Composition

Principes actifs
Éfavirenz, emtricitabine et ténofovir disoproxil (sous forme de maléate de ténofovir disoproxil).
Excipients
Noyau du comprimé: cellulosum microcristallinum (PH 101; PH 112), hydroxypropylcellulosum, ferrum oxydatum rubrum, carmellosum natricum conexum, magnesii stearas, lactosum monohydricum (105,5 mg), silica colloidalis anhydrica, hydroxypropylcellulosum substitutum humile, natrii metabisulfis (7,5 mg; E223).
Enrobage (Opadry pink): alcohol polyvinylicus, titani dioxidum, macrogolum 3350, talcum, ferrum oxydatum rubrum, ferrum oxydatum flavum.
Contient 1,28 mg de sodium par comprimé pelliculé.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Comprimés pelliculés à 600 mg d'éfavirenz, 200 mg d'emtricitabine et 245 mg de ténofovir disoproxil (correspondant à 300 mg de maléate de ténofovir disoproxil).

Indications/Possibilités d’emploi

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris est indiqué seul ou en association avec d'autres antirétroviraux pour le traitement de l'infection à VIH-1 (virus de l'immunodéficience humaine) chez l'adulte.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'infection par le VIH.
Adultes
La dose recommandée d'Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris est d'un comprimé pelliculé une fois par jour.
Si le traitement avec un des principes actifs d'Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris doit être arrêté ou si un ajustement de la posologie est nécessaire, des monopréparations d'éfavirenz, d'emtricitabine et de maléate de ténofovir disoproxil sont disponibles. Veuillez consulter l'information professionnelle de ces médicaments.
En cas d'arrêt du traitement par Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris, il faut tenir compte de la longue demi-vie de l'éfavirenz (voir "Pharmacocinétique" ) ainsi que des longues demi-vies intracellulaires du ténofovir et de l'emtricitabine. En raison de la variabilité interindividuelle de ces paramètres et de la possibilité de développement de résistances, les recommandations actuelles pour la prise en charge thérapeutique du VIH ainsi que le motif de l'arrêt du traitement doivent être pris en considération.
Ajustement de la posologie du fait d'interactions
Une administration supplémentaire d'éfavirenz de 200 mg/jour (800 mg au total) est recommandée lorsque la rifampicine est associée à Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris chez les patients pesant 50 kg ou plus (voir "Interactions" ).
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
La pharmacocinétique d'Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Les patients présentant une maladie hépatique légère (Child-Pugh-Turcotte (CPT), classe A) peuvent être traités par la posologie habituellement recommandée d'Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris (voir "Contre-indications" , "Mises en garde et précautions" et "Pharmacocinétique" ). Les effets indésirables, notamment ceux liés à l'éfavirenz affectant le système nerveux, devront être suivis avec attention chez ces patients (voir "Contre-indications" et "Mises en garde et précautions" ).
Si le traitement avec Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris est arrêté chez des patients co-infectés par le VIH et le VHB, ces patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe d'exacerbation de l'hépatite (voir "Mises en garde et précautions" ).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine <50 ml/min). Les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère ont besoin d'une adaptation de l'intervalle entre les administrations de l'emtricitabine et du maléate de ténofovir disoproxil qui ne peut être obtenue avec le comprimé de l'association fixe (voir "Mises en garde et précautions" et "Pharmacocinétique" ).
Patients âgés
Un nombre insuffisant de patients âgés a été évalué au cours des études cliniques avec les principes actifs d'Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris pour pouvoir déterminer si ces patients répondent différemment des patients plus jeunes. Une prudence particulière est recommandée lors de la prescription d'Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris à des patients âgés en raison de l'incidence plus importante de diminution de la fonction hépatique ou rénale chez ces patients.
Enfants et adolescents
L'utilisation d'Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris n'est pas recommandée chez les patients en dessous de 18 ans compte tenu de l'absence de données concernant la sécurité d'emploi et l'efficacité.
Prise retardée
Il est important de prendre Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris régulièrement afin de ne pas oublier une prise. Les patients doivent être informés qu'en cas d'oubli d'une prise d'Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris, la dose manquée doit être prise immédiatement, mais dans les 12 heures suivant l'heure de prise habituelle. Si l'oubli a été remarqué plus de 12 heures après l'heure de prise habituelle, les patients doivent être informés de ne pas prendre la dose manquée et de prendre leur dose suivante à l'heure habituelle.
Mode d'administration
Les comprimés d'Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris doivent être avalés entiers, avec de l'eau.
Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris doit être pris à jeun, car la prise concomitante de nourriture peut augmenter l'exposition à l'éfavirenz et peut ainsi entraîner une augmentation de la fréquence des effets indésirables (voir "Mises en garde et précautions" et "Effets indésirables" ). Afin d'améliorer la tolérance de l'éfavirenz en termes d'effets indésirables sur le système nerveux, il est recommandé de prendre le médicament au coucher (voir "Effets indésirables" ).

Contre-indications

Hypersensibilité aux principes actifs ou à l'un des excipients.
Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris ne doit pas être administré aux patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh-Turcotte, classe C) (voir "Pharmacocinétique" ).
Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris ne doit pas être administré simultanément avec la terfénadine, l'astémizole, le cisapride, le midazolam, le triazolam, le pimozide, le bépridil ou les alcaloïdes de l'ergot de seigle (par ex. l'ergotamine, la dihydroergotamine et le méthylergonovine) en raison de la fixation compétitive de l'éfavirenz sur CYP3A4 qui est susceptible d'inhiber leur métabolisme et d'engendrer des effets indésirables potentiellement graves et/ou mettant en jeu le pronostic vital (par ex. troubles du rythme, sédation prolongée ou détresse respiratoire) (voir "Interactions" ).
La co-administration avec l'elbasvir/le grazoprévir est contre-indiquée en raison de la diminution significative de la concentration plasmatique de l'elbasvir et du grazoprévir attendue. Cet effet repose sur l'induction du CYP3A4 ou de la P-gp par l'éfavirenz et peut aboutir à une perte de l'effet thérapeutique de l'elbasvir/du grazoprévir (voir "Interactions" ).
L'utilisation concomitante de glécaprévir/pibrentasvir avec Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris est contre-indiquée. L'utilisation concomitante de glécaprévir/pibrentasvir avec l'éfavirenz peut diminuer significativement les concentrations plasmatiques du glécaprévir et pibrentasvir et aboutir à une perte de l'effet thérapeutique (voir "Interactions" ).
Les phytomédicaments contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) ne doivent pas être utilisées en association avec Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris en raison du risque de diminution des concentrations plasmatiques et de réduction de l'efficacité clinique de l'éfavirenz (voir "Interactions" ).
L'éfavirenz diminue significativement les concentrations plasmatiques du voriconazole et le voriconazole augmente significativement les concentrations plasmatiques de l'éfavirenz. Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris étant une association fixe, la dose d'éfavirenz ne peut être modifiée; en conséquence, le voriconazole et Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris ne doivent pas être associés (voir "Interactions" ).
Administration aux patients ayant:
des antécédents familiaux de mort subite ou d'allongement congénital de l'intervalle QTc sur les électrocardiogrammes, ou toute autre situation clinique connue pour allonger l'intervalle QTc.
des antécédents d'arythmies cardiaques symptomatiques, une bradycardie cliniquement pertinente ou une insuffisance cardiaque congestive s'accompagnant d'une réduction de la fraction d'éjection ventriculaire gauche.
des troubles sévères de l'équilibre électrolytique, par exemple une hypokaliémie ou une hypomagnésémie.
Les patients prenant des médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc (proarythmiques). Ces médicaments incluent:
les antiarythmiques des classes IA et III,
les neuroleptiques, les antidépresseurs,
certains antibiotiques y compris certains agents appartenant aux classes suivantes: macrolides, fluoroquinolones, antifongiques de type imidazole et triazole,
certains antihistaminiques non sédatifs (terfénadine, astémizole),
le cisapride,
le flécaïnide,
certains antipaludiques,
la méthadone (voir "Mises en garde et précautions" , "Interactions" et "Propriétés/Effets" ).

Mises en garde et précautions

Co-administration d'autres médicaments
-Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris ne doit pas être co-administré avec d'autres médicaments contenant les mêmes principes actifs, à savoir l'emtricitabine ou le ténofovir disoproxil. Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris ne doit pas être co-administré avec des médicaments contenant de l'éfavirenz à moins qu'un ajustement de la posologie ne soit nécessaire, par ex. avec la rifampicine (voir "Posologie/Mode d'emploi" ).
-Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris ne doit pas être co-administré avec l'adéfovir dipivoxil ou avec des médicaments contenant du ténofovir alafénamide (voir "Interactions" ).
-En raison de la similarité avec l'emtricitabine, Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris ne doit pas être co-administré avec d'autres analogues de la cytidine tels que la lamivudine (voir "Interactions" ).
-L'association d'Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris et de didanosine n'est pas recommandée étant donné que l'exposition à la didanosine est significativement augmentée en cas de co-administration avec le ténofovir disoproxil (voir "Interactions" ).
-La co-administration d'Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris et de sofosbuvir/velpatasvir ou de sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir n'est pas recommandée étant donné que l'on peut s'attendre à une baisse de la concentration plasmatique du velpatasvir et du voxilaprévir après la co-administration avec l'éfavirenz, pouvant aboutir à une diminution de l'effet thérapeutique du sofosbuvir/velpatasvir ou du sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir (voir "Interactions" ).
-Autres agents antirétroviraux: Il n'y a pas de données disponibles concernant la sécurité d'emploi et l'efficacité d'Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris administré en association avec d'autres agents antirétroviraux.
-La co-administration avec les extraits de Ginkgo biloba n'est pas recommandée (voir "Interactions" ).
Faiblesse motrice généralisée
Une faiblesse motrice généralisée a été observée très rarement chez les patients qui recevaient un traitement par association d'antirétroviraux (ART) avec des analogues nucléosidiques. Cette affection a été observée le plus souvent, mais pas toujours, dans le cadre d'une acidose lactique. Cette faiblesse motrice peut cliniquement ressembler à un syndrome de Guillain-Barré, y compris la paralysie respiratoire. Les symptômes peuvent le cas échéant persister après la fin du traitement, voire s'aggraver encore davantage (voir aussi "Effets indésirables" ).
Exposition in utero: dysfonctionnement mitochondrial
Les analogues nucléosidiques et nucléotidiques peuvent avoir un effet variable sur la fonction mitochondriale, l'effet le plus marqué étant observé avec la stavudine, la didanosine et la zidovudine. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH, exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques. Il s'agissait principalement de traitements comportant de la zidovudine. Les effets indésirables principalement rapportés étaient des troubles hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces évènements étaient transitoires pour la plupart. Des troubles neurologiques d'apparition tardive ont été rapportés dans de rares cas (hypertonie, convulsions, troubles du comportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n'est pas établi à ce jour. Ces données doivent être prises en compte chez tout enfant exposé in utero à des analogues nucléosidiques ou nucléotidiques qui présente des manifestations cliniques sévères d'étiologie inconnue, en particulier des manifestations neurologiques. Chaque enfant exposé in utero à des analogues nucléosidiques ou nucléotidiques, y compris les enfants non infectés par le VIH, doit être examiné sur le plan clinique et des paramètres de laboratoire et doit, en cas de signes ou symptômes significatifs, faire l'objet d'investigations complètes à la recherche de possibles troubles de la fonction mitochondriale. Ces données ne modifient pas les recommandations nationales actuelles quant à l'utilisation d'un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la prévention d'une transmission materno-fœtale du VIH.
Poids et paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel et des taux de lipides et de glucose sanguins peut survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent être en partie liées à l'amélioration de l'état de santé et au mode de vie. Dans certains cas, un effet du traitement sur les valeurs sanguines lipidiques est établi, alors qu'aucun lien n'a clairement été établi entre la prise de poids et un quelconque traitement. La surveillance des taux de lipides et de glucose sanguins devrait tenir compte des directives en vigueur pour les traitements contre l'infection par le VIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge selon l'évaluation clinique.
Fonction rénale
Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine <50 ml/min). Les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère ont besoin d'un ajustement de la posologie pour l'emtricitabine et le maléate de ténofovir disoproxil qui ne peut être obtenue avec le comprimé de l'association fixe (voir "Posologie/Mode d'emploi" et "Pharmacocinétique" ).
L'emtricitabine et le ténofovir sont principalement éliminés par excrétion rénale. Des cas de défaillance rénale aiguë, de nécrose tubulaire, d'insuffisance rénale, d'élévation de la créatinine, d'hypophosphatémie, de protéinurie, de tubulopathie rénale proximale (y compris le syndrome de Fanconi), ainsi que de polyurie, ont été observés lors de l'utilisation du ténofovir disoproxil dans la pratique clinique quotidienne (voir "Effets indésirables" ).
Il est recommandé de calculer la clairance de la créatinine chez tous les patients avant l'initiation du traitement par Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris et également de surveiller la fonction rénale (clairance de la créatinine et phosphatémie) après 2 à 4 semaines de traitement, après 3 mois de traitement et tous les 3 à 6 mois par la suite chez les patients ne présentant pas de facteurs de risque rénaux.
Chez les patients présentant un risque d'insuffisance rénale, une surveillance plus fréquente de la fonction rénale est nécessaire.
Chez tous les patients traités par Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris présentant une phosphatémie <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) ou une clairance de la créatinine inférieure à 50 ml/min, la fonction rénale doit à nouveau faire l'objet d'un bilan dans un délai d'une semaine. La glycémie, la kaliémie et la concentration du glucose urinaire devraient également être déterminées (voir "Tubulopathie rénale proximale avec le fumarate de ténofovir disoproxil" sous "Effets indésirables" ). Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris étant une association de médicaments et l'intervalle posologique des principes actifs individuels de l'association ne pouvant être modifié, le traitement par Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris doit être arrêté chez les patients qui présentent une clairance de la créatinine confirmée inférieure à 50 ml/min ou une phosphatémie inférieure à 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). L'interruption du traitement par Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris doit aussi être envisagée en cas de dégradation progressive de la fonction rénale si aucune autre cause n'a été identifiée. Si l'arrêt de l'administration de l'un des principes actifs d'Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris est indiqué ou si un ajustement de la posologie est nécessaire, des monopréparations d'éfavirenz, d'emtricitabine et de maléate de ténofovir disoproxil sont disponibles.
L'utilisation d'Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris doit être évitée en cas de traitement concomitant ou récent avec des médicaments néphrotoxiques (par ex. les aminoglycosides, l'amphotéricine B, le foscarnet, le ganciclovir, la pentamidine, la vancomycine, le cidofovir ou l'interleukine-2) (voir "Interactions" ). Si l'association d'Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris et d'autres médicaments néphrotoxiques est inévitable, la fonction rénale doit être surveillée une fois par semaine.
Des cas de défaillance rénale aiguë faisant suite à l'instauration d'un traitement par anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) à forte dose ou associant plusieurs AINS ont été rapportés chez des patients traités par le fumarate de ténofovir disoproxil et présentant des facteurs de risque d'insuffisance rénale. Si Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris est administré avec un AINS, il convient d'effectuer une surveillance adéquate de la fonction rénale.
Une augmentation du risque d'insuffisance rénale a été observée chez les patients recevant le ténofovir disoproxil en association avec un inhibiteur de la protéase potentialisé par le ritonavir ou le cobicistat. Chez ces patients, une surveillance étroite de la fonction rénale est nécessaire (voir "Interactions" ). L'utilisation simultanée ténofovir disoproxil et d'un inhibiteur de la protéase potentialisé doit être évaluée avec prudence chez les patients présentant des facteurs de risque d'insuffisance rénale.
Le ténofovir disoproxil n'a pas été cliniquement évalué chez les patients recevant des médicaments sécrétés par la même voie d'élimination rénale, y compris les protéines de transport human organic anion transporter (hOAT 1, 3 ou la MRP 4) (par ex. le cidofovir, médicament connu comme étant néphrotoxique). Ces protéines de transport rénal pourraient être responsables de la sécrétion tubulaire et en partie de l'élimination rénale du ténofovir et du cidofovir. Par conséquent, les paramètres pharmacocinétiques de ces médicaments sécrétés par la même voie d'élimination rénale impliquant les protéines de transport hOAT 1, 3 ou la MRP 4 pourraient être modifiés s'ils sont co-administrés. La co-administration de ces médicaments n'est pas recommandée, sauf en cas de nécessité absolue. Dans ce cas, la fonction rénale doit être surveillée une fois par semaine.
Maladie hépatique
La pharmacocinétique, la sécurité d'emploi et l'efficacité d'Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris n'ont pas été établies chez les patients présentant des troubles préexistants de la fonction hépatique significatifs (voir "Pharmacocinétique" ). Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir "Contre-indications" ) et n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. Étant donné que l'éfavirenz est principalement métabolisé par le système du cytochrome P450 (CYP450), Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris doit être administré avec prudence chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique légère. Ces patients doivent être surveillés attentivement à la recherche d'effets indésirables liés à la prise d'éfavirenz, en particulier les symptômes affectant le système nerveux. Des examens de laboratoire devront être effectués à intervalles réguliers pour évaluer la fonction hépatique de ces patients (voir "Posologie/Mode d'emploi" ).
Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique y compris une hépatite chronique active ont, au cours d'un ART, une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. En cas de signes d'aggravation de l'atteinte hépatique ou d'élévation persistante des transaminases sériques au-delà de cinq fois la limite supérieure de la normale, l'intérêt de maintenir un traitement par Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris doit être réévalué en prenant en compte le risque potentiel de toxicité hépatique. Chez de tels patients, l'interruption ou l'arrêt définitif du traitement doit être envisagé (voir "Effets indésirables" ).
Une surveillance des enzymes hépatiques est aussi recommandée chez les patients traités par d'autres médicaments présentant une toxicité hépatique.
Réactions hépatiques: Des cas de défaillance hépatique rapportés post-commercialisation ont également été observés chez des patients ne présentant pas de maladie hépatique préexistante ni aucun autre facteur de risque identifiable (voir "Effets indésirables" ). Une surveillance des enzymes hépatiques doit être envisagée chez tous les patients indépendamment de troubles préexistants de la fonction hépatique ou d'autres facteurs de risque.
Patients co-infectés par le VIH et le virus de l'hépatite B (VHB) ou C (VHC)
Les patients atteints d'une hépatite B ou C chronique et traités par un ART présentent un risque accru de développer des effets indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals.
Les médecins doivent se référer aux recommandations actuelles pour la prise en charge thérapeutique optimale de l'infection par le VIH chez les patients co-infectés par le VHB.
En cas d'administration concomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez consulter l'information professionnelle de ces médicaments.
La sécurité d'emploi et l'efficacité d'Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris n'ont pas été étudiées dans le traitement de l'infection chronique à VHB. Des études pharmacodynamiques ont montré que l'emtricitabine et le ténofovir, administrés seuls et en association, étaient actifs contre le VHB (voir "Propriétés/Effets" ). Une expérience clinique limitée suggère que l'emtricitabine et le ténofovir disoproxil ont une activité anti-VHB quand ils sont administrés dans le cadre d'un ART pour contrôler l'infection par le VIH. L'arrêt du traitement par Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB peut être associé à une exacerbation aiguë sévère de l'hépatite. Les patients co-infectés par le VIH et le VHB arrêtant le traitement par Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris doivent être étroitement surveillés aux plans clinique et biologique pendant plusieurs mois après l'arrêt du traitement par Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris. Si nécessaire, une reprise du traitement contre l'hépatite B pourra s'imposer. Chez les patients atteints d'une maladie hépatique avancée ou de cirrhose, l'arrêt du traitement n'est pas recommandé car l'exacerbation post-traitement de l'hépatite pourrait entraîner une décompensation hépatique.
Allongement de l'intervalle QTc
Un allongement de l'intervalle QTc a été observé avec l'utilisation de l'éfavirenz (voir "Interactions" et "Propriétés/Effets" ). Pour les patients à risque accru de torsades de pointes ou qui sont traités par des médicaments présentant un risque connu de torsade de pointes, il convient d'envisager d'autres médicaments qu'Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris.
Symptômes psychiatriques
Des effets indésirables psychiatriques ont été rapportés chez des patients traités par l'éfavirenz. Les patients présentant des antécédents d'affections psychiatriques semblent présenter un risque accru de survenue de ces effets indésirables psychiatriques graves. En particulier, une dépression sévère était plus fréquente chez les patients présentant des antécédents dépressifs. Des cas de dépressions sévères, de décès par suicide, de délires, de comportements pseudo-psychotiques et de catatonie ont également été rapportés post-commercialisation. Les patients doivent être informés que s'ils ressentent des symptômes tels qu'une dépression sévère, une psychose ou des idées suicidaires, ils doivent contacter immédiatement leur médecin, qui évaluera si ces symptômes peuvent être liés à la prise de l'éfavirenz, et dans ce cas, si le risque de poursuivre le traitement l'emporte sur les bénéfices (voir "Effets indésirables" ).
Symptômes affectant le système nerveux
Des symptômes incluant, entre autres, sensations vertigineuses, insomnie, somnolence, troubles de la concentration et rêves anormaux sont des effets indésirables fréquemment rapportés par les patients recevant 600 mg par jour d'éfavirenz au cours d'études cliniques. Des sensations vertigineuses ont aussi été observées dans des études cliniques sur l'emtricitabine et ténofovir disoproxil. Des céphalées ont été rapportées dans des études cliniques avec l'emtricitabine (voir "Effets indésirables" ). Les symptômes affectant le système nerveux associés à l'éfavirenz apparaissent généralement durant les deux premiers jours de traitement et disparaissent en général après les 2 à 4 premières semaines de traitement. Les patients doivent être informés qu'en cas de survenue de ces symptômes fréquents, ceux-ci s'améliorent dans la plupart des cas avec la poursuite du traitement et ne préjugent pas de la survenue ultérieure de symptômes psychiatriques plus rares.
Une neurotoxicité d'installation plus tardive peut également survenir, notamment une ataxie et une encéphalopathie (conscience altérée, confusion mentale, psychomotricité ralentie, psychose, délire) à une date ultérieure (mois à années après le début du traitement par éfavirenz).
Quelques évènements de neurotoxicité tardive ont été rapportés chez des patients présentant un polymorphisme génétique du CYP2B6. Dans ces cas, il est possible qu'on soit en présence de taux d'éfavirenz accrus, bien que l'éfavirenz ait été dosé selon les recommandations habituelles.
Les patients qui présentent des signes et des symptômes d'effets indésirables neurologiques graves doivent être examinés sans délai afin de déterminer s'il est possible d'établir un lien entre ces événements et l'utilisation d'éfavirenz, et si l'arrêt de Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris est nécessaire.
Épilepsie
Des convulsions ont été observées chez des patients recevant de l'éfavirenz, généralement chez des patients ayant des antécédents connus d'épilepsie. Les patients recevant de manière concomitante des médicaments anticonvulsivants principalement métabolisés par le foie, tels que la phénytoïne, la carbamazépine et le phénobarbital, peuvent nécessiter un contrôle régulier des concentrations plasmatiques. Dans une étude d'interaction de médicaments, les concentrations plasmatiques de carbamazépine ont diminué lors de sa co-administration avec l'éfavirenz (voir "Interactions" ). Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris doit être utilisé avec prudence chez tout patient ayant des antécédents d'épilepsie.
Réactions cutanées
Des exanthèmes légers à modérés ont été rapportés avec les principes actifs individuels d'Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris. Les exanthèmes associés à l'éfavirenz régressent généralement avec la poursuite du traitement. L'usage d'antihistaminiques et/ou de corticostéroïdes appropriés est susceptible d'améliorer la tolérance et d'accélérer la résolution des exanthèmes. Des exanthèmes sévères accompagnés de phlyctènes, de desquamation ou d'ulcérations ont été rapportés chez moins de 1% des patients traités par l'éfavirenz (voir "Effets indésirables" ). L'incidence de l'érythème multiforme ou du syndrome de Stevens-Johnson a été de 0,1% environ. Le traitement par Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris doit être arrêté chez les patients présentant un exanthème sévère accompagné de phlyctènes, de desquamation, de lésions des muqueuses ou de fièvre. Le nombre de patients ayant reçu l'éfavirenz après avoir cessé d'utiliser d'autres antirétroviraux de la classe des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTIs) est limité. Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris n'est pas recommandé chez les patients ayant un antécédent de réaction cutanée menaçant le pronostic vital (par ex. syndrome de Stevens-Johnson) alors qu'ils prenaient un INNTI.
Effets de la prise de nourriture
L'administration d'Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris avec de la nourriture peut augmenter l'exposition à l'éfavirenz (voir "Pharmacocinétique" ) et peut entraîner une augmentation de la fréquence des effets indésirables (voir "Effets indésirables" ). Il est recommandé de prendre Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris à jeun, de préférence au coucher.
Patients à VIH-1 mutant
Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris ne doit pas être utilisé chez les patients infectés par des souches du VIH-1 présentant les mutations K65R, M184V/I ou K103N (voir "Indications/Possibilités d'emploi" et "Propriétés/Effets" ).
Transmission du VIH
Bien qu'il ait été démontré que le contrôle virologique d'un traitement antirétroviral réduise sensiblement le risque de transmission du VIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut être exclu. Des précautions doivent être prises conformément aux recommandations nationales afin de prévenir toute transmission.
Infections opportunistes
L'apparition d'infections opportunistes ou d'autres complications liées à l'évolution de l'infection par le VIH reste possible sous Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris ou tout autre traitement antirétroviral. En conséquence, une surveillance clinique étroite continue par un médecin expérimenté dans le traitement de l'infection par le VIH et des maladies associées reste indispensable.
Syndrome de Restauration Immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire au moment de l'instauration de l'ART et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration de l'ART. Des exemples pertinents incluent les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes disséminées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jirovecii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.
Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow) ont également été rapportées dans le cadre d'une restauration immunitaire; cependant, le délai d'apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement.
Ostéonécrose
L'étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un ART au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés à se mouvoir.
Effet sur les os
Des anomalies osseuses, comme par exemple une ostéomalacie, qui peuvent se manifester par des douleurs osseuses persistantes ou allant en empirant et peuvent dans de rares cas contribuer à la survenue de fractures, sont possiblement liées à une tubulopathie rénale proximale induite par le ténofovir disoproxil (voir "Effets indésirables" ).
Dans des études cliniques contrôlées et randomisées d'une durée maximale de 144 semaines, une diminution de la densité minérale osseuse (bone mineral density, BMD) a été observée chez des patients infectés par le VIH ou par le VHB au cours du traitement par ténofovir disoproxil (voir "Effets indésirables" ).
Ces diminutions de la BMD se sont généralement améliorées après l'arrêt du traitement.
Dans d'autres études (prospectives et transversales), on a observé la plus forte diminution de la BMD chez les patients qui avaient reçu du ténofovir disoproxil dans le cadre d'un traitement contentant un inhibiteur de la protéase potentialisé. Compte tenu des anomalies osseuses liées au ténofovir disoproxil et des données à long terme limitées sur les effets du ténofovir disoproxil sur la santé des os et le risque de fractures, d'autres traitements doivent être envisagés chez les patients atteints d'ostéoporose ou présentant des antécédents de fractures.
En cas d'anomalies osseuses suspectées ou avérées un avis médical adéquat doit être demandé.
Excipients
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement "sans sodium" .
Ce médicament contient du métabisulfite de sodium (E223), qui, dans des rares cas, peut provoquer des réactions d'hypersensibilité sévères et des bronchospasmes.

