Composition
Principes actifs
Upadacitinib (sous forme d'hémihydrate d'upadacitinib).
Excipients
Cellulose microcristalline, hypromellose, mannitol (E421), acide tartrique, silice colloïdale (anhydre), stéarate de magnésium, alcool polyvinylique, macrogol 3350, talc, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer noir (E172) (uniquement dans les comprimés à libération prolongée de 15 mg), oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer jaune (E172) (uniquement dans les comprimés à libération prolongée de 45 mg).
Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
RINVOQ 15 mg comprimé à libération prolongée
Comprimés à libération prolongée ovales, biconvexes, violets avec l'inscription "a15" d'un côté.
Un comprimé à libération prolongée contient 15 mg d'upadacitinib (sous forme d'hémihydrate d'upadacitinib).
RINVOQ 30 mg comprimé à libération prolongée
Comprimés à libération prolongée ovales, biconvexes, rouges avec l'inscription "a30" d'un côté.
Un comprimé à libération prolongée contient 30 mg d'upadacitinib (sous forme d'hémihydrate d'upadacitinib).
RINVOQ 45 mg comprimé à libération prolongée
Comprimés à libération prolongée ovales, biconvexes, jaunes avec l'inscription "a45" d'un côté.
Un comprimé à libération prolongée contient 45 mg d'upadacitinib (sous forme d'hémihydrate d'upadacitinib).
Indications/Possibilités d’emploi
Polyarthrite rhumatoïde
RINVOQ est utilisé pour le traitement des adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère présentant une réponse insuffisante ou ne tolérant pas un traitement avec un ou plusieurs antirhumatismaux modificateurs de la maladie (csDMARD) de synthèse conventionnels.
RINVOQ peut être utilisé chez les patients adultes en association avec le méthotrexate ou d'autres csDMARD ou en monothérapie.
Arthrite psoriasique
RINVOQ est utilisé pour le traitement des adultes atteints d'arthrite psoriasique active dont la réponse au traitement par un ou plusieurs antirhumatismaux modificateurs de la maladie (DMARD) est insuffisante ou qui ne l'ont pas toléré. RINVOQ peut s'administrer en monothérapie ou en association avec des DMARD non biologiques.
Spondylarthrite ankylosante (maladie de Bechterew)
RINVOQ est utilisé pour le traitement des adultes atteints de spondylarthrite ankylosante active dont la réponse aux antirhumatismaux non stéroïdiens (AINS) est insuffisante.
Artérite à cellules géantes
RINVOQ est utilisé en association avec une corticothérapie dégressive pour le traitement de patients adultes atteints d'artérite à cellules géantes active récidivante, ne nécessitant pas plus de 60 mg de prednisone par jour (ou substance équivalente) lorsque l'administration de RINVOQ est initiée.
Dermatite atopique
RINVOQ est utilisé pour le traitement des adultes atteints de dermatite atopique modérée à sévère lorsqu'une thérapie par des médicaments topiques conventionnels ne permet pas un contrôle adéquat de la maladie ou n'est pas recommandée.
Colite ulcéreuse
RINVOQ est utilisé pour le traitement des adultes atteints de colite ulcéreuse active modérée à sévère, présentant une réponse insuffisante ou une perte de réponse à au moins un agent biologique, qui ne l'ont pas toléré ou pour lesquels ce type de traitement est contre-indiqué.
Maladie de Crohn
RINVOQ est utilisé pour le traitement des adultes atteints d'une maladie de Crohn active modérée à sévère, présentant une réponse insuffisante ou une perte de réponse à au moins un agent biologique, qui ne l'ont pas toléré ou pour lesquels ce type de traitement est contre-indiqué.
Posologie/Mode d’emploi
Le traitement par RINVOQ doit être mis en place par un médecin ayant l'expérience du diagnostic et du traitement de maladies pour lesquelles RINVOQ est indiqué.
Polyarthrite rhumatoïde, arthrite psoriasique, spondylarthrite ankylosante
La dose orale recommandée de RINVOQ est de 15 mg une fois par jour.
Artérite à cellules géantes
La dose recommandée de RINVOQ est de 15 mg une fois par jour en association avec un programme thérapeutique dégressif des corticoïdes. Tous les patients doivent avoir préalablement commencé une corticothérapie avant le début du traitement par RINVOQ, et la dose doit avoir été réduite à ≤60 mg d'équivalent prednisone avant le début du traitement par RINVOQ. Un traitement "de novo" par RINVOQ avec début simultané d'une corticothérapie n'a pas été étudié. RINVOQ 15 mg une fois par jour peut être poursuivi en monothérapie après la fin de la corticothérapie dégressive. Un traitement au-delà de 52 semaines peut être envisagé en tenant compte de l'activité de la maladie et du risque des patients de MACE, de TEV et de maladies malignes.
Dermatite atopique
Adultes
La dose orale recommandée de RINVOQ est de 15 mg une fois par jour.
Traitement topique adjuvant
RINVOQ peut être utilisé avec ou sans corticostéroïdes topiques. Les inhibiteurs de la calcineurine topiques peuvent être utilisés de façon intermittente sur les zones sensibles comme le visage, le cou, les zones intertrigineuses et les parties génitales.
Le traitement par RINVOQ doit être interrompu lorsqu'il n'apporte pas de bénéfice clinique au bout de 12 semaines.
Colite ulcéreuse
Induction
-La dose d'induction recommandée de RINVOQ est de 45 mg une fois par jour pendant 8 semaines.
-Chez les patients n'ayant pas présenté un bénéfice thérapeutique suffisant jusqu'à la semaine 8 (voir rubrique "Propriétés/effets" ), l'utilisation de RINVOQ 45 mg une fois par jour pendant 8 semaines supplémentaires peut être envisagée en tenant compte du risque des patients de MACE, de TEV et de maladies malignes.
-Il n'existe pas de données justifiant le bénéfice d'un traitement d'induction au-delà de 16 semaines. RINVOQ doit être définitivement arrêté chez les patients ne présentant aucun signe de bénéfice thérapeutique jusqu'à la semaine 16.
Entretien (pour les patients présentant une réponse clinique après 8 ou 16 semaines d'induction)
-La dose d'entretien recommandée de RINVOQ est de 15 mg ou 30 mg une fois par jour.
-Une dose de 30 mg peut être envisagée pour les patients présentant une activité élevée de la maladie, qui ont eu besoin d'un traitement d'induction de 16 semaines ou qui n'ont pas obtenu une réponse suffisante avec 15 mg une fois par jour (voir la rubrique "Propriétés/effets" ), en tenant compte du risque des patients de MACE, de TEV et de maladies malignes (voir "Mises en garde et précautions" .
-La dose d'entretien efficace la plus faible doit toujours être utilisée.
-Chez les patients âgés de 65 ans et plus, la dose d'entretien recommandée est de 15 mg une fois par jour.
-Chez les patients ayant répondu au traitement par RINVOQ, les corticostéroïdes peuvent être réduits et/ou arrêtés, en fonction de la norme de soins.
Pour les ajustements de dose en cas d'administration concomitante des inhibiteurs puissants du cytochrome P450 (CYP) 3A4, voir "Interactions" .
Maladie de Crohn
Induction
-La dose d'induction recommandée de RINVOQ est de 45 mg une fois par jour pendant 12 semaines.
-Chez les patients n'ayant pas obtenu un bénéfice thérapeutique suffisant jusqu'à la semaine 12 (voir rubrique "Propriétés/effets" ), une induction prolongée de 12 semaines supplémentaires à une dose de 30 mg une fois par jour peut être envisagée en tenant compte du risque des patients de MACE, de TEV et de maladies malignes.
-RINVOQ doit être définitivement arrêté chez les patients ne présentant aucun signe de bénéfice thérapeutique après un traitement de 24 semaines au total.
Entretien (pour les patients présentant une réponse clinique après 12 ou 24 semaines d'induction)
-La dose d'entretien recommandée de RINVOQ est de 15 mg ou 30 mg une fois par jour.
-Une dose de 30 mg peut être envisagée pour les patients présentant une activité élevée de la maladie, qui ont eu besoin d'un traitement d'induction de 24 semaines ou qui n'ont pas obtenu une réponse suffisante avec 15 mg une fois par jour (voir la rubrique "Propriétés/effets" ), en tenant compte du risque des patients de MACE, de TEV et de maladies malignes (voir "Mises en garde et précautions" ).
-La dose d'entretien efficace la plus faible doit toujours être utilisée.
-Chez les patients âgés de 65 ans et plus, la dose d'entretien recommandée est de 15 mg une fois par jour.
Chez les patients répondant au traitement d'induction ou d'entretien par RINVOQ, les corticostéroïdes peuvent être réduits et/ou arrêtés, en fonction de la norme de soins.
Pour les ajustements de dose en cas d'administration concomitante des inhibiteurs puissants du CYP3A4, voir "Interactions" .
Interactions
Pour les patients atteints de colite ulcéreuse et de la maladie de Crohn prenant de puissants inhibiteurs du CYP3A4 (par ex. kétoconazole, clarithromycine), la dose d'induction recommandée est de 30 mg une fois par jour et la dose d'entretien recommandée est de 15 mg une fois par jour (voir "Interactions" ).
Type d'utilisation
La dose orale recommandée de RINVOQ peut être prise avec ou sans aliments. Les comprimés de RINVOQ doivent être avalés entiers. Ils ne doivent pas être divisés, broyés ou mâchés.
Instauration du traitement
Il est recommandé de ne pas utiliser RINVOQ chez des patients ayant une numération absolue des lymphocytes (NAL) inférieure à 500 cellules/mm3, une numération absolue des neutrophiles (NAN) inférieure à 1000 cellules/mm3 ou un taux d'hémoglobine inférieur à 8 g/dl.
Interruption du traitement
Si un patient présente une infection grave, le traitement avec RINVOQ doit être interrompu jusqu'à ce que l'infection soit sous contrôle (voir "Mises en garde et précautions" ).
Tableau 1: Interruption recommandée de l'administration en présence de valeurs d'analyse anormales
Paramètre biologique Mesure
Numération absolue Le traitement doit être interrompu si la NAN est < 1000 cellules/mm3 et
des neutrophiles peut être repris lorsqu'elle repasse au-dessus de cette valeur.
(NAN)
Numération absolue Le traitement par RINVOQ doit être interrompu si la NAL est < 500
des lymphocytes (NAL) cellules/mm3 et peut être repris lorsqu'elle repasse au-dessus de cette
valeur.
Hémoglobine (Hb) Le traitement doit être interrompu si le taux d'hémoglobine est < 8 g/dl et
peut être repris lorsque l'Hb repasse au-dessus de cette valeur.
Transaminases Le traitement doit être interrompu temporairement en cas de suspicion d'une
hépatiques lésion hépatique induite par le médicament.
Oubli d'une dose
Lorsqu'une dose de RINVOQ a été oubliée et que le patient s'en rend compte plus de 10 heures avant la prochaine prise prévue, conseillez-lui de prendre une dose dès que possible, puis de prendre la dose suivante à l'heure habituelle. Lorsqu'une dose a été oubliée et que le patient s'en rend compte moins de 10 heures avant la prochaine prise prévue, conseillez-lui de ne pas prendre la dose oubliée et de prendre une seule dose le jour suivant comme prévu. Conseillez au patient de ne pas doubler la dose pour rattraper une dose oubliée.
Immunosuppresseurs
L'association avec d'autres immunosuppresseurs puissants comme l'azathioprine, la 6-mercaptopurine, la ciclosporine, le tacrolimus et les DMARD biologiques ou avec d'autres inhibiteurs des Janus kinases (JAK) n'a pas été étudiée dans des études cliniques et n'est pas recommandée.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
L'administration de RINVOQ n'est pas recommandée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) (voir "Pharmacocinétique" ).
Polyarthrite rhumatoïde, arthrite psoriasique, spondylarthrite ankylosante, artérite à cellules géantes et dermatite atopique
Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) à modérée (Child-Pugh B).
Colite ulcéreuse et maladie de Crohn
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child Pugh A) ou modérée (Child Pugh B), la posologie recommandée est la suivante:
-Induction: 30 mg une fois par jour
-Entretien: 15 mg une fois par jour
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée. L'utilisation de RINVOQ n'a pas été étudiée chez des patients atteints d'insuffisance rénale terminale (débit de filtration glomérulaire estimé < 15 ml/min/1,73 m2) et n'est donc pas recommandée chez ces patients.
Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, la posologie recommandée est la suivante:
Tableau 2: Posologie recommandée en cas d'insuffisance rénale sévèrea
Indication Posologie recommandée
(une fois par jour)
Polyarthrite rhumatoïde, arthrite psoriasique, spondylarthrite 15 mg
ankylosante, artérite à cellules géantes, dermatite atopique
Colite ulcéreuse et maladie de Crohn Dose d'induction: 30 mg
Dose d'entretien: 15 mg
a Débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) de 15 à < 30
ml/min/1,73 m2
Patients âgés
Des données limitées sont disponibles pour les patients à partir de 75 ans, pour toutes les indications hormis l'artérite à cellules géantes. Chez les patients âgés de 65 ans ou plus, les effets indésirables, y compris des infections graves, ont été plus fréquents.Pour la colite ulcéreuse et la maladie de Crohn, des doses supérieures à 15 mg une fois par jour en traitement d'entretien ne sont pas recommandées chez les patients âgés de 65 ans et plus (voir "Effets indésirables" ).
Enfants et adolescents
La sécurité à long terme de RINVOQ n'a pas encore été établie chez les enfants et adolescents âgés de 0 à moins de 18 ans.
Contre-indications
Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients (voir "Composition" ).
Patients atteints de tuberculose active.
Mises en garde et précautions
Utilisation chez les patients âgés de plus de 65 ans
Étant donné le risque élevé d'infections graves, d'infarctus du myocarde et de maladies malignes associé aux inhibiteurs des JAK chez les patients de plus de 65 ans, RINVOQ doit faire l'objet de précautions particulières chez les patients dans cette tranche d'âge atteints de colite ulcéreuse ou de la maladie de Crohn et doit être utilisé uniquement si des alternatives thérapeutiques adéquates ne sont pas disponibles pour les patients dans cette tranche d'âge atteints de polyarthrite rhumatoïde, d'arthrite psoriasique, de spondylarthrite ankylosante, d'artérite à cellules géantes ou de dermatite atopique (voir les détails complémentaires à la rubrique "Mises en garde et précautions" ).
Chez les patients âgés de 65 ans et plus, le risque d'effets indésirables est accru avec RINVOQ 30 mg une fois par jour. La dose recommandée pour l'utilisation à long terme pour ce groupe de patients est de 15 mg une fois par jour.
Induction prolongée en cas de colite ulcéreuse
Les données relatives aux patients suivant une induction prolongée (16 semaines) sont limitées. On ne peut pas exclure un risque accru d'effets indésirables pour ces patients.
Infections graves
Des infections graves, dont certaines ayant eu une issue fatale, ont été rapportées chez des patients sous RINVOQ. Les infections graves les plus fréquentes rapportées sous RINVOQ étaient des pneumonies, des cellulites et des infections des voies urinaires (voir "Effets indésirables" ). Des cas d'infections opportunistes ont été rapportés sous RINVOQ: tuberculose, zona sur plusieurs dermatomes, candidose orale/œsophagienne et cryptococcose.
Un taux plus élevé d'infections graves a été observé sous RINVOQ 30 mg par rapport à RINVOQ 15 mg.
L'administration de RINVOQ doit être évitée chez les patients atteints d'une infection active grave, y compris d'infections localisées.
Une évaluation du rapport bénéfice-risque doit être réalisée avant le début du traitement avec RINVOQ dans les cas suivants:
chez les patients présentant des infections chroniques ou récidivantes,
chez les patients exposés à la tuberculose,
chez les patients présentant une infection grave ou opportuniste à l'anamnèse,
chez les patients vivant dans des régions de tuberculose endémique ou de mycoses endémiques ou ayant voyagé dans de telles régions,
ou
chez les patients présentant des pathologies sous-jacentes qui les rendent sensibles aux infections.
Les patients doivent être étroitement observés pendant et après le traitement avec RINVOQ afin de déceler les signes et symptômes d'infection. Le traitement avec RINVOQ doit être interrompu si le patient développe une infection grave ou opportuniste. Si une nouvelle infection apparaît chez un patient sous traitement avec RINVOQ, celui-ci doit immédiatement subir tous les examens de diagnostic appropriés pour les patients immunodéficients, et le traitement antimicrobien correspondant doit être mis en place. Le patient doit être étroitement surveillé et le traitement avec RINVOQ doit être interrompu au cas où le patient ne répondrait pas au traitement antimicrobien. Le traitement avec RINVOQ peut être repris dès que l'infection est sous contrôle.
Tuberculose
Un dépistage de la tuberculose doit être réalisé avant le début du traitement avec RINVOQ. RINVOQ ne doit pas être utilisé chez les patients porteurs d'une tuberculose active. Une prophylaxie antituberculeuse doit être mise en place avant le traitement avec RINVOQ chez les patients porteurs d'une tuberculose latente non traitée. Une consultation chez un médecin spécialisé dans le traitement de la TB est recommandée pour décider s'il est approprié d'initier un traitement anti-TB pour un patient donné. Les patients doivent être surveillés afin de détecter l'apparition de signes et symptômes de tuberculose, y compris si la recherche d'une infection tuberculeuse latente a donné un résultat négatif avant le début du traitement.
Réactivation virale
Des réactivations virales ont été rapportées dans des études cliniques, y compris des réactivations du virus de l'herpès (p.ex. zona) et du virus de l'hépatite B (voir "Effets indésirables" ). Le risque de zona semble être plus élevé chez les patients traités par RINVOQ au Japon. Si un patient développe un zona, une interruption temporaire du traitement avec RINVOQ jusqu'à la fin de l'épisode doit être envisagée.
Un dépistage de l'hépatite virale selon les directives cliniques doit être réalisé avant le début et au cours du traitement avec RINVOQ et le patient doit être surveillé afin de déceler toute réactivation. Les patients testés positifs aux anticorps anti-VHC et à l'ARN du virus de l'hépatite C ont été exclus des études cliniques. Les patients testés positifs à l'antigène de surface du virus de l'hépatite B ou à l'ADN du virus de l'hépatite B ont été exclus des études cliniques. Un hépatologue doit être consulté lorsque l'ADN du virus de l'hépatite B est détecté au cours du traitement avec RINVOQ.
Vaccinations
Aucune donnée n'est disponible concernant la réponse à la vaccination par des vaccins vivants chez les patients traités avec RINVOQ. L'état actuel des données ne permet pas d'évaluer complètement dans quelle mesure RINVOQ inhibe la réponse immunitaire aux néoantigènes et/ou aux antigènes de rappel. Avant de commencer la thérapie par RINVOQ, il est recommandé d'actualiser le statut vaccinal du patient, notamment les vaccinations contre la varicelle/le zona, selon la situation (voir "Propriétés/Effets" ). L'utilisation de vaccins vivants atténués n'est pas recommandée pendant ou immédiatement avant un traitement avec RINVOQ. Si un vaccin vivant est envisagé avant le traitement par RINVOQ, la période entre le vaccin vivant et le traitement par RINVOQ doit respecter les directives actuelles en matière de vaccination pour les principes actifs immunomodulateurs. Conformément à ces directives, un vaccin vivant contre l'herpès-zona ne doit être administré qu'aux patients ayant une anamnèse de varicelle ou de varicelle-zona positive connue. Le vaccin doit être administré 4 semaines avant le traitement par un agent immunomodulateur actif tel que RINVOQ.
Mortalité globale
Dans une vaste étude de sécurité randomisée, réalisée après la mise sur le marché d'un autre inhibiteur des JAK chez des patients atteints de PR âgés de 50 ans et plus, présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire, un taux de mortalité global plus élevé a été observé, y compris par mort subite d'origine cardiovasculaire, chez les patients qui étaient traités avec l'inhibiteur des JAK, par rapport aux patients traités avec les inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale (TNF). Évaluez le rapport bénéfice/risque pour chaque patient avant de commencer ou de poursuivre une thérapie par RINVOQ.
