymis sur 1 à 3 cuillères à café d'aliment mou dont la température est égale ou inférieure à la température ambiante. Ne pas utiliser d'aliments chauds. La compote de pommes ou le yaourt sont des exemples d'aliments mous.
-Mélanger les granulés de Prevymis à l'aliment mou.
-Administrer la totalité du mélange dans les 10 minutes suivant le mélange des granulés de Prevymis avec l'aliment mou.
Préparation et administration par sonde NG ou sonde G
Voir le mode d'emploi, le Tableau 13 (sonde NG) et le Tableau 14 (sonde G) pour plus de détails sur la préparation et l'administration des granulés de Prevymis par sonde NG ou G.
-Introduire un volume initial de liquide à température ambiante (lait, jus de pomme, lait infantile ou eau) dans un gobelet à médicaments à l'aide de la seringue. Ne pas mélanger les granulés de Prevymis avec de l'eau lors de l'administration par sonde G. Ne pas mélanger les granulés de Prevymis avec un liquide chaud ou réfrigéré.
-Verser les granulés de Prevymis dans le liquide contenu dans le gobelet à médicaments.
-Attendre 10 minutes. Ne pas secouer ou faire tourner le gobelet à médicaments. Les granulés de Prevymis ne se dissolvent pas, mais se ramollissent ou se désagrègent.
-Remuer le mélange avec la seringue. Administrer la totalité du mélange à l'aide de la seringue et de la sonde NG ou de la sonde G.
-Introduire un volume de rinçage à température ambiante (lait, jus de pomme, lait infantile ou eau) dans le gobelet à médicaments à l'aide de la seringue. Ne pas rincer le gobelet à médicaments avec de l'eau lors de l'administration de Prevymis par sonde G.
-Remuer le mélange avec la seringue. Administrer la totalité du mélange à l'aide de la seringue et de la sonde NG ou de la sonde G.
-Rincer la sonde NG ou la sonde G avec le volume d'eau recommandé par le fabricant.
Tableau 13: Recommandations pour l'administration des granulés de Prevymis par sonde NG
Dosage Sonde NG* Type de liquide Type de seringue† Récipient de mélange Volume initial (ml) Volume de rinçage
(ml)
120 mg à 480 mg Toute sonde NG ≥8 Fr Lait, jus de pomme, Seringue ENFit ou à Gobelet à médicament 15 15
lait infantile ou embout de cathéter s
eau de taille appropriée
40 mg à 80 mg Sonde NG PUR 5 Fr 3 2
ou Toute sonde NG
≥6 Fr
* Fr = French; PUR
= polyuréthane. †
Avec une seringue
ENFit, une paille
médicale (avec
grand diamètre
intérieur) est
nécessaire pour
aspirer le mélange
du gobelet à médicam
ents.
Tableau 14: Recommandations pour l'administration des granulés de Prevymis par sonde G
Dosage Sonde G* Type de liquide Type de seringue† Récipient de mélange Volume initial (ml) Volume de rinçage
(ml)
120 mg à 480 mg Toute sonde G Lait, jus de pomme Seringue ENFit ou à Gobelet à médicament 15 15
ou lait infantile embout de cathéter s
Ne pas utiliser de taille appropriée
d'eau
40 mg à 80 mg Toute sonde G 12 Fr 3 2
* Fr = French. †
Avec une seringue
ENFit, une paille
médicale (avec
grand diamètre
intérieur) est
nécessaire pour
aspirer le mélange
du gobelet à médicam
ents.
Préparation et administration de la solution intraveineuse
Prevymis solution à diluer pour perfusion est livré dans des flacons de 30 ml à dose unique qui contiennent une dose soit de 240 mg (12 ml par flacon) soit de 480 mg (24 ml par flacon).
Préparation
-Prevymis doit être dilué avant administration par voie intraveineuse.
-Examiner le contenu du flacon à la recherche d'une décoloration et de particules avant dilution. Prevymis solution à diluer pour perfusion est une solution limpide, incolore et peut contenir quelques petites particules transparentes ou blanches liées au produit.
-Ne pas utiliser le flacon si la solution est trouble ou décolorée ou contient d'autres matériaux que quelques petites particules transparentes ou blanches.
-Ne pas utiliser Prevymis solution à diluer pour perfusion avec des poches ou des matériaux des sets de perfusion contenant du polyuréthane ou le plastifiant phtalate de diéthylhexyle (DEHP). Les matériaux ne contenant pas de phtalates ne contiennent pas non plus de DEHP.