Interactions

Étant donné qu'Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris contient de l'éfavirenz, de l'emtricitabine et du ténofovir disoproxil, toutes les interactions qui ont été identifiées avec ces principes actifs de façon individuelle peuvent se produire avec Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris. Les études d'interaction avec ces principes actifs n'ont été réalisées que chez l'adulte.
L'éfavirenz est un inducteur in vivo du CYP3A4, du CYP2B6 et de l'UGT1A1. Les composés qui sont des substrats de ces enzymes sont susceptibles de voir leurs concentrations plasmatiques diminuer lorsqu'ils sont co-administrés avec l'éfavirenz. L'éfavirenz peut être un inducteur du CYP2C19 et du CYP2C9; toutefois, une inhibition a également été observée in vitro et l'effet réel lors de co-administration avec des substrats de ces enzymes n'est pas clairement défini (voir "Pharmacocinétique" ).
L'exposition à l'éfavirenz peut être augmentée lorsqu'il est administré en association à d'autres médicaments (par ex. le ritonavir) ou des aliments (par ex. le jus de pamplemousse) qui inhibent l'activité du CYP3A4 ou du CYP2B6. Les composés ou les phytomédicaments (par ex. les extraits de Ginkgo biloba et le millepertuis) qui induisent ces enzymes peuvent entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de l'éfavirenz. La co-administration avec le millepertuis est contre-indiquée (voir "Contre-indications" ). La co-administration avec les extraits de Ginkgo biloba n'est pas recommandée (voir "Mises en garde et précautions" ).
Des études in vitro et des études cliniques d'interactions pharmacocinétiques ont montré que le potentiel d'interactions médiées par le CYP450 impliquant l'emtricitabine et le ténofovir disoproxil associés à d'autres médicaments est faible (voir aussi "Pharmacocinétique" ).
Contre-indications d'utilisation concomitante
(voir aussi "Contre-indications" )
Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris ne doit pas être administré en association avec la terfénadine, l'astémizole, le cisapride, le midazolam, le triazolam, le pimozide, le bépridil ou les alcaloïdes de l'ergot de seigle (par ex. ergotamine, dihydroergotamine et méthylergonovine) car l'inhibition de leur métabolisme peut donner lieu à des événements graves, pouvant mettre en jeu le pronostic vital.
Elbasvir/grazoprévir: La co-administration d'Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris avec l'elbasvir/le grazoprévir est contre-indiquée, car elle peut conduire à une perte de la réponse virologique à l'elbasvir/au grazoprévir (voir "Contre-indications" et tableau 1).
Glécaprévir/pibrentasvir: L'utilisation concomitante de glécaprévir/pibrentasvir avec l'éfavirenz peut diminuer significativement les concentrations plasmatiques du glécaprévir et du pibrentasvir et aboutir à un perte de l'effet thérapeutique. L'utilisation concomitante de glécaprévir/pibrentasvir avec Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris est contre-indiquée (voir tableau 1). Pour de plus amples informations, veuillez consulter l'information professionnelle de Maviret (glécaprévir/pibrentasvir).
Voriconazole: L'association de doses standards d'éfavirenz et de voriconazole est contre-indiquée. Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris étant une association fixe, la dose d'éfavirenz ne peut être modifiée; en conséquence, le voriconazole et Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris ne doivent pas être associés (voir tableau 1).
Millepertuis (Hypericum perforatum): La co-administration d'Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris et de millepertuis ou d'un phytomédicament contenant du millepertuis est contre-indiquée.
Médicaments allongeant l'intervalle QTc: L'utilisation concomitante d'Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris avec les médicaments suivants (susceptibles d'allonger l'intervalle QTc et de conduire à des torsades de pointes) est contre-indiquée: les antiarythmiques de classes IA et III, les neuroleptiques et les antidépresseurs, certains antibiotiques, y compris certains agents appartenant aux classes suivantes: macrolides, fluoroquinolones, antifongiques de type imidazole et triazole, certains antihistaminiques non sédatifs (terfénadine, astémizole), le cisapride, le flécaïnide, certains antipaludiques et la méthadone (voir "Contre-indications" ).
Utilisation concomitante non recommandée
(voir aussi "Mises en garde et précautions" )
Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris ne doit pas être co-administré avec d'autres médicaments contenant de l'emtricitabine ou du ténofovir disoproxil.
Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris ne doit pas être co-administré avec des médicaments contenant de l'éfavirenz à moins qu'un ajustement de la posologie ne soit nécessaire, par ex. avec la rifampicine (voir "Posologie/Mode d'emploi" ).
Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris ne doit pas être co-administré avec l'adéfovir dipivoxil ou avec des médicaments contenant du ténofovir alafénamide.
En raison de la similarité avec l'emtricitabine, Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris ne doit pas être co-administré avec d'autres analogues de la cytidine tels que la lamivudine.
Atazanavir/ritonavir: Les données disponibles sont insuffisantes pour permettre de faire une recommandation posologique pour atazanavir/ritonavir en association avec Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris. Par conséquent, l'association d'atazanavir/ritonavir et d'Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris n'est pas recommandée (voir tableau 1).
Didanosine: La co-administration d'Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris et de didanosine n'est pas recommandée (voir tableau 1).
Sofosbuvir/velpatasvir et sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir: La co-administration d'Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris et de sofosbuvir/velpatasvir ou de sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir n'est pas recommandée (voir "Mises en garde et précautions" et le tableau 1).
Médicaments éliminés par voie rénale: L'utilisation d'Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris doit être évitée en cas de traitement concomitant ou récent avec des médicaments néphrotoxiques (par ex. les aminoglycosides, l'amphotéricine B, le foscarnet, le ganciclovir, la pentamidine, la vancomycine, le cidofovir ou l'interleukine-2).
Si l'association d'Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris et de substances néphrotoxiques est inévitable, la fonction rénale doit être surveillée une fois par semaine (voir "Mises en garde et précautions" ).
La co-administration avec les extraits de Ginkgo biloba n'est pas recommandée (voir "Mises en garde et précautions" ).
Autres interactions
Les interactions entre Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris ou les principes actifs individuels d'Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris et les inhibiteurs de protéase, les agents antirétroviraux autres que les inhibiteurs de protéase et les autres médicaments non-antirétroviraux sont énumérées dans le tableau 1 ci-dessous ( "↑" représente une augmentation, "↓" une diminution, "↔" pas de modification, "b.i.d." signifie deux fois par jour, "q.d." une fois par jour et "q8h" toutes les 8 heures). S'ils sont disponibles, les intervalles de confiance à 90% sont indiqués entre parenthèses.
Tableau 1: Interactions entre Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris ou les principes actifs individuels d'Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris et d'autres médicaments