Maladies tumorales malignes
Des tumeurs, y compris des lymphomes, ont été rapportées dans des études cliniques avec RINVOQ (voir "Effets indésirables" ). Un taux de maladies tumorales malignes (imputables au NMSC) plus élevé a été observé sous RINVOQ 30 mg par rapport à RINVOQ 15 mg. Dans une vaste étude de sécurité randomisée réalisée après la mise sur le marché, chez des patients à partir de 50 ans atteints de polyarthrite rhumatoïde et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire, on a observé sous un autre inhibiteur des JAK, une incidence plus élevée de maladies tumorales, en particulier de cancer du poumon, de lymphome et de cancer de la peau non mélanocytaire (NMSC), comparativement aux inhibiteurs du TNF. Dans cette étude, un risque encore plus élevé de maladies tumorales malignes a été démontré chez les patients de plus de 65 ans et chez les patients fumeurs ou anciens fumeurs.
RINVOQ doit faire l'objet de précautions particulières chez les patients atteints de colite ulcéreuse ou de la maladie de Crohn et ne doit être utilisé chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, de rhumatisme psoriasique, de spondylarthrite ankylosante, d'artérite à cellules géantes ou de dermatite atopique que lorsque des alternatives thérapeutiques appropriées ne sont pas disponibles. Cette précaution s'applique aux patients suivants:
-Patients âgés de plus de 65 ans,
-Patients fumeurs ou anciens fumeurs,
-Patients présentant d'autres facteurs de risque pour les maladies malignes (par exemple, présence ou antécédents de maladies malignes, à l'exception d'un cancer de la peau non mélanocytaire traité avec succès).
Cancer de la peau non mélanocytaire (NMSC)
Des NMSC ont été rapportés chez des patients traités avec RINVOQ. Dans une vaste étude de sécurité randomisée, réalisée après la mise sur le marché d'un autre inhibiteur des JAK, chez des patients atteints de PR âgés de 50 ans et plus présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire, une augmentation globale des cas de NMSC a été observée, y compris de carcinomes épidermoïdes de la peau, chez les patients qui étaient traités avec l'inhibiteur des JAK, par rapport aux inhibiteurs du TNF. Comme l'incidence des NMSC chez les patients âgés et chez les patients ayant des antécédents de NMSC est plus élevée, il convient de traiter ces patients avec prudence. Des examens réguliers de la peau sont recommandés chez les patients présentant un risque accru de cancer de la peau (voir "Effets indésirables" ).
Évènements thromboemboliques
Des évènements thromboemboliques (thrombose veineuse profonde de la jambe, embolie pulmonaire et thrombose artérielle) ont été rapportés sous traitement avec des inhibiteurs des JAK, y compris RINVOQ, avec parfois une issue fatale.
Dans une vaste étude de sécurité randomisée, avec contrôle actif, chez des patients à partir de 50 ans atteints de polyarthrite rhumatoïde et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire, on a observé sous un autre inhibiteur des JAK, une incidence plus élevée et dose-dépendante d'événements thromboemboliques, y compris d'embolie pulmonaire, par rapport aux patients recevant des inhibiteurs du TNF. La plupart de ces événements étaient graves et quelques-uns ont entraîné le décès du patient.
Les médecins prescripteurs doivent évaluer les facteurs de risque d'événements thromboemboliques des patients avant le début du traitement et régulièrement pendant le traitement. Examinez immédiatement les patients présentant des signes et des symptômes d'événement thromboembolique et arrêtez le traitement par RINVOQ chez les patients pour lesquels vous soupçonnez un événement thromboembolique, quelle que soit la dose ou l'indication.
Réactions d'hypersensibilité
De graves réactions d'hypersensibilité, dont l'anaphylaxie et l'angio-œdème, ont été signalées lors d'études cliniques chez des patients sous traitement par RINVOQ. En cas d'apparition d'une réaction d'hypersensibilité cliniquement significative, le traitement par RINVOQ doit être interrompu et une thérapie appropriée doit être instaurée (voir "Effets indésirables" ).
Toxicité embryonnaire/fœtale
Des études effectuées chez l'animal ont montré que RINVOQ peut nuire au fœtus. Les femmes en mesure de procréer doivent être informées du risque potentiel pour un fœtus et être incitées à utiliser une méthode contraceptive fiable (voir "Grossesse, Allaitement" ).
Perforations gastro-intestinales
Des perforations gastro-intestinales ont rarement été observées sous traitement avec RINVOQ. Des cas de perforations gastro-intestinales ont été rapportés dans les études cliniques ainsi qu'après la mise sur le marché. RINVOQ devrait être utilisé avec précaution chez les patients pouvant présenter un risque de perforation gastro-intestinale (par ex., patients présentant une diverticulose ou ayant présenté une diverticulite dans le passé, et les patients prenant des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), des corticostéroïdes ou des opioïdes). Les patients présentant de nouveaux signes et symptômes abdominaux devraient être examinés immédiatement afin de détecter rapidement une diverticulite ou une perforation gastro-intestinale.
Anomalies hématologiques
Neutropénie: le traitement avec RINVOQ a été associé à une augmentation de l'incidence des neutropénies (NAN < 1000 cellules/mm3). Il n'y avait pas de relation évidente entre une numération des neutrophiles basse et l'apparition d'infections graves.
Lymphopénie: des NAL inférieures à 500 cellules/mm3 ont été rapportées dans des études cliniques sur RINVOQ. Il n'y avait pas de relation évidente entre une numération des lymphocytes basse et l'apparition d'infections graves.
Anémie: une baisse du taux d'hémoglobine en dessous de 8 g/dl a été rapportée dans des études cliniques sur RINVOQ.
La plupart des modifications des paramètres sanguins précitées étaient transitoires et ont régressé après une interruption temporaire du traitement.
Ces paramètres doivent être déterminés lors de l'examen de routine du patient avant le début ainsi que pendant le traitement. Le traitement ne doit pas être commencé et/ou doit être interrompu temporairement chez les patients remplissant les critères du tableau 1 (voir "Posologie/Mode d'emploi" ).
Événements cardiovasculaires indésirables graves (MACE)
Dans une vaste étude randomisée, avec contrôle actif, chez des patients à partir de 50 ans atteints de polyarthrite rhumatoïde et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire, on a observé sous un autre inhibiteur des JAK, une incidence plus élevée de MACE (définis comme un décès d'origine cardiovasculaire, un infarctus du myocarde non mortel et un accident vasculaire cérébral non mortel), comparativement aux inhibiteurs du TNF. Dans cette étude, un risque accru de MACE a été mis en évidence chez les patients de plus de 65 ans, chez les patients fumeurs ou anciens fumeurs et chez les patients présentant des facteurs de risque cardiovasculaire.
RINVOQ doit faire l'objet de précautions particulières chez les patients atteints de colite ulcéreuse ou de la maladie de Crohn et ne doit être utilisé chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, de rhumatisme psoriasique, de spondylarthrite ankylosante, d'artérite à cellules géantes ou de dermatite atopique que lorsque des alternatives thérapeutiques appropriées ne sont pas disponibles. Cette précaution s'applique aux patients suivants:
-Patients âgés de plus de 65 ans,
-Patients fumeurs ou anciens fumeurs,
-Patients présentant d'autres facteurs de risque cardiovasculaire.
Lipémie
Le traitement avec RINVOQ a été associé à une augmentation des taux de lipides, notamment du cholestérol total, du cholestérol LDL (Low-Density Lipoprotein) et du cholestérol HDL (High-Density Lipoprotein) (voir "Effets indésirables" ). Le taux de cholestérol LDL élevé est revenu aux valeurs d'avant traitement après un traitement avec une statine. L'effet de cette augmentation des lipides sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaire n'a pas été étudié.
L'observation des patients doit commencer douze semaines après le début du traitement et être poursuivie ensuite selon les directives cliniques internationales concernant l'hyperlipidémie.
Hypoglycémie chez des patients suivant un traitement contre le diabète
Des cas d'hypoglycémie ont été rapportés suite à l'instauration d'un traitement par des inhibiteurs des JAK chez des patients ayant reçu des médicaments contre le diabète. Il peut être nécessaire d'ajuster la dose du médicament antidiabétique en cas d'hypoglycémie.
Élévation des transaminases hépatiques
Par rapport au placebo, le traitement avec RINVOQ a été associé à une élévation plus fréquente des enzymes hépatiques.
Ces paramètres doivent être déterminés lors de l'examen de routine du patient avant le début ainsi que pendant le traitement. Il est recommandé de déterminer immédiatement la cause de l'élévation des enzymes hépatiques afin d'identifier une potentielle lésion du foie due aux médicaments.
Si des élévations de l'ALAT ou de l'ASAT sont observées lors des examens de routine du patient et qu'une lésion hépatique d'origine médicamenteuse est suspectée, RINVOQ doit être interrompu jusqu'à ce que ce diagnostic soit exclu.
Résidus de médicaments dans les selles
Des cas de résidus médicamenteux dans les selles ou les effluents de stomie ont été signalés chez des patients traités par RINVOQ. La plupart des rapports décrivaient des troubles gastro-intestinaux anatomiques (entre autres, iléostomie, colostomie, résection intestinale) ou fonctionnels avec des temps de transit gastro-intestinal raccourcis. Demandez aux patients de contacter leur professionnel de santé si des résidus de médicaments sont observés à plusieurs reprises. Surveillez cliniquement les patients et envisagez un autre traitement en cas de réponse thérapeutique inadéquate.
Interactions
Effets possibles d'autres médicaments sur la pharmacocinétique de l'upadacitinib
L'upadacitinib est métabolisé in vitro par le CYP3A et, dans une faible mesure, également par le CYP2D6.
Inhibiteurs puissants du CYP3A4
L'exposition à l'upadacitinib est augmentée en cas d'administration concomitante des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. le kétoconazole, l'itraconazole, le posaconazole, le voriconazole, la clarithromycine et le pamplemousse). RINVOQ 15 mg une fois par jour doit être utilisé avec prudence chez les patients sous traitement à long terme avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4. Pour les patients atteints de maladies inflammatoires chroniques de l'intestin qui prennent de puissants inhibiteurs du CYP3A4, la dose d'induction recommandée est de 30 mg une fois par jour et la dose d'entretien recommandée est de 15 mg une fois par jour (voir "Posologie/Mode d'emploi" ). Des alternatives aux puissants inhibiteurs du CYP3A4 doivent être envisagées en cas d'utilisation sur le long terme. Les aliments ou boissons contenant du pamplemousse devraient être évités pendant l'utilisation d'upadacitinib.
Inducteurs puissants du CYP3A4
L'exposition à l'upadacitinib est diminuée en cas d'administration concomitante avec des inducteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. rifampicine), ce qui pourrait réduire l'effet thérapeutique de RINVOQ (voir "Pharmacocinétique" ).
La co-administration de RINVOQ et d'inducteurs puissants du CYP3A4 n'est pas recommandée.
Autres interactions
Le méthotrexate, les inhibiteurs de l'OATP1B et les médicaments modifiant le pH (p.ex. antiacides ou inhibiteurs de la pompe à protons) n'ont pas d'influence sur l'exposition plasmatique à l'upadacitinib. Le phénotype métabolique du CYP2D6 n'a pas eu d'influence sur la pharmacocinétique de l'upadacitinib, ce qui permet de conclure que les inhibiteurs du CYP2D6 n'ont pas d'effet cliniquement pertinent sur l'exposition à l'upadacitinib.
Le tableau 3 présente l'effet des médicaments co-administrés sur l'exposition plasmatique à l'upadacitinib.
Tableau 3. Interactions médicamenteuses: modification de la pharmacocinétique de l'upadacitinib en présence de médicaments co-administrés
Rapport (IC à 90 %)a
Médicament co-admini Schéma thérapeutique Schéma thérapeutique N Cmax AUC Incidence clinique
stré du médicament de l'upadacitinib
co-administré
Méthotrexate 10 à 25 mg par 6, 12 ou 24 mg deux 10 0,97 (0,86-1,09) 0,99 (0,93-1,06) Pas d'ajustement de
semaine pendant au fois par jourb x 26 la dose
moins 4 semaines jours
Inhibiteur puissant 400 mg 1 fois/jour Dose unique 3 mgb 11 1,70(1,55-1,89) 1,75(1,62-1,88) La posologie recomma
du CYP3A4: Kétoconaz x 6 jours ndée est de 15 mg
ole une fois par jour
en cas de polyarthri
te rhumatoïde,
d'arthrite psoriasiq
ue, de spondylarthri
te ankylosante,
d'artérite à cellule
s géantes et de
dermatite atopique.
Prudence en cas
d'utilisation à
long terme. En cas
de colite ulcéreuse
et de maladie de
Crohn, la dose
d'induction doit
être réduite à 30
mg et la dose
d'entretien à 15 mg
en cas d'association
avec des inhibiteur
s puissants du
CYP3A4. Des alternat
ives aux puissants
inhibiteurs du
CYP3A4 doivent être
envisagées en cas
d'utilisation sur
le long terme.
Inducteur puissant 600 mg 1 fois/jour Dose unique 12 mgb 12 0,49(0,44-0,55) 0,39(0,37-0,42) Peut réduire l'effet
du CYP3A4: Rifampici x 9 jours . Prise concomitan
ne te non recommandée.
Inhibiteur de Dose unique 600 mg Dose unique 12 mgb 12 1,14 (1,02-1,28) 1,07 (1,01-1,14) Aucun ajustement
l'OATP1B: Rifampicin posologique n'est
e recommandé en cas
d'administration
concomitante d'upada
citinib et d'inhibit
eurs de l'OATP1B.
IC: intervalle de confiance
a Rapports pour la Cmax et l'AUC lorsque l'upadacitinib est co-administré avec le médicament indiqué par rapport à l'administration de l'upadacitinib seul
b L'upadacitinib était administré sous une forme à libération immédiate
Effets possibles de l'upadacitinib sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
Des études in vitro indiquent que l'upadacitinib n'inhibe pas l'activité des enzymes du cytochrome P450 (CYP) (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4) à des concentrations cliniquement pertinentes. Des études in vitro indiquent que l'upadacitinib, à des concentrations cliniquement pertinentes, induit le CYP3A4 mais pas le CYP2B6 ni le CYP1A2. Des études in vitro indiquent que l'upadacitinib, à des concentrations cliniquement pertinentes, n'inhibe pas les transporteurs P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 et MATE2K.
Des études cliniques indiquent que l'upadacitinib n'a pas d'effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique des médicaments administrés simultanément. Après la prise de 30 mg et 45 mg d'upadacitinib une fois par jour, les effets des deux doses sur les différentes enzymes du CYP (CYP1A2, CYP3A, CYP2C9 et CYP2C19) ont été similaires, à l'exception de l'effet sur le CYP2D6. Après la prise de 30 mg et 45 mg d'upadacitinib une fois par jour, une induction faible du CYP3A4 a été observée. Une inhibition faible du CYP2D6 a été observée lors de l'utilisation d'upadacitinib à 45 mg, mais pas à 30 mg.
Le tableau 4 présente l'effet de l'upadacitinib sur l'exposition plasmatique aux médicaments co-administrés.
Tableau 4. Interactions médicamenteuses: modification de la pharmacocinétique de médicaments co-administrés en présence de l'upadacitinib
Rapport (IC à 90 %)a
Médicament co-admini Schéma thérapeutique Schéma thérapeutique N Cmax AUC Incidence clinique
stré du médicament de l'upadacitinib
co-administré
Méthotrexate 10 à 25 mg par 6, 12 ou 24 mg deux 10 1,03 (0,86-1,23) 1,14 (0,91-1,43) Pas d'ajustement de
semaine pendant au fois par jourb x 26 la dose
moins 4 semaines jours
Substrat sensible Dose unique 200 mg 45 mg 1 fois/jourc 18 1,05 (0,97-1,14) 1,04 (0,95-1,13) Pas d'ajustement de
du CYP1A2: Caféine x 11 jours la dose
Substrat sensible Dose unique 5 mg 30 mg 1 fois/jourc 20 0,74(0,68-0,80) 0,74(0,68-0,80) Pas d'ajustement de
du CYP3A: Midazolam x 10 jours la dose
Substrat sensible Dose unique 5 mg 45 mg 1 fois/jourc 19 0,75(0,69-0,83) 0,76(0,69-0,83) Pas d'ajustement de
du CYP3A: Midazolam x 10 jours la dose
Substrat sensible Dose unique 30 mg 30 mg 1 fois/jourc 20 1,09 (0,98-1,21) 1,07 (0,95-1,22) Pas d'ajustement de
du CYP2D6: Dextromét x 11 jours la dose
horphane
Substrat sensible Dose unique 30 mg 45 mg 1 fois/jourc 19 1,30 (1,13 - 1,50) 1,35 (1,18 - 1,54) Pas d'ajustement de
du CYP2D6: Dextromét x 11 jours la dose
horphane
Substrat sensible Dose unique 10 mg 45 mg 1 fois/jourc 18 1,18 (1,05-1,33) 1,12 (1,05-1,20) Pas d'ajustement de
du CYP2C9: Warfarine x 11 jours la dose
Marqueur sensible Dose unique de 40 45 mg 1 fois/jourc 18 - 0,96 (0,90-1,02) Pas d'ajustement de
du CYP2C19: rapport mg d'oméprazole x 11 jours la dose
métabolique (metabol
ic ratio) entre le
5-OH-oméprazole et
l'oméprazole
Substrat du CYP2B6: Dose unique 150 mg 30 mg 1 fois/jourc 22 0,87 (0,79-0,96) 0,92 (0,87-0,98) Pas d'ajustement de
Bupropion x 11 jours la dose
Rosuvastatine Dose unique 5 mg 30 mg 1 fois/jourc 12 0,77(0,63-0,94) 0,67(0,56-0,82) Pas d'ajustement de
x 10 jours la dose
Atorvastatine Dose unique 10 mg 30 mg 1 fois/jourc 24 0,88(0,79-0,97) 0,77(0,70-0,85) Pas d'ajustement de
x 10 jours la dose
Contraceptifs Dose unique 0,03 mg 30 mg 1 fois/jourc 22 0,96 (0,89-1,02) 1,11 (1,04-1,19) Pas d'ajustement de
oraux: Éthinylestrad x 14 jours la dose
iol
Contraceptifs Dose unique 0,15 mg 30 mg 1 fois/jourc 22 0,96 (0,87-1,06) 0,96 (0,85-1,07) Pas d'ajustement de
oraux: Lévonorgestre x 14 jours la dose
l
IC: intervalle de confiance
a Rapports pour la Cmax et l'AUC lorsque l'upadacitinib est co-administré avec le médicament indiqué par rapport à l'administration de l'upadacitinib seul
b Formulation à libération immédiate
c Formulation à libération prolongée
En cas d'administration concomitante d'upadacitinib, aucun ajustement posologique des substrats du CYP3A, des substrats du CYP2D6, de la rosuvastatine ou de l'atorvastatine n'est recommandé. L'upadacitinib n'a pas d'influence notable sur l'exposition plasmatique à l'éthynylestradiol, au lévonorgestrel, au méthotrexate ou aux médicaments qui sont des substrats de métabolisation par CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19 ou CYP2C9.
Grossesse, allaitement
Grossesse
Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'emploi chez la femme enceinte. Les expérimentations animales ont révélé une toxicité de reproduction (voir "Données précliniques" ). L'upadacitinib s'est avéré tératogène chez le rat et le lapin et a eu des effets sur les os des fœtus de rat et le cœur des fœtus de lapin lors de l'exposition in utero.
RINVOQ ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue. Les femmes en âge de procréer doivent être avisées d'utiliser une méthode contraceptive fiable pendant le traitement et jusqu'à 4 semaines après la dernière dose de RINVOQ.
Lorsqu'une patiente se trouve enceinte pendant le traitement par RINVOQ, les futurs parents doivent être informés du risque potentiel pour le fœtus.