-Ne pas secouer le flacon de Prevymis.
-Pour la dose de 480 mg ou 240 mg, ajouter le contenu d'un flacon à dose unique de Prevymis solution à diluer pour perfusion dans une poche de perfusion de 250 ml préremplie contenant soit du chlorure de sodium à 0,9% soit du glucose à 5% et mélanger délicatement la solution obtenue. Ne pas secouer.
Pour la dose de 120 mg ou 60 mg, préparer Prevymis solution à diluer pour perfusion avec du chlorure de sodium à 0,9% ou du glucose à 5% conformément aux instructions du Tableau 15 ci-après et mélanger délicatement la poche. Ne pas secouer.
Pour la dose de 40 mg, préparer Prevymis solution à diluer pour perfusion avec du chlorure de sodium à 0,9% ou du glucose à 5% conformément aux instructions du Tableau 16 ci-après et mélanger délicatement la poche. Ne pas secouer.
Tableau 15: Préparation de Prevymis solution intraveineuse aux doses de 120 mg ou 60 mg
Dose intraveineuse Volume de Prevymis solution à diluer pour perfusion à Volume final de
20 mg/ml perfusion
120 mg 6 ml à 20 mg/ml 75 ml
60 mg 3 ml à 20 mg/ml 50 ml
Tableau 16: Préparation de Prevymis solution intraveineuse à la dose de 40 mg
Dose intraveineuse Volume de Prevymis Volume final de
en dilution à 2 perfusion
mg/ml (1:10)*
40 mg 20 ml à 2 mg/ml 20 ml
* Pour préparer une dilution de Prevymis à 2 mg/ml,
ajouter 5 ml du flacon de Prevymis solution à diluer
pour perfusion à 20 mg/ml dans 45 ml de diluant
(chlorure de sodium à 0,9% ou glucose à 5%) et mélanger
délicatement.
-Une fois diluée, la solution de Prevymis est limpide et d'incolore à jaune. Les variations au sein de cette gamme de couleur n'affectent pas la qualité du produit. Examiner visuellement la solution diluée avant administration à la recherche de particules et d'une décoloration.
-Jeter la solution diluée si elle est trouble ou décolorée ou si elle contient d'autres matériaux que quelques petites particules transparentes ou blanches.
Conservation de la solution diluée
-La solution diluée ne contient pas de conservateur; pour des raisons microbiologiques, elle devrait être utilisée immédiatement.
-La stabilité physico-chimique en cours d'utilisation a été démontrée pendant 48 heures à 25 °C et pendant 48 heures entre 2 et 8 °C.
-Cette durée inclut la conservation de la solution diluée dans la poche de perfusion, ainsi que la durée de la perfusion.
Administration
-La solution diluée doit être administrée à travers un filtre en ligne stérile de 0,2 ou 0,22 μm en PES.
-Ne pas administrer la solution diluée à travers un filtre autre qu'un filtre en ligne stérile de 0,2 ou 0,22 μm en PES.
-Administrer uniquement par perfusion intraveineuse. Ne pas administrer par injection rapide ou bolus intraveineux.
-Après dilution, administrer Prevymis en perfusion intraveineuse sur une durée totale de 60 minutes environ, à l'aide d'un cathéter veineux périphérique ou central. Administrer tout le contenu de la poche de perfusion.
Numéro d’autorisation
66652, 66653, 69867 (Swissmedic).
Présentation
Prevymis 240 mg comprimé pelliculé: 28 comprimés pelliculés sous plaquettes d'aluminium perforées. (A)
Prevymis 480 mg comprimé pelliculé: 28 comprimés pelliculés sous plaquettes d'aluminium perforées. (A)
Prevymis 20 mg granulés en sachet: chaque boîte contient 30 sachets. (A)
Prevymis 120 mg granulés en sachet: chaque boîte contient 30 sachets. (A)
Prevymis 12 ml (240 mg) solution à diluer pour perfusion: chaque boîte contient 1 flacon. (A)
Prevymis 24 ml (480 mg) solution à diluer pour perfusion: chaque boîte contient 1 flacon. (A)
Titulaire de l’autorisation
MSD MERCK SHARP & DOHME AG
Lucerne
Mise à jour de l’information
Février 2025
CCDS-MK8228-MF-032024/RCN000026329CH