Médicament par        Effets sur les concentrations de        Recommandation concernant
classe thérapeutique  médicament Pourcentage moyen de         l'association avec Efavirenz/Emtricita
                      variation de l'ASC, la Cmax, la Cmin    bin/Tenofovir Viatris
                      avec intervalles de confiance à 90%     
                      si disponibles (mécanisme)              
Anti-infectieux
Antiviraux contre
le VIH
Inhibiteurs de
protéase
Atazanavir/Ritonavir  Atazanavir: ASC: ↓ 25% (↓ 42 à ↓ 3)     L'association d'atazanavir/ritonavir
/ténofovir disoproxi  Cmax: ↓ 28% (↓ 50 à ↑ 5) Cmin: ↓ 26%    et d'Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir
l (300 mg q.d./100    (↓ 46 à ↑ 10) L'association             Viatris n'est pas recommandée. Si
mg q.d./300 mg q.d.)  d'atazanavir/ritonavir et de            Efavirenz/Emtricitabin/ Tenofovir
                      ténofovir a donné lieu à une            Viatris est quand même utilisé avec
                      exposition accrue au ténofovir. Des     l'atazanavir/ritonavir, la fonction
                      concentrations plus importantes de      rénale doit être étroitement
                      ténofovir pourraient potentialiser      surveillée (voir "Mises en garde et
                      les effets indésirables liés au         précautions" ).
                      ténofovir disoproxil y compris les      
                      troubles rénaux.                        
Atazanavir/Ritonavir  Atazanavir (pris le soir): ASC: ↔* (↓
/Éfavirenz (400 mg    9% à ↑ 10%) Cmax: ↑ 17%* (↑ 8 à ↑ 27)
q.d./100 mg q.d./600  Cmin: ↓ 42%* (↓ 31 à ↓ 51)
 mg q.d., tous        
administrés avec de   
la nourriture)        
Atazanavir/Ritonavir  Atazanavir (pris le soir): ASC: ↔*/**
/Éfavirenz (400 mg    (↓ 10% à ↑ 26%) Cmax: ↔*/** (↓ 5% à ↑
q.d./200 mg q.d./600  26%) Cmin: ↑ 12%*/** (↓ 16 à ↑ 49)
 mg q.d., tous        (induction du CYP3A4) * comparé à
administrés avec de   l'atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg
la nourriture)        q.d. le soir sans éfavirenz. Cette
                      diminution de la Cmin d'atazanavir
                      pourrait avoir un impact négatif sur
                      l'efficacité de l'atazanavir. ** sur
                      la base de comparaisons historiques.
Atazanavir/Ritonavir  Interaction non étudiée.
/Emtricitabine        
Darunavir/Ritonavir/  Darunavir: ASC: ↓ 13% Cmin: ↓ 31%       L'administration d'Efavirenz/Emtricita
Éfavirenz (300 mg     Cmax: ↓ 15% (induction du CYP3A4)       bin/Tenofovir Viatris en association
b.i.d.*/100 mg        Éfavirenz: ASC: ↑ 21% Cmin: ↑ 17%       avec le darunavir/ritonavir 800/100
b.i.d./600 mg q.d.)   Cmax: ↑ 15% (inhibition du CYP3A4)      mg une fois par jour peut entraîner
*doses inférieures                                            une Cmin suboptimale du darunavir. Si
aux doses recommandé                                          Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir
es; des résultats                                             Viatris doit être utilisé en
similaires sont                                               association avec le darunavir/ritonavi
attendus avec les                                             r, il convient d'utiliser le
doses recommandées.                                           traitement darunavir/ritonavir
                                                              600/100 mg deux fois par jour. Le
                                                              darunavir/ritonavir doit être utilisé
                                                              avec prudence en association avec
                                                              Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir
                                                              Viatris. Voir ci-dessous la rubrique
                                                              concernant le ritonavir. Une
                                                              surveillance de la fonction rénale
                                                              est indiquée, en particulier chez les
                                                              patients atteints d'une maladie
                                                              systémique ou rénale sous-jacente ou
                                                              chez ceux prenant des médicaments
                                                              néphrotoxiques.
Darunavir/Ritonavir/  Darunavir: ASC: ↔ Cmin: ↔ Ténofovir:
ténofovir disoproxil  ASC: ↑ 22% Cmin: ↑ 37%
 (300 mg b.i.d.*/100  
 mg b.i.d./300 mg     
q.d.) *dose inférieu  
re à la dose recomma  
ndée                  
Darunavir/Ritonavir/  Interaction non étudiée. Aucune
Emtricitabine         interaction n'est attendue car les
                      voies d'élimination sont différentes.
Fosamprénavir/Ritona  Aucune interaction pharmacocinétique    Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir
vir/Éfavirenz (700    cliniquement significative.             Viatris et le fosamprénavir/ritonavir
mg b.i.d./100 mg                                              peuvent être co-administrés sans
b.i.d./600 mg q.d.)                                           ajustement de la posologie. Voir
                                                              ci-dessous la rubrique concernant le
                                                              ritonavir.
Fosamprénavir/Ritona  Interaction non étudiée.
vir/Emtricitabine     
Fosamprénavir/Ritona  Interaction non étudiée.
vir/ténofovir         
disoproxil            
Indinavir/Éfavirenz   Éfavirenz: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔       Les données disponibles sont
(800 mg q8h/200 mg    Indinavir: ASC: ↓ 31% (↓ 8 à ↓ 47)      insuffisantes pour faire une
q.d.)                 Cmin: ↓ 40% Une baisse similaire de     recommandation posologique pour
                      l'exposition à l'indinavir a été        l'administration d'indinavir avec
                      observée lorsque 1000 mg d'indinavir    Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir
                      ont été administrés q8h avec 600 mg     Viatris. Bien que la signification
                      d'éfavirenz q.d. (induction du          clinique de la diminution des
                      CYP3A4) Pour la co-administration       concentrations d'indinavir ne soit
                      d'éfavirenz avec une faible dose de     pas établie, l'ampleur de
                      ritonavir en association avec un        l'interaction pharmacocinétique
                      inhibiteur de protéase: voir            observée doit être prise en
                      ci-dessous la rubrique concernant le    considération lorsque le traitement
                      ritonavir.                              associe l'éfavirenz, un principe
                                                              actif d'Efavirenz/Emtricitabin/Tenofov
                                                              ir Viatris, et l'indinavir.
Indinavir/Emtricitab  Indinavir: ASC: ↔ Cmax: ↔
ine (800 mg q8h/200   Emtricitabine: ASC: ↔ Cmax: ↔
mg q.d.)              
Indinavir/ténofovir   Indinavir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Ténofovir:
disoproxil (800 mg    ASC: ↔ Cmax: ↔
q8h/300 mg q.d.)      
Lopinavir/Ritonavir/  Lopinavir/Ritonavir: ASC: ↔ Cmax: ↔     Les données disponibles sont
ténofovir disoproxil  Cmin: ↔ Ténofovir: ASC: ↑ 32% (↑ 25 à   insuffisantes pour faire une
 (400 mg b.i.d./100   ↑ 38) Cmax: ↔ Cmin: ↑ 51% (↑ 37 à ↑     recommandation posologique pour
mg b.i.d./300 mg      66) Des concentrations plus élevées     l'administration de lopinavir/ritonavi
q.d.)                 de ténofovir pourraient potentialiser   r avec Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovi
                      les effets indésirables liés au         r Viatris. L'association de
                      ténofovir disoproxil, y compris les     lopinavir/ritonavir et d'Efavirenz/Emt
                      troubles rénaux.                        ricitabin/Tenofovir Viatris n'est pas
                                                              recommandée. Si Efavirenz/Emtricitabin
                                                              /Tenofovir Viatris est quand même
                                                              utilisé avec le lopinavir/ritonavir,
                                                              la fonction rénale doit être
                                                              étroitement surveillée (voir "Mises
                                                              en garde et précautions" ).
Lopinavir/Ritonavir   Diminution substantielle de
en capsules molles/É  l'exposition au lopinavir,
favirenz              nécessitant un ajustement de la
                      posologie du lopinavir/ritonavir.
                      Lors de l'association avec de
                      l'éfavirenz et deux INTIs,
                      l'association lopinavir/ritonavir en
                      capsules molles à la dose de 533/133
                      mg deux fois par jour a conduit à des
                      concentrations plasmatiques de
                      lopinavir similaires à celles
                      obtenues avec le lopinavir/ritonavir
                      en capsules molles à la dose de
                      400/100 mg deux fois par jour sans
                      éfavirenz (données historiques).
Lopinavir/Ritonavir   Concentrations du lopinavir: ↓ 30-40%
en comprimés/Éfavire  
nz (400/100 mg        
b.i.d./600 mg q.d.)   
(500/125 mg b.i.d./6  Concentrations du lopinavir:
00 mg q.d.)           similaires à lopinavir/ritonavir
                      400/100 mg deux fois par jour sans
                      éfavirenz. Un ajustement de la
                      posologie du lopinavir/ritonavir est
                      nécessaire en cas de co-administration
                       avec l'éfavirenz. Pour la
                      co-administration d'éfavirenz avec
                      une faible dose de ritonavir en
                      association avec un inhibiteur de
                      protéase, voir ci-dessous la rubrique
                      concernant le ritonavir.
Lopinavir/Ritonavir/  Interaction non étudiée.
Emtricitabine         
Ritonavir/Éfavirenz   Ritonavir: Matin ASC: ↑ 18% (↑ 6 à ↑    L'association de ritonavir à une dose
(500 mg b.i.d./600    33) Soir ASC: ↔ Matin Cmax: ↑ 24% (↑    de 600 mg et d'Efavirenz/Emtricitabin/
mg q.d.)              12 à ↑ 38) Soir Cmax: ↔ Matin Cmin: ↑   Tenofovir Viatris n'est pas
                      42% (↑ 9 à ↑ 86) Soir Cmin: ↑ 24% (↑    recommandée. Lors de l'utilisation
                      3 à ↑ 50) Éfavirenz: ASC: ↑ 21% (↑ 10   d'Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir
                      à ↑ 34) Cmax: ↑ 14% (↑ 4 à ↑ 26)        Viatris dans un traitement comportant
                      Cmin: ↑ 25% (↑ 7 à ↑ 46) (inhibition    de faibles doses de ritonavir, la
                      du métabolisme oxydatif médié par les   possibilité d'une augmentation de
                      CYP) L'administration d'éfavirenz et    l'incidence des effets indésirables
                      de ritonavir, 500 mg ou 600 mg deux     liés à l'éfavirenz doit être prise en
                      fois par jour, n'était pas bien         compte du fait de possibles
                      tolérée (survenue par exemple de        interactions pharmacodynamiques.
                      sensations vertigineuses, nausées,      
                      paresthésie et élévation des enzymes    
                      hépatiques). Il n'y a pas               
                      suffisamment de données disponibles     
                      sur la tolérance de l'éfavirenz         
                      administré avec de faibles doses de     
                      ritonavir (100 mg une ou deux fois      
                      par jour).                              
Ritonavir/Emtricitab  Interaction non étudiée.
ine                   
Ritonavir/ténofovir   Interaction non étudiée.
disoproxil            
Saquinavir/Ritonavir  Interaction non étudiée. Pour la        Les données disponibles sont
/Éfavirenz            co-administration d'éfavirenz avec      insuffisantes pour faire une
                      une faible dose de ritonavir en         recommandation posologique pour
                      association avec un inhibiteur de       l'administration de saquinavir/ritonav
                      protéase: voir ci-dessus la rubrique    ir avec Efavirenz/Emtricitabin/Tenofov
                      concernant le ritonavir.                ir Viatris. L'association de
                                                              saquinavir/ritonavir et
                                                              d'Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir
                                                              Viatris n'est pas recommandée.
                                                              L'utilisation d'Efavirenz/Emtricitabin
                                                              /Tenofovir Viatris associé au
                                                              saquinavir comme seul inhibiteur de
                                                              protéase n'est pas recommandée.
Saquinavir/Ritonavir  Il n'y a eu aucune interaction
/ténofovir disoproxi  pharmacocinétique cliniquement
l                     significative lors de la
                      co-administration du fumarate de
                      ténofovir disoproxil avec le
                      saquinavir potentialisé par ritonavir.
Saquinavir/Ritonavir  Interaction non étudiée.
/Emtricitabine        
Tipranavir/Ritonavir  Bien que l'éfavirenz interagisse avec   Lors de l'association de tipranavir
/Éfavirenz (750 mg    le système d'enzymes CYP450, aucune     et d'Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir
b.i.d./200 mg         modification significative des          Viatris, aucun ajustement de la
b.i.d./600 mg q.d.)   paramètres pharmacocinétiques n'est     posologie n'est nécessaire.
                      survenue. Lors de l'association         
                      d'éfavirenz et de tipranavir/ritonavir  
                       750 mg/200 mg, aucun ajustement de     
                      la posologie n'est nécessaire.          
Tipranavir/Emtricita  Puisque les analogues nucléosidiques
bine                  n'ont aucun effet significatif sur le
                      système d'enzymes P450, un ajustement
                      de la posologie en cas de
                      co-administration de tipranavir avec
                      emtricitabine n'est pas recommandé.
Tipranavir/ténofovir  Aucune interaction n'a été observée
 disoproxil           lors de l'association du ténofovir
                      disoproxil et du tipranavir.
Antagoniste du CCR5
Maraviroc/Éfavirenz   Maraviroc: ASC12h: ↓ 45% (↓ 38 à ↓      Lors de co-administration avec
(100 mg b.i.d./600    51) Cmax: ↓ 51% (↓ 37 à ↓ 62) Les       Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir
mg q.d.)              concentrations d'éfavirenz n'ont pas    Viatris et sans fort inhibiteur du
                      été mesurées. Aucun effet attendu.      CYP3A4, la dose de maraviroc doit
                                                              être augmentée à 600 mg deux fois par
                                                              jour.
Maraviroc/ténofovir   Maraviroc: ASC12h: ↔ Cmax: ↔ Les
disoproxil (300 mg    concentrations de ténofovir n'ont pas
b.i.d./300 mg q.d.)   été mesurées. Aucun effet attendu.
Maraviroc/Emtricitab  Interaction non étudiée.
ine                   
Inhibiteur de
l'intégrase (transfe
rt de brin)
Raltégravir/Éfaviren  Raltégravir: ASC: ↓ 36% C12h: ↓ 21%     Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir
z (400 mg en dose     Cmax: ↓ 36% (induction de l'UGT1A1)     Viatris et le raltégravir peuvent
unique/-)                                                     être co-administrés sans ajustement
                                                              de la posologie.
Raltégravir/ténofovi  Raltégravir: ASC: ↑ 49% C12h: ↑ 3%
r disoproxil (400     Cmax: ↑ 64% (mécanisme d'interaction
mg b.i.d./-)          inconnu) Ténofovir: ASC: ↓ 10% C12h:
                      ↓ 13% Cmax: ↓ 23%
Raltégravir/Emtricit  Interaction non étudiée.
abine                 
INTIs et INNTIs
INTIs/Éfavirenz       Aucune étude d'interaction spécifique   En raison de la similitude entre la
                      n'a été réalisée avec l'éfavirenz et    lamivudine et l'emtricitabine, un
                      des INTIs autres que la lamivudine,     principe actif d'Efavirenz/Emtricitabi
                      la zidovudine et le ténofovir           n/Tenofovir Viatris, Efavirenz/Emtrici
                      disoproxil. Aucune interaction          tabin/Tenofovir Viatris ne doit pas
                      cliniquement significative n'est        être co-administré avec la lamivudine
                      attendue puisque les INTIs sont         (voir "Mises en garde et précautions"
                      métabolisés par une autre voie que      ).
                      l'éfavirenz et ne devraient pas         
                      entrer en compétition avec les mêmes    
                      enzymes métaboliques et voies           
                      d'élimination.                          
INNTIs/Éfavirenz      Interaction non étudiée.                Étant donné que l'utilisation de deux
                                                              INNTIs n'a pas montré de bénéfice en
                                                              termes d'efficacité et de sécurité
                                                              d'emploi, l'association
                                                              d'Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir
                                                              Viatris et d'un autre INNTI n'est pas
                                                              recommandée.
Didanosine/ténofovir  La co-administration de ténofovir       La co-administration d'Efavirenz/Emtri
 disoproxil           disoproxil et de didanosine a           citabin/Tenofovir Viatris et de
                      entraîné une augmentation de 40 à 60%   didanosine n'est pas recommandée
                      de l'exposition systémique à la         (voir "Mises en garde et précautions"
                      didanosine pouvant augmenter le         ).
                      risque d'effets indésirables liés à     
                      la didanosine. De rares cas de          
                      pancréatite et d'acidose lactique,      
                      parfois fatals, ont été rapportés. La   
                      co-administration de ténofovir          
                      disoproxil et de didanosine à une       
                      dose de 400 mg par jour a été           
                      associée à une baisse significative     
                      du taux de CD4, pouvant être due à      
                      une interaction intracellulaire ayant   
                      pour effet d'augmenter les taux de      
                      didanosine phosphorylée (c'est à dire   
                      active). Dans plusieurs associations    
                      testées pour le traitement de           
                      l'infection par le VIH-1, la            
                      co-administration d'un plus faible      
                      dosage de didanosine à 250 mg et de     
                      ténofovir disoproxil a été associée à   
                      des taux élevés d'échec virologique.    
Didanosine/Éfavirenz  Interaction non étudiée.
Didanosine/Emtricita  Interaction non étudiée.
bine                  
Antiviraux contre
le VHC
Elbasvir/Éfavirenz    Elbasvir: ASC: ↓ 54% Cmax: ↓ 45%        La co-administration d'Efavirenz/Emtri
(50 mg q.d./600 mg    C24h: ↓ 59% (induction du CYP3A4 ou     citabin/Tenofovir Viatris avec
q.d.)                 de la P-gp – effet sur l'elbasvir)      l'elbasvir / le grazoprévir est
                      Éfavirenz: ASC: ↔ Cmax: ↔ C24h: ↔       contre-indiquée, car elle peut
                                                              conduire à une perte de la réponse
                                                              virologique à l'elbasvir / au
                                                              grazoprévir.
Grazoprévir/Éfaviren  Grazoprévir: ASC: ↓ 83% Cmax: ↓ 87%
z (200 mg q.d./600    C24h: ↓ 69% (induction du CYP3A4 ou
mg q.d.)              de la P-gp – effet sur le
                      grazoprévir) Éfavirenz: ASC: ↔ Cmax:
                      ↔ C24h: ↔
Bocéprévir/Éfavirenz  Bocéprévir: ASC: ↔ 19%* Cmax: ↔ 8%      Les concentrations plasmatiques
 (800 mg q8h/600 mg   Cmin: ↓ 44% Éfavirenz: ASC: ↔ 20%       minimales de bocéprévir ont été
q.d.)                 Cmax: ↔ 11% (induction du CYP3A -       diminuées en cas de co-administration
                      effet sur le bocéprévir) *0-8 heures    avec l'éfavirenz, un principe actif
                                                              d'Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir
                                                              Viatris. Le résultat clinique de
                                                              cette diminution n'a pas été étudié
                                                              directement.
Bocéprévir/ténofovir  Bocéprévir: ASC: ↑ 8%* Cmax: ↑ 5%
 disoproxil (800 mg   Cmin: ↑ 8% Tenofovir: ASC: ↑ 5% Cmax:
q8h/300 mg q.d.)      ↑ 32% *0-8 heures
Lédipasvir/Sofosbuvi  Lédipasvir: ASC: ↓ 34% (↓ 41 à ↓ 25)    L'ajustement de la posologie n'est
r (90 mg/400 mg       Cmax: ↓ 34% (↓ 41 à ↑ 25) Cmin: ↓ 34%   pas recommandé. Des concentrations
q.d.) + Éfavirenz/Em  (↓ 43 à ↑ 24) Sofosbuvir: ASC: ↔        plus élevées de ténofovir pourraient
tricitabine/ténofovi  Cmax: ↔ GS-3310071: ASC: ↔ Cmax: ↔      renforcer les effets indésirables
r disoproxil (600     Cmin: ↔ Éfavirenz: ASC: ↔ Cmax: ↔       liés au ténofovir disoproxil, dont
mg/200 mg/300 mg      Cmin: ↔ Emtricitabine: ASC: ↔ Cmax: ↔   les troubles de la fonction rénale.
q.d.)                 Cmin: ↔ Ténofovir: ASC: ↑ 98% (↑ 77 à   La fonction rénale doit être
                      ↑ 123) Cmax: ↑ 79% (↑ 56 à ↑ 104)       surveillée étroitement (voir "Mises
                      Cmin: ↑ 163% (↑ 137 à ↑ 197)            en garde et précautions" ).
Sofosbuvir/Velpatasv  Sofosbuvir: ASC: ↔ Cmax: ↑ 38% (↑ 14    Il convient de prendre en compte le
ir (400 mg/100 mg     à ↑ 67) GS-3310071: ASC: ↔ Cmax: ↔      fait que les concentrations
q.d.) + Éfavirenz/Em  Cmin: ↔ Velpatasvir: ASC: ↓ 53% (↓ 61   plasmatiques de velpatasvir et de
tricitabine/ténofovi  à ↓ 43) Cmax: ↓ 47% (↓ 57 à ↓ 36)       voxilaprévir diminuent par la
r disoproxil (600     Cmin: ↓ 57% (↓ 64 à ↓ 48) Éfavirenz:    co-administration d'Efavirenz/Emtricit
mg/200 mg/300 mg      ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabine:   abin/Tenofovir Viatris et de
q.d.)                 ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ténofovir:       sofosbuvir/velpatasvir ou de
                      ASC: ↑ 81% (↑ 68 à ↑ 94) Cmax: ↑ 77%    sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir.
                      (↑ 53 à ↑ 104) Cmin: ↑ 121% (↑ 100 à    La co-administration d'Efavirenz/Emtri
                      ↑ 143)                                  citabin/Tenofovir Viatris et de
                                                              sofosbuvir/velpatasvir ou de
                                                              sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir
                                                              n'est pas recommandée (voir "Mises en
                                                              garde et précautions" ).
Sofosbuvir/Velpatasv  Interaction uniquement étudiée avec
ir/Voxilaprévir       le sofosbuvir/velpatasvir. Attendu:
(400 mg/100 mg/100    Voxilaprévir: ↓
mg q.d.) + Éfavirenz  
/Emtricitabine/ténof  
ovir disoproxil       
(600 mg/200 mg/300    
mg q.d.)              
Sofosbuvir (400 mg    Sofosbuvir: ASC: ↔ Cmax: ↓ 19% (↓ 40    L' Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir
q.d.) + Éfavirenz/Em  à ↑ 10) GS-3310071: ASC: ↔ Cmax: ↓      Viatris et le sofosbuvir peuvent être
tricitabine/ténofovi  23% (↓ 30 à ↑ 16) Éfavirenz: ASC: ↔     combinés sans ajustement de la
r disoproxil (600     Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabine: ASC: ↔   posologie.
mg/200 mg/300 mg      Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ténofovir: ASC: ↔       
q.d.)                 Cmax: ↑ 25% (↑ 8 à ↑ 45) Cmin: ↔        
Lédipasvir/Sofosbuvi  Lédipasvir: ASC: ↑ 96% (↑ 74 à ↑ 121)   Des concentrations plasmatiques
r (90 mg/400 mg       Cmax: ↑ 68% (↑ 54 à ↑ 84) Cmin: ↑       accrues de ténofovir, attribuables à
q.d.) + Atazanavir/R  118% (↑ 91 à ↑ 150) Sofosbuvir: ASC:    l'administration combinée de
itonavir (300 mg      ↔ Cmax: ↔ GS-3310071: ASC: ↔ Cmax: ↔    ténofovir disoproxil, de
q.d./100 mg q.d.) +   Cmin: ↑ 42% (↑ 34 à ↑ 49) Atazanavir:   lédipasvir/sofosbuvir et
Emtricitabine/ténofo  ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 63% (↑ 45 à ↑    d'atazanavir/ ritonavir, peuvent
vir disoproxil (200   84) Ritonavir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑   augmenter les effets indésirables
mg/300 mg q.d.)2      45% (↑ 27 à ↑ 64) Emtricitabine: ASC:   associés au ténofovir disoproxil, y
                      ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ténofovir: ASC: ↔     compris des troubles de la fonction
                      Cmax: ↑ 47% (↑ 37 à ↑ 58) Cmin: ↑ 47%   rénale. La sécurité d'emploi du
                      (↑ 38 à ↑ 57)                           ténofovir disoproxil administré avec
                                                              le lédipasvir/sofosbuvir et un
                                                              booster pharmacocinétique (p.ex.
                                                              ritonavir ou cobicistat) n'a pas fait
                                                              l'objet d'études suffisantes. S'il
                                                              n'existe aucune alternative, cette
                                                              combinaison doit être utilisée avec
                                                              prudence et surveillance étroite de
                                                              la fonction rénale (voir "Mises en
                                                              garde et précautions" ).
Lédipasvir/Sofosbuvi  Lédipasvir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔      Des concentrations plasmatiques
r (90 mg/400 mg       Sofosbuvir: ASC: ↓ 27% (↓ 35 à ↓ 18)    accrues de ténofovir, attribuables à
q.d.) + Darunavir/Ri  Cmax: ↓ 37% (↓ 48 à ↓ 25) GS-3310071:   l'administration combinée de
tonavir (800 mg       ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Darunavir:       ténofovir disoproxil, de
q.d./100 mg q.d.) +   ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ritonavir:       lédipasvir/sofosbuvir et de
Emtricitabine/Fumara  ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 48% (↑ 34 à ↑    darunavir/ritonavir, peuvent
te de ténofovir       63) Emtricitabine: ASC: ↔ Cmax: ↔       augmenter les effets indésirables
disoproxil (200       Cmin: ↔ Ténofovir: ASC: ↑ 50% (↑ 42 à   associés au ténofovir disoproxil, y
mg/300 mg q.d.)2      ↑ 59) Cmax: ↑ 64% (↑ 54 à ↑ 74) Cmin:   compris des troubles de la fonction
                      ↑ 59% (↑ 49 à ↑ 70)                     rénale. La sécurité d'emploi du
                                                              ténofovir disoproxil administré avec
                                                              le lédipasvir/sofosbuvir et un
                                                              booster pharmacocinétique (p.ex.
                                                              ritonavir ou cobicistat) n'a pas fait
                                                              l'objet d'études suffisantes. S'il
                                                              n'existe aucune alternative, cette
                                                              combinaison doit être utilisée avec
                                                              prudence et surveillance étroite de
                                                              la fonction rénale (voir "Mises en
                                                              garde et précautions" ).
Siméprévir/Éfavirenz  Siméprévir: ASC: ↓ 71% (↓ 67 à ↓ 74)    L'administration concomitante de
 (150 mg q.d./600     Cmax: ↓ 51% (↓ 46 à ↓ 56) Cmin: ↓ 91%   siméprévir avec l'éfavirenz, un
mg q.d.)              (↓ 88 à ↓ 92) Éfavirenz: ASC: ↔ Cmax:   principe actif d'Efavirenz/Emtricitabi
                      ↔ Cmin: ↔ L'absence d'effet (↔)         n/Tenofovir Viatris, a entraîné une
                      correspond à une diminution de          diminution significative des
                      l'estimation du rapport moyen ≤20% ou   concentrations plasmatiques du
                      à une augmentation de l'estimation du   siméprévir en raison de l'induction
                      rapport moyen ≤25%. (induction du       du CYP3A par l'éfavirenz, pouvant
                      CYP3A4)                                 aboutir à une perte de l'effet
                                                              thérapeutique du siméprévir. La
                                                              co-administration du siméprévir avec
                                                              Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir
                                                              Viatris n'est pas recommandée.
Glécaprévir/Pibrenta  Attendu: Glécaprévir: ↓ Pibrentasvir:   L'administration concomitante de
svir/Éfavirenz        ↓ (induction du CYP3A4 et de la P-gp)   glécaprévir/pibrentasvir avec
                      L'administration concomitante de        l'éfavirenz, un composant
                      glécaprévir/pibrentasvir avec           d'Efavirenz/Emtricitabin/ Tenofovir
                      l'éfavirenz, un composant               Viatris est contre-indiquée (voir
                      d'Efavirenz/ Emtricitabin/Tenofovir     "Contre-indications" ).
                      Viatris, peut entraîner une             
                      diminution significative des            
                      concentrations plasmatiques de          
                      celui-ci, pouvant aboutir à une perte   
                      de l'effet thérapeutique.               
Antibiotiques
Clarithromycine/Éfav  Clarithromycine: ASC: ↓ 39% (↓ 30 à ↓   La signification clinique de ces
irenz (500 mg         46) Cmax: ↓ 26% (↓ 15 à ↓ 35)           variations de concentrations
b.i.d./400 mg q.d.)   Métabolite 14-hydroxy-clarithromycine:  plasmatiques de clarithromycine n'est
                       ASC: ↑ 34% (↑ 18 à ↑ 53) Cmax: ↑ 49%   pas connue. Un traitement alternatif
                      (↑ 32 à ↑ 69) Éfavirenz: ASC: ↔ Cmax:   à la clarithromycine (par ex.
                      ↑ 11% (↑ 3 à ↑ 19) (induction du        azithromycine) peut être envisagé.
                      CYP3A4) Un exanthème s'est développé    D'autres antibiotiques macrolides,
                      chez 46% des volontaires non infectés   comme l'érythromycine, n'ont pas été
                      lors d'un traitement associant          étudiés en association avec
                      l'éfavirenz à la clarithromycine.       Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir
                                                              Viatris.
Clarithromycine/Emtr  Interaction non étudiée.
icitabine             
Clarithromycine/téno  Interaction non étudiée.
fovir disoproxil      
Antibiotiques
antimycobactériens
Rifabutine/Éfavirenz  Rifabutine: ASC: ↓ 38% (↓ 28 à ↓ 47)    La dose journalière de rifabutine
 (300 mg q.d./600     Cmax: ↓ 32% (↓ 15 à ↓ 46) Cmin: ↓ 45%   doit être augmentée de 50% si elle
mg q.d.)              (↓ 31 à ↓ 56) Éfavirenz: ASC: ↔ Cmax:   est administrée en association avec
                      ↔ Cmin: ↓ 12% (↓ 24 à ↑ 1) (induction   Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir
                      du CYP3A4)                              Viatris. Il faudra envisager de
                                                              doubler la dose de rifabutine
                                                              lorsqu'elle est administrée 2 ou 3
                                                              fois par semaine en association avec
                                                              Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir
                                                              Viatris. L'effet clinique de cet
                                                              ajustement de la posologie n'a pas
                                                              été évalué de façon appropriée. Lors
                                                              d'une co-administration
                                                              d'Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir
                                                              Viatris et de rifabutine il faut
                                                              surveiller la tolérance et la réponse
                                                              virologique individuelles.
Rifabutine/Emtricita  Interaction non étudiée.
bine                  
Rifabutine/ténofovir  Interaction non étudiée.
 disoproxil           
Rifampicine/Éfaviren  Éfavirenz: ASC: ↓ 26% (↓ 15 à ↓ 36)     En cas de prise concomitante
z (600 mg q.d./600    Cmax: ↓ 20% (↓ 11 à ↓ 28) Cmin: ↓ 32%   d'Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir
mg q.d.)              (↓ 15 à ↓ 46) (induction du CYP3A4 et   Viatris avec la rifampicine chez les
                      du CYP2B6)                              patients pesant 50 kg ou plus, une
                                                              administration supplémentaire de 200
                                                              mg/jour (soit 800 mg au total)
                                                              d'éfavirenz pourrait entraîner une
                                                              exposition comparable à une posologie
                                                              journalière de 600 mg d'éfavirenz
                                                              prise sans rifampicine. L'effet
                                                              clinique de cet ajustement de la
                                                              posologie n'a pas été évalué de façon
                                                              appropriée. Lors de l'ajustement de
                                                              la posologie il faut prendre en
                                                              compte la tolérance et la réponse
                                                              virologique individuelles. Aucun
                                                              ajustement de la posologie de
                                                              rifampicine n'est recommandé lors de
                                                              l'association avec Efavirenz/Emtricita
                                                              bin/Tenofovir Viatris.
Rifampicine/ténofovi  Rifampicine: ASC: ↔ Cmax: ↔
r disoproxil (600     Ténofovir: ASC: ↔ Cmax: ↔
mg q.d./300 mg q.d.)  
Rifampicine/Emtricit  Interaction non étudiée.
abine                 
Agents antifongiques
Itraconazole/Éfavire  Itraconazole: ASC: ↓ 39% (↓ 21 à ↓      Aucune recommandation posologique ne
nz (200 mg b.i.d./60  53) Cmax: ↓ 37% (↓ 20 à ↓ 51) Cmin: ↓   pouvant être faite pour
0 mg q.d.)            44% (↓ 27 à ↓ 58) (diminution des       l'itraconazole utilisé en association
                      concentrations d'itraconazole:          avec Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir
                      induction du CYP3A4) Hydroxy-itraconaz  Viatris, un autre traitement
                      ole: ASC: ↓ 37% (↓ 14 à ↓ 55) Cmax: ↓   antifongique devra être envisagé.
                      35% (↓ 12 à ↓ 52) Cmin: ↓ 43% (↓ 18 à   
                      ↓ 60) Éfavirenz: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin:   
                      ↔                                       
Itraconazole/Emtrici  Interaction non étudiée.
tabine                
Itraconazole/ténofov  Interaction non étudiée.
ir disoproxil         
Posaconazole/Éfavire  Posaconazole: ASC: ↓ 50% Cmax: ↓ 45%    L'utilisation concomitante de
nz (400 mg b.i.d./40  (induction de l'UDP-G)                  posaconazole et d'Efavirenz/Emtricitab
0 mg q.d.)                                                    in/Tenofovir Viatris doit être
                                                              évitée, à moins que les bénéfices ne
                                                              l'emportent sur le risque.
Posaconazole/Emtrici  Interaction non étudiée.
tabine                
Posaconazole/ténofov  Interaction non étudiée.
ir disoproxil         
Voriconazole/Éfavire  Voriconazole: ASC: ↓ 77% Cmax: ↓ 61%    Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir
nz (200 mg b.i.d./40  Éfavirenz: ASC: ↑ 44% Cmax: ↑ 38%       Viatris étant une association fixe,
0 mg q.d.)            (inhibition compétitive du              la dose d'éfavirenz ne peut être
                      métabolisme oxydatif) L'association     modifiée; en conséquence, le
                      de doses standards d'éfavirenz et de    voriconazole et Efavirenz/Emtricitabin
                      voriconazole est contre-indiquée        /Tenofovir Viatris ne doivent pas
                      (voir "Contre-indications" ).           être associés.
Voriconazole/Emtrici  Interaction non étudiée.
tabine                
Voriconazole/Fumarat  Interaction non étudiée.
e de ténofovir        
disoproxil            
Antipaludiques
Artéméther/Luméfantr  Artéméther: ASC: ↓ 51% Cmax: ↓ 21%      Étant donné que la diminution des
ine/Éfavirenz         Dihydroartémisinine (métabolite         concentrations d'artéméther, de
(80/480 mg b.i.d./60  actif): ASC: ↓ 46% Cmax: ↓ 38%          dihydroartémisinine ou de
0 mg q.d.)            Luméfantrine: ASC: ↓ 21% Cmax: ↔        luméfantrine peut entraîner une
                      Éfavirenz: ASC: ↓ 17% Cmax: ↔           diminution de l'efficacité
                      (induction du CYP3A4)                   antipaludique, la prudence est
                                                              recommandée si Efavirenz/Emtricitabin/
                                                              Tenofovir Viatris et les comprimés
                                                              d'artéméther/de luméfantrine sont
                                                              co-administrés.
Artéméther/Luméfantr  Interaction non étudiée.
ine/Emtricitabine     
Artéméther/Luméfantr  Interaction non étudiée.
ine/ténofovir         
disoproxil            
Atovaquone et         Atovaquone: ASC: ↓ 75% (↓ 62 à ↓ 84)    L'utilisation concomitante
chlorhydrate de       Cmax: ↓ 44% (↓ 20 à ↓ 61) Proguanil:    d'atovaquone/proguanil avec
proguanil/Éfavirenz   ASC: ↓ 43% (↓ 7 à ↓ 65) Cmax: ↔         Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir
(250/100 mg en dose                                           Viatris doit être évitée.
unique/600 mg q.d.)                                           
Atovaquone et         Interaction non étudiée.
chlorhydrate de       
proguanil/Emtricitab  
ine                   
Atovaquone et         Interaction non étudiée.
chlorhydrate de       
proguanil/ténofovir   
disoproxil            
Anticonvulsivants
Carbamazépine/Éfavir  Carbamazépine: ASC: ↓ 27% (↓ 20 à ↓     Aucune recommandation posologique ne
enz (400 mg q.d./600  33) Cmax: ↓ 20% (↓ 15 à ↓ 24) Cmin: ↓   peut être faite pour l'utilisation
 mg q.d.)             35% (↓ 24 à ↓ 44) Éfavirenz: ASC: ↓     d'Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir
                      36% (↓ 32 à ↓ 40) Cmax: ↓ 21% (↓ 15 à   Viatris avec la carbamazépine. Un
                      ↓ 26) Cmin: ↓ 47% (↓ 41 à ↓ 53)         autre traitement anticonvulsivant
                      (diminution des concentrations de       devra être envisagé. Les
                      carbamazépine: induction du CYP3A4;     concentrations plasmatiques de
                      diminution des concentrations           carbamazépine devront être
                      d'éfavirenz: induction du CYP3A4 et     surveillées régulièrement.
                      du CYP2B6) L'association de             
                      posologies plus élevées d'éfavirenz     
                      ou de carbamazépine n'a pas été         
                      étudiée.                                
Carbamazépine/Emtric  Interaction non étudiée.
itabine               
Carbamazépine/Fumara  Interaction non étudiée.
te de ténofovir       
disoproxil            
Phénytoïne, Phénobar  Interaction non étudiée avec            Lorsque Efavirenz/Emtricitabin/Tenofov
bital, et autres      l'éfavirenz, l'emtricitabine ou le      ir Viatris est associé à un
anticonvulsivants     ténofovir disoproxil. Il peut y avoir   anticonvulsivant qui est un substrat
qui sont des substra  une réduction ou une augmentation des   des isoenzymes CYP450, des contrôles
ts des isoenzymes     concentrations plasmatiques de          réguliers des concentrations
CYP450                phénytoïne, de phénobarbital ou         d'anticonvulsivants devront être
                      d'autres médicaments anticonvulsivants  effectués.
                       qui sont des substrats des             
                      isoenzymes CYP450, s'ils sont           
                      associés à l'éfavirenz.                 
Vigabatrine/Éfaviren  Interaction non étudiée. Aucune         Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir
z Gabapentine/Éfavir  interaction cliniquement                Viatris et la vigabatrine ou la
enz                   significative n'est attendue puisque    gabapentine peuvent être associés
                      la vigabatrine et la gabapentine sont   sans ajustement de la posologie.
                      éliminées exclusivement sous forme      
                      inchangée par voie urinaire et ne       
                      devraient pas entrer en compétition     
                      avec les mêmes enzymes métaboliques     
                      et voies d'élimination que              
                      l'éfavirenz.                            
Vigabatrine/Emtricit  Interaction non étudiée.
abine Gabapentine/Em  
tricitabine           
Vigabatrine/ténofovi  Interaction non étudiée.
r disoproxil Gabapen  
tine/ténofovir        
disoproxil            
Anticoagulants
Warfarine/Éfavirenz   Interaction non étudiée. L'éfavirenz    Un ajustement de la posologie de la
Acénocoumarol/Éfavir  est susceptible d'augmenter ou de       warfarine ou de l'acénocoumarol peut
enz                   diminuer les concentrations             être nécessaire en cas de
                      plasmatiques et les effets de la        co-administration avec Efavirenz/Emtri
                      warfarine ou de l'acénocoumarol.        citabin/Tenofovir Viatris.
Antidépresseurs
Inhibiteurs sélectif
s de recapture de
la sérotonine
(ISRSs)
Sertraline/Éfavirenz  Sertraline: ASC: ↓ 39% (↓ 27 à ↓ 50)    En cas de co-administration avec
 (50 mg q.d./600 mg   Cmax: ↓ 29% (↓ 15 à ↓ 40) Cmin: ↓ 46%   Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir
q.d.)                 (↓ 31 à ↓ 58) Éfavirenz: ASC: ↔ Cmax:   Viatris, l'augmentation de la dose de
                      ↑ 11% (↑ 6 à ↑ 16) Cmin: ↔ (induction   sertraline doit être guidée par la
                      du CYP3A4)                              réponse clinique.
Sertraline/Emtricita  Interaction non étudiée.
bine                  
Sertraline/ténofovir  Interaction non étudiée.
 disoproxil           
Paroxétine/Éfavirenz  Paroxétine: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔      Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir
 (20 mg q.d./600 mg   Éfavirenz: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔       Viatris et la paroxétine peuvent être
q.d.)                                                         associés sans ajustement de la
                                                              posologie.
Paroxétine/Emtricita  Interaction non étudiée.
bine                  
Paroxétine/ténofovir  Interaction non étudiée.
 disoproxil           
Fluoxétine/Éfavirenz  Interaction non étudiée. Puisque la     Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir
                      fluoxétine présente un profil           Viatris et la fluoxétine peuvent être
                      métabolique similaire à la              associés sans ajustement de la
                      paroxétine, c'est à dire un effet       posologie.
                      inhibiteur puissant sur le CYP2D6,      
                      une absence d'interaction est           
                      également attendue pour la fluoxétine.  
Fluoxétine/Emtricita  Interaction non étudiée.
bine                  
Fluoxétine/ténofovir  Interaction non étudiée.
 disoproxil           
Inhibiteur de
recapture de la
noradrénaline et de
la dopamine
Bupropion/Éfavirenz   Bupropion: ASC: ↓ 55% (↓ 48 à ↓ 62)     Une augmentation de la posologie du
[150 mg en dose       Cmax: ↓ 34% (↓ 21 à ↓ 47)               bupropion doit être guidées par la
unique (libération    Hydroxybupropion: ASC: ↔ Cmax: ↑ 50%    réponse clinique, mais la dose
prolongée)/600 mg     (↑ 20 à ↑ 80) (induction du CYP2B6)     maximale recommandée de bupropion ne
q.d.]                                                         doit pas être dépassée. Aucun
                                                              ajustement de la posologie n'est
                                                              nécessaire pour l'éfavirenz.
Bupropion/Emtricitab  Interaction non étudiée.
ine                   
Bupropion/ténofovir   Interaction non étudiée.
disoproxil            
Agents cardiovascula
ires
Inhibiteurs des
canaux calciques
Diltiazem/Éfavirenz   Diltiazem: ASC: ↓ 69% (↓ 55 à ↓ 79)     Un ajustement de la posologie du
(240 mg q.d./600 mg   Cmax: ↓ 60% (↓ 50 à ↓ 68) Cmin: ↓ 63%   diltiazem en cas d'association avec
q.d.)                 (↓ 44 à ↓ 75) Desacetyl diltiazem:      Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir
                      ASC: ↓ 75% (↓ 59 à ↓ 84) Cmax: ↓ 64%    Viatris doit être guidé par la
                      (↓ 57 à ↓ 69) Cmin: ↓ 62% (↓ 44 à ↓     réponse clinique (se référer à
                      75) N-monodesmethyl diltiazem: ASC: ↓   l'information professionnelle du
                      37% (↓ 17 à ↓ 52) Cmax: ↓ 28% (↓ 7 à    diltiazem).
                      ↓ 44) Cmin: ↓ 37% (↓ 17 à ↓ 52)         
                      Éfavirenz: ASC: ↑ 11% (↑ 5 à ↑ 18)      
                      Cmax: ↑ 16% (↑ 6 à ↑ 26) Cmin: ↑ 13%    
                      (↑ 1 à ↑ 26) (induction du CYP3A4)      
                      L'augmentation des paramètres           
                      pharmacocinétiques de l'éfavirenz       
                      n'est pas considérée comme              
                      cliniquement significative.             
Diltiazem/Emtricitab  Interaction non étudiée.
ine                   
Diltiazem/ténofovir   Interaction non étudiée.
disoproxil            
Vérapamil, Félodipin  Interaction non étudiée avec            Un ajustement de la posologie des
e, Nifédipine et      l'éfavirenz, l'emtricitabine ou le      inhibiteurs des canaux calciques en
Nicardipine           ténofovir disoproxil. Quand             cas d'association avec Efavirenz/Emtri
                      l'éfavirenz est associé à un            citabin/Tenofovir Viatris doit être
                      inhibiteur des canaux calciques qui     guidé par la réponse clinique (se
                      est un substrat de l'enzyme CYP3A4,     référer à l'information
                      il existe un risque potentiel de        professionnelle de l'inhibiteur des
                      réduction de la concentration           canaux calciques).
                      plasmatique de l'inhibiteur des         
                      canaux calciques.                       
Hypolipémiants
Inhibiteurs de
l'HMG-CoA réductase
Atorvastatine/Éfavir  Atorvastatine: ASC: ↓ 43% (↓ 34 à ↓     Les taux de cholestérol devront être
enz (10 mg q.d./600   50) Cmax: ↓ 12% (↓ 1 à ↓ 26)            surveillés régulièrement. Des
mg q.d.)              2-hydroxy atorvastatine: ASC: ↓ 35%     ajustements de la posologie de
                      (↓ 13 à ↓ 40) Cmax: ↓ 13% (↓ 0 à ↓      l'atorvastatine peuvent être
                      23) 4-hydroxy atorvastatine: ASC: ↓     nécessaires en cas de co-administratio
                      4% (↓ 0 à ↓ 31) Cmax: ↓ 47% (↓ 9 à ↓    n avec Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovi
                      51) Inhibiteurs de l'HMG-CoA            r Viatris (voir l'information
                      réductase sous forme active totale:     professionnelle de l'atorvastatine).
                      ASC: ↓ 34% (↓ 21 à ↓ 41) Cmax: ↓ 20%    
                      (↓ 2 à ↓ 26)                            
Atorvastatine/Emtric  Interaction non étudiée.
itabine               
Atorvastatine/ténofo  Interaction non étudiée.
vir disoproxil        
Pravastatine/Éfavire  Pravastatine: ASC: ↓ 40% (↓ 26 à ↓      Les taux de cholestérol devront être
nz (40 mg q.d./600    57) Cmax: ↓ 18% (↓ 59 à ↑ 12)           surveillés régulièrement. Des
mg q.d.)                                                      ajustements de la posologie de la
                                                              pravastatine peuvent être nécessaires
                                                              en cas de co-administration avec
                                                              Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir
                                                              Viatris (voir l'information
                                                              professionnelle de la pravastatine).
Pravastatine/Emtrici  Interaction non étudiée.
tabine                
Pravastatine/ténofov  Interaction non étudiée.
ir disoproxil         
Simvastatine/Éfavire  Simvastatine: ASC: ↓ 69% (↓ 62 à ↓      Les taux de cholestérol devront être
nz (40 mg q.d./600    73) Cmax: ↓ 76% (↓ 63 à ↓ 79)           surveillés régulièrement. Des
mg q.d.)              Simvastatine sous forme acide: ASC: ↓   ajustements de la posologie de la
                      58% (↓ 39 à ↓ 68) Cmax: ↓ 51% (↓ 32 à   simvastatine peuvent être nécessaires
                      ↓ 58) Totalité des inhibiteurs de       en cas de co-administration avec
                      l'HMG-CoA réductase sous forme          Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir
                      active: ASC: ↓ 60% (↓ 52 à ↓ 68)        Viatris (voir l'information
                      Cmax: ↓ 62% (↓ 55 à ↓ 78) (induction    professionnelle de la simvastatine).
                      du CYP3A4) L'association de             
                      l'éfavirenz et de l'atorvastatine, la   
                      pravastatine ou la simvastatine n'a     
                      pas modifié l'ASC ou la Cmax de         
                      l'éfavirenz.                            
Simvastatine/Emtrici  Interaction non étudiée.
tabine                
Simvastatine/ténofov  Interaction non étudiée.
ir disoproxil         
Rosuvastatine/Éfavir  Interaction non étudiée. La             Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir
enz                   rosuvastatine est en grande partie      Viatris et la rosuvastatine peuvent
                      excrétée sous forme inchangée dans      être co-administrés sans ajustement
                      les fèces. Par conséquent, aucune       de la posologie.
                      interaction avec l'éfavirenz n'est      
                      attendue.                               
Rosuvastatine/Emtric  Interaction non étudiée.
itabine               
Rosuvastatine/ténofo  Interaction non étudiée.
vir disoproxil        
Contraceptifs
hormonaux
En prise orale:       Ethinyloestradiol: ASC: ↔ Cmax: ↔       Il est impératif d'utiliser une
Ethinyloestradiol+No  Cmin: ↓ 8% (↑ 14 à ↓ 25)                méthode de contraception mécanique
rgestimate/ Éfaviren  Norelgestromine (métabolite actif):     fiable en plus des contraceptifs
z (0,035 mg+0,25 mg   ASC: ↓ 64% (↓ 62 à ↓ 67) Cmax: ↓ 46%    hormonaux (voir "Grossesse,
q.d./ 600 mg q.d.)    (↓ 39 à ↓ 52) Cmin: ↓ 82% (↓ 79 à ↓     Allaitement" ).
                      85) Lévonorgestrel (métabolite          
                      actif): ASC: ↓ 83% (↓ 79 à ↓ 87)        
                      Cmax: ↓ 80% (↓ 77 à ↓ 83) Cmin: ↓ 86%   
                      (↓ 80 à ↓ 90) (induction du             
                      métabolisme) Éfavirenz: aucune          
                      interaction cliniquement                
                      significative. La signification         
                      clinique de ces effets n'est pas        
                      connue.                                 
Ethinyloestradiol/té  Ethinyloestradiol: ASC: ↔ Cmax: ↔
nofovir disoproxil    Ténofovir: ASC: ↔ Cmax: ↔
(-/300 mg q.d.)       
Norgestimate/Ethinyl  Interaction non étudiée.
oestradiol/ Emtricit  
abine                 
Injectable: Acétate   Dans une étude d'interaction            Étant donné le peu d'informations
de dépo-médroxyproge  médicamenteuse de 3 mois, aucune        disponibles, il est impératif
stérone (DMPA)/       différence significative des            d'utiliser une méthode de
Éfavirenz (150 mg     paramètres pharmacocinétiques du MPA    contraception mécanique fiable en
de DMPA en dose       n'a été mise en évidence entre les      plus des contraceptifs hormonaux
unique IM)            sujets recevant un traitement           (voir "Grossesse, Allaitement" ).
                      antirétroviral contenant de             
                      l'éfavirenz et ceux ne bénéficiant      
                      d'aucun traitement antirétroviral.      
                      D'autres investigateurs ont observé     
                      des résultats similaires, bien que      
                      les concentrations plasmatiques du      
                      MPA aient été plus variables dans la    
                      seconde étude. Dans les deux études,    
                      les concentrations plasmatiques de la   
                      progestérone chez les sujets recevant   
                      de l'éfavirenz et du DMPA étaient       
                      restées faibles, ce qui était           
                      compatible avec la suppression de       
                      l'ovulation.                            
DMPA/ténofovir        Interaction non étudiée.
disoproxil            
DMPA/Emtricitabine    Interaction non étudiée.
Implant: Étonogestre  Une exposition réduite à                Il est impératif d'utiliser une
l/Éfavirenz           l'étonogestrel peut être attendue       méthode de contraception mécanique
                      (induction du CYP3A4). Quelques         fiable en plus des contraceptifs
                      échecs de la contraception par          hormonaux (voir "Grossesse,
                      l'étonogestrel chez les patientes       Allaitement" ).
                      exposées à l'éfavirenz ont été          
                      rapportés post-commercialisation.       
Étonogestrel/ténofov  Interaction non étudiée.
ir disoproxil         
Étonogestrel/Emtrici  Interaction non étudiée.
tabine                
Immunosuppresseurs
Immunosuppresseurs    Interaction non étudiée. ↓ de           Un ajustement de la posologie de
métabolisés par le    l'exposition à l'immunosuppresseur      l'immunosuppresseur peut être
CYP3A4 (par ex.       possible (induction du CYP3A4). On ne   nécessaire. Il est recommandé de
ciclosporine,         s'attend pas à ce que les               surveiller étroitement les
tacrolimus, sirolimu  immunosuppresseurs aient un impact      concentrations de l'immunosuppresseur
s)/Éfavirenz          sur l'exposition à l'éfavirenz.         pendant au moins deux semaines
                                                              (jusqu'à ce que des concentrations
                                                              stables soient atteintes) lors de
                                                              l'instauration ou de l'arrêt du
                                                              traitement avec Efavirenz/Emtricitabin
                                                              /Tenofovir Viatris.
Tacrolimus/Emtricita  Tacrolimus: ASC: ↔ Cmax: ↔ C24h: ↔
bine/ténofovir        Emtricitabine: ASC: ↔ Cmax: ↔ C24h: ↔
disoproxil (0,1       Fumarate de ténofovir disoproxil:
mg/kg q.d./200 mg/    ASC: ↔ Cmax: ↔ C24h: ↔
300 mg q.d.)          
Opiacés
Méthadone/Éfavirenz   Méthadone: ASC: ↓ 52% (↓ 33 à ↓ 66)     L'administration concomitante avec
(35-100 mg q.d./600   Cmax: ↓ 45% (↓ 25 à ↓ 59) (induction    Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir
mg q.d.)              du CYP3A4) Dans une étude chez des      Viatris doit être évitée en raison du
                      toxicomanes infectés par le VIH,        risque d'allongement de l'intervalle
                      l'association d'éfavirenz et de         QTc (voir "Contre-indications" ).
                      méthadone a conduit à une diminution    
                      des concentrations plasmatiques de      
                      méthadone et des symptômes de sevrage   
                      aux opiacés sont survenus. La dose de   
                      méthadone a été augmentée de 22% en     
                      moyenne pour atténuer les symptômes     
                      de sevrage.                             
Méthadone/ténofovir   Méthadone: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔
disoproxil (40-110    Ténofovir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔
mg q.d./300 mg q.d.)  
Méthadone/Emtricitab  Interaction non étudiée.
ine                   
Phytomédicaments
Millepertuis (Hyperi  Les concentrations plasmatiques         L'association d'Efavirenz/Emtricitabin
cum perforatum)/Éfav  d'éfavirenz peuvent être diminuées      /Tenofovir Viatris et de millepertuis
irenz                 par l'utilisation concomitante de       est contre-indiquée. Si le traitement
                      millepertuis en raison d'une            d'un patient comporte du
                      induction par le millepertuis           millepertuis, celui-ci doit être
                      d'enzymes métabolisant les              arrêté, une vérification de la charge
                      médicaments et/ou de protéines de       virale doit être faite ainsi que, si
                      transport.                              possible, une mesure des
                                                              concentrations plasmatiques
                                                              d'éfavirenz. Les concentrations
                                                              d'éfavirenz peuvent augmenter à
                                                              l'arrêt du millepertuis. L'effet
                                                              inducteur du millepertuis peut
                                                              persister au moins 2 semaines après
                                                              l'arrêt du traitement.
Millepertuis (Hyperi  Interaction non étudiée.
cum perforatum)/Emtr  
icitabine             
Millepertuis (Hyperi  Interaction non étudiée.
cum perforatum)/Fuma  
rate de ténofovir     
disoproxil            