Allaitement
On ne sait pas si l'upadacitinib ou ses métabolites passent dans le lait maternel. Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l'animal ont montré que l'upadacitinib passe dans le lait maternel.
Un risque pour les nouveau-nés et nourrissons est possible. RINVOQ ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement. La décision d'arrêter soit l'allaitement, soit le traitement par RINVOQ doit être prise en tenant compte des bénéfices de l'allaitement pour l'enfant autant que des bénéfices du traitement pour la mère.
Fertilité
L'influence de l'upadacitinib sur la fertilité humaine n'a pas été étudiée. Les études chez l'animal n'ont mis en évidence aucun effet sur la fertilité (voir "Données précliniques" ).
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
L'upadacitinib peut avoir un effet mineur sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines car des sensations vertigineuses et des vertiges rotatoires peuvent survenir pendant le traitement par RINVOQ (voir "Effets indésirables" ).
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Dans les études cliniques contrôlées contre placebo portant sur la polyarthrite rhumatoïde, l'arthrite psoriasique et la spondylarthrite ankylosante, les effets indésirables (EI) les plus fréquemment rapportés, apparus chez ≥2 % des patients traités par RINVOQ 15 mg ont été les infections des voies respiratoires supérieures, créatine phosphokinase (CPK) sanguine élevée, l'augmentation de l'alanine aminotransférase, la bronchite, les nausées, la neutropénie, la toux, l'augmentation de l'aspartate aminotransférase et l'hypercholestérolémie.
Dans les études cliniques contrôlées contre placebo portant sur la dermatite atopique, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥2 % des patients) sous RINVOQ 15 mg ont été les infections des voies respiratoires supérieures, l'acné, l'herpès simplex, les céphalées, CPK sanguine élevée, la toux, la folliculite, les douleurs abdominales, les nausées et la grippe.
Dans les études cliniques contrôlées contre placebo portant sur le traitement d'induction et d'entretien de la colite ulcéreuse et de la maladie de Crohn, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥3 % des patients) sous RINVOQ 45 mg, 30 mg ou 15 mg ont été les infections des voies respiratoires supérieures, la fièvre, CPK sanguine élevée, l'anémie, les céphalées, l'acné, le zona, la neutropénie, l'éruption, la pneumonie, l'hypercholestérolémie, la bronchite, l'augmentation de l'aspartate aminotransférase, la fatigue, la folliculite, l'augmentation de l'alanine aminotransférase, l'herpès simplex et la grippe.
Les effets indésirables graves les plus fréquents étaient des infections graves (voir "Mises en garde et précautions" ).
Polyarthrite rhumatoïde
Au total, 4443 patients ont été traités par RINVOQ dans des études cliniques portant sur la polyarthrite rhumatoïde, ce qui correspond à une exposition de 5263 patients-années. Parmi ces patients, 2972 ont été traités avec RINVOQ pendant au moins un an. Dans des études de phase III, 2630 patients ont reçu au moins une dose de RINVOQ 15 mg; 1607 de ces patients ont été traités pendant au moins un an.
Trois études contrôlées avec un placebo (1035 patients sous RINVOQ 15 mg une fois par jour et 1042 patients sous placebo) ont été prises en compte pour l'évaluation de la sécurité de RINVOQ 15 mg par rapport au placebo pour une durée de traitement allant jusqu'à 12-14 semaines après le début du traitement.
Arthrite psoriasique
Au total, 1827 patients ont été traités par RINVOQ dans des études cliniques sur l'arthrite psoriasique, ce qui correspond à une exposition de 1639,2 patients-années. Parmi ces patients, 722 ont été traités par RINVOQ pendant au moins un an. Dans des études de phase III, 907 patients ont reçu au moins une dose de RINVOQ 15 mg; 359 de ces patients ont été traités pendant au moins un an.
Deux études contrôlées contre placebo (640 patients sous RINVOQ 15 mg une fois par jour et 635 patients sous placebo) ont été prises en compte pour l'évaluation de la sécurité de RINVOQ 15 mg par rapport au placebo pour une durée de traitement allant jusqu'à 24 semaines après le début du traitement.
Spondylarthrite ankylosante
Au total, 596 patients ont été traités avec RINVOQ 15 mg dans les deux études cliniques sur la spondylarthrite ankylosante, ce qui correspond à une exposition de 577,3 patients-années. Parmi ces patients, 228 ont été traités avec RINVOQ 15 mg pendant au moins un an.
Artérite à cellules géantes
Dans l'étude de phase III, 209 patients atteints d'artérite à cellules géantes ont reçu au moins une dose de RINVOQ 15 mg, dont 122 ont été traités pendant au moins un an durant la phase de 52 semaines contrôlée contre placebo.
Dermatite atopique
Dans les études cliniques sur la dermatite atopique, 2898 patients au total ont été traités par RINVOQ, ce qui correspond à une exposition d'environ 3255 patients-années. Parmi ces patients, 1920 ont été traités pendant au moins un an. Dans les trois études internationales de phase III, 1239 patients ont reçu au moins une dose de RINVOQ 15 mg, dont 791 ont été traités pendant au moins un an.
Quatre études internationales contrôlées par placebo (une étude de phase II et trois études de phase III) ont été intégrées dans l'évaluation de la sécurité de RINVOQ 15 mg par rapport à un placebo pendant une durée de traitement allant jusqu'à 16 semaines après le début du traitement. Dans ce cadre, 899 patients ont reçu RINVOQ 15 mg une fois par jour et 902 patients ont reçu un placebo.
Colite ulcéreuse
RINVOQ a été étudié chez des patients atteints de colite ulcéreuse active modérée à sévère dans le cadre d'une étude de phase IIb et de trois études cliniques de phase III randomisées, en double aveugle et contrôlées contre placebo (UC-1, UC-2 et UC-3) ainsi que dans une étude de longue durée (voir "Efficacité clinique" ), soit au total 1313 patients (correspondant à une exposition de 3537 patients-années) dont 959 patients ont reçu le traitement pendant au moins un an.
Dans les études d'induction (phase IIb, UC-1 et UC-2), 719 patients ont reçu au moins une dose de RINVOQ 45 mg, 513 patients ont été traités pendant 8 semaines et 127 patients jusqu'à 16 semaines.
Dans l'étude d'entretien UC-3 et l'étude de longue durée, 285 patients ont reçu au moins une dose de RINVOQ 15 mg, dont 193 ont été traités à cette dose pendant au moins un an, et 291 patients ont reçu au moins une dose de RINVOQ 30 mg, dont 214 ont été traités pendant au moins un an.
Maladie de Crohn
RINVOQ a été étudié chez des patients atteints d'une maladie de Crohn active modérée à sévère dans le cadre de trois études cliniques de phase III randomisées, en double aveugle et contrôlées contre placebo (CD-1, CD-2 et CD-3, voir "Efficacité clinique" ), soit au total 833 patients (correspondant à 1203 patients-années), dont 536 patients ont reçu le traitement pendant au moins un an.
Dans les études d'induction (CD-1 et CD-2), 674 patients ont reçu au moins une dose de RINVOQ 45 mg pendant la phase contrôlée contre placebo, 592 pendant au moins 12 semaines; 142 patients ont reçu au moins une dose de RINVOQ 30 mg au cours de la phase d'extension.
Dans l'étude d'entretien CD-3, 221 patients ont reçu au moins une dose de RINVOQ 15 mg, 89 pendant au moins un an, et 229 patients au moins une dose de RINVOQ 30 mg, 107 ont été traités pendant au moins un an.
Résumé des effets indésirables
Les effets indésirables sont présentés ci-après par classes d'organes et par fréquence. Les catégories de fréquence sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à < 1/10), occasionnels (≥1/1000 à < 1/100), rares (≥1/10 000 à < 1/1000) ou très rares (< 1/10 000). Ces fréquences se basent sur les taux le plus élevés des différents effets indésirables rapportés sous RINVOQ au cours des études cliniques portant sur une ou plusieurs indications (maladies rhumatoïdes (15 mg), dermatite atopique (15 mg et 30 mg), colite ulcéreuse (15 mg, 30 mg et 45 mg) et maladie de Crohn (15 mg, 30 mg et 45 mg)). Les effets indésirables sont présentés par degré de gravité décroissant au sein de chaque groupe de fréquence. Lorsque des différences de fréquence significatives sont observées entre les indications, celles-ci sont mentionnées plus loin en notes de bas de page.
Infections et infestations
Très fréquents: infections des voies respiratoires supérieures (IVRS)a (22,6 % pour 15 mg et 25,4 % pour 30 mg dans les études sur la dermatite atopique)
Fréquents: bronchiteb,c, zonad, herpès simplexe, folliculite, grippe, pneumonief,g, infection des voies urinaires
Occasionnels: candidose buccale
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)
Fréquents: cancer de la peau non mélanocytairec,h,i
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquents: neutropéniej, anémie, lymphopéniek
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquents: hypercholestérolémiec,l, hyperlipidémiem, prise de poidsh
Occasionnels: hypertriglycéridémie
Affections du système nerveux
Fréquents: céphaléesn,w, sensations vertigineuses
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Fréquents: vertiges rotatoireso
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquents: toux
Affections gastro-intestinales
Fréquents: nausées, douleurs abdominalesp
Occasionnels: perforation gastro-intestinaleq
Affections hépatobiliaires
Fréquents: augmentation de l'ALATc, augmentation de l'ASATc
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquents: acnéh,r,s,t (9,6 % pour 15 mg et 15,1 % pour 30 mg dans les études sur la dermatite atopique)
Fréquents: urticaireh,s, éruptionu
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Fréquents: créatine phosphokinase (CPK) sanguine élevée
Troubles généraux
Fréquents: fièvre, fatigue, œdème périphériquev,x
a L'IVRS inclut la sinusite aiguë, la laryngite, la laryngite virale, la rhinopharyngite, les douleurs dans l'oropharynx, l'abcès pharyngé, la pharyngite, la pharyngite à streptocoques, la pharyngo-amygdalite, l'infection des voies respiratoires, l'infection virale des voies respiratoires, la rhinite, la rhinolaryngite, la sinusite, l'amygdalite, l'amygdalite bactérienne, l'infection des voies respiratoires supérieures, la pharyngite virale et l'infection virale des voies respiratoires supérieures.
b La bronchite inclut la bronchite, la bronchite bactérienne, la bronchite virale et la trachéobronchite.
c Dans les études sur la dermatite atopique, la fréquence de bronchite, de cancer de la peau non mélanocytaire, d'hypercholestérolémie, d'augmentation de l'ALAT et d'augmentation de l'ASAT a été "occasionnelle" .
d Le zona inclut le zona, l'infection herpétique disséminée, la méningite herpétique, la névralgie post-herpétique et l'infection par le virus de la varicelle.
e L'herpès simplex inclut l'herpès génital, l'herpès simplex génital, la dermatite herpétique, le zona ophtalmique, l'herpès simplex, la pharyngite herpétique, l'infection par le virus de l'herpès, l'herpès nasal, l'herpès oculaire simple et herpès buccal.
f La pneumonie inclut la pneumonie atypique, la pneumonie due à la COVID-19, la pneumonie, la pneumonie bactérienne, la pneumonie à pneumocoques et la pneumonie virale.
g La pneumonie était fréquente dans la maladie de Crohn et occasionnelle dans les autres indications.
h Dans les études sur la maladie de Crohn, la fréquence d'acné a été "fréquente" et la fréquence d'urticaire, de prise de poids et de cancer de la peau non mélanocytaire a été occasionnelle.
i Le cancer de la peau non mélanocytaire inclut le carcinome à cellules basales.
j La neutropénie inclut la baisse de la numération des granulocytes, la neutropénie et la baisse de la numération des neutrophiles.
k La lymphopénie inclut la baisse de la numération lymphocytaire, la baisse du pourcentage de lymphocytes et la lymphopénie.
l L'hypercholestérolémie inclut l'augmentation du cholestérol sanguin et l'hypercholestérolémie.
m L'hyperlipidémie inclut la dyslipidémie, l'hyperlipidémie et l'augmentation de la lipoprotéine de basse densité.
n Les céphalées incluent les céphalées, la sinusite et les céphalées de tension.
o Les vertiges rotatoires incluent les vertiges rotatoires, les vertiges positionnels, les vertiges labyrinthiques.
p La douleur abdominale inclut la douleur abdominale, la douleur intestinale, les maux d'estomac, la douleur intestinale à la palpation et la douleur gastro-intestinale.
q La fréquence indiquée repose sur les études cliniques relatives à la maladie de Crohn.
r L'acné inclut l'acné, l'acné kystique et la dermatite acnéiforme.
s Dans les études sur les maladies rhumatoïdes, la fréquence a été "fréquent" pour l'acné et "occasionnel" pour l'urticaire.
t Dans les études sur la colite ulcéreuse, la fréquence d'acné a été "fréquent" .
u L'éruption inclut l'éruption, l'éruption érythémateuse, l'éruption folliculaire, l'éruption maculeuse, l'éruption maculo-papuleuse, l'éruption papuleuse, l'éruption accompagnée de démangeaisons, l'éruption pustuleuse et l'éruption généralisée.
v L'œdème périphérique comprend l'œdème et l'œdème périphérique.
w Dans l'étude portant sur l'artérite à cellules géantes, la fréquence a été "très fréquent" pour les céphalées.
x La fréquence indiquée repose sur l'étude clinique relative à l'artérite à cellules géantes.
Polyarthrite rhumatoïde
Description des effets indésirables sélectionnés
Infections
Sur une période de 12/14 semaines au cours d'études cliniques contrôlées avec un placebo en association avec des DMARD, la fréquence des infections était de 27,4 % dans le groupe sous RINVOQ 15 mg contre 20,9 % dans le groupe placebo. Sur une période de 12/14 semaines au cours d'études contrôlées avec du méthotrexate, la fréquence des infections était de 19,5 % dans le groupe sous RINVOQ 15 mg en monothérapie contre 24,0 % dans le groupe MTX. Dans l'ensemble, le taux d'infections à long terme dans le groupe sous RINVOQ 15 mg était de 93,7 évènements pour 100 patients-années pour les cinq études cliniques de phase III (2630 patients).
Sur une période de 12/14 semaines au cours des études cliniques contrôlées avec un placebo en association avec des DMARD, le taux d'infections graves était de 1,2 % dans le groupe sous RINVOQ 15 mg contre 0,6 % dans le groupe placebo. Sur une période de 12/14 semaines au cours d'études contrôlées avec du méthotrexate, le taux d'infections graves était de 0,6 % dans le groupe sous RINVOQ 15 mg en monothérapie contre 0,4 % dans le groupe MTX. Dans l'ensemble, le taux à long terme d'infections graves était de 3,8 évènements pour 100 patients-années dans le groupe sous RINVOQ 15 mg pour les cinq études cliniques de phase III. Les infections graves les plus fréquentes rapportées étaient des pneumonies et des cellulites. Le taux d'infections graves est resté stable pendant l'administration au long cours.
Tuberculose
Aucun cas de tuberculose active n'a été rapporté dans un groupe de traitement quelconque pendant les études cliniques contrôlées avec un placebo en association avec des DMARD. Aucun cas de tuberculose active n'a été rapporté sur une période de 12/14 semaines au cours d'études contrôlées avec du méthotrexate, ni dans le groupe sous RINVOQ 15 mg en monothérapie, ni dans le groupe MTX. Dans l'ensemble, le taux à long terme de tuberculose active dans le groupe sous RINVOQ 15 mg était de 0,1 évènement pour 100 patients-années pour les cinq études cliniques de phase III.
Infections opportunistes (sauf tuberculose)
Sur une période de 12/14 semaines au cours des études cliniques contrôlées avec un placebo en association avec des DMARD, le taux d'infections opportunistes était de 0,5 % dans le groupe sous RINVOQ 15 mg contre 0,3 % dans le groupe placebo. Sur une période de 12/14 semaines au cours d'études contrôlées avec du méthotrexate, aucun cas d'infection opportuniste n'a été rapporté dans le groupe sous RINVOQ 15 mg en monothérapie; dans le groupe MTX, le taux était de 0,2 %. Dans l'ensemble, le taux à long terme d'infections opportunistes était de 0,6 évènement pour 100 patients-années dans le groupe sous RINVOQ 15 mg pour les cinq études cliniques de phase III.
Le taux à long terme de zona sous RINVOQ 15 mg était de 3,7 événements pour 100 patients-années dans les cinq études cliniques de phase III. La plupart des cas de zona impliquaient un seul dermatome et étaient sans gravité.
Tumeurs
Sur une période de 12/14 semaines au cours des études cliniques contrôlées avec un placebo en association avec des DMARD, le taux de maladies tumorales, hors NMSC, était < 0,1 % dans le groupe sous RINVOQ 15 mg contre < 0,1 % dans le groupe placebo. Sur une période de 12/14 semaines au cours d'études contrôlées avec du méthotrexate, le taux de maladies tumorales, sauf NMSC, était de 0,6 % dans le groupe sous RINVOQ 15 mg en monothérapie contre 0,2 % dans le groupe MTX. Dans l'ensemble, l'incidence de maladies tumorales, sauf NMSC, au long cours a été de 0,8 évènement pour 100 patients-années dans le groupe sous RINVOQ 15 mg pendant le programme d'études cliniques.
Cancer de la peau non mélanocytaire (NMSC)
Sur une période de 12/14 semaines au cours des études cliniques contrôlées avec un placebo, le taux de NMSC était de 0 % dans le groupe sous RINVOQ 15 mg contre < 0,1 % dans le groupe placebo. Le taux à long terme de NMSC était de 0,3 événement pour 100 patients-années pour tous les patients du programme d'études cliniques traités par RINVOQ 15 mg.
Perforations gastro-intestinales
Dans les études cliniques contrôlées avec un placebo en association avec des DMARD, la fréquence des perforations gastro-intestinales était de 0,2 % dans le groupe sous RINVOQ 15 mg contre 0 % dans le groupe placebo. Sur une période de 12/14 semaines au cours d'études contrôlées avec du méthotrexate, aucun cas de perforation gastro-intestinale n'a été rapporté, que ce soit dans le groupe sous RINVOQ 15 mg en monothérapie ou dans le groupe MTX. Dans l'ensemble, le taux à long terme de perforations gastro-intestinales était de 0,08 évènement pour 100 patients-années dans le groupe sous RINVOQ 15 mg pour les cinq études cliniques de phase III.
Thrombose
Au cours d'études cliniques contrôlées avec un placebo en association avec des DMARD, deux (0,2 %) événements de thrombose veineuse (ETV; embolie pulmonaire ou thrombose veineuse profonde) sont survenus dans le groupe sous RINVOQ 15 mg contre un seul évènement (0,1 %) dans le groupe placebo. Sur une période de 12/14 semaines au cours d'études contrôlées avec du méthotrexate, un ETV (0,2 %) est survenu sous RINVOQ 15 mg en monothérapie et aucun dans le groupe MTX. Dans l'ensemble, le taux à long terme d'ETV était de 0,6 évènement pour 100 patients-années dans le groupe sous RINVOQ 15 mg pour les cinq études cliniques de phase III.
Élévation des transaminases hépatiques
Sur une période allant jusqu'à 12/14 semaines au cours d'études cliniques contrôlées avec un placebo en association avec des DMARD, au moins une analyse a montré des augmentations ≥3 x la limite supérieure de la normale (LSN) des valeurs d'alanine aminotransférase (ALAT) et d'aspartate aminotransférase (ASAT) chez 2,1 % et 1,5 % des patients traités avec RINVOQ 15 mg, respectivement, contre 1,5 % et 0,7 % respectivement, chez les patients sous placebo. La plupart des cas d'augmentation des transaminases hépatiques étaient asymptomatiques et transitoires.
Sur une période allant jusqu'à 12/14 semaines au cours d'études cliniques contrôlées avec du méthotrexate, au moins une analyse a montré des augmentations ≥3 x LSN de l'ALAT et de l'ASAT chez 0,8 % et 0,4 % des patients traités avec RINVOQ 15 mg, respectivement, contre 1,9 % et 0,9 % chez les patients sous MTX, respectivement.
Le schéma et l'incidence des augmentations de l'ALAT/ASAT sont restés stables sur la durée, ce qui a également été le cas lors des études à long terme qui ont suivi.
Élévation des valeurs de lipémie
Le traitement avec RINVOQ 15 mg était associé à une augmentation des valeurs de lipémie, y compris du cholestérol total, des triglycérides, du cholestérol LDL et du cholestérol HDL. Le pic des augmentations du cholestérol LDL et HDL a été atteint après 8 semaines et les valeurs sont restées stables ensuite. Les modifications des valeurs de lipémie par rapport aux valeurs initiales survenues sur une période de jusqu'à 12/14 semaines chez les patients sous RINVOQ 15 mg dans des études contrôlées sont résumées comme suit:
-Le cholestérol LDL moyen a augmenté de 0,38 mmol/l.
-Le cholestérol HDL moyen a augmenté de 0,21 mmol/l.
-Le quotient moyen LDL/HDL est resté stable.
-Le taux moyen de triglycérides a augmenté de 0,15 mmol/l.
Créatine phosphokinase (CPK)
Des augmentations de la créatine phosphokinase (CPK) ont été observées sur une période de jusqu'à 12/14 semaines au cours d'études cliniques contrôlées avec un placebo en association avec des DMARD. Des augmentations de la CPK supérieures à 5 fois la LSN ont été observées après 12/14 semaines chez 1,0 % des patients du groupe sous RINVOQ 15 mg et chez 0,3 % du groupe placebo. La plupart des augmentations > 5 x la LSN étaient temporaires et n'ont pas nécessité l'arrêt du traitement. Les valeurs moyennes de la CPK ont augmenté jusqu'à la semaine 4 et la valeur élevée est restée stable ensuite, même après un traitement prolongé.
Neutropénie
Sur une période de jusqu'à 12/14 semaines au cours d'études cliniques contrôlées avec un placebo en association avec des DMARD, au moins une analyse a détecté une baisse du nombre de neutrophiles en dessous de 1000 cellules/mm3 chez 1,1 % des patients du groupe RINVOQ 15 mg et chez < 0,1 % du groupe placebo. Dans les études cliniques, le traitement a été interrompu si la NAN passait en dessous de 1000 cellules/mm3. Le modèle et l'incidence des baisses de la numération des neutrophiles sont restés stables à une valeur inférieure à la valeur initiale au fil du temps, y compris sous traitement prolongé.
Lymphopénie
Sur une période de jusqu'à 12/14 semaines au cours d'études cliniques contrôlées avec un placebo en association avec des DMARD, au moins une analyse a détecté une baisse du nombre de lymphocytes en dessous de 500 cellules/mm3 chez 0,9 % des patients du groupe RINVOQ 15 mg et chez 0,7 % du groupe placebo.
Anémie
Sur une période de jusqu'à 12/14 semaines au cours d'études cliniques contrôlées avec un placebo en association avec des DMARD, au moins une analyse a détecté une baisse de l'hémoglobine en dessous de 8 g/dl chez < 0,1 % des patients tant du groupe RINVOQ que du groupe placebo.
Arthrite psoriasique
Globalement, le profil de sécurité observé chez les patients atteints d'arthrite psoriasique active sous traitement par RINVOQ 15 mg était cohérent avec celui des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde. On a constaté un plus grand nombre de cas d'acné et de bronchite chez les patients sous traitement par RINVOQ 15 mg (1,3 % et 3,9 %) que chez ceux recevant le placebo (0,3 % et 2,7 %).
Artérite à cellules géantes
Dans l'ensemble, le profil de sécurité observé chez les patients atteints d'artérite à cellules géantes était cohérent avec le profil de sécurité connu de RINVOQ. Durant la phase contrôlée contre placebo de 52 semaines, des œdèmes périphériques ont été observés comme effet indésirable du médicament, avec un taux d'incidence de 8,6 % chez les patients sous RINVOQ 15 mg et une corticothérapie dégressive pendant 26 semaines, par rapport à 2,7 % chez les patients sous placebo et une corticothérapie dégressive pendant 52 semaines. Une incidence supérieure de céphalées a également été observée chez les patients sous RINVOQ 15 mg (16,3 %) par rapport au placebo (11,6 %).
Dermatite atopique
Infections opportunistes (sauf tuberculose)
Au cours de la phase contrôlée contre placebo des études cliniques menées sur des patients atteints de dermatite atopique, toutes les infections opportunistes signalées (à l'exception de la tuberculose et du zona) étaient des cas d'eczéma herpétiforme. La fréquence de l'eczéma herpétiforme sur 16 semaines était de 0,7 % dans le bras traité par RINVOQ 15 mg contre 0,4 % sous placebo. Le taux à long terme d'eczéma herpétiforme était de 1,6 événement pour 100 patients-années dans les bras de traitement par RINVOQ 15 mg.
Colite ulcéreuse
Description des effets indésirables sélectionnés
Pour tous les taux d'effets indésirables suivants, l'ensemble des patients du bras prenant le placebo et des bras de traitement par RINVOQ 15 mg et 30 mg, qui étaient référencés dans l'étude d'entretien contrôlée avec un placebo ont reçu RINVOQ 45 mg pendant 8 semaines avant d'entrer dans l'étude d'entretien contrôlée contre placebo.
Le profil de sécurité de RINVOQ chez les patients atteints de colite ulcéreuse sous traitement à long terme était globalement comparable à celui de la phase d'entretien contrôlée contre placebo.
Infections
Dans les études d'induction contrôlées contre placebo, la fréquence des infections sur une période de 8 semaines était de 20,7 % dans le groupe traité par RINVOQ 45 mg contre 17,5 % dans le groupe sous placebo. Dans l'étude d'entretien contrôlée contre placebo, la fréquence des infections sur une période allant jusqu'à 52 semaines était de 40,4 % et 44,2 % dans les groupes traités respectivement par RINVOQ 15 mg et 30 mg, contre 38,8 % dans le groupe sous placebo. Le taux à long terme d'infections pour les groupes traités par RINVOQ 15 mg et 30 mg était respectivement de 64,5 et 77,8 événements pour 100 patients-années.
Infections graves
Dans les études d'induction contrôlées contre placebo, le taux d'infections graves observées sur une période de 8 semaines était de 1,3 % dans le groupe traité par RINVOQ 45 mg contre 1,3 % dans le groupe sous placebo. Aucune autre infection grave n'a été observée pendant la phase d'induction prolongée de 8 semaines dans le groupe traité par RINVOQ 45 mg. Dans l'étude d'entretien contrôlée contre placebo, le taux d'infections graves observées sur une période allant jusqu'à 52 semaines était respectivement de 3,6 % et 3,2 % dans les groupes traités par RINVOQ 15 mg et 30 mg contre 3,3 % dans le groupe sous placebo. Le taux à long terme d'infections graves dans les groupes traités par RINVOQ 15 mg et 30 mg était respectivement de 3,0 et 4,6 événements pour 100 patients-années. L'infection grave la plus fréquemment rapportée au cours des études sur la colite ulcéreuse était la pneumonie à COVID-19.
Tuberculose
Un cas de tuberculose active est survenu dans le groupe sous RINVOQ 15 mg au cours de l'étude clinique de longue durée sur la colite ulcéreuse.
Infections opportunistes (sauf tuberculose)
Dans les études d'induction contrôlées contre placebo, la fréquence des infections opportunistes (à l'exception de la tuberculose et du zona) observées sur une période de 8 semaines était de 0,4 % dans le groupe traité par RINVOQ 45 mg contre 0,3 % dans le groupe sous placebo. Aucune autre infection opportuniste (à l'exception de la tuberculose et du zona) n'a été observée pendant le traitement d'induction prolongé de 8 semaines dans le groupe traité par RINVOQ 45 mg. Dans l'étude d'entretien contrôlée contre placebo, le taux d'infections opportunistes (à l'exception de la tuberculose et du zona) observées sur une période allant jusqu'à 52 semaines était de 0,8 % sous placebo ainsi que dans les groupes traités respectivement par RINVOQ 15 mg et 30 mg. Le taux à long terme d'infections opportunistes (à l'exception de la tuberculose et du zona) dans les groupes traités par RINVOQ 15 mg et 30 mg était respectivement de 0,3 et 0,6 événements pour 100 patients-années.
Dans les études d'induction contrôlées contre placebo, le taux de zona observé sur une période de 8 semaines était de 0,6 % dans le groupe traité par RINVOQ 45 mg contre 0 % dans le groupe sous placebo. Sur une période de traitement de 16 semaines par RINVOQ 45 mg, le taux de zona était de 3,9 %. Dans l'étude d'entretien contrôlée contre placebo, le taux de zona observé sur une période de 52 semaines était de 4,4 % et 4,0 % dans les groupes traités respectivement par RINVOQ 15 mg et 30 mg contre 0 % dans le groupe sous placebo. Le taux à long terme de zona pour les groupes traités par RINVOQ 15 mg et 30 mg était respectivement de 4,5 et 7,2 événements pour 100 patients-années.
Maladies malignes
Aucune maladie maligne n'a été rapportée au cours des études d'induction sur Rinvoq 45 mg contrôlées contre placebo pendant une durée de 8 semaines. Dans l'étude d'entretien contrôlée contre placebo, sur une période allant jusqu'à 52 semaines, le taux de maladies malignes autres que le NMSC était de 0,4 % et 0,8 % dans les groupes traités respectivement par RINVOQ 15 mg et 30 mg, contre 0,4 % dans le groupe sous placebo.
L'incidence à long terme des maladies malignes, à l'exception du cancer de la peau non mélanocytaire, NMSC, dans les groupes traités par RINVOQ 15 mg et 30 mg était respectivement de 0,7 et 0,4 pour 100 patients-années. Dans une évaluation complémentaire de patients ayant reçu une dose quelconque de RINVOQ au cours d'une phase de traitement quelconque (n = 1313, 3536,7 patients-années, exposition moyenne de 141 semaines), le taux d'événements de maladies malignes hors NMSC dus à l'exposition était de 0,8 pour 100 patients-années. Dans une évaluation, avec des données à long terme limitées, de patients ayant reçu un placebo avant d'utiliser une dose quelconque de RINVOQ au cours d'une quelconque phase de traitement (n = 378, 152,4 patients-années, exposition moyenne de 21 semaines), aucune maladie maligne hors NMSC n'a été observée avant le passage à RINVOQ ou l'arrêt du placebo.
Événements cardiovasculaires indésirables graves (MACE)
Aucun MACE n'a été rapporté au cours des études d'induction sur Rinvoq 45 mg contrôlées contre placebo, pendant une durée de 8 semaines. Dans l'étude d'entretien contrôlée contre placebo sur une période allant jusqu'à 52 semaines, la fréquence des MACE dans le groupe sous RINVOQ 30 mg était de 0,4 % contre 0,4 % dans le groupe recevant le placebo. Le taux d'incidence à long terme des MACE était de 0,4 événement pour 100 patients-années sous RINVOQ 30 mg. Dans le cadre des évaluations menées, aucun MACE n'a été rapporté dans le groupe sous RINVOQ 15 mg.
Dans une évaluation complémentaire de patients ayant reçu une dose quelconque de RINVOQ au cours d'une phase de traitement quelconque (n = 1313, 3536,7 patients-années, exposition moyenne de 141 semaines), le taux d'événements de MACE dus à l'exposition était de 0,3 pour 100 patients-années. Dans une évaluation, avec des données à long terme limitées, de patients ayant reçu un placebo avant d'utiliser une dose quelconque de RINVOQ au cours d'une quelconque phase de traitement (n = 378, 152,4 patients-années, exposition moyenne de 21 semaines), aucun MACE n'a été observé avant le passage à RINVOQ ou l'arrêt du placebo.
Perforations gastro-intestinales
Dans l'étude d'entretien contrôlée contre placebo, une perforation gastro-intestinale a été rapportée chez 1 patient traité par placebo (0,4 %) et chez aucun patient sous RINVOQ 15 mg ou 30 mg. Au cours de l'étude à long terme, ce type d'événement a été rapporté chez 1 patient traité par RINVOQ 15 mg (0,1 événement pour 100 patients-années) et chez 1 patient traité par RINVOQ 30 mg (< 0,1 événement pour 100 patients-années).
Thrombose
Dans les études d'induction contrôlées contre placebo, le taux de thromboses veineuses (embolies pulmonaires ou thromboses veineuses profondes) observées sur une période de 8 semaines était de 0,1 % dans le groupe traité par RINVOQ 45 mg contre 0,3 % dans le groupe sous placebo. Aucun autre événement de thrombose veineuse n'a été rapporté pendant la phase d'induction prolongée dans le groupe traité par RINVOQ 45 mg. Dans l'étude d'entretien contrôlée contre placebo, le taux de thromboses veineuses observées sur une période allant jusqu'à 52 semaines était de 0,8 % et 0,8 % dans les groupes traités respectivement par RINVOQ 15 mg et 30 mg contre 0 % dans le groupe sous placebo. Le taux d'incidence à long terme des thromboses veineuses était de 0,7 ou 0,6 pour 100 patients-années sous RINVOQ 15 mg et 30 mg respectivement. Dans une évaluation complémentaire de patients ayant reçu une dose quelconque de RINVOQ au cours d'une phase de traitement quelconque (n = 1313, 3536,7 patients-années, exposition moyenne de 141 semaines), le taux d'événements de thromboses veineuses dus à l'exposition était de 0,6 pour 100 patients-années. Dans une évaluation, avec des données à long terme limitées, de patients ayant reçu un placebo avant d'utiliser une dose quelconque de RINVOQ au cours d'une quelconque phase de traitement (n = 378, 152,4 patients-années, exposition moyenne de 21 semaines), le taux d'événements de thromboses veineuses dus à l'exposition avant le passage à RINVOQ ou l'arrêt du placebo était de 1,3 pour 100 patients-années.
Élévation des transaminases hépatiques
Dans les études d'induction contrôlées par placebo, sur une période de 8 semaines, au moins une analyse a montré une augmentation de l'alanine aminotransférase (ALAT) et de l'aspartate aminotransférase (ASAT) ≥3 x la limite supérieure à la normale (LSN) chez respectivement 1,5 % et 1,5 % des patients traités par RINVOQ 45 mg contre 0 % et 0,3 % des patients sous placebo. Dans l'étude d'entretien contrôlée contre placebo, sur une période allant jusqu'à 52 semaines, au moins une analyse a montré une augmentation de l'ALAT ≥3 x LSN chez 2,0 % et 4,4 % des patients traités respectivement par RINVOQ 15 mg et 30 mg, contre 1,2 % des patients sous placebo. Au moins une analyse a montré une augmentation de l'ASAT ≥3 x LSN chez 1,6 % et 2,0 % des patients traités respectivement par RINVOQ 15 mg et 30 mg contre 0,4 % des patients sous placebo. La plupart des cas d'élévation des transaminases hépatiques étaient asymptomatiques et transitoires. Le schéma et l'incidence des augmentations de l'ALAT/ASAT sont restés stables sur la durée, ce qui a également été le cas lors des études à long terme.
Élévation des valeurs de lipémie
Dans les études d'induction et d'entretien contrôlées contre placebo, sur une période de 8 et allant jusqu'à 52 semaines respectivement, le traitement par RINVOQ était associé à une augmentation des valeurs de lipémie y compris du cholestérol total, du cholestérol LDL et du cholestérol HDL. Les modifications des valeurs lipémie par rapport aux valeurs initiales sont résumées ci-après:
-Le cholestérol total moyen a augmenté de 0,95 mmol/l dans le groupe d'induction sous RINVOQ 45 mg et de 0,87 mmol/l et 1,19 mmol/l dans le groupe d'entretien sous RINVOQ 15 mg et 30 mg.
-Le cholestérol HDL moyen a augmenté de 0,44 mmol/l dans le groupe en traitement d'induction par RINVOQ 45 mg et de 0,24 mmol/l et 0,34 mmol/l dans le groupe de patients en traitement d'entretien traités respectivement par RINVOQ 15 mg et 30 mg.
-Le cholestérol LDL moyen a augmenté de 0,52 mmol/l dans le groupe en traitement d'induction par RINVOQ 45 mg et de 0,64 mmol/l et 0,80 mmol/l dans le groupe de patients en traitement d'entretien traités respectivement par RINVOQ 15 mg et 30 mg.
-Le taux moyen de triglycérides a diminué de 0,05 mmol/l dans le groupe en traitement d'induction par RINVOQ 45 mg et a changé de -0,02 mmol/l et 0,12 mmol/l dans le groupe de patients en traitement d'entretien traités respectivement par RINVOQ 15 mg et 30 mg.
Augmentation de la créatine phosphokinase (CPK)
Des augmentations du taux de créatine phosphokinase (CPK) ont été observées dans les études d'induction contrôlées contre placebo menées sur une période de 8 semaines. Des augmentations du taux de CPK ≥5 x LSN ont été observées chez 2,2 % des patients traités par RINVOQ 45 mg et 0,3 % des patients sous placebo. Dans l'étude d'entretien contrôlée contre placebo, sur une période allant jusqu'à 52 semaines, des augmentations de CPK > 5 x LSN ont été rapportées chez 4,4 % et 6,8 % des patients traités respectivement par RINVOQ 15 mg et 30 mg, contre 1,2 % des patients sous placebo. La plupart des augmentations supérieures à 5 fois la LSN étaient transitoires et n'ont pas nécessité l'arrêt du traitement.
Neutropénie
Dans les études d'induction contrôlées contre placebo, sur une période de 8 semaines, au moins une analyse a montré une baisse du nombre de neutrophiles en dessous de 1000 cellules/mm3 chez 2,8 % des patients du groupe traité par RINVOQ 45 mg contre 0 % dans le groupe sous placebo. Dans l'étude d'entretien contrôlée contre placebo, sur une période allant jusqu'à 52 semaines, au moins une analyse a montré une baisse du nombre de neutrophiles en dessous de 1000 cellules/mm3 chez 0,8 % et 2,4 % des patients traités respectivement par RINVOQ 15 mg et 30 mg, contre 0,8 % des patients sous placebo.
Lymphopénie
Dans les études d'induction contrôlées contre placebo, sur une période de 8 semaines, au moins une analyse a montré une baisse du nombre de lymphocytes en dessous de 500 cellules/mm3 chez 2,0 % des patients dans le groupe traité par RINVOQ 45 mg contre 0,8 % dans le groupe placebo. Dans l'étude d'entretien contrôlée contre placebo, sur une période allant jusqu'à 52 semaines, au moins une analyse a montré une baisse du nombre de lymphocytes en dessous de 500 cellules/mm3 chez 1,6 % et 1,2 % des patients traités respectivement par RINVOQ 15 mg et 30 mg contre 0,8 % des patients sous placebo.
Anémie
Dans les études d'induction contrôlées contre placebo, sur une période de 8 semaines, au moins une analyse a montré une diminution de l'hémoglobine en dessous de 8 g/dl chez 0,3 % des patients dans le groupe traité par RINVOQ 45 mg contre 2,1 % dans le groupe placebo. Dans l'étude d'entretien contrôlée contre placebo, sur une période allant jusqu'à 52 semaines, au moins une analyse a montré une baisse de l'hémoglobine en dessous de 8 g/dl chez 0 % et 0,4 % des patients traités respectivement par RINVOQ 15 mg et 30 mg contre 1,2 % des patients sous placebo.
Maladie de Crohn
Description des effets indésirables sélectionnés
Dans l'ensemble, le profil de sécurité observé chez les patients atteints de la maladie de Crohn sous RINVOQ était cohérent avec le profil de sécurité connu de RINVOQ.
Perforations gastro-intestinales
Dans les études cliniques d'induction de phase III contrôlées contre placebo, une perforation gastro-intestinale a été rapportée chez 1 (0,1 %) patient traité par RINVOQ 45 mg, tandis qu'il n'y a pas eu de cas sous placebo, au cours d'une période de 12 semaines. Parmi tous les patients traités par RINVOQ 45 mg dans les études d'induction (n = 938), une perforation gastro-intestinale a été rapportée chez 4 patients (0,4 %).