 
1 Métabolite circulant principal du sofosbuvir.
2 Les données proviennent d'une association au lédipasvir/sofosbuvir. L'utilisation différée (à 12 heures d'intervalle) a donné des résultats similaires.
Études conduites avec d'autres médicaments
Éfavirenz
Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée lors de la co-administration d'éfavirenz et des substances suivantes: azithromycine, cétirizine, fosamprénavir/ritonavir, lorazépam, nelfinavir, zidovudine, anti-acides à base d'hydroxide d'aluminium/magnésium, famotidine ou fluconazole. Le potentiel d'interaction de l'éfavirenz avec d'autres antifongiques azolés, comme le kétoconazole, n'a pas été étudié.
Emtricitabine
Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée lors de la co-administration d'emtricitabine et de stavudine, zidovudine ou famciclovir.
Ténofovir disoproxil
De même, aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée lors de la co-administration de ténofovir disoproxil et d'emtricitabine, de nelfinavir ou de ribavirine.
Médicaments éliminés par voie rénale: Étant donné que l'emtricitabine et le ténofovir sont principalement éliminés par les reins, l'association d'Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirl Viatris et de médicaments qui réduisent la fonction rénale ou exercent une compétition pour la sécrétion tubulaire active (par ex. le cidofovir) peut augmenter les concentrations sériques d'emtricitabine, de ténofovir et/ou des médicaments co-administrés. De même, la co-administration avec des inhibiteurs de l'ECA et des AINS aura lieu avec prudence.
Le tacrolimus pouvant affecter la fonction rénale, une surveillance étroite est recommandée en cas de co-administration avec Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirl Viatris.