Au cours de la phase de long terme contrôlée contre placebo, une perforation gastro-intestinale a été rapportée chez 1 patient ayant reçu un placebo (0,7 pour 100 patients-années), 1 patient sous RINVOQ 15 mg (0,4 pour 100 patients-années) et 1 patient sous RINVOQ 30 mg (0,4 pour 100 patients-années). Parmi tous les patients traités par RINVOQ 30 mg dans le cadre d'un traitement d'urgence (n = 336), une perforation gastro-intestinale a été rapportée chez 3 patients (0,8 pour 100 patients-années) au cours du traitement de long terme.
Maladies malignes
Aucune maladie maligne hors NMSC n'a été rapportée dans les études d'induction contrôlées contre placebo. Au cours de la phase de long terme contrôlée par placebo, une maladie maligne, hors NMSC, a été rapportée chez un patient ayant reçu un placebo (0,7 pour 100 patients-années), chez un patient traité par RINVOQ 15 mg (0,4 pour 100 patients-années) et chez 4 patients traités par RINVOQ 30 mg (1,5 pour 100 patients-années).
Cancer de la peau non mélanocytaire (NMSC)
Dans les études sur le traitement d'entretien de patients atteints de la maladie de Crohn (voir "Efficacité clinique" ), 1 cas de NMSC a été documenté chez les patients (n = 51) qui, après un manque de réponse au traitement d'induction par 45 mg une fois par jour pendant 12 semaines, ont reçu une induction prolongée avec 30 mg une fois par jour pendant 12 semaines supplémentaires, puis ont reçu le traitement d'entretien par 30 mg une fois par jour jusqu'à la semaine 52.
Effets indésirables identifiés après la mise sur le marché
Les effets secondaires suivants ont été observés lors de l'utilisation de RINVOQ après l'autorisation de mise sur le marché. Comme ces effets secondaires ont été signalés volontairement par une population de taille inconnue, il n'est pas toujours possible de déterminer avec précision leur fréquence ou d'établir un lien de causalité avec l'exposition au médicament.
-Affections du système immunitaire: hypersensibilité
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
Surdosage
Dans des études cliniques, l'upadacitinib a été administré sous forme de comprimé à libération prolongée à des doses équivalentes à l'AUC quotidienne de jusqu'à 60 mg une fois par jour. Les effets indésirables étaient comparables à ceux des doses inférieures et aucune toxicité spécifique n'a été reconnue. Environ 90 % de l'upadacitinib est éliminé dans la circulation systémique dans les 24 heures après l'administration (dans la plage de doses évaluée dans les études cliniques). En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller les patients afin de déceler les signes et symptômes d'effets indésirables. Un traitement adéquat doit être mis en place chez les patients souffrant d'effets indésirables.
Propriétés/Effets
Code ATC
L04AF03
Mécanisme d'action
L'upadacitinib est un inhibiteur sélectif et réversible de JAK1. Les Janus kinases (JAK) sont des enzymes intracellulaires importantes qui transmettent les signaux des cytokines ou des facteurs de croissance et participent à de nombreux processus cellulaires tels que les réponses inflammatoires, l'hématopoïèse et la surveillance immunitaire. La famille des enzymes JAK comprend quatre membres, JAK1, JAK2, JAK3 et TYK2, qui phosphorylent et activent par paires les transducteurs de signal et les activateurs de la transcription (STAT). Cette phosphorylation module à son tour l'expression des gènes et les fonctions cellulaires. JAK1 est importante pour les voies de signalisation des cytokines inflammatoires, tandis que JAK2 est importante pour la maturation des érythrocytes et que les signaux de JAK3 jouent un rôle dans la surveillance immunitaire et la fonction lymphocytaire.
L'upadacitinib inhibe plus fortement JAK1 que JAK2 ou JAK3. Dans des tests sur cellules portant sur le degré d'efficacité, corrélés avec les réponses pharmacodynamiques in vivo, l'upadacitinib a montré une sélectivité 50 à 70 fois supérieure pour JAK1 par rapport à JAK2 et une sélectivité plus de 100 fois supérieure pour JAK1 par rapport à JAK3.
Pharmacodynamique
Inhibition de la phosphorylation de STAT3 induite par l'IL-6 et de la phosphorylation de STAT5 induite par l'IL-7
Chez des volontaires sains, l'administration d'upadacitinib (formule à libération immédiate) a entraîné une inhibition dépendante de la dose et de la concentration de la phosphorylation de STAT3 induite par l'IL-6 (JAK1/JAK2) et de la phosphorylation de STAT5 induite par l'IL-7 (JAK1/JAK3) dans le sang total. L'inhibition maximale était observée une heure après l'administration et était presque revenue à la valeur initiale à la fin de l'intervalle d'administration.
Lymphocytes
Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, le traitement avec l'upadacitinib a été associé à une faible augmentation transitoire de l'ALC moyen par rapport à la valeur initiale jusqu'à la semaine 36, après quoi la concentration est progressivement redescendue, entièrement ou presque, à la valeur initiale au cours de la suite du traitement.
Immunoglobulines
Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, de faibles baisses des taux moyens d'IgG et d'IgM par rapport aux valeurs initiales ont été observées sous upadacitinib au cours de la phase contrôlée; les valeurs moyennes initiales et lors de toutes les autres visites se situaient toutefois dans les limites de la plage de référence usuelle.
hsCRP et autres marqueurs de l'inflammation
Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, le traitement avec l'upadacitinib était déjà associé à une réduction considérable du taux moyen de hsCRP par rapport à la valeur initiale après la semaine 1, réduction qui s'est maintenue pendant la suite du traitement.
Chez les patients atteints de la maladie de Crohn, une diminution de la CRP-hs et de la calprotectine fécale (FCP) a été observée après le traitement d'induction par upadacitinib. La baisse de la hsCRP et de la FCP a perduré jusqu'à la semaine 52 de l'étude d'entretien.
Électrophysiologie cardiaque
L'effet de l'upadacitinib sur l'intervalle QTc a été évalué chez les participants à l'étude ayant reçu des doses uniques ou plusieurs doses d'upadacitinib.
Une exposition correspondant à 2,5 fois l'exposition moyenne à la dose thérapeutique maximale de 45 mg une fois par jour n'a pas produit d'effet cliniquement pertinent sur l'intervalle QTc.
Études sur la vaccination
L'effet de RINVOQ sur la réponse humorale après l'administration d'un vaccin recombinant avec adjuvant contre le zona à base de glycoprotéine-E a été étudié chez 93 patients de plus de 50 ans atteints de polyarthrite rhumatoïde et traités au long cours (durée médiane du traitement de 3,9 ans) par RINVOQ 15 mg. 98 % des patients (n = 91) ont reçu du méthotrexate en association. 49 % des patients ont reçu des corticostéroïdes par voie orale au début de l'étude. Indépendamment de la co-médication, la vaccination a entraîné, après 16 semaines (4 semaines après la deuxième dose de vaccin), une augmentation au moins de facteur 4 de la concentration d'anticorps anti-glycoprotéine E pour 88 % des patients traités par RINVOQ 15 mg (IC à 95 %: 81,0; 94,5), par rapport à la valeur initiale avant la vaccination. La mesure dans laquelle cette réponse vaccinale permet une protection contre les infections ou les réactivations n'est pas claire.
L'influence de RINVOQ sur la réponse humorale après l'administration de Prevenar 13, un vaccin conjugué pneumococcique 13-valent inactivé, a été étudiée chez 111 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde recevant un traitement continu par RINVOQ 15 mg (n=87) ou 30 mg (n=24). 97% des patients (n=108) ont reçu du méthotrexate en association. La vaccination a entraîné une augmentation de la concentration d'anticorps d'au moins 2 fois par rapport à la valeur initiale avant la vaccination, pour au moins 6 des différents antigènes pneumococciques du vaccin, chez 67,5 % (IC à 95 %: 57,4, 77,5) et 56,5 % (IC à 95 %: 36,3, 76,8) des patients traités par RINVOQ 15 mg et 30 mg, respectivement. La mesure dans laquelle cette réponse vaccinale permet une protection contre l'infection n'est pas claire.
Efficacité clinique
Polyarthrite rhumatoïde
L'efficacité et la sécurité de RINVOQ 15 mg en prise quotidienne unique ont été évaluées dans cinq études de phase III multicentriques randomisées, en double aveugle menées sur des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde active moyenne à sévère satisfaisant les critères de classification ACR/EULAR de 2010 (voir Tableau 5). Des patients âgés de 18 ans et plus étaient autorisés à participer à ces études. La présence initiale d'au moins 6 articulations douloureuses à la pression et de 6 articulations gonflées ainsi que d'une inflammation systémique prouvée par l'augmentation de la hsCRP était requise. Quatre études incluaient des phases d'extension à long terme allant jusqu'à cinq ans et une étude (SELECT-COMPARE) comprenait une phase d'extension à long terme allant jusqu'à 10 ans.
Tableau 5: Résumé des études cliniques
Nom de l'étude Population (n) Bras de traitement Principaux critères
d'évaluation
SELECT-EARLY Naïf de MTXa (947) -Upadacitinib 15 mg Critère d'évaluation
-Upadacitinib 30 mg principal: -ACR50
-MTX Monothérapie à la semaine 12
Critères d'évaluatio
n secondaires
importants: -Rémissi
on clinique (DAS28-C
RP< 2,6) à la
semaine 24 -Faible
activité de la
maladie (DAS28-CRP
≤3,2) à la semaine
12 -Δ de capacité
fonctionnelle
(HAQ-DI) à la
semaine 12 -Progress
ion radiologique
(ΔmTSS) à la semaine
24 -SF-36 PCS
SELECT-MONOTHERAPY MTX-IRb (648) -Upadacitinib 15 mg Critère d'évaluation
-Upadacitinib 30 mg principal: -ACR20
-MTX Monothérapie à la semaine 14
Critères d'évaluatio
n secondaires
importants: -Faible
activité de la
maladie (DAS28-CRP
≤3,2) à la semaine
14 -Rémission
clinique (DAS28-CRP
< 2,6) à la semaine
14 -Δ de capacité
fonctionnelle
(HAQ-DI) à la
semaine 14 -SF-36
PCS -Raideur matinal
e
SELECT-NEXT csDMARD-IRc (661) -Upadacitinib 15 mg Critère d'évaluation
-Upadacitinib 30 mg principal: -ACR20
-Placebo En à la semaine 12
association aux Critères d'évaluatio
csDMARD n secondaires
importants: -Faible
activité de la
maladie (DAS28-CRP
≤3,2) à la semaine
12 -Rémission
clinique (DAS28-CRP
< 2,6) à la semaine
12 -Δ de capacité
fonctionnelle
(HAQ-DI) à la
semaine 12 -SF-36
PCS -Raideur matinal
e -FACIT-F
SELECT-COMPARE MTX-IRd (1629) -Upadacitinib 15 mg Critère d'évaluation
-Placebo -Adalimumab principal: -ACR20
40 mg En associat à la semaine 12
ion avec le MTX Critères d'évaluatio
n secondaires
importants: -Rémissi
on clinique (DAS28-C
RP < 2,6) à la
semaine 12 -Faible
activité de la
maladie (DAS28-CRP
≤3,2) à la semaine
12 -ACR50 vs adalimu
mab à la semaine 12
-Δ de capacité
fonctionnelle
(HAQ-DI) à la
semaine 12 -Progress
ion radiologique
(ΔmTSS) à la semaine
26 -SF-36 PCS
-Raideur matinale
-FACIT-F
SELECT-BEYOND bDMARD-IRe (499) -Upadacitinib 15 mg Critère d'évaluation
-Upadacitinib 30 mg principal: -ACR20
-Placebo En à la semaine 12
association aux Critères d'évaluatio
csDMARD n secondaires
importants: -Faible
activité de la
maladie (DAS28-CRP
≤3,2) à la semaine
12 -Δ de capacité
fonctionnelle
(HAQ-DI) à la
semaine 12 -SF-36
PCS
Abréviations: ACR20 (ou 50) =
amélioration ≥20 % (ou ≥50 %)
selon l'American College of
Rheumatology; bDMARD = biologic
disease-modifying antirheumatic
drug; RC = réponse clinique; CRP
(PCR) = protéine C-réactive;
DAS28 = score d'activité de la
maladie pour 28 articulations;
mTSS = score total de
Sharp-modifié; csDMARD =
antirhumatismaux modificateurs de
la maladie conventionnels de
synthèse; HAQ-DI = Health
Assessment Questionnaire
Disability Index (questionnaire
d'évaluation de l'état de santé -
échelle d'invalidité); IR =
répondeur inadéquat; MTX =
méthotrexate a Patients naïfs de
MTX ou traitement avec au maximum
trois doses de MTX par semaine. b
Patients présentant une réponse
insuffisante au MTX. c Patients
présentant une réponse
insuffisante aux csDMARD; la
participation des patients ayant
reçu au maximum un bDMARD était
autorisée (max. 20 % du nombre
total de participants) lorsqu'ils
avaient été traités pendant une
période limitée (< 3 mois) ou
avaient dû arrêter le traitement
avec le bDMARD pour intolérance.
d Patients présentant une réponse
insuffisante au MTX; la
participation des patients ayant
reçu au maximum un bDMARD (sauf
adalimumab) était autorisée (max.
20 % du nombre total de
participants) lorsqu'ils avaient
été traités pendant une période
limitée (< 3 mois) ou avaient dû
arrêter le traitement avec le
bDMARD pour intolérance. e
Patients présentant une réponse
insuffisante ou une intolérance à
au moins un bDMARD.
Réponse clinique
Rémission et faible activité de la maladie
Dans toutes les études, le pourcentage de patients atteignant une réduction de l'activité de la maladie (DAS28-CRP ≤3,2) et une rémission clinique (DAS28-CRP < 2,6) était plus élevé sous RINVOQ 15 mg que sous placebo, MTX ou adalimumab (Tableau 6). Par rapport à l'adalimumab, des taux de réponse plus élevés ont été atteints dès 8 semaines et se sont maintenus jusqu'à la semaine 48. Une réponse plus importante a également été observée pour les autres mesures de l'activité de la maladie, y compris une rémission définie comme un CDAI ≤2,8, un SDAI ≤3,3 et une rémission selon les critères booléens. Dans l'ensemble, les taux de réponse étaient comparables pour toute la population de patients avec ou sans MTX en ce qui concerne la faible activité de la maladie et la rémission clinique. Au bout de trois ans, 297 des 651 (45,6 %) patients randomisés à l'origine dans le groupe RINVOQ 15 mg et 111 des 327 (33,9 %) patients randomisés à l'origine dans le groupe adalimumab de l'étude SELECT-COMPARE et 216 des 317 (68,1 %) randomisés à l'origine dans le groupe RINVOQ 15 mg et 149 des 315 (47,3 %) patients randomisés à l'origine dans le groupe MTX-monothérapie de l'étude SELECT-EARLY avaient conservé leur traitement. Chez les patients ayant conservé le traitement qui leur avait été attribué à l'origine, la faible activité de la maladie et la rémission clinique ont persisté pendant 3 ans.
Réponse ACR
Dans toutes les études, le nombre de patients traités avec RINVOQ 15 mg atteignant une réponse ACR20, ACR50 et ACR70 après 12 semaines était supérieur à celui des patients sous placebo, MTX ou adalimumab (Tableau 6). Le délai de survenue de l'effet était court pour tous les paramètres, avec des taux de réponse ACR20 supérieurs relevés après seulement une semaine. Une réponse durable a été observée (avec ou sans MTX) et les taux de réponse ACR20/50/70 ont pu être maintenus pendant 3 ans chez les patients ayant conservé le traitement qui leur avait été attribué à l'origine.
Par rapport au placebo, au MTX en monothérapie ou à l'adalimumab, le traitement avec RINVOQ 15 mg, seul ou en association avec des csDMARD, a produit une amélioration plus importante de toutes les composantes ACR, y compris le nombre d'articulations douloureuses à la pression et gonflées, l'évaluation générale par le médecin (Physician Global Assessment) et par le patient (Patient Global Assessment), le HAQ-DI, l'évaluation de la douleur et la hsCRP (Tableau 7).
Dans l'étude SELECT-COMPARE, un nombre supérieur de patients sous RINVOQ 15 mg a atteint une réponse ACR20/50/70 de la semaine 12 à la semaine 48 par rapport à l'adalimumab (Tableau 6).
Tableau 6: Réponse et rémission
Étude SELECT EARLY Naïf SELECT MONO MTX-IR SELECT NEXT csDMARD- SELECT COMPARE SELECT BEYOND
de MTX IR MTX-IR bDMARD-IR
MTX UPA 15 mg MTX UPA 15 mg PBO UPA 15 mg PBO UPA 15 mg ADA 40 mg PBO UPA 15 mg
N 314 317 216 217 221 221 651 651 327 169 164
Semaine
ACR20 (% de patients
)
12a/14b 54 76g 41 68e 36 64e 36 71e,i 63 28 65e
24c/26d 59 79g 36 67g,i, 57
48 57 74g 65i 54
ACR50 (% de patients
)
12a/14b 28 52e 15 42g 15 38g 15 45g,h 29 12 34g
24c/26d 33 60g 21 54g,i 42
48 43 63g 49i 40
ACR70 (% de patients
)
12a/14b 14 32g 3 23g 6 21g 5 25g,i 13 7 12
24c/26d 18 44g 10 35g,i, 23
48 29 51g 36i 23
LDA DAS28-CRP ≤3,2
(% de patients)
12a/14b 28 53f 19 45e 17 48e 14 45e,i 29 14 43e
24c26d 32 60g 18 55g,i 39
48 39 59g 50i 35
CR DAS28-CRP < 2,6
(% de patients)
12a/14b 14 36g 8 28e 10 31e 6 29e,i 18 9 29g
24c26d 18 48f 9 41g,i 27
48 29 49g 38i 28
SDAI ≤3,3 (% de
patients)
12a14b 6 16g 1 14g 3 10g 3 12g,i 7 5 9
24c/26d 9 28g 5 24g,i 14
48 16 32g 25i 17
CDAI ≤2,8 (% de
patients)
12a/14b 6 16g 1 13g 3 9g 3 13g,i 8 5 8
24c/26d 11 28g 6 23g,i 14
48 17 32g 25i 17
Rémission crit.
booléens (% de
patients)
12a/14b 6 13g 1 9g 4 10g 2 10g,i 4 2 7g
24c/26d 7 24g 4 18g,i 10
48 13 28g 21i 15
Abréviations: ACR20
(ou 50 ou 70) =
amélioration ≥20 %
(ou ≥50 % ou ≥70 %)
selon l'American
College of Rheumatol
ogy; ADA = adalimuma
b; bDMARD = biologic
disease-modifying
anti-rheumatic
drug; CDAI = indice
clinique d'activité
de la maladie; CR =
rémission clinique;
CRP (PCR) = protéine
C-réactive; csDMARD
= conventional
synthetic disease-mo
difying anti-rheumat
ic drug; DAS28 =
score d'activité de
la maladie pour 28
articulations; IR=
inadequate responder
; LDA = Low Disease
Activity (faible
activité de la
maladie); MTX =
méthotrexate; PBO =
placebo; SDAI =
indice simple
d'activité de la
maladie; UPA =
upadacitinib a
SELECT-NEXT, SELECT-
EARLY, SELECT-COMPAR
E, SELECT-BEYOND b
SELECT-MONOTHERAPY
c SELECT-EARLY d
SELECT-COMPARE e p
≤0,001 upadacitinib
par rapport au
placebo ou au MTX f
p ≤0,01 upadacitini
b par rapport au
placebo ou au MTX g
Upadacitinib par
rapport au placebo
ou au MTX (ces
comparaisons ne
sont pas contrôlées
pour les tests de
comparaisons multipl
es) h p ≤0,001
upadacitinib par
rapport à l'adalimum
ab i Upadacitinib
par rapport à
l'adalimumab (ces
comparaisons ne
sont pas contrôlées
pour les tests de
comparaisons multipl
es)
Tableau 7: Composantes de la réponse ACR (modification moyenne par rapport à la valeur initiale)a
Étude SELECT EARLY Naïf SELECT MONO MTX-IR SELECT NEXT csDMARD- SELECT COMPARE SELECT BEYOND
de MTX IR MTX-IR bDMARD-IR
MTX UPA 15 mg MTX UPA 15 mg PBO UPA 15 mg PBO UPA 15 mg ADA 40 mg PBO UPA 15 mg
N 314 317 216 217 221 221 651 651 327 169 164
Semaine
Nombre d'articulatio
ns douloureuses à
la pression (0-68)
12b/ 14c -13 -17h -11 -15h -8 -14h -10 -16h,l -14 -8 -16h
24d/ 26e -16 -19h -9 -18h,l -15
Nombre d'articulatio
ns gonflées (0-66)
12b/ 14c -10 -12h -8 -11h -6 -9h -7 -11h,l -10 -6 -11h
24d/ 26e -12 -14h -6 -12h,I -11
Douleurf
12b/ 14c -25 -36h -14 -26h -10 -30h -15 -32h,j -25 -10 -26h
24d/ 26e -28 -40h -19 -37h,l -32
Évaluation générale
par le patientf
(Patient Global
Assessment)
12b/ 14c -25 -35h -11 -23h -10 -30h -15 -30h,l -24 -10 -26h
24d/ 26e -28 -39h -18 -36h,l -30
Capacité fonctionnel
le (HAQ-DI)g
12b/ 14c -0,5 -0,8i -0,3 -0,7i -0,3 -0,6i -0,3 -0,6i,k -0,5 -0,2 -0,4i
24d/ 26e -0,6 -0,9h -0,3 -0,7h,l -0,6
Évaluation générale
par le médecinf
(Physician Global
Assessment)
12b/ 14c -35 -46h -26 -40h -23 -38h -25 -39h -36 -26 -39h
24d/ 26e -45 -50h -27 -45h,l -41
hsCRP (mg/l)
12b/ 14c -10,6 -17,5h -1,1 -10,2h -0,4 -10,1h -1,7 -12,5h,l -9,2 -1,1 -11,0h
24d/ 26e -11,6 -18,4h -1,5 -13,5h,l -10,3
Abréviations: ACR =
American College of
Rheumatology; ADA =
adalimumab; bDMARD
= biologic disease-m
odifying anti-rheuma
tic drug; CRP =
protéine C-réactive;
csDMARD = conventio
nal synthetic
disease-modifying
anti-rheumatic
drug; HAQ-DI =
Health Assessment
Questionnaire
Disability Index
(questionnaire
d'évaluation de
l'état de santé -
échelle d'invalidité
); IR = répondeur
inadéquat; MTX =
méthotrexate; PBO =
placebo; UPA =
upadacitinib a
Données indiquées
sous forme de
moyennes b SELECT-NE
XT, SELECT-EARLY,
SELECT-COMPARE,
SELECT-BEYOND c
SELECT-MONOTHERAPY
d SELECT-EARLY e
SELECT-COMPARE f
Échelle visuelle
analogique: 0 =
meilleure valeur,
100 = plus mauvaise
valeur g Health
Assessment Questionn
aire-Disability
Index: 0 = meilleure
valeur, 3 = plus
mauvaise valeur; 20
questions; 8 catégor
ies: s'habiller et
prendre soin de
soi, se lever,
manger, marcher,
hygiène, saisir,
tenir quelque chose
et autres activités.
h Upadacitinib par
rapport au placebo
ou au MTX (ces
comparaisons ne
sont pas contrôlées
pour les tests de
comparaisons multipl
es) i p ≤0,001
upadacitinib par
rapport au placebo
ou au MTX j p
≤0,001 upadacitinib
par rapport à
l'adalimumab k p
≤0,01 upadacitinib
par rapport à
l'adalimumab l
Upadacitinib par
rapport à l'adalimum
ab (ces comparaisons
ne sont pas contrôl
ées pour les tests
de comparaisons
multiples)
Réponse radiologique
L'inhibition de la progression des lésions structurelles des articulations a été évaluée à la semaine 26 et à la semaine 48 (SELECT-COMPARE) ainsi qu'à la semaine 24 (SELECT-EARLY) à l'aide du score total de Sharp modifié (mTSS) et de ses composantes, du score d'érosion et du score de rétrécissement de l'interligne articulaire.
Par rapport au placebo, RINVOQ 15 mg a produit une inhibition significativement plus importante de la progression des lésions structurelles à la semaine 26 et à la semaine 48 dans l'étude SELECT-COMPARE ainsi qu'en monothérapie par rapport au MTX à la semaine 24 dans l'étude SELECT-EARLY (Tableau 8). Des résultats statistiquement significatifs ont également été obtenus pour le score d'érosion et le score de rétrécissement de l'interligne articulaire. La proportion de patients sans progression radiologique (modification du mTSS ≤0) était significativement supérieure sous RINVOQ 15 mg par rapport au placebo à la semaine 26 et à la semaine 48 (SELECT-COMPARE) et par rapport au MTX à la semaine 24 (SELECT-EARLY). L'inhibition de la progression des lésions structurelles des articulations a pu persister pendant 96 semaines dans les deux études chez les patients ayant conservé le traitement par RINVOQ 15 mg qui leur avait été attribué à l'origine (sur la base des résultats disponibles de 327 patients de l'étude SELECT-COMPARE et de 238 patients de l'étude SELECT-EARLY).
Tableau 8: modifications radiologiques
Étude SELECT- EARLY Naïf SELECT- COMPARE
de MTX MTX-IR
Groupe de traitement MTX UPA 15 mg PBOa UPA 15 mg ADA 40 mg
Score de Sharp
total modifié,
variation moyenne
par rapport à la
valeur initiale
Semaine 24b/26c 0,7 0,1f 0,9 0,2e 0,1
Semaine 48 1,7 0,3e 0,4
Score d'érosion,
variation moyenne
par rapport à la
valeur initiale
Semaine 24b/26c 0,3 0,1e 0,4 0e 0
Semaine 48 0,8 0,1e 0,2
Score de rétrécissem
ent de l'interligne
articulaire ,
variation moyenne
par rapport à la
valeur initiale
Semaine 24b/26c 0,3 0,1g 0,6 0,2e 0,1
Semaine 48 0,8 0,2e 0,2
Proportion de
patients sans
progression radiolog
iqued
Semaine 24b/26c 77,7 87,5f 76,0 83,5f 86,8
Semaine 48 74,1 86,4e 87,9
Abréviations: ADA =
adalimumab; IR =
répondeur inadéquat;
MTX = méthotrexate;
PBO = placebo; UPA
= upadacitinib a
Toutes les données
relatives au placebo
à la semaine 48
ont été déduites
par extrapolation
linéaire. b SELECT-E
ARLY c SELECT-COMPAR
E d Pas de progressi
on définie comme
une modification du
mTSS ≤0. e p ≤0,001
upadacitinib par
rapport au placebo
ou au MTX f p ≤0,01
upadacitinib par
rapport au placebo
ou au MTX i p ≤0,05
upadacitinib par
rapport au placebo
ou au MTX
Fonctions physiques et résultats relatifs à la santé
Par rapport à toutes les préparations de comparaison (placebo, MTX, adalimumab), le traitement avec RINVOQ 15 mg, seul ou en association avec des csDMARD, a produit une amélioration significative des capacités fonctionnelles mesurées à l'aide du HAQ-DI. Les améliorations par rapport au placebo dans les études SELECT-NEXT et SELECT-BEYOND ont été observées dès la semaine 1 et elles ont pu être maintenues jusqu'à 60 semaines.
Dans toutes les études, le traitement avec RINVOQ 15 mg, seul ou en association avec des csDMARD, a apporté un soulagement significativement plus important de la douleur que toutes les préparations de comparaison; celui-ci a été mesuré sur une échelle visuelle analogique de 0 à 100 après 12/14 semaines et la réponse a pu être maintenue jusqu'à 48 à 60 semaines. Un soulagement plus important de la douleur a été observé dès la semaine 1 par rapport au placebo et à la semaine 4 par rapport à l'adalimumab.
Dans toutes les études, le traitement avec RINVOQ 15 mg a apporté une amélioration significativement plus importante de la durée moyenne et de la sévérité de la raideur matinale par rapport au placebo et au MTX.
Les améliorations du score HAQ-DI et le soulagement de la douleur ont persisté pendant 3 ans chez les patients ayant conservé le traitement par RINVOQ 15 mg qui leur avait été attribué à l'origine, selon les données disponibles de l'étude SELECT-COMPARE et SELECT-EARLY.
Dans toutes les études, une amélioration plus importante du score physique du questionnaire sur l'état de santé SF-36 a été enregistrée par rapport au placebo ou au MTX. Dans les études SELECT-EARLY, SELECT-MONOTHERAPY et SELECT-COMPARE, les patients sous RINVOQ 15 mg ont atteint une amélioration significativement plus importante du score psychique et de toutes les 8 composantes de la SF-36 par rapport aux patients sous placebo ou MTX.
Dans les études SELECT-EARLY, SELECT-NEXT et SELECT-COMPARE, la fatigue a été évaluée à l'aide des scores de l'évaluation fonctionnelle de la fatigue dans le traitement de maladies chroniques (FACIT-F). Par rapport au placebo, au MTX ou à l'adalimumab, le traitement avec RINVOQ 15 mg a produit une amélioration de la fatigue.
Chez les patients salariés participant aux études SELECT-NEXT et SELECT-COMPARE, l'incapacité de travail associée à la PR a été évaluée à l'aide de l'échelle de l'incapacité de travail en cas de PR (RA-WIS). Par rapport au placebo, le traitement avec RINVOQ 15 mg a produit une réduction significativement plus importante de l'incapacité de travail.
Arthrite psoriasique
L'efficacité et la sécurité de RINVOQ 15 mg en prise quotidienne unique ont été évaluées dans deux études de phase III multicentriques randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo, menées sur des patients âgés d'au moins 18 ans et atteints d'arthrite psoriasique active modérée à sévère (Tableau 9). Tous les patients souffraient d'arthrite psoriasique active selon les critères CASPAR (critères de classification de l'arthrite psoriasique) depuis au moins six mois et présentaient au moins trois articulations sensibles au toucher et au moins trois articulations gonflées, de même qu'un psoriasis en plaques actif ou des antécédents de psoriasis en plaques. Dans les deux études, un traitement antérieur par cDMARD a pu être poursuivi de manière inchangée. Les études comportaient des périodes d'extension à long terme jusqu'à cinq ans (SELECT-PsA 1) et trois ans (SELECT PsA 2).
Tableau 9: Résumé des études cliniques
Nom de l'étude Population(n) Groupe de traitement Principaux critères
d'évaluation
SELECT-PsA 1 Non- bDMARD-IRa(1705 -Upadacitinib 15 mg Critère d'évaluation
) -Upadacitinib 30 mg primaire: -ACR20 à
-Placebo -Adalimumab la semaine 12
40 mg
Critères d'évaluation secondaires
importants: -MDA à la semaine 24
-Guérison de l'enthésopathie
(LEI=0) et de la dactylite
(LDI=0) la semaine 24 -PASI 75 à
la semaine 16 -sIGA à la semaine
16 -SAPS à la semaine 16
-Progression radiologique (ΔmTSS)
à la semaine 24 -Δ Fonctions
physiques (HAQ-DI) à la semaine
12 -SF-36 PCS à la semaine 12
-FACIT-F à la semaine 12 -ACR20,
douleur et fonctions physiques Δ
(HAQ-DI) par rapport à
l'adalimumab à la semaine 12
SELECT-PsA 2 bDMARD-IRb(642) -Upadacitinib 15 mg Critère d'évaluation
-Upadacitinib 30 mg primaire: -ACR20 à
-Placebo la semaine 12
Critères d'évaluation secondaires
importants: -MDA à la semaine 24
-PASI 75 à la semaine 16 -sIGA à
la semaine 16 -SAPS à la semaine
16 -Δ Fonctions physiques
(HAQ-DI) à la semaine 12 -SF-36
PCS à la semaine 12 -FACIT-F à la
semaine 12
Abréviations: ACR20 =
amélioration ≥20 % selon les
critères de l'American College of
Rheumatology; bDMARD = biologic
disease-modifying anti-rheumatic
drug (médicament anti-rhumatismal
modificateur de la maladie
biologique); FACIT-F = Functional
Assessment of Chronic Illness
Therapy-Fatigue score (score
d'évaluation fonctionnelle du
traitement des maladies
chroniques – fatigue); HAQ-DI =
Health Assessment Questionnaire-Di
sability Index (questionnaire
d'évaluation de l'état de santé –
indice d'invalidité); IR =
inadequate responder (répondeur
inadéquat); MDA = minimal disease
activity (activité minimale de la
maladie); mTSS = score de Sharp
Total modifié; PASI = Psoriasis
Area and Severity Index (indice
d'étendue et de sévérité du
psoriasis); SAPS = Self-Assessment
of Psoriasis Symptoms
(autoévaluation des symptômes du
psoriasis); SF-36 PCS = Short
Form (36) Health Survey (SF-36)
Physical Component Summary
(questionnaire de santé abrégé
(36) – résumé des composantes
physiques); sIGA = static
Investigator Global Assessment of
psoriasis (évaluation globale
statique du psoriasis par
l'investigateur) a Patients
présentant une réponse
insuffisante ou une intolérance à
au moins un DMARD non biologique
b Patients présentant une réponse
insuffisante ou une intolérance à
au moins un bDMARD
Réponse clinique
Dans les deux études, une proportion significativement supérieure de patients sous RINVOQ 15 mg a obtenu une réponse ACR20 par rapport au placebo à la semaine 12 (Tableau 10, Figure 1). Au cours de l'étude SELECT-PsA 1, RINVOQ 15 mg a démontré une non-infériorité par rapport à l'adalimumab chez une proportion de patients ayant obtenu une réponse ACR20 la semaine 12. Une proportion plus élevée de patients sous RINVOQ 15 mg a obtenu une réponse ACR50 et ACR70 à la semaine 12 par rapport au placebo. Le délai d'action était, selon toutes les mesures, rapide, les taux de réponse étant déjà plus élevés à la semaine 2 pour le critère ACR20.
Par rapport au placebo, le traitement par RINVOQ 15 mg a entraîné une amélioration de chacun des composantes individuelles du critère ACR, y compris le nombre d'articulations sensibles/douloureuses et gonflées, l'évaluation globale par les patients (Patient Global Assessment) et le médecin (Physician Global Assessment), le HAQ-DI, l'évaluation de la douleur et le taux de hsCRP (Tableau 11). Le traitement par RINVOQ 15 mg a permis une amélioration supérieure des douleurs par rapport à l'adalimumab à la semaine 24.
On a observé dans les deux études des taux de réponse cohérents, en monothérapie ou en association avec des DMARD non biologiques en ce qui concerne les critères d'évaluation primaires et secondaires importants.
RINVOQ 15 mg s'est avéré efficace quel que soit le sous-groupe évalué, notamment l'IMC initial, la hsCRP initiale ou le nombre de DMARD non biologiques préalables (≤1 ou > 1).
Figure 1. Pourcentage de patients ayant obtenu la réponse ACR20 dans l'étude SELECT-PsA 1
Tableau 10: Réponse clinique
Étude SELECT-PsA 1 Non-bDM SELECT-PsA 2 bDMARD-
ARD-IR IR
Groupe de traitement PBO UPA 15 mg ADA 40 mg PBO UPA 15 mg
N 423 429 429 212 211
ACR20 (% de patients
)
Semaine 12 36 71e 65 24 57e
Semaine 24 45 73f,g 67 20 59f
Semaine 56 74g 69 60
ACR50 (% de patients
)
Semaine 12 13 38f,g 38 5 32f
Semaine 24 19 52f,g 44 9 38f
Semaine 56 60g 51 41
ACR70 (% de patients
)
Semaine 12 2 16f,g 14 1 9f
Semaine 24 5 29f,g 23 1 19f
Semaine 56 41g 31 24
MDA (% de patients)
Semaine 12 6 25f,g 25 4 17f
Semaine 24 12 37e,g 33 3 25e
Semaine 56 45g 40 29
Guérison de l'enthés
opathie (LEI = 0; %
de patients)a
Semaine 12 33 47f,g 47 20 39f
Semaine 24 32 54e,g 47 15 43f
Semaine 56 59g 54 43
Guérison de la
dactylite (LDI = 0;
% de patients)b
Semaine 12 42 74f,g 72 36 64f
Semaine 24 40 77f,g 74 28 58f
Semaine 56 75g 74 51
PASI 75 (% de
patients)c
Semaine 16 21 63e,g 53 16 52e
Semaine 24 27 64f.g 59 19 54f
Semaine 56 65g 61 52
PASI 90 (% de
patients)c
Semaine 16 12 38f,g 39 8 35f
Semaine 24 17 42f,g 45 7 36f
Semaine 56 49g 47 41
PASI 100 (% de
patients)c
Semaine 16 7 24f,g 20 6 25f
Semaine 24 10 27f,g 28 5 22f
Semaine 56 35g 31 27
sIGA 0/1 (% de
patients)d
Semaine 16 11 42e,g 39 9 37e
Semaine 24 12 45f,g 41 10 33f
Semaine 56 52g 47 33
Abréviations: ACR20
(ou 50 ou 70) =
amélioration ≥20 %
(ou ≥50 % ou ≥70 %)
selon les critères
de l'American
College of Rheumatol
ogy; ADA = adalimuma
b; bDMARD = biologic
disease-modifying
anti-rheumatic drug
(médicament anti-rhu
matismal modificateu
r de la maladie
biologique); IR =
inadequate responder
(répondeur inadéqua
t); MDA = minimal
disease activity
(activité minimale
de la maladie); MTX
= méthotrexate;
PASI 75 (ou 90 ou
100) = amélioration
≥75 % (ou ≥90 % ou
100 %) selon les
critères du Psoriasi
s Area and Severity
Index (indice
d'étendue et de
sévérité du psoriasi
s); PBO = placebo;
sIGA = static
Physician Global
Assessment (évaluati
on globale statique
du psoriasis par
l'investigateur);
UPA= upadacitinib
Les patients ayant
arrêté le traitement
randomisé ou pour
lesquels il manque
des données à la
semaine de l'évaluat
ion figurent comme
non répondeurs dans
les analyses.
Concernant la MDA,
la guérison de
l'enthésopathie et
la guérison de la
dactylite à la
semaine 24 et à la
semaine 56, les
patients ayant reçu
un traitement de
secours à la semaine
16 figurent comme
non répondeurs dans
les analyses. a
Pour les patients
présentant une
enthésopathie
initiale (n = 241,
270 et 265 pour
SELECT-PsA 1 et n =
144 et 133 pour
SELECT-PsA 2) b
Pour les patients
présentant une
dactylite initiale
(n = 126, 136 et
127 pour SELECT-PsA
1 et n = 64 et 55
pour SELECT-PsA 2)
c Pour les patients
présentant une
surface corporelle
atteinte par le
psoriasis initiale
≥3 % (n = 211, 214
et 211 pour SELECT-P
sA 1 et n = 131 et
130 pour SELECT-PsA)
d Pour les patients
présentant une
valeur sIGA initiale
≥2 (n = 313, 322
et 330 pour SELECT-P
sA 1 et n = 163 et
171 pour SELECT-PsA
2) e p ≤0,001
upadacitinib par
rapport au placebo
f Upadacitinib par
rapport au placebo
(ces comparaisons
ne sont pas contrôlé
es pour les tests
de comparaisons
multiples) g Upadaci
tinib par rapport à
l'adalimumab (ces
comparaisons ne
sont pas contrôlées
pour les tests de
comparaisons multipl
es)
Tableau 11: Composantes de la réponse ACR (variation moyenne par rapport à la valeur initiale)
Étude SELECT-PsA 1Non-bDMA SELECT-PsA 2 bDMARD-
RD-IR IR
Groupe de traitement PBO UPA 15 mg ADA 40 mg PBO UPA 15 mg
N 423 429 429 212 211
Nombre d'articulatio
ns sensibles à la
douleur/douloureuses
(0–68)
Semaine 12 -7,1 -11,3d,e -10,3 -6,2 -12,4d
Semaine 24 -9,2 -13,7d,e -12,5 -6,6 -14,0d
Nombre d'articulatio
ns gonflées (0–66)
Semaine 12 -5,3 -7,9d,e -7,6 -4,8 -7,1d
Semaine 24 -6,3 -9,0d,e -8,6 -5,6 -8,3d
Évaluation de la
douleur par le
patienta
Semaine 12 -0,9 -2,3d -2,3 -0,5 -1,9d
Semaine 24 -1,4 -3,0d,e -2,6 -0,7 -2,2d
Évaluation globale
par le patient
(Patient Global
Assessment)a
Semaine 12 -1,2 -2,7d,e -2,6 -0,6 -2,3d
Semaine 24 -1,6 -3,4d,e -2,9 -0,8 -2,6d
Fonctions physiques
(HAQ-DI)b
Semaine 12 -0,14 -0,42c -0,34 -0,10 -0,30c
Semaine 24 -0,19 -0,51d,e -0,39 -0,08 -0,33d
Évaluation globale
par le médecin
(Physician Global
Assessment)a
Semaine 12 -2,1 -3,6d,e -3,4 -1,4 -3,1d
Semaine 24 -2,8 -4,3d,e -4,1 -1,8 -3,8d
hsCRP (mg/l)
Semaine 12 -1,3 -7,1d,e -7,6 0,3 -6,6d
Semaine 24 -2,1 -7,6d,e -7,3 -0,9 -6,3d
Abréviations: ACR =
American College of
Rheumatology (collèg
e américain de
rhumatologie); ADA
= adalimumab; hsCRP
= Protéine C réactiv
e; HAQ-DI = Health
Assessment Questionn
aire-Disability
Index (questionnaire
d'évaluation de
l'état de santé –
indice d'invalidité)
; IR = inadequate
responder (répondeur
inadéquat); PBO =
placebo; UPA =
upadacitinib a
Échelle d'évaluation
numérique (EEN): 0
= meilleure valeur,
10 = pire valeur b
Health Assessment
Questionnaire-Disabi
lity Index (question
naire d'évaluation
de l'état de santé
– indice d'invalidit
é): 0 = meilleure
valeur, 3 = pire
valeur; 20 questions
; 8 catégories:
Habillement, soins
corporels, se
lever, les repas,
la marche, hygiène,
attraper, préhension
et autres activités
c p ≤0,001 upadacit
inib par rapport au
placebo d Upadacitin
ib par rapport au
placebo (ces compara
isons ne sont pas
contrôlées pour les
tests de comparaison
s multiples) e
Upadacitinib par
rapport à l'adalimum
ab (ces comparaisons
ne sont pas contrôl
ées pour les tests
de comparaisons
multiples)
Dans les deux études, les taux de réponse ont été maintenus jusqu'à la semaine 56 pour les valeurs ACR20/50/70, MDA, PASI 75/90/100, sIGA, la guérison de l'enthésopathie et de la dactylite chez les patients traités par RINVOQ 15 mg.
Réponse radiologique
Dans l'étude SELECT-PsA 1, le blocage de la progression des lésions structurelles a été évalué sur le plan radiologique à la semaine 24 et présenté sous forme de variation par rapport aux valeurs initiales grâce au score de Sharp total modifié (mTSS) et ses composantes, au score d'érosion et au score de rétrécissement des interlignes articulaires.
Le traitement par RINVOQ 15 mg a permis une inhibition significativement supérieure de la progression des lésions articulaires structurelles par rapport au placebo à la semaine 24 (Tableau 11). Des résultats statistiquement significatifs ont également été obtenus en ce qui concerne le score d'érosion et le score de rétrécissement des interlignes articulaires. La proportion de patients ne présentant aucune progression radiologique (variation du mTSS ≤0,5) était supérieure à la semaine 24 chez ceux qui recevaient RINVOQ 15 mg par rapport au placebo.
Tableau 12: Variations radiologiques dans l'étude SELECT-PsA 1
Groupe de traitement PBO UPA 15 mg ADA 40 mg Score de Sharp total modifié, variation moyenne par rapport à la valeur initiale Semaine 24 0,25 -0,04c 0,01 Semaine 56a 0,44 -0,05d -0,06 Score d'érosion, variation moyenne par rapport à la valeur initiale Semaine 24 0,12 -0,03d 0,01 Semaine 56a 0,30 -0,03d -0,05 Score de rétrécissement des interlignes articulaires, variation moyenne par rapport à la valeur initiale Semaine 24 0,10 -0,00d -0,02 Semaine 56a 0,14 -0,03d -0,03 Proportion de patients ne présentant aucune progression radiologiquea Semaine 24 92 96d 95 Semaine 56a 89 97d 94 Abréviations: ADA = adalimumab; PBO = placebo; UPA= upadacitinib a Toutes les données relatives au placebo à la semaine 56 ont été déduites par extrapolation linéaire b "Sans progression" défini comme une variation du mTSS ≤0,5 c p ≤0,001 upadacitinib par rapport au placebo d Upadacitinib par rapport au placebo (ces comparaisons ne sont pas contrôlées pour les tests de comparaisons multiples)
Fonctions physiques et résultats relatifs à la santé
Dans les deux études, par rapport au placebo, le traitement par RINVOQ 15 mg a permis une amélioration significative des fonctions physiques des patients par rapport aux valeurs initiales par rapport au placebo selon les critères HAQ-DI à la semaine 12 (Tableau 11); cet effet s'est maintenu jusqu'à la semaine 56.
La proportion de répondeurs HAQ-DI (amélioration ≥0,35 par rapport à la valeur initiale concernant le score HAQ-DI) à la semaine 12, dans les études SELECT-PsA 1 et SELECT-PsA 2, était de 58 % et 45 % des patients sous RINVOQ 15 mg contre 33 % et 27 % des patients sous placebo et 47 % des patients sous adalimumab (SELECT-PsA 1).
La qualité de vie liée à la santé a été évaluée grâce au questionnaire SF-36. On a observé dans les deux études une amélioration significativement supérieure à la semaine 12 sur l'échelle de fonctions physiques chez les patients sous RINVOQ 15 mg par rapport au placebo en comparaison des valeurs initiales. On a également observé une amélioration supérieure par rapport à l'adalimumab. On a observé une amélioration supérieure par rapport au placebo sur l'échelle d'évaluation psychique ainsi que dans les huit dimensions du questionnaire SF 36 (fonctions physiques, douleurs physiques, vitalité, fonctions sociales, rôle physique, santé générale, rôle émotionnel et santé psychique). L'amélioration par rapport aux valeurs initiales s'est maintenue, dans les deux études, jusqu'à la semaine 56.
Dans les deux études, on a observé une amélioration significativement supérieure de la fatigue par rapport aux valeurs initiales, à la semaine 12, chez les patients sous RINVOQ 15 mg par rapport au placebo, mesurée grâce au score obtenu sur l'échelle de fatigue de l'évaluation fonctionnelle lors du traitement des maladies chroniques (FACIT F). L'amélioration par rapport aux valeurs initiales s'est maintenue, dans les deux études, jusqu'à la semaine 56.
Dans les deux études, on a observé une amélioration supérieure des symptômes de psoriasis rapportés par les patients chez ceux qui recevaient RINVOQ 15 mg par rapport au placebo et de l'adalimumab, mesurée grâce à l'autoévaluation des symptômes du psoriasis (SAPS), à la semaine 16. L'amélioration par rapport aux valeurs initiales s'est maintenue, dans les deux études, jusqu'à la semaine 56.
À la semaine 24, les patients atteints d'arthrite psoriasique traités par RINVOQ 15 mg et souffrant de spondylarthrite ont présenté une amélioration par rapport aux valeurs initiales, par rapport au placebo, d'après l'indice de Bath relatif à l'activité de la spondylarthrite ankylosante (BASDAI) ainsi que le score d'activité de la spondylarthrite ankylosante (ASDAS). L'amélioration par rapport aux valeurs initiales s'est maintenue, dans les deux études, jusqu'à la semaine 56.
Spondylarthrite ankylosante
L'efficacité et la sécurité de RINVOQ 15 mg une fois par jour ont été évaluées dans deux études randomisées, en double aveugle, multicentriques, avec contrôle placebo chez des patients âgés d'au moins 18 ans présentant une spondylarthrite ankylosante active sur la base d'un indice d'activité de la spondylarthrite ankylosante de Bath (BASDAI, Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) ≥4 et de l'évaluation globale de la dorsalgie par le patient par un score ≥4 (tableau 13). Les deux études comprenaient une extension en ouvert allant jusqu'à 2 ans après une période en double aveugle avec contrôle placebo de 14 semaines.
Tableau 13: Résumé de l'étude clinique
Nom de l'étude Population(n) Bras de traitement Principaux critères
d'évaluation
SELECT-AXIS 1 NSAID-IRa,b naïfs -Upadacitinib 15 mg Critère d'évaluation
bDMARD(187) -Placebo primaire: -ASAS40
à la semaine 14
Critères d'évaluation secondaires
importants à la semaine 14:
-ASAS-Rémission partielle -BASDAI
50 -ASDAS-CRP -BASFI (capacité
fonctionnelle) -Score SPARCC MRI
(colonne vertébrale) -AS Qualité
de vie (ASQoL) -BASMI (mobilité
de la colonne vertébrale) -MASES
(enthésites) -WPAI -Indice de
santé ASAS (HI)
SELECT-AXIS 2 bDMARDIRa,c (420) -Upadacitinib 15 mg Critère d'évaluation
-Placebo primaire: -ASAS40
à la semaine 14
Critères d'évaluation secondaires
importants à la semaine 14:
-ASAS-Rémission partielle -BASDAI
50 -ASDAS-CRP -BASFI (capacité
fonctionnelle) -Score SPARCC-MRI
(colonne vertébrale) -AS Qualité
de vie (ASQoL) -BASMI (mobilité
de la colonne vertébrale) -MASES
(enthésites) -Indice de santé
ASAS (HI) -ASAS20 -ASDAS maladie
inactive -Dorsalgies globales
-Dorsalgies nocturnes -ASDAS
faible activité de la maladie
Abréviations: ASAS40 =
amélioration ≥40 % selon
l'évaluation de la société
internationale de spondylarthrite
(Assessment of SpondyloArthritis
international Society); ASAS HI =
ASAS Health Index (indice de
santé ASAS); ASDAS-CRP =
Ankylosing Spondylitis Disease
Activity Score C-Reactive Protein
(score d'activité de la
spondylarthrite ankylosante-protéi
ne C réactive); ASQoL = AS
Quality of Life Questionnaire
(questionnaire de qualité de vie
AS); BASDAI = Bath Ankylosing
Spondylitis Disease Activity
Index (indice de Bath relatif à
l'activité de la spondylarthrite
ankylosante); BASFI = Bath
Ankylosing Spondylitis Functional
Index (indice fonctionnel de Bath
relatif à la spondylarthrite
ankylosante); BASMI = Bath
Ankylosing Spondylitits Metrology
Index (indice métrologique de
Bath relatif à la spondylarthrite
ankylosante); bDMARD = biologic
disease-modifying anti-rheumatic
drug (médicament anti rhumatismal
modificateur de la maladie
biologique); IR = inadequate
responder (répondeur inadéquat);
MASES = Maastricht Ankylosing
Spondylitis Enthesitis Score
(score de Maastricht relatif à
l'enthésopathie dans la
spondylarthrite ankylosante);
NSAID = anti-inflammatoire non
stéroïdien; SPARCC MRI =
Spondyloarthritis Research
Consortium of Canada Magnetic
Resonance Imaging (consortium
canadien de recherche sur la
spondylarthrite, imagerie par
résonance magnétique); WPAI =
Work Productivity and Activity
Impairment (limitation de la
productivité au travail et de
l'activité) a Patients présentant
une réponse insuffisante à au
moins deux AINS, une intolérance
aux AINS ou pour qui les AINS
sont contre-indiqués. b Environ
16 % des patients ont reçu
initialement un csDMARD
concomitant. c Au début de
l'étude, 77,4 % des patients
présentaient une efficacité
insuffisante d'un inhibiteur du
TNF ou d'un inhibiteur de
l'interleukine 17 (IL-17i); pour
30,2 %, il s'agissait d'une
intolérance; pour 12,9 %, deux
bDMARD avaient été administrés
auparavant, mais n'ont pas montré
de manque d'efficacité par
rapport à ces médicaments.
Réponse clinique
Dans les deux études, un nombre significativement plus important de patients sous RINVOQ 15 mg a atteint une réponse ASAS40 par rapport au groupe placebo à la semaine 14 (51,6 % vs 25,5 %; p < 0,001 pour SELECT-AXIS 1 et 44,5 % vs 18, 2 %; p < 0,001 pour SELECT-AXIS 2) (tableau 14, figures 2 et 3). Les taux de réponse plus élevés pour ASAS40 sont apparus à partir de la semaine 2 dans SELECT-AXIS 1 (16,1 % vs 1,1 %; valeur p nominale < 0,001) et à partir de la semaine 4 dans SELECT-AXIS 2 (21,8 % vs 12,4 %; valeur p nominale = 0,01).
Dans les deux études, le traitement par RINVOQ 15 mg a entraîné une amélioration des différentes composantes du score ASAS (évaluation globale de l'activité de la maladie par le patient, évaluation des dorsalgies globales, inflammations et fonctions) et d'autres mesures de l'activité de la maladie, y compris hsCRP à la semaine 14 par rapport au placebo.
L'efficacité de RINVOQ 15 mg a été montrée dans les deux études, indépendamment des sous-groupes évalués, y compris le sexe du patient, l'IMC initial, la durée des symptômes de la spondylarthrite ankylosante, l'hs-CRP initiale et dans SELECT-AXIS 2, également l'utilisation de bDMARD.
Figure 2: Proportion de patients ayant atteint Figure 3: Proportion de patients ayant atteint le critère ASAS40 dans SELECT-AXIS 1 le critère ASAS40 dans SELECT-AXIS 2
Tableau 14: Réponse clinique
Étude SELECT-AXIS 1 Naïfs SELECT-AXIS 2
de bDMARD bDMARD-IR
Groupe de traitement PBO UPA 15 mg PBO UPA 15 mg
N 94 93 209 211
ASAS40 (% de patient
s)
Semaine 14 25,5 51,6a 18,2 44,5a
ASAS20 (% de patient
s)
Semaine 14 40,4 64,5c 38,3 65,4a
ASAS Rémission
partielle (% de
patients)
Semaine 14 1,1 19,4a 4,3 17,5a
BASDAI 50 (% de
patients)
Semaine 14 23,4 45,2b 16,7 43,1a
ASDAS-CRP (modificat
ion par rapport à
la valeur initiale)
Semaine 14 -0,54 -1,45a -0,49 -1,52a
ASDAS maladie
inactive (% de
patients)
Semaine 14 - - 1,9 12,8a
ASDAS faible activit
é de la maladie (%
de patients)
Semaine 14 - - 10,1 44,1a
Abréviations:
ASAS20 (ou 40) =
amélioration ≥20 %
(ou ≥40 %) selon
l'évaluation de la
société internationa
le de spondylarthrit
e (Assessment of
SpondyloArthritis
international
Society); ASDAS-CRP
= Ankylosing Spondyl
itis Disease Activit
y Score C-Reactive
Protein (score
d'activité de la
spondylarthrite
ankylosante-protéine
C réactive);
BASDAI = Bath
Ankylosing Spondylit
is Disease Activity
Index (indice de
Bath relatif à
l'activité de la
spondylarthrite
ankylosante); IR =
répondeur inadéquat;
PBO = placebo; UPA
= upadacitinib a p
≤0,001 upadacitinib
par rapport au
placebo b p ≤0,01
upadacitinib par
rapport au placebo
c Upadacitinib
comparé au placebo
(cette comparaison
n'est pas contrôlée
pour les tests de
comparaisons multipl
es) Pour les critère
s d'évaluation
binaires, les
résultats de la
semaine 14 sont sur
la base de l'imputat
ion des non-répondeu
rs (SELECTAXIS 1)
et sur l'imputation
des non-répondeurs
associée aux imputat
ions multiples
(SELECTAXIS 2).
Concernant les
critères d'évaluatio
n en continu, les
résultats de la
semaine 14 se
fondent sur la
variation moyenne
des moindres carrés
par rapport à la
valeur initiale en
cas d'utilisation
d'un modèle mixte
pour l'analyse de
mesures répétées.
Les taux de réponse pour ASAS40, ASAS20, ASAS rémission partielle, BASDAI 50, ASDAS maladie inactive, ASDAS faible activité de la maladie, l'évolution du score ASDAS-CRP par rapport aux valeurs initiales et la hsCRP chez les patients traités par RINVOQ 15 mg ont été conservés jusqu'à la semaine 104 dans les deux études.
Fonctions physiques et résultats relatifs à la santé
Dans les deux études, le traitement par RINVOQ 15 mg a entraîné une amélioration significative (p = 0,001 pour SELECT-AXIS 1 et p < 0,0001 pour SELECT-AXIS 2) des fonctions physiques des patients par rapport au placebo, indiquée en fonction de l'évolution du score BASFI à la semaine 14 par rapport aux valeurs initiales (Rinvoq 15 mg -2,29 dans SELECT-AXIS 1 et -2,26 dans SELECT-AXIS 2 vs placebo -1,30 et -1,09). Dans SELECT-AXIS 1, l'écart type de l'évolution au sein du groupe par rapport aux valeurs initiales, à la semaine 14, s'élevait à 2,44 pour les patients traités par RINVOQ 15 mg et à 2,05 pour les patients traités par placebo et dans SELECT-AXIS 2, il s'élevait à 2,28 pour les patients traités par RINVOQ 15 mg et à 1,67 pour les patients traités par placebo.
Dans SELECT-AXIS 1, le traitement avec RINVOQ 15 mg a entraîné une amélioration plus importante des dorsalgies, évaluées à l'aide de la composante dorsalgies globales de la réponse ASAS par rapport au placebo, à la semaine 14.
On a constaté une amélioration des douleurs dorsales nocturnes par rapport au placebo à la semaine 14, dès la semaine 2.
Dans SELECT-AXIS 2, le traitement avec RINVOQ 15 mg a entraîné une amélioration significative des dorsalgies globales et des dorsalgies nocturnes par rapport au placebo, à la semaine 14. Une réponse a été observée dès la semaine 1 pour les dorsalgies globales et dès la semaine 2 pour les dorsalgies nocturnes.
Dans les deux études, des améliorations ont également été observées pour les douleurs périphériques (mesurées à l'aide du score BASDAI, question 3, concernant les douleurs articulaires globales, à l'exception de la nuque, du dos ou des hanches) par rapport au placebo, à la semaine 14.
Dans les deux études, chez les patients sous RINVOQ 15 mg, les taux de réponse de la semaine 14 du score BASFI, des dorsalgies globales et des dorsalgies nocturnes ont été conservés jusqu'à la semaine 104.
Dans SELECT-AXIS 2, comparé au placebo, le traitement par RINVOQ 15 mg a entraîné chez les patients des améliorations significatives de la qualité de vie liée à la santé et de l'état de santé général, mesurés à l'aide du questionnaire ASQoL et de l'indice de santé ASAS par rapport aux valeurs initiales, à la semaine 14. Les améliorations dans le questionnaire ASQoL et dans l'indice de santé ASAS se sont maintenues jusqu'à la semaine 104.
Enthésite
Dans SELECT-AXIS 2, par rapport au placebo, le traitement par RINVOQ 15 mg a entraîné une amélioration significative chez les patients présentant déjà des enthésites, mesurée à l'aide de l'évolution du score MASES par rapport à la valeur initiale, à la semaine 14. L'amélioration de l'enthésite s'est maintenue jusqu'à la semaine 104.
Mobilité de la colonne vertébrale
Dans SELECT-AXIS 2, par rapport au placebo, le traitement par RINVOQ 15 mg a entraîné une amélioration significative de la mobilité de la colonne vertébrale, mesurée à l'aide de l'évolution du score BASMI (Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index, indice métrologique pour la spondylarthrite ankylosante de Bath) par rapport à la valeur initiale, à la semaine 14. L'amélioration du score BASMI s'est maintenue jusqu'à la semaine 104.
Dans SELECT-AXIS 1, par rapport au placebo, des améliorations ont été observées chez les patients sous RINVOQ 15 mg pour certains critères d'évaluation prédéfinis des scores BASMI, MASES, ASQoL, ASAS HI et WPAI par rapport aux valeurs initiales, à la semaine 14; elles n'étaient toutefois pas statistiquement significatives dans les analyses ajustées en termes de multiplicité. Les taux de réponse observés à la semaine 14 ont été conservés jusqu'à la semaine 104 chez les patients sous RINVOQ 15 mg.
Mesure objective des inflammations
Les signes inflammatoires ont été évalués à l'IRM et interprétés comme variations par rapport aux valeurs initiales dans le score SPARCC pour la colonne vertébrale. Dans les deux études, une amélioration significative des signes d'inflammation de la colonne vertébrale a été constatée à la semaine 14 chez les patients sous RINVOQ 15 mg par rapport au placebo. Les taux de réponse observés à la semaine 14 concernant l'inflammation, déterminés par IRM, ont été conservés jusqu'à la semaine 104.
Artérite à cellules géantes
L'efficacité et la sécurité de RINVOQ 15 mg une fois par jour ont été évaluées dans le cadre de SELECT-GCA, une étude de phase III randomisée, en double aveugle, multicentrique, contrôlée contre placebo, menée sur des patients âgés de 50 ans et plus, et atteints d'artérite à cellules géantes d'apparition récente ou récidivante. Les patients présentant une récidive sous un traitement antérieur par un inhibiteur de l’IL6 étaient exclus de l’étude. SELECT-GCA était une étude de 52 semaines, portant sur 428 patients qui ont été randomisés selon un rapport de 2:1:1 pour recevoir une fois par jour de l'upadacitinib (RINVOQ) 15 mg, de l'upadacitinib 7,5 mg ou un placebo. Tous les patients ont reçu une thérapie de fond par corticoïdes. Les deux bras de traitement par upadacitinib ont suivi une diminution progressive prescrite des corticoïdes, avec l'objectif de 0 mg à la semaine 26. Le bras placebo a suivi une corticothérapie dégressive, avec l'objectif de 0 mg à la semaine 52. Le critère d'évaluation principal était la proportion de patients obtenant une rémission maintenue à la semaine 52, définie par l'absence de signes ou symptômes d'artérite à cellules géantes entre la semaine 12 et la semaine 52 et le respect du schéma de corticothérapie dégressive prévu au protocole de l'étude. L'étude comprenait une phase d'extension de 52 semaines portant la durée totale de l'étude à 2 ans maximum.
Réponse clinique
En ce qui concerne le critère d'évaluation principal, l'upadacitinib 7,5 mg et une corticothérapie dégressive sur 26 semaines n'a pas montré de différence statistiquement significative par rapport au placebo et une corticothérapie dégressive sur 52 semaines (les données correspondantes ne sont pas mentionnées plus avant).
Sur les 209 patients randomisés pour recevoir le traitement par l'upadacitinib 15 mg, 61 présentaient une artérite à cellules géantes active récidivante.
L'upadacitinib 15 mg et une corticothérapie dégressive sur 26 semaines a montré une supériorité en ce qui concerne l'obtention d'une rémission sans corticoïdes maintenue à la semaine 52, par rapport au placebo et une corticothérapie dégressive sur 52 semaines (Tableau 15).
Tableau 15. Réponse clinique de la population atteinte d'ACG récidivante dans l'étude SELECT-GCA
Bras de traitement PBO + corticothérapi UPA 15 mg + corticot Différence entre
e dégressive sur 52 hérapie dégressive les traitements (IC
semaines N = 36 sur 26 semaines N = à 95 %)
61
Rémission maintenue à la semaine 22,2% 42,3% 20,1% (1,7; 38,6)
52a
Rémission complète maintenue à la 8,3% 32,7% 24,4% (9,5; 39,2)
semaine 52b
Abréviations: VS = vitesse de
sédimentation; hsCRP = protéine
C-réactive ultra-sensible; PBO =
placebo; ACG = artérite à
cellules géantes; UPA =
upadacitinib a Une rémission
maintenue est définie par
l'absence de signes et symptômes
d'ACG entre la semaine 12 et la
semaine 52 et le respect du
programme de corticothérapie
dégressive prévu au protocole de
l'étude. b Une rémission complète
maintenue est définie par
l'absence de signes et symptômes
d'ACG entre la semaine 12 et la
semaine 52, une normalisation de
la VS (à ≤30 mm/h; si la VS > 30
mm/h et que l'augmentation n'est
pas imputable à l'ACG, ce critère
peut toutefois être rempli) entre
la semaine 12 et la semaine 52,
une normalisation de la hsCRP à <
1 mg/dl sans augmentation à ≥1
mg/dl (lors de 2 visites
consécutives) entre la semaine 12
et la semaine 52 et le respect du
programme de corticothérapie
dégressive prévu au protocole de
l'étude.
Résultats liés à la santé
La fatigue a été évaluée à l’aide du score FACIT-Fatigue. Les patients traités par upadacitinib 15 mg et une corticothérapie dégressive sur 26 semaines ont présenté à la semaine 52 une plus grand amélioration du score FACIT-Fatigue par rapport à l’inclusion (3,7; 95%-CI: 0,88 – 6,54), que les patients sous placebo et une corticothérapie dégressive sur 52 semaines (-4,1; 95%-CI: -8,16 – 0,02).
Dermatite atopique
L'efficacité et la sécurité de RINVOQ 15 mg et 30 mg une fois par jour ont été évaluées dans trois études de phase III multicentriques, randomisées et en double aveugle (MEASURE UP 1, MEASURE UP 2 et AD UP), menées sur un total de 2584 patients âgés d'au moins 12 ans (Tableau 16). RINVOQ a été étudié chez 344 adolescents et 2240 patients adultes atteints de dermatite atopique (DA) modérée à grave insuffisamment contrôlée par les médicaments topiques. À l'inclusion, les patients devaient présenter les caractéristiques suivantes: score d'évaluation globale de l'investigateur (vIGA-AD) ≥3 lors de l'évaluation générale de la DA (érythème, induration/formation de papules et suintement/incrustation) sur une échelle de sévérité croissante allant de 0 à 4, score Eczema Area and Severity (EASI) ≥16 (score composite mesurant l'ampleur et la sévérité de l'érythème, l'œdème/ la formation de papules, les démangeaisons et la lichénification sur 4 zones corporelles distinctes), atteinte minimale de la surface corporelle (SC) ≥10% et score hebdomadaire moyen sur l'échelle Worst Pruritus Numerical Rating Scale (NRS) ≥4.
Dans les trois études, les patients ont reçu RINVOQ 15 mg et 30 mg une fois par jour ou un placebo pendant une durée de 16 semaines. Dans l'étude AD UP, les patients ont également reçu des corticostéroïdes topiques (CST) en traitement adjuvant. Suite à la phase en double aveugle, les patients qui avaient initialement reçu RINVOQ ont continué à prendre la même dose jusqu'à la semaine 136. Les patients du groupe placebo ont été à nouveau randomisés selon un rapport 1:1 et ont reçu RINVOQ 15 mg ou 30 mg jusqu'à la semaine 136.
Tableau 16: Résumé des études cliniques
Nom de l'étude Groupe de traitement Mesures de résultat importantes
MEASURE UP 1 et MEASURE UP 2 -Upadacitinib 15 mg Critères d'évaluation
-Upadacitinib 30 mg co-primaires après la semaine
-Placebo 16: -EASI 75 -vIGA-AD 0/1
Critères d'évaluation secondaires importants
(après la semaine 16, sauf indication
contraire) -EASI 90/100 -EASI 75 après la
semaine 2 -% de modification de l'EASI -% de
modification du SCORAD -Amélioration du
score Worst Pruritus NRS ≥4 aux semaines 1
et 16 -Amélioration du Worst Pruritus NRS ≥4
le jour 2 (30 mg); jour 3 (15 mg) -% de
modification du Worst Pruritus NRS -Hausse
de l'EASI ≥6,6 points (flare) pendant la
phase en double aveugle -Amélioration de
l'ADerm-SS TSS-7 ≥28 -Amélioration de
l'ADerm-SS douleurs cutanées ≥4
-Amélioration de l'ADerm-IS sommeil ≥12
-Amélioration de l'ADerm-IS état émotionnel
≥11 -Amélioration de l'ADerm-IS activités
quotidiennes ≥14 -Amélioration de POEM ≥4
-HADS-A < 8 et HADS-D < 8 -DLQI 0/1
-Amélioration de DLQI ≥4
AD UP -Upadacitinib 15 mg Critères d'évaluation
+ TCS -Upadacitinib co-primaires après la semaine
30 mg +TCS -Placebo 16: -EASI 75 -vIGA-AD 0/1
+TCS Critères d'évaluation
secondaires importants (après
la semaine 16, sauf indication
contraire) -EASI 75 après les
semaines 2 et 4 -EASI 90 après
les semaines 4 et 16 -EASI 100
(30 mg) -% de modification de
l'EASI -Amélioration du Worst
Pruritus NRS ≥4 après les
semaines 1, 4 et 16 -% de
modification du Worst Pruritus
NRS
Abréviations: SCORAD = SCORing Atopic
Dermatitis, POEM: Patient Oriented Eczema
Measure, DLQI: Dermatology Life Quality
Index, HADS: Hospital Anxiety and Depression
Scale, ADerm-SS = Atopic Dermatitis Symptom
Scale, ADerm-IS: Atopic Dermatitis Impact
Scale
Caractéristiques initiales
Dans les études sur la monothérapie (MEASURE UP 1 et 2), 50,0% des patients avaient un score vIGA-AD initial de 3 (modéré), tandis que 50,0% des patients avaient un score vIGA-AD de 4 (sévère). Le score EASI initial moyen était de 29,3 et le score Worst Pruritus NRS hebdomadaire initial moyen était de 7,3. Dans les études sur la monothérapie, l'âge moyen tous groupes de traitement confondus était de 33,8 ans, le poids moyen était de 74,8 kg, 44,9% étaient de femmes, 67,3% étaient d'origine caucasienne, 22,9% d'origine asiatique et 6,3% d'origine africaine.
Dans l'étude sur le TCS administré en concomitance (AD UP), 47,1% des patients avaient un score vIGA-AD initial de 3 (modéré), tandis que 52,9% des patients avaient un score vIGA-AD de 4 (sévère). Le score EASI initial moyen était de 29,7 et le score Worst Pruritus NRS hebdomadaire initial moyen était de 7,2. Dans l'étude AD UP, l'âge moyen tous groupes de traitement confondus était de 34,1 ans, le poids moyen était de 75,5 kg, 39,3 % étaient des femmes, 71,8% étaient d'origine caucasienne, 20,5% d'origine asiatique et 5,5 % d'origine africaine.
Réponse clinique
Études sur la monothérapie (MEASURE UP 1 et MEASURE UP 2)
Dans les études MEASURE UP, une part significativement plus élevée des patients traités par RINVOQ 15 mg ont obtenu une réponse vIGA-AD de 0 ou 1 et un score EASI 75 après la semaine 16 par rapport au placebo (tableau 17). Une amélioration rapide du grain de peau (selon l'EASI 75 dès la semaine 2) a été atteinte avec RINVOQ 15 mg par rapport au placebo (p < 0,0001).
Une amélioration cliniquement significative des démangeaisons (définie comme une diminution ≥4 points du Worst Pruritus NRS) a été atteinte chez une part significativement plus élevée des patients traités par RINVOQ 15 mg qu'avec le placebo après la semaine 16. Une amélioration rapide des démangeaisons (définie comme une diminution ≥4 points du Worst Pruritus NRS après la semaine 1) a été atteinte avec RINVOQ 15 mg par rapport au placebo (p < 0,0001). Des différences ont été observées au bout de deux jours après le début du traitement par RINVOQ 15 mg (jour 3, p < 0,0001).
Une poussée de la maladie, définie comme une aggravation cliniquement significative de la maladie (hausse de l'EASI ≥6,6) est survenue chez une part significativement plus faible des patients traités par RINVOQ 15 mg pendant les 16 premières semaines par rapport au placebo (p < 0,0001).
La figure 4 et 5 présentent la part des patients ayant obtenu une réponse EASI-75 et la part des patients ayant obtenu une amélioration ≥4 points du Worst Pruritus NRS jusqu'à la semaine 16.
Tableau 17: Résultats d'efficacité des études sur RINVOQ en monothérapie après la semaine 16
Étude MEASURE UP 1 MEASURE UP 2 Groupe de traitement PBO UPA 15 mg PBO UPA 15 mg Nombre de participan 281 281 278 276 ts randomisés % de répondeurs vIGA-AD 0/1a,b 8,4% 48,1%f 4,7% 38,8%f EASI 75a 16,3% 69,6%f 13,3% 60,1%f EASI 90 a 8,1% 53,1%f 5,4% 42,4%f EASI 100 a 1,8 % 16,7%f 0,7% 14,1%f Worst Pruritus NRSc 11,8% N=272 52,2%f N=274 9,1% N=274 41,9%f N=270 (≥4 points d'amélior ation) Worst Pruritus NRS 5,5% N=275 36,6%g N=279 4,3% N=277 26,9%g N=275 0 ou 1d Changement moyen en pourcentage (ET)e EASI -40,7% (2,28) -80,2%f (1,91) -34,5% (2,59) -74,1%f (2,20) SCORAD -32,7% (2,33) -65,7%f (1,78) -28,4% (2,50) -57,9%f (2,01) Worst Pruritus NRS -26,1% (5,41) -62,8%f (4,49) -17,0% (2,73) -51,2%f (2,34) Abréviations: UPA = Upadacitinib (RINVOQ ); PBO = Placebo a D'après le nombre de patients randomis és b Un répondeur a été défini comme un patient ayant un score vIGA-AD de 0 ou 1 ( "aucune lésion" ou "presque aucune lésion" ) avec une diminution de ≥2 points sur une échelle ordonnée de 0 à 4 c N = Nombre de patients dont le Worst Pruritus NRS initial est ≥4 d N = Nombre de patients dont le Worst Pruritus NRS initial est > 1 e % de modification = changement moyen en pourcentage des "moindres carrés" par rapport à la valeur initiale f p < 0,001 contrôlée pour plusieurs tests comparant l'upadacitinib au placebo g p < 0,001 nominale pour l'upadacitinib par rapport au placebo
Figure 4: Proportion de patients ayant obtenu une réponse EASI-75 dans les études sur la monothérapie
MEASURE UP 1 MEASURE UP 2
Figure 5: Proportion de patients ayant obtenu une amélioration ≥4 points sur l'échelle d'évaluation Worst Pruritus NRS dans les études sur la monothérapie
MEASURE UP 1 MEASURE UP 2
La réponse au traitement obtenue dans les sous-groupes (poids, âge, sexe, origine ethnique et traitement antérieur par immunosuppresseurs) des deux études concordait avec les résultats observés au sein de la population générale.
Dans les deux études, les résultats ont continué d'être observés chez les patients traités par RINVOQ 15 mg après la semaine 16 et jusqu'à la semaine 52.
Étude sur les TCS administrés en concomitance (AD UP)
Dans l'étude AD UP, une part significativement plus élevée des patients traités par RINVOQ 15 mg plus TCS ont obtenu une réponse de vIGA-AD de 0 ou 1 et une réponse EASI-75 par rapport au placebo plus TCS après la semaine 16 (Tableau 18). Pour RINVOQ 15 mg par rapport au placebo plus TCS, une amélioration rapide du grain de peau (selon l'EASI 75 après la semaine 2) a été obtenue (p < 0,001). En outre, avec RINVOQ 15 mg par rapport au placebo plus TCS, un taux de réponse EASI-90 supérieur a été atteint après la semaine 4 (p < 0,001).
Pour une part significativement plus élevée de patients traités par RINVOQ 15 mg plus TCS, une amélioration cliniquement significative des démangeaisons (définie comme une diminution ≥4 points du Worst Pruritus NRS) a été obtenue par rapport au placebo après la semaine 16. Par rapport au placebo, RINVOQ 15 mg a permis une amélioration rapide des démangeaisons (définie comme une diminution ≥4 points du Worst Pruritus NRS après la semaine 1) (p < 0,001).
La figure 6 et la figure 7 montrent la proportion de patients ayant obtenu une réponse EASI-75 et la proportion de patients ayant obtenu une amélioration ≥4 points du Worst Pruritus NRS jusqu'à la semaine 16.
Tableau 18: Résultats d'efficacité de RINVOQ avec les TCS concomitants après la semaine 16
Groupe de traitement Placebo + TCS UPA 15 mg + TCS Nombre de participants randomisés 304 300 % de répondeurs vIGA-AD 0/1a,b 10,9% 39,6%f EASI 75a 26,4% 64,6%f EASI 90a 13,2% 42,8%f EASI 100a 1,3% 12,0% g Worst Pruritus NRSc (amélioration ≥4 points) 15,0% N=294 51,7%f N=288 Worst Pruritus NRS 0 ou 1d 7,3% N=300 33,1%g N=296 Changement moyen en pourcentage (ET)e EASI -45,9% (2,16) -78,0%f (1,98) SCORAD -33,6% (1,90) -61,2%g (1,70) Worst Pruritus NRS -25,1% (3,35) -58,1%f (3,11) Abréviations: UPA = Upadacitinib (RINVOQ); PBO = Placebo a D'après le nombre de patients randomisés b Un répondeur a été défini comme un patient ayant un score vIGA-AD de 0 ou 1 ( "aucune lésion" ou "presque aucune lésion" ) avec une diminution de ≥2 points sur une échelle ordonnée de 0 à 4 c N = Nombre de patients dont le Worst Pruritus NRS initial est ≥4 d N = Nombre de patients dont le Worst Pruritus NRS initial est > 1 e % de modification = changement moyen en pourcentage des "moindres carrés" par rapport à la valeur initiale f p < 0,001 contrôlée pour plusieurs tests comparant l'upadacitinib au placebo + TCS g p < 0,001 nominale de l'upadacitinib par rapport au placebo + TCS
Figure 6: Proportion de patients ayant obtenu une réponse EASI-75 dans l'étude AD UP
Figure 7: Proportion de patients ayant obtenu une amélioration ≥4 points du Worst Pruritus NRS dans l'étude AD UP
Les effets du traitement constatés dans les sous-groupes (poids, âge, sexe, origine ethnique et traitement antérieur par immunosuppresseurs) de l'étude AD UP étaient cohérents avec les résultats observés au sein de la population générale.
Les patients qui avaient été traités par RINVOQ 15 mg avaient significativement plus de jours sans utilisation de TCS avec une réponse EASI-75 (valeur moyenne: 33,5 jours) pendant une durée de 16 semaines par rapport au groupe placebo (valeur moyenne: 7,9 jours).
Les résultats obtenus après la semaine 16 ont été observés jusqu'à la semaine 52 chez les patients traités par RINVOQ 15 mg.
Qualité de vie / Résultats rapportés par les patients
Dans les études MEASURE UP, une part significativement plus élevée des patients traités par RINVOQ 15 mg a rapporté, après la semaine 16, des soulagements cliniquement significatifs des symptômes de la DA et des baisses de l'impact de la DA sur la qualité de vie liée à l'état de santé par rapport au placebo (Tableau 19). Une part significativement