Grossesse, allaitement

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue (c'est-à-dire s'il n'existe pas d'autres options thérapeutiques appropriées).
Femmes en âge de procréer/Contraception chez l'homme et la femme
Les femmes traitées par Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris doivent éviter toute grossesse. Une méthode de contraception mécanique devra toujours être utilisée en association avec d'autres méthodes contraceptives (par exemple contraceptif oral ou autre contraceptif hormonal) pendant le traitement par Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris. En raison de la longue demi-vie de l'éfavirenz, il est recommandé d'utiliser des mesures contraceptives adéquates pendant 12 semaines après l'arrêt du traitement par Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris. Les femmes en âge de procréer doivent effectuer un test de grossesse avant l'initiation du traitement par Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris.
Grossesse
Éfavirenz: Il y a eu 7 cas rétrospectifs en lien avec des anomalies du tube neural, dont des méningomyélocèles, tous chez des mères exposées à des associations comprenant de l'éfavirenz (à l'exclusion des comprimés de l'association fixe contenant de l'éfavirenz) au premier trimestre. Deux cas supplémentaires (1 prospectif et 1 rétrospectif) en lien avec des anomalies du tube neural ont été rapportés avec l'association fixe contenant de l'éfavirenz, de l'emtricitabine et du ténofovir disoproxil. Une relation de causalité de ces anomalies avec l'utilisation de l'éfavirenz n'a pas été établie, et le dénominateur n'est pas connu. Sachant que les anomalies du tube neural apparaissent dans les 4 premières semaines du développement fœtal (période de fermeture du tube neural), le risque potentiel concernerait les femmes exposées à l'éfavirenz pendant le premier trimestre de la grossesse.
En juillet 2013, le registre des grossesses sous antirétroviraux (APR, Antiretroviral Pregnancy Registry) a répertorié des données prospectives de 904 grossesses exposées à des associations comprenant éfavirenz, au cours du premier trimestre de grossesse, aboutissant à 766 naissances. Une anomalie du tube neural a été rapportée chez un enfant. La fréquence et le type des autres malformations étaient comparables à ceux observés chez les enfants exposés à des associations ne comprenant pas d'éfavirenz, ainsi que comparables à ceux observés chez des témoins VIH négatifs. L'incidence des anomalies du tube neural dans la population générale se situe autour de 0,5-1 cas pour 1000 naissances.
Des malformations ont été observées chez des fœtus de singes traités par éfavirenz (voir "Données précliniques" ).
Emtricitabine et ténofovir disoproxil: Un nombre modéré de données chez la femme enceinte (entre 300 et 1000 grossesses) n'a mis en évidence aucune malformation ni effet toxique pour le fœtus ou le nouveau-né associés à l'emtricitabine et au ténofovir disoproxil. Les études effectuées chez l'animal sur l'emtricitabine et le ténofovir disoproxil n'ont pas mis en évidence de toxicité sur la reproduction (voir "Données précliniques" ).
Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que la situation clinique de la femme ne justifie le traitement par éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil.
Allaitement
Il a été montré que l'éfavirenz, l'emtricitabine et le ténofovir sont excrétés dans le lait maternel. Il n'existe pas de données suffisantes sur les effets de l'éfavirenz, l'emtricitabine et du ténofovir chez les nouveau-nés/nourrissons.
En raison à la fois du risque de transmission du VIH et de la possibilité d'apparition d'effets indésirables graves chez les enfants allaités, l'allaitement maternel doit être déconseillé aux femmes qui reçoivent Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Cependant des sensations vertigineuses ont été rapportées au cours de traitements par l'éfavirenz, l'emtricitabine et le ténofovir disoproxil. L'éfavirenz peut également provoquer des troubles de la concentration et/ou une somnolence. Les patients doivent être informés que s'ils présentent ces symptômes ils doivent renoncer à entreprendre des tâches potentiellement dangereuses telles que la conduite ou l'utilisation de machines.

Effets indésirables

L'évaluation des effets indésirables de l'association fixe Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris est basée sur l'expérience suivante:
une étude clinique sur 48 semaines avec éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil
une étude clinique au cours de laquelle l'éfavirenz, l'emtricitabine et le ténofovir disoproxil ont été associés
les études cliniques et l'expérience post-commercialisation des principes actifs individuels d'Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris
Les effets indésirables sont classés par classe d'organes et fréquence. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000, <1/100), indéterminés (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Effets indésirables observés lors des études cliniques avec éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil
Au cours d'une étude clinique ouverte randomisée sur 48 semaines chez des patients infectés par le VIH, les patients ont soit changé leur traitement pour éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil (n = 203), soit continué leur traitement antirétroviral original (n = 97). Éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil a été pris à jeun (voir "Posologie/Mode d'emploi" ). Des effets indésirables considérés comme possiblement ou probablement liés aux médicaments étudiés, et rapportés chez des patients sous éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil dans l'étude AI266073, sont présentés dans le tableau 2 ci-dessous.
Tableau 2: Tous les effets indésirables possiblement ou probablement liés à éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil et rapportés dans l'étude AI266073 (sur 48 semaines)

                                Éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil (n = 203)
Troubles du métabolisme et de
la nutrition
Fréquents                       Anorexie
Occasionnels                    Redistribution des graisses, hypertriglycéridémie, perte de poids,
                                augmentation de l'appétit
Affections psychiatriques
Fréquents                       Cauchemars, dépression, humeur dépressive, anxiété, insomnie,
                                altérations de l'humeur, rêves anormaux, troubles du sommeil
Occasionnels                    Confusion mentale, désorientation, changements de la personnalité,
                                fluctuations de l'humeur, diminution de la libido
Affections du système nerveux
Très fréquents                  Sensations vertigineuses (10,8%)
Fréquents                       Somnolence, céphalées
Occasionnels                    Discours incoherent
Affections oculaires
Occasionnels                    Vision trouble, altération de la profondeur du champ de vision
Affections de l'oreille et du
labyrinthe
Occasionnels                    Vertiges
Affections vasculaires
Fréquents                       Bouffées de chaleur
Affections gastro-intestinales
Fréquents                       Diarrhée, nausées
Occasionnels                    Pancréatite aiguë, vomissements, paresthésie buccale, hypoesthésie
                                buccale, flatulence, sécheresse buccale
Affections hépatobiliaires
Occasionnels                    Hépatite aiguë
Affections de la peau et du
tissu sous-cutané
Fréquents                       Exanthème, sueurs nocturnes
Occasionnels                    Prurit
Affections musculosquelettique
s et du tissu conjonctif
Occasionnels                    Myalgie
Affections du rein et des
voies urinaires
Fréquents                       Augmentation de la créatinine
Affections des organes de
reproduction et du sein
Occasionnels                    Augmentation de la taille des seins
Troubles généraux
Fréquents                       Fatigue, augmentation de l'énergie
Occasionnels                    Sensation anormale, excitation, frissons

 
Effets indésirables observés lors des études cliniques avec éfavirenz + emtricitabine + ténofovir disoproxil
Au cours d'une étude clinique ouverte randomisée (GS-01-934; voir "Efficacité clinique" ), des patients naïfs de tout traitement antirétroviral ont reçu de l'emtricitabine, du ténofovir disoproxil et de l'éfavirenz durant 144 semaines (à partir de la semaine 96, utilisation de l'association fixe Truvada plus éfavirenz).
Le profil de sécurité d'emploi de l'emtricitabine et du ténofovir disoproxil correspond à l'expérience antérieure avec ces deux principes actifs lorsque ceux-ci sont administrés avec d'autres antirétroviraux.
Une sélection d'effets indésirables considérés comme possiblement ou probablement liés aux médicaments étudiés, rapportés lors de cette étude chez les patients après 144 semaines de traitement, est présentée dans le tableau 3 par classe d'organes et par fréquence.
Tableau 3: Sélection d'effets indésirables considérés comme possiblement ou probablement liés aux médicaments étudiés (éfavirenz, emtricitabine et ténofovir disoproxil), rapportés dans l'étude clinique GS-01-934 réalisée sur 144 semaines

                                  Éfavirenz+Emtricitabine+Ténofovir disoproxil (n = 257)
Affections hématologiques et du
système lymphatique
Occasionnels                      Neutropénie
Troubles du métabolisme et de
la nutrition
Fréquents                         Diminution de l'appétit, augmentation de l'appétit
Occasionnels                      Hypertriglycéridémie, anorexie
Affections psychiatriques
Très fréquents                    Rêves anormaux (17%)
Fréquents                         Cauchemars, dépression, insomnie, troubles du sommeil, humeur
                                  euphorique
Occasionnels                      Réaction paranoïaque, agitation psychomotrice, délire, confusion
                                  mentale, anxiété, comportement agressif, nervosité,
                                  désorientation
Affections du système nerveux
Très fréquents                    Sensations vertigineuses (25%)
Fréquents                         Somnolence, stupeur, léthargie, céphalées, troubles de la
                                  concentration
Occasionnels                      Amnésie, ataxie, troubles de l'équilibre, dysgueusie
Affections oculaires
Occasionnels                      Vision trouble
Affections de l'oreille et du
labyrinthe
Fréquents                         Vertiges
Affections vasculaires
Fréquents                         Bouffées de chaleur
Affections des organes
respiratoires, thoraciques et
médiastinales
Occasionnels                      Dyspnée
Affections gastro-intestinales
Très fréquents                    Nausées (18%)
Fréquents                         Diarrhée, vomissements, douleurs abdominales, flatulence,
                                  distension abdominale, sécheresse buccale
Occasionnels                      Dyspepsie
Affections de la peau et du
tissu sous-cutané
Très fréquents                    Exanthème (11%)
Fréquents                         Prurit, hyperpigmentation de la peau, dermatite
Occasionnels                      Urticaire, sécheresse de la peau, eczéma
Troubles généraux
Fréquents                         Fatigue, fièvre
Occasionnels                      Asthénie, sensation d'ébriété

 
Enzymes hépatiques: Dans l'étude clinique GS-01-934, des élévations d'aspartate aminotransférase (ASAT >5 fois la limite supérieure de la normale) et d'alanine aminotransférase (ALAT >5 fois la limite supérieure de la normale) ont été rapportées chez, respectivement, 3% et 2% des patients traités par l'éfavirenz, l'emtricitabine et de ténofovir disoproxil (n = 257) et chez 3% et 3% des patients traités par l'éfavirenz et l'association fixe zidovudine/lamivudine (n = 254).
Effets indésirables associés aux principes actifs individuels d'Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris
Les effets indésirables les plus significatifs rapportés dans les études cliniques avec l'éfavirenz sont les exanthèmes et les symptômes affectant le système nerveux. L'administration de l'éfavirenz avec de la nourriture peut augmenter l'exposition à l'éfavirenz et peut entraîner une augmentation de la fréquence des effets indésirables (voir "Mises en garde et précautions" ).
Des affections du rein et des voies urinaires ont été rapportées post-commercialisation avec le ténofovir disoproxil, incluant défaillance rénale, tubulopathie rénale proximale (y compris le syndrome de Fanconi), nécrose tubulaire aiguë et diabète insipide néphrogénique.
Défaillance hépatique avec l'éfavirenz: Des cas de défaillance hépatique, rapportés post-commercialisation, y compris des cas chez des patients ne présentant pas de maladie hépatique préexistante ni aucun autre facteur de risque identifiable, ont parfois présenté une évolution fulminante, avec dans quelques cas une progression vers une transplantation ou le décès.
Les effets indésirables provenant des études cliniques et de l'expérience post-commercialisation avec chacun des principes actifs individuels d'Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris dans des associations d'antirétroviraux figurent dans le tableau 4 ci-dessous.
Tableau 4: Effets indésirables associés aux principes actifs individuels d'Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris basés sur les données des études cliniques et de l'expérience post-commercialisation

                      Éfavirenz                Emtricitabine          Ténofovir disoproxil
Affections hématolog
iques et du système
lymphatique
Fréquents                                      Neutropénie            
Occasionnels                                   Anémie                 
Affections du
système immunitaire
Occasionnels          Hypersensibilité                                
Indéterminés*                                                         Angiœdème
Troubles du métaboli
sme et de la nutriti
on
Très fréquents                                                        Hypophosphatémie (12%)
Fréquents             Hypertriglycéridémie     Hyperglycémie,         
                                               hypertriglycéridémie   
Occasionnels          Hypercholestérolémie                            
Indéterminés*                                                         Acidose lactique, hypokaliémie
Affections psychiatr
iques
Fréquents             Dépression (sévère       Rêves anormaux,        
                      dans 1,6% des cas),      insomnie               
                      anxiété, rêves                                  
                      anormaux, insomnie                              
Occasionnels          Tentative de suicide,                           
                      idée suicidaire,                                
                      réaction maniaque,                              
                      réaction paranoïaque,                           
                      hallucination,                                  
                      euphorie, labilité                              
                      émotionnelle, confusion                         
                      , comportement                                  
                      agressif, catatonie                             
Indéterminés*         Suicide, psychose,                              
                      délire, névrose                                 
Affections du
système nerveux
Très fréquents                                 Céphalées (10,2%)      Sensations vertigineuses (28%)
Fréquents             Somnolence, céphalées,   Sensations vertigineu  
                      troubles de la           ses                    
                      concentration,                                  
                      sensations vertigineuse                         
                      s                                               
Occasionnels          Convulsions, amnésie,                           
                      troubles de la pensée,                          
                      ataxie, troubles de la                          
                      coordination, agitation                         
Indéterminés*         Troubles cérébelleux                            
                      de la coordination et                           
                      de l'équilibre,                                 
                      tremblements, encéphalo                         
                      pathie                                          
Affections oculaires
Occasionnels          Vision trouble                                  
Affections de
l'oreille et du
labyrinthe
Occasionnels          Vertiges                                        
Indéterminés*         Acouphènes                                      
Affections vasculair
es
Indéterminés*         Bouffées vasomotrices                           
Affections respirato
ires, thoraciques
et médiastinales
Indéterminés*                                                         Dyspnée
Affections gastro-in
testinales
Très fréquents                                 Diarrhée (14,0%),      Diarrhée (22%), vomissements
                                               nausées (10,0%)        (12%), nausées (20%)
Fréquents             Diarrhée, vomissements,  Élévation de l'amylas  Flatulence
                       douleurs abdominales,   e y compris de         
                      nausées                  l'amylase pancréatiqu  
                                               e, élévation de la     
                                               lipase sérique,        
                                               vomissements,          
                                               douleurs abdominales,  
                                                dyspepsie             
Occasionnels          Pancréatite aiguë                               
Indéterminés*                                                         Pancréatite, élévation de
                                                                      l'amylase sérique, douleurs
                                                                      abdominales
Affections hépatobil
iaires
Fréquents             Élevation des taux       Élévation des taux     
                      d'aspartate aminotransf  sériques d'ASAT        
                      érase (ASAT), élévation  et/ou élévation des    
                       des taux d'alanine      taux sériques          
                      aminotransférase         d'ALAT, hyperbilirubi  
                      (ALAT), élévation des    némie                  
                      taux de gamma-glutamylt                         
                      ransférase (GGT)                                
Occasionnels          Hépatite aiguë                                  
Indéterminés*         Défaillance hépatique                           Hépatite, élévation des taux
                                                                      de transaminases, stéatose
                                                                      hépatique
Affections de la
peau et du tissu
sous-cutané
Très fréquents        Exanthème (11,6%, tous                          
                      les grades 18%)                                 
Fréquents             Prurit                   Réactions allergiques  
                                               , exanthème vésiculo-  
                                               bulleux, exanthème     
                                               pustuleux, exanthème   
                                               maculo-papuleux,       
                                               exanthèmes, prurit,    
                                               urticaire, hyperpigme  
                                               ntation de la peau     
Occasionnels          Syndrome de Stevens-Joh                         
                      nson, érythème                                  
                      multiforme, exanthème                           
                      sévère (<1%)                                    
Indéterminés*         Dermatite photo-allergi                         Exanthèmes
                      que                                             
Affections musculosq
uelettiques et du
tissu conjonctif
Très fréquents                                 Élévation de la        
                                               créatine kinase        
                                               (10,2%)                
Fréquents                                                             Diminution de la densité
                                                                      minérale osseuse**
Indéterminés*                                                         Rhabdomyolyse, ostéomalacie
                                                                      (se manifestant par des
                                                                      douleurs osseuses et pouvant
                                                                      dans de rares cas favoriser
                                                                      la survenue de fractures),
                                                                      faiblesse musculaire,
                                                                      myopathie
Affections du rein
et des voies urinair
es
Indéterminés*                                                         Défaillance rénale aiguë,
                                                                      défaillance rénale, nécrose
                                                                      tubulaire aiguë, tubulopathie
                                                                      rénale proximale, y compris
                                                                      le syndrome de Fanconi,
                                                                      néphrite (y compris néphrite
                                                                      interstitielle aiguë),
                                                                      diabète insipide néphrogénique
                                                                      , insuffisance rénale,
                                                                      augmentation de la créatinine,
                                                                       protéinurie, polyurie
Affections des
organes de reproduct
ion et du sein
Occasionnels          Gynécomastie                                    
Troubles généraux
Fréquents             Fatigue                  Douleur, asthénie      
Indéterminés*                                                         Asthénie

 
* Ces effets indésirables ont été identifiés dans le cadre de la pharmacovigilance post-commercialisation et leur fréquence est indéterminée.
** La fréquence de cet effet indésirable a été estimée sur la base des données de sécurité issues de différentes études cliniques portant sur l'utilisation du ténofovir disoproxil chez des patients infectés par le VHB. Voir "Mises en garde et précautions" .
Description de certains effets indésirables
Syndrome de Restauration Immunitaire: Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire au moment de l'instauration de l'ART. Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow) ont également été rapportées; cependant, le délai d'apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement (voir "Mises en garde et précautions" ).
Paramètres métaboliques: Une augmentation du poids corporel et des taux de lipides et de glucose sanguins peut survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voir "Mises en garde et précautions" ).
Symptômes psychiatriques avec l'éfavirenz: Les patients ayant des antécédents d'affections psychiatriques semblent présenter un risque accru d'effets indésirables psychiatriques graves avec une fréquence des effets comprise entre 0,3% pour les réactions maniaques et 2,0% pour à la fois la dépression sévère et les idées suicidaires.
Symptômes affectant le système nerveux avec l'éfavirenz: Dans les études cliniques contrôlées, des symptômes affectant le système nerveux d'intensité modérée à sévère ont été observés chez 19,4% des patients du bras éfavirenz contre 9,0% des patients du bras contrôle. Ces symptômes étaient sévères chez 2,0% des patients recevant 600 mg par jour d'éfavirenz et chez 1,3% des patients recevant des traitements témoins. Au cours des études cliniques, 2,1% des patients traités par 600 mg d'éfavirenz ont interrompu leur traitement en raison de symptômes affectant le système nerveux.
Les symptômes affectant le système nerveux apparaissent généralement durant les deux premiers jours du traitement et disparaissent souvent après les 2 à 4 premières semaines de traitement. Ces symptômes affectant le système nerveux peuvent survenir plus fréquemment lorsque l'éfavirenz est pris concomitamment avec de la nourriture, du fait d'une possible augmentation des concentrations plasmatiques d'éfavirenz (voir "Pharmacocinétique" ). La prise au coucher semble améliorer la tolérance à ces symptômes (voir "Posologie/Mode d'emploi" ).
L'analyse des données d'une étude clinique sur le long terme (médiane de suivi: 180 semaines, 102 semaines, et 76 semaines pour les patients traités par éfavirenz + zidovudine + lamivudine, par éfavirenz + indinavir, et par indinavir + zidovudine + lamivudine, respectivement) a montré qu'au-delà de 24 semaines de traitement, les incidences d'apparition de symptômes affectant le système nerveux chez les patients traités par éfavirenz étaient généralement semblables à celles du bras contrôle.
Patients co-infectés par le VIH/VHB ou le VHC: Seul un nombre limité de patients étaient co-infectés par le VHB (n = 13) ou le VHC (n = 26) dans l'étude GS-01-934. Le profil de sécurité d'emploi de l'éfavirenz, de l'emtricitabine et du ténofovir disoproxil chez ces patients co-infectés était comparable à celui observé chez les patients infectés par le VIH sans co-infection. Toutefois, comme attendu pour cette catégorie de patients, une élévation des taux d'ASAT et d'ALAT a été plus fréquente que chez les patients infectés par le VIH seul.
Exacerbation de l'hépatite après l'arrêt du traitement: Chez les patients infectés par le VIH et co-infectés par le VHB, des signes cliniques et biologiques d'exacerbations de l'hépatite ont été observés après l'arrêt du traitement (voir "Mises en garde et précautions" ).
Exanthèmes avec l'éfavirenz: Les exanthèmes sont généralement de type maculo-papuleux d'intensité légère à modérée, apparaissant lors des deux premières semaines du traitement par l'éfavirenz. Chez la plupart des patients, ces exanthèmes disparaissent au bout d'un mois malgré la poursuite de l'éfavirenz. Au cours des études cliniques, 1,7% des patients traités par éfavirenz ont interrompu le traitement en raison de la survenue d'exanthèmes. Il est possible de réadministrer l'éfavirenz après une interruption du traitement pour cause d'exanthème. Il est recommandé d'utiliser des antihistaminiques et/ou des corticostéroïdes appropriés lors de la reprise de l'éfavirenz.
Le nombre de patients ayant reçu l'éfavirenz après avoir cessé d'utiliser d'autres antirétroviraux de la classe des INNTIs est limité. Dix-neuf patients ayant interrompu leur traitement par la névirapine en raison d'exanthème ont été traités par l'éfavirenz. Neuf de ces patients ont développé un exanthème léger à modéré pendant leur traitement par l'éfavirenz et deux patients ont interrompu le traitement par l'éfavirenz pour cause d'exanthème.
Faiblesse motrice généralisée: On a observé très rarement une faiblesse motrice généralisée dont le tableau clinique ressemble à un syndrome de Guillain-Barré chez les patients qui recevaient un traitement par analogues nucléosidiques. Cette faiblesse motrice peut se manifester avec ou sans hyperlactatémie, y compris insuffisance respiratoire (voir aussi "Mises en garde et précautions" ).
Ostéonécrose: Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un ART au long cours. Leur fréquence de survenue est indéterminée (voir "Mises en garde et précautions" ).
Tubulopathie rénale proximale avec le ténofovir disoproxil: Les effets indésirables suivants, présentés ci-dessus par classe d'organes, peuvent survenir à la suite d'une tubulopathie rénale proximale: rhabdomyolyse, ostéomalacie (se manifestant par des douleurs osseuses et pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de fractures), hypokaliémie, faiblesse musculaire, myopathie et hypophosphatémie. En l'absence de tubulopathie rénale proximale, ces effets ne sont pas considérés comme étant associés de manière causale au traitement par le ténofovir disoproxil. La tubulopathie rénale proximale s'est généralement résolue ou améliorée après l'arrêt du ténofovir disoproxil. Cependant, chez certains patients, la diminution de la clairance de la créatinine ne s'est pas totalement résolue malgré l'arrêt du ténofovir disoproxil. Les patients présentant un risque d'insuffisance rénale (comme les patients présentant déjà des facteurs de risque rénaux, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou ceux recevant un traitement concomitant par des médicaments néphrotoxiques), présentent un risque plus élevé de récupération incomplète de la fonction rénale malgré l'arrêt du fumarate de ténofovir disoproxil (voir "Mises en garde et précautions" ).
Acidose lactique: Des cas d'acidose lactique ont été rapportés avec le ténofovir disoproxil seul ou en association avec d'autres antirétroviraux. Les patients présentant des facteurs de prédisposition tels qu'une maladie hépatique décompensée ou les patients recevant des médicaments concomitants connus pour induire une acidose lactique ont un risque accru de présenter une acidose lactique sévère au cours d'un traitement par le ténofovir disoproxil, y compris avec des issues fatales.
Anomalies des valeurs de laboratoire
Amylase avec l'éfavirenz: Lors d'études cliniques, des élévations asymptomatiques des taux d'amylase sérique >1,5 la limite supérieure de la normale ont été observées chez 10% des patients traités par l'éfavirenz et chez 6% des patients du groupe contrôle. La signification clinique des élévations asymptomatiques des taux d'amylase sérique est inconnue.
Interaction dans les tests pour cannabinoïdes: L'éfavirenz ne se lie pas aux récepteurs des cannabinoïdes. Lors de tests urinaires, des faux positifs ont été rapportés avec certains tests de dépistage chez des volontaires non infectés et des patients infectés par le VIH recevant de l'éfavirenz. Un test de confirmation à l'aide d'une méthode plus spécifique, telle que la chromatographie en phase gazeuse/la spectrométrie de masse, est recommandé dans ce cas.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Certains patients ayant pris par erreur 600 mg d'éfavirenz deux fois par jour ont signalé une aggravation des symptômes affectant le système nerveux. Un patient a éprouvé des contractions musculaires involontaires.
En cas de surdosage, le patient devra être surveillé pour rechercher d'éventuels signes de toxicité (voir "Effets indésirables" ) et un traitement symptomatique standard adapté devra au besoin être mis en œuvre.
L'administration de charbon activé est susceptible de faciliter l'élimination de l'éfavirenz non absorbé. L'éfavirenz n'a pas d'antidote spécifique. L'éfavirenz étant fortement lié aux protéines, il est peu probable qu'une dialyse entraîne une élimination significative du produit dans le sang.
On peut éliminer jusqu'à 30% de la dose d'emtricitabine et environ 10% de la dose de ténofovir par hémodialyse. On ignore si l'emtricitabine ou le ténofovir peuvent être éliminés par dialyse péritonéale.

Propriétés/Effets

Code ATC
J05AR06
Mécanisme d'action
L'éfavirenz est un inhibiteur spécifique non-nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI) du VIH-1. L'éfavirenz inhibe de manière non compétitive la transcriptase inverse du VIH-1 et il n'inhibe pas de manière significative la transcriptase inverse du VIH-2 ni les ADN polymérases α, β, γ et δ cellulaires. L'emtricitabine est un analogue nucléosidique de la cytidine. Le ténofovir disoproxil est converti in vivo en ténofovir, un analogue nucléosidique monophosphate (nucléotide) de l'adénosine monophosphate.
L'emtricitabine et le ténofovir sont phosphorylés par des enzymes cellulaires pour former respectivement l'emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate. Des études in vitro ont démontré que l'emtricitabine et le ténofovir pouvaient être totalement phosphorylés lors de leur application en association dans des cultures de cellules. L'emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate inhibent de façon compétitive la transcriptase inverse du VIH-1, aboutissant à l'arrêt de l'élongation de la chaîne d'ADN.
L'emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate sont de faibles inhibiteurs des polymérases de l'ADN des mammifères et aucun signe de toxicité mitochondriale n'a été observé in vitro et in vivo.
Electrophysiologie cardiaque
L'effet de l'éfavirenz sur l'intervalle QTc a été évalué dans une étude QTc en ouvert, contre contrôle positif et contre placebo. Dans cette étude croisée à 3 traitements, sur 3 périodes, à séquence unique fixe, 58 sujets sains présentant un polymorphisme CYP2B6 important ont été étudiés. Après l'administration d'une dose journalière de 600 mg d'éfavirenz pendant 14 jours, la Cmax moyenne de l'éfavirenz chez les sujets de génotype CYP2B6 *6/*6 était 2,25 fois supérieure à la Cmax moyenne observée chez les sujets de génotype CYP2B6 *1/*1. Une corrélation positive entre la concentration d'éfavirenz et l'allongement de l'intervalle QTc a été observée. En raison de cette corrélation, l'allongement moyen de l'intervalle QTc et la limite supérieure de l'intervalle de confiance à 90% était respectivement de 8,7 ms et 11,3 ms chez les sujets de génotype CYP2B6* 6/*6 après l'administration d'une dose journalière de 600 mg pendant 14 jours (voir "Interactions" ).
Pharmacodynamique
Activité antivirale in vitro: L'éfavirenz a montré une activité antivirale contre la plupart des isolats de sous-type non B (sous-types A, AE, AG, C, D, F, G, J et N), mais a présenté une activité antivirale réduite contre les virus du groupe O. L'emtricitabine a présenté une activité antivirale contre les sous-types A, B, C, D, E, F et G du VIH-1. Le ténofovir a présenté une activité antivirale contre les sous-types A, B, C, D, E, F, G et O du VIH-1. L'emtricitabine et le ténofovir ont tous deux montré une activité souche-spécifique contre le VIH-2 et une activité antivirale contre le VHB.
Dans les études d'association évaluant l'activité antivirale in vitro des associations éfavirenz plus emtricitabine, éfavirenz plus ténofovir, et emtricitabine plus ténofovir, des effets antiviraux additifs, voire synergiques, ont été observés.
Résistance: La résistance à l'éfavirenz peut être sélectionnée in vitro et a entraîné des substitutions simples ou multiples d'acides aminés de la transcriptase inverse du VIH-1, y compris L100I, V108I, V179D et Y181C. K103N était la mutation la plus fréquente de la transcriptase inverse sur les isolats viraux de patients présentant une remontée de leur charge virale pendant les études cliniques de l'éfavirenz. Des mutations de la transcriptase inverse au niveau des codons 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 ou 225 ont également été observées, mais à des fréquences moindres, et le plus souvent uniquement associées à la mutation K103N. Les profils de résistance croisée de l'éfavirenz, de la névirapine et de la délavirdine in vitro ont montré que la mutation K103N confère une perte de sensibilité aux trois INNTIs.
La possibilité de résistance croisée entre l'éfavirenz et les INTIs est faible en raison des sites de liaison différents utilisés sur l'enzyme cible et des mécanismes d'action différents. La possibilité de résistance croisée entre l'éfavirenz et les IPs est faible car ces molécules font appel à des cibles enzymatiques différentes.
Une résistance à l'emtricitabine ou au ténofovir a été observée in vitro et chez certains patients infectés par le VIH-1 suite au développement d'une mutation M184V ou M184I de la transcriptase inverse avec l'emtricitabine et d'une mutation K65R de la transcriptase inverse avec le ténofovir. Les virus résistants à l'emtricitabine porteurs de la mutation M184V/I ont présenté une résistance croisée à la lamivudine, mais ont conservé leur sensibilité à la didanosine, la stavudine, le ténofovir et la zidovudine. La mutation K65R peut également être sélectionnée par l'abacavir et la didanosine; elle se traduit par une diminution de la sensibilité à ces principes actifs et à la lamivudine, à l'emtricitabine et au ténofovir. L'administration d'Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris doit être évitée chez les patients infectés par une souche de VIH-1 présentant la mutation K65R. Les souches virales présentant les mutations K65R ou M184V/I restent pleinement sensibles à l'éfavirenz. Par ailleurs, une substitution K70E de la transcriptase inverse du VIH–1 a été sélectionnée par le ténofovir, celle-ci se traduisant par une diminution de faible niveau de la sensibilité à l'abacavir, à l'emtricitabine, au ténofovir et à la lamivudine.
Les patients dont le VIH-1 exprimait au moins 3 mutations associées aux analogues de la thymidine (Thymidine Analogue Mutations, TAMs) comprenant une mutation soit M41L, soit L210W de la transcriptase inverse, ont présenté une sensibilité réduite au traitement par le ténofovir disoproxil.
Résistance in vivo (patients naïfs de tout traitement antirétroviral): Cependant, au cours d'une étude clinique ouverte randomisée de 144 semaines (GS-01-934) chez des patients naïfs de tout traitement antirétroviral, dans laquelle l'éfavirenz, l'emtricitabine et le ténofovir disoproxil étaient utilisés en monopréparations (ou, de la semaine 96 à la semaine 144, sous forme d'éfavirenz et d'une association fixe d'emtricitabine et de ténofovir disoproxil (Truvada)), un génotypage a été effectué sur les isolats plasmatiques de VIH-1 provenant de tous les patients ayant un ARN-VIH confirmé >400 copies/ml à la semaine 144 ou ayant interrompu précocement leur traitement (voir "Efficacité clinique" ). Résultats à 144 semaines:
-La mutation M184V/I a été trouvée dans 2 isolats sur 19 (10,5%) analysés, provenant de patients du groupe éfavirenz+emtricitabine+ténofovir disoproxil, et pour 10 isolats sur 29 (34,5%) analysés provenant du groupe éfavirenz+lamivudine/zidovudine (p <0,05, test exact de Fisher comparant tous les patients du groupe emtricitabine+ténofovir disoproxil à ceux du groupe lamivudine/zidovudine).
-Aucun des virus analysés ne contenait les mutations K65R ou K70E.
-Une résistance génotypique à l'éfavirenz, avec de façon prédominante la mutation K103N, s'est développée pour les virus de 13 patients sur 19 (68%) du groupe éfavirenz+emtricitabine+ténofovir disoproxil, et pour les virus de 21 patients sur 29 (72%) du groupe de comparaison. Le tableau 5 résume le développement de mutations de résistance.
Tableau 5: Développement de résistances dans l'étude GS-01-934 sur les 144 semaines

                      Éfavirenz + emtricit  Éfavirenz+lamivudine
                      abine +ténofovir      /zidovudine(n = 243)
                      disoproxil (n = 244)  
Analyse des résistan  19                    31
ces jusqu'à la                              
semaine 144                                 
Génotypages sous      19                    (100%)                29                    (100%)
traitement                                                                              
Résistances à         13                    (68%)                 21                    (72%)
l'éfavirenz1                                                                            
K103N                 8                     (42%)                 18*                   (62%)
K101E                 3                     (16%)                 3                     (10%)
G190A/S               2                     (10,5%)               4                     (14%)
Y188C/H               1                     (5%)                  2                     (7%)
V108I                 1                     (5%)                  1                     (3%)
P225H                 0                                           2                     (7%)
M184V/I               2                     (10,5%)               10*                   (34,5%)
K65R                  0                                           0                     
K70E                  0                                           0                     
TAMs2                 0                                           2                     (7%)

 
* p <0,05, test exact de Fisher comparant tous les patients du groupe éfavirenz+emtricitabine+fumarate de ténofovir disoproxil à ceux du groupe éfavirenz+lamivudine/zidovudine.
1 Les autres mutations de résistance à l'éfavirenz comprenaient les mutations A98G (n = 1), K103E (n = 1), V179D (n = 1) et M230L (n = 1).
2 Les mutations associées aux analogues de la thymidine (TAMs) comprenaient les mutations D67N (n = 1) et K70R (n = 1).
Veuillez consulter l'information professionnelle des principes actifs individuels pour des informations supplémentaires concernant la résistance in vivo à ces médicaments.
Efficacité clinique
Dans une étude clinique ouverte randomisée de 144 semaines (GS-01-934), des patients infectés par le VIH-1 et naïfs de tout traitement antirétroviral ont reçu soit éfavirenz, emtricitabine et ténofovir disoproxil une fois par jour, soit une association fixe de lamivudine et zidovudine (Combivir) deux fois par jour associée à l'éfavirenz une fois par jour. Les patients ayant terminé les 144 semaines de traitement dans l'étude clinique GS-01-934, quel que soit leur groupe de traitement, se sont vus proposer l'option de continuer leur traitement avec éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil pris à jeun, dans une phase ouverte d'extension de l'étude. Les données préliminaires à 24 semaines sont disponibles pour un total de 286 patients ayant changé pour un traitement par éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil: 160 d'entre eux avaient reçu préalablement éfavirenz, emtricitabine et ténofovir disoproxil, et 126 avaient reçu préalablement Combivir et éfavirenz. Après passage sous éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil le contrôle virologique a été maintenu chez la majorité des patients quel que soit le groupe de traitement initial. Chez 91% des patients les concentrations plasmatiques d'ARN-VIH-1 sont restées <50 copies/ml et chez 97% elles sont restées <400 copies/ml, après 24 semaines de traitement par éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil (analyse en intention de traiter (ITT, intention to treat), donnée manquante = échec).
L'étude AI266073 était une étude ouverte randomisée de 48 semaines menée sur des patients infectés par le VIH, comparant l'efficacité d'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil à celle d'un traitement antirétroviral associant deux inhibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques de la transcriptase inverse (INTIs) à un inhibiteur de protéase ou un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse. Éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil a été administré à jeun (voir "Posologie/Mode d'emploi" ). Les patients n'avaient jamais présenté d'échec virologique lors d'un traitement antirétroviral antérieur, n'avaient pas de mutations du VIH-1 connues conférant une résistance à l'un des trois principes actifs d'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil, et étaient virologiquement contrôlés depuis au moins trois mois à l'initiation du traitement par éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil. Les patients devaient soit changer pour un traitement par éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil (n = 203), soit poursuivre leur traitement antirétroviral en cours (n = 97). Les données recueillies à 48 semaines ont montré que les niveaux élevés de contrôle virologique, comparables à ceux observés avec le traitement original, étaient maintenus chez les patients ayant changé leur traitement pour éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil (voir tableau 6).
Tableau 6: Données d'efficacité à 48 semaines de l'étude AI266073 dans laquelle éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil était administré à des patients virologiquement contrôlés sous ART

                      Groupe de traitement     
Critère               éfavirenz/ emtricitabin  Conservation du       Différence entre éfavirenz/
                      e/ ténofovir disoproxil  traitement original   emtricitabine/ ténofovir
                       (n = 203) n/N (%)       (n = 97) n/N (%)      disoproxil et le traitement
                                                                     original (IC 95%)
Patients ayant un
ARN-VIH-1<50 copies/
ml
Répondeurs (TLOVR)    87,2%                    84,5%                 2,6% (-5,9% à 11,1%)
RVP (KM)              94,5%                    85,5%                 8,9% (-7,7% à 25,6%)
M=Exclus              179/181 (98,9%)          85/87 (97,7%)         1,2% (-2,3% à 6,7%)
M=Echec               179/203 (88,2%)          85/97 (87,6%)         0,5% (-7,0% à 9,3%)
Patients ayant un
ARN-VIH-1<200
copies/ml
Répondeurs (TLOVR)    89,2%                    87,6%                 1,1% (-6,7% à 8,8%)
RVP (KM)              98,4%                    98,9%                 -0,5% (-3,2% à 2,2%)
M=Exclus              181/181 (100%)           87/87 (100%)          0% (-2,4% à 4,2%)
M=Echec               181/203 (89,2%)          87/97 (89,7%)         -0,5% (-7,6% à 7,9%)

 
Répondeurs (TLOVR): Analyse de répondeur d'après l'algorithme de Délai jusqu'à la Perte de la Réponse Virologique (TLOVR, Time to Loss Of Virologic Response).
RVP (KM): Réponse virologique pure évaluée d'après la méthode de Kaplan Meier (KM).
M: Données Manquantes.
Patients co-infectés par le VIH et le VHB: L'expérience clinique limitée chez des patients co-infectés par le VIH et le VHB suggère que le traitement par l'emtricitabine ou le ténofovir disoproxil dans le cadre d'un ART ayant pour objectif le contrôle de l'infection par le VIH résulte également en une réduction du taux d'ADN du VHB (réductions respectives de 3 log10 et de 4 à 5 log10) (voir "Mises en garde et précautions" ).

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique de l'éfavirenz, de l'emtricitabine et du ténofovir disoproxil chez les patients infectés par le VIH a été déterminée avec les monopréparations. La bioéquivalence de 600 mg d'éfavirenz, 200 mg d'emtricitabine et 245 mg de fumarate de ténofovir disoproxil a été étudiée chez des volontaires sains à jeun au cours de l'étude GS-US-177-0105 (voir tableau 7), comparant la prise unique d'un comprimé pelliculé d'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil et la prise concomitante des monopréparations.
Tableau 7: Résumé des données pharmacocinétiques de l'étude GS-US-177-0105

                      Éfavirenz(n = 45)     Emtricitabine(n =     Ténofovir disoproxil
                                            45)                   (n = 45)
Paramètre             Test                  Référence             GMR (%)(IC 90%)       Test                  Référence             GMR (%)(IC 90%)       Test                  Référence             GMR (%)(IC 90%)
Cmax (ng/ml)          2264,3 (26,8)         2308,6 (30,3)         98,79 (92,28,         2130,6 (25,3)         2384,4 (20,4)         88,84 (84,02, 93,94)  325,1 (34,2)          352,9 (29,6)          91,46 (84,64, 98,83)
                                                                  105,76)                                                                                                                             
ASC0-last (ng•h/ml)   125'623,6 (25,7)      132'795,7 (27,0)      95,84 (90,73,         10'682,6 (18,1)       10'874,4 (14,9)       97,98 (94,90,         1948,8 (32,9)         1969,0 (32,8)         99,29 (91,02,
                                                                  101,23)                                                           101,16)                                                           108,32)
ASCinf (ng•h/ml)      146'074,9 (33,1)      155'518,6 (34,6)      95,87 (89,63,         10'854,9 (17,9)       11'054,3 (14,9)       97,96 (94,86,         2314,0 (29,2)         2319,4 (30,3)         100,45 (93,22,
                                                                  102,55)                                                           101,16)                                                           108,23)
T½(h)                 180,6(45,3)           182,5(38,3)                                 14,5(53,8)            14,6(47,8)                                  18,9(20,8)            17,8(22,6)            

 
Test: comprimé unique de l'association fixe, pris à jeun.
Référence: dose unique d'un comprimé de 600 mg d'éfavirenz, d'une gélule de 200 mg d'emtricitabine et d'un comprimé de 300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil pris à jeun.
Les valeurs indiquées pour Test et Référence sont des valeurs moyennes (% coefficient de variation).
GMR = geometric least-squares mean ratio (rapport moyen des moindres carrés géométriques); IC = intervalle de confiance.
Absorption
Chez des patients infectés par le VIH, les Cmax d'éfavirenz ont été atteintes au bout de cinq heures et les concentrations à l'état d'équilibre au bout de six à sept jours. Chez 35 patients recevant une fois par jour 600 mg d'éfavirenz, la Cmax mesurée à l'état d'équilibre était de 12,9 ± 3,7 µM (29%) [moyenne ± écart type (ET) (coefficient de variation (% CV))], la moyenne de Cmin mesurée à l'état d'équilibre était de 5,6 ± 3,2 µM (57%), et l'ASC de 184 ± 73 µM•h (40%).
L'emtricitabine est rapidement absorbée avec des Cmax atteintes 1 à 2 heures après l'administration de la dose. Après administration réitérée par voie orale d'emtricitabine à 20 patients infectés par le VIH, la Cmax mesurée à l'état d'équilibre était de 1,8 ± 0,7 µg/ml (moyenne ± ET) (39% CV), la Cmin mesurée à l'état d'équilibre était de 0,09 ± 0,07 µg/ml (80%) et l'ASC était de 10,0 ± 3,1 µg•h/ml (31%) pour un intervalle de dose de 24 heures.
Après administration orale d'une dose unique de 300 mg de ténofovir disoproxil à jeun, à des patients infectés par le VIH-1, les concentrations maximales de ténofovir ont été atteintes en une heure et les valeurs de la Cmax et l'ASC (moyenne ± ET) (% CV) étaient respectivement de 296 ± 90 ng/ml (30%) et de 2287 ± 685 ng•h/ml (30%). La biodisponibilité orale du ténofovir provenant du ténofovir disoproxil chez les patients à jeun était approximativement de 25%.
Effets de la prise de nourriture
Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris n'a pas été évalué lors de prise simultanée de nourriture. L'administration de gélules d'éfavirenz avec un repas riche en graisses a augmenté les valeurs moyennes de l'ASC et de la Cmax d'éfavirenz respectivement de 28% et 79%, en comparaison avec l'administration à jeun. Comparé à l'administration à jeun, l'administration de ténofovir disoproxil et d'emtricitabine, associés soit avec un repas riche en graisses soit avec un repas léger a augmenté les valeurs moyennes de l'ASC et de la Cmax du ténofovir respectivement de 35% et de 15%, sans modifier les expositions à l'emtricitabine.
Il est recommandé de prendre Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris à jeun, car la prise concomitante de nourriture peut augmenter l'exposition à l'éfavirenz et, par conséquent, la fréquence des effets indésirables (voir "Mises en garde et précautions" et "Effets indésirables" ).
Distribution
L'éfavirenz est fortement lié aux protéines plasmatiques humaines (>99%), principalement à l'albumine.
La liaison in vitro de l'emtricitabine aux protéines plasmatiques humaines est inférieure à 4% et est indépendante des concentrations dans l'intervalle 0,02 à 200 µg/ml. Après administration intraveineuse, le volume de distribution de l'emtricitabine est approximativement de 1,4 l/kg. Après administration orale, l'emtricitabine est largement distribuée dans tout l'organisme. Le rapport moyen de la concentration plasmatique à la concentration sanguine était approximativement de 1,0 et le rapport moyen de la concentration dans le sperme à la concentration plasmatique, approximativement de 4,0.
La liaison in vitro du ténofovir aux protéines plasmatiques et sériques humaines est inférieure à 0,7% et 7,2%, respectivement, dans l'intervalle de concentration du ténofovir de 0,01 à 25 µg/ml. Après administration intraveineuse, le volume de distribution du ténofovir est approximativement de 800 ml/kg. Après administration orale, le ténofovir est largement distribué dans tout l'organisme.
Métabolisme
Des études réalisées chez l'homme et des études in vitro sur des microsomes hépatiques humains ont montré que l'éfavirenz était principalement métabolisé par le système du cytochrome P450 en métabolites hydroxylés avec glucuronidation ultérieure de ces métabolites hydroxylés. Ces métabolites sont essentiellement inactifs contre le VIH-1. Les études in vitro suggèrent que le CYP3A4 et le CYP2B6 sont les principales isoenzymes responsables du métabolisme de l'éfavirenz et que l'éfavirenz inhibe les isoenzymes 2C9, 2C19 et 3A4 du cytochrome P450. Dans des études in vitro, l'éfavirenz n'a pas inhibé le CYP2E1 et a inhibé les CYP2D6 et CYP1A2 uniquement à des concentrations bien supérieures à celles obtenues cliniquement.
La concentration plasmatique de l'éfavirenz peut être augmentée chez des patients présentant la variante génétique homozygote G516T de l'isoenzyme CYP2B6. Les implications cliniques de cet effet sont inconnues; néanmoins, la possibilité d'une augmentation de la fréquence et de la sévérité des effets indésirables liés à l'éfavirenz ne peut être exclue.
Il a été montré que l'éfavirenz induit le CYP3A4 et le CYP2B6, résultant dans l'induction de son propre métabolisme, ce qui peut être cliniquement pertinent chez certains patients. Chez les volontaires non infectés, l'administration réitérée de 200 à 400 mg par jour, pendant 10 jours, s'est traduite par une accumulation inférieure (de 22 à 42%) à celle prévue et des demi-vies d'élimination terminale plus courtes de 40 à 55 heures (la demi-vie d'élimination après une dose unique est de 52 à 76 heures). Il a également été montré que l'éfavirenz induit l'UGT1A1. L'exposition au raltégravir (un substrat de l'UGT1A1) est réduite en présence de l'éfavirenz (voir "Interactions" , Tableau 1). Bien que les données in vitro suggèrent que l'éfavirenz inhibe le CYP2C9 et le CYP2C19, il existe des rapports contradictoires indiquant aussi bien une augmentation qu'une réduction de l'exposition aux substrats de ces enzymes lors d'une co-administration avec l'éfavirenz in vivo. L'effet réel lors de la co-administration n'est pas clairement défini. L'éfavirenz induit également la P-gp.
Le métabolisme de l'emtricitabine est limité. La biotransformation de l'emtricitabine comporte l'oxydation de la fonction thiol avec formation de 3'sulfoxyde-diastéréomères (environ 9% de la dose) et conjugaison avec l'acide glucuronique pour former le 2'-O-glucuronide (environ 4% de la dose). Les études in vitro ont montré que ni le ténofovir disoproxil ni le ténofovir ne sont des substrats pour les enzymes du CYP450. Ni l'emtricitabine ni le ténofovir n'ont inhibé, in vitro, la metabolisation des médicaments mediée par chacune des principales isoenzymes du CYP450 humain impliquées dans la biotransformation de ces médicaments. L'emtricitabine n'a pas non plus inhibé l'uridine-5'-diphosphoglucuronyl transférase, l'enzyme responsable de la glucuronidation.
Élimination
L'éfavirenz possède une demi-vie d'élimination terminale relativement longue, d'au moins 52 heures après administration de doses uniques, (voir aussi les données de l'étude de bioéquivalence décrite ci-dessus), et de 40 à 55 heures après administration réitérée. Environ 14 à 34% d'une dose radiomarquée d'éfavirenz sont retrouvés dans les urines et moins de 1% de la dose d'éfavirenz est excrété sous forme inchangée dans les urines.
Après administration orale, la demi-vie d'élimination de l'emtricitabine est d'environ 10 heures. L'emtricitabine est principalement éliminée par les reins, avec récupération complète de la dose dans les urines (environ 86%) et les fèces (environ 14%). Treize pour cent de la dose d'emtricitabine ont été retrouvés dans les urines sous forme de trois métabolites. La clairance systémique de l'emtricitabine est en moyenne de 307 ml/min.
Après administration orale, la demi-vie d'élimination du ténofovir est de 12 à 18 heures environ. Le ténofovir est principalement éliminé par voie rénale, à la fois par filtration et par un système de transport tubulaire actif, environ 70 à 80% de la dose se retrouvant excrétée sous forme inchangée dans l'urine après administration intraveineuse. La clairance apparente du ténofovir s'élève à environ 307 ml/min. La clairance rénale a été estimée à environ 210 ml/min, ce qui est supérieur au débit de la filtration glomérulaire. Ce résultat indique que la sécrétion tubulaire active représente une part importante de l'élimination du ténofovir.
Cinétique pour certains groupes de patients
Âge, sexe et origine ethnique
Aucune étude pharmacocinétique n'a été réalisée avec Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris chez les nourrissons et les enfants (voir "Posologie/Mode d'emploi" ).
Aucune étude pharmacocinétique n'a été réalisée avec l'éfavirenz, l'emtricitabine ou le ténofovir chez les patients âgées (de plus de 65 ans) (voir "Posologie/Mode d'emploi" ).
La pharmacocinétique de l'emtricitabine et du ténofovir ne diffèrent pas en fonction du sexe. Bien que des données limitées suggèrent que les femmes ainsi que les patients d'origine asiatique et des îles pacifiques soient susceptibles d'avoir une exposition à l'éfavirenz supérieure, ces groupes de patients ne semblent pas présenter une tolérance moindre à l'éfavirenz.
Troubles de la fonction hépatique
La pharmacocinétique d'Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris n'a pas été étudiée chez les patients infectés par le VIH présentant une insuffisance hépatique. Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris doit être administré avec prudence aux patients qui présentent une insuffisance hépatique légère (voir "Posologie/Mode d'emploi" , "Contre-indications" et "Mises en garde et précautions" ).
Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris ne doit pas être administré aux patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir "Contre-indications" ). Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée.
Dans une étude avec une dose unique d'éfavirenz, la demi-vie de l'éfavirenz était deux fois plus importante chez le seul patient étudié qui présentait une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh-Turcotte, classe C), ce qui indique la possibilité d'une accumulation bien supérieure. Une étude avec prises répétées d'éfavirenz n'a montré aucun effet significatif sur la pharmacocinétique de l'éfavirenz chez les patients présentant une maladie hépatique légère (Child-Pugh-Turcotte, classe A) par rapport au groupe témoin. Les données n'étaient pas suffisantes pour déterminer si l'insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh-Turcotte, classe B ou C) a un effet sur la pharmacocinétique de l'éfavirenz.
La pharmacocinétique de l'emtricitabine n'a pas été étudiée chez des patients non infectés par le VHB présentant divers degrés d'insuffisance hépatique. D'une manière générale, la pharmacocinétique de l'emtricitabine chez les patients infectés par le VHB a été comparable à celle retrouvée chez les volontaires sains et chez les patients infectés par le VIH.
Une dose unique de 300 mg de ténofovir disoproxil a été administrée à des patients non infectés par le VIH présentant différents degrés d'insuffisance hépatique, définis selon la classification de CPT. La pharmacocinétique du ténofovir n'était pas modifiée de façon substantielle chez les patients présentant une insuffisance hépatique; un ajustement de la posologie du fumarate de ténofovir disoproxil n'est donc pas nécessaire chez ces patients.
Troubles de la fonction rénale
La pharmacocinétique de l'éfavirenz, de l'emtricitabine et du ténofovir disoproxil après coadministration des monopréparations ou après administration d'Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris n'a pas été étudiée chez des patients infectés par le VIH présentant une insuffisance rénale.
Les paramètres pharmacocinétiques ont été déterminés principalement après administration de doses uniques des monopréparations de 200 mg d'emtricitabine ou de 245 mg de ténofovir disoproxil à des patients non infectés par le VIH et présentant divers degrés d'insuffisance rénale. Le degré d'insuffisance rénale était défini en fonction de la valeur initiale de la clairance de la créatinine (ClCr) (fonction rénale normale: ClCr >80 ml/min; insuffisance rénale légère: ClCr = 50-79 ml/min; insuffisance rénale modérée: ClCr = 30-49 ml/min et insuffisance rénale sévère: ClCr = 10-29 ml/min).
L'exposition moyenne (% CV) à l'emtricitabine a augmenté de 12 µg•h/ml (25%) chez les patients ayant une fonction rénale normale à 20 µg•h/ml (6%), 25 µg•h/ml (23%) et 34 µg•h/ml (6%) chez les patients atteints respectivement d'insuffisance rénale légère, modérée et sévère.
L'exposition moyenne (% CV) au ténofovir a augmenté de 2185 ng•h/ml (12%) chez les patients ayant une fonction rénale normale à 3064 ng•h/ml (30%), 6009 ng•h/ml (42%) et 15'985 ng•h/ml (45%) chez les patients présentant respectivement une insuffisance rénale légère, modérée et sévère.
Chez des patients présentant une insuffisance rénale terminale (IRT, ClCr <10 ml/min), dialysés, l'exposition à l'emtricitabine et au ténofovir a augmenté de façon substantielle entre deux hémodialyses, atteignant 53 µg•h/ml (19%) d'emtricitabine sur 72 heures et 42'857 ng•h/ml (29%) de ténofovir sur 48 heures, respectivement.
La pharmacocinétique de l'éfavirenz n'a pas été étudiée chez les patients insuffisants rénaux. Toutefois, moins de 1% d'une dose d'éfavirenz est excrété sous forme inchangée dans les urines donc l'impact de l'insuffisance rénale sur l'exposition à l'éfavirenz devrait être minime.
Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Viatris n'est pas recommandé chez les patients qui présentent une insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine <50 ml/min). Ces patients nécessitent une adaptation de l'intervalle entre les administrations de l'emtricitabine et du ténofovir disoproxil qui ne peut être obtenu avec le comprimé de l'association fixe (voir "Posologie/Mode d'emploi" et "Mises en garde et précautions" ).

Données précliniques

Les études précliniques sur le ténofovir disoproxil conduites chez le rat, le chien et le singe ont révélé des effets toxiques sur les organes cibles, à savoir le tractus gastro-intestinal, les reins, les os et une diminution de la concentration de phosphate sérique. La toxicité osseuse a été diagnostiquée comme étant une ostéomalacie (singes) et une réduction de la densité minérale osseuse (rats et chiens). Les résultats obtenus au cours des études réalisées chez le rat et le singe indiquent une diminution substance-dépendante de l'absorption intestinale de phosphate avec une réduction secondaire potentielle de la densité minérale osseuse. Les mécanismes de ces toxicités ne sont pas entièrement connus.
Une hyperplasie biliaire a été observée chez des singes cynomolgus ayant reçu, sur des périodes ≥ à un an, une dose d'éfavirenz conduisant à des valeurs moyennes d'ASC environ 2 fois supérieures à celles observées chez l'homme ayant reçu la dose recommandée. L'hyperplasie biliaire a régressé à l'arrêt du traitement. Une fibrose biliaire a été observée chez les rats. Des convulsions de courte durée ont été observées chez certains singes recevant de l'éfavirenz sur des périodes ≥ à un an, à des doses conduisant à des valeurs plasmatiques d'ASC 4 à 13 fois supérieures à celles observées chez l'homme ayant reçu la dose recommandée.
Génotoxicité et carcinogénicité
L'éfavirenz et l'emtricitabine ont donné des résultats négatifs lors des études conventionnelles de génotoxicité. Le ténofovir disoproxil a été positif dans deux des trois études de génotoxicité in vitro, mais négatif dans le test in vivo du micronoyau. L'association d'emtricitabine et de ténofovir disoproxil a été positive dans le test in vitro de lymphome de souris, avec des résultats comparables à ceux obtenus avec le ténofovir disoproxil seul.
L'association d'emtricitabine et de ténofovir disoproxil a été négative dans le test bactérien d'induction de mutation inverse (test d'Ames).
Les études de carcinogénicité menées sur l'éfavirenz ont montré une augmentation de l'incidence des tumeurs hépatiques et pulmonaires chez les souris femelles, mais pas chez les souris mâles. Le mécanisme de développement des tumeurs et la pertinence clinique chez l'homme ne sont pas connus. Les études de carcinogénicité menées sur l'éfavirenz chez les souris mâles et chez les rats mâles et femelles se sont révélées négatives. Bien que le potentiel carcinogène chez l'homme ne soit pas connu, ces données suggèrent que le bénéfice clinique attendu de l'éfavirenz est supérieur au risque carcinogène chez l'homme.
Le fumarate de ténofovir disoproxil n'a montré aucun potentiel carcinogène lors d'une étude de carcinogénicité à long terme par voie orale chez le rat. Une étude de carcinogénicité à long terme par voie orale chez la souris a révélé une faible incidence de tumeurs duodénales, probablement liées aux concentrations locales élevées de fumarate de ténofovir disoproxil dans le tractus gastro-intestinal à la posologie de 600 mg/kg/jour. Bien que le mécanisme de développement de ces tumeurs soit incertain, ces résultats ne semblent pas être cliniquement pertinents chez l'homme.
L'emtricitabine n'a montré aucun potentiel carcinogène lors des études de carcinogénicité à long terme par voie orale chez le rat et la souris.
Toxicité sur la reproduction
Des malformations ont été observées chez 3 des 20 fœtus/nouveau-nés de singes cynomolgus traités par éfavirenz à des doses entraînant des concentrations plasmatiques d'éfavirenz similaires à celles observées chez l'homme. Une anencéphalie et une anophthalmie unilatérale avec hypertrophie secondaire de la langue (macroglossie) ont été observées chez un fœtus et une microphthalmie a été décelée chez un deuxième fœtus, tandis qu'un troisième a présenté une fente palatine. Chez les rats, l'éfavirenz a induit des résorptions fœtales. Aucune malformation n'a été observée chez les fœtus de rates et de lapines traitées par l'éfavirenz.
Les données précliniques issues des études conventionnelles de toxicité sur la reproduction et de développement menées avec l'emtricitabine et le ténofovir disoproxil n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Remarques particulières

Incompatibilités
Non pertinent.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention "EXP" sur le récipient.
Stabilité après ouverture
Flacon: À utiliser dans les 60 jours après ouverture.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver hors de portée des enfants.
Ne pas conserver au-dessus de 25 °C.
Conserver dans l'emballage d'origine pour le protéger de la lumière et de l'humidité.
Le flacon contient un dessiccant en gel de silice. Conserver le flacon soigneusement fermé.

Numéro d’autorisation

67093 (Swissmedic).

Présentation

Flacon: comprimés pelliculés, 30. [A]
Blister: comprimés pelliculés, 30. [A]

Titulaire de l’autorisation

Viatris Pharma GmbH, 6312 Steinhausen.

Mise à jour de l’information

Août 2024.
[Version 109 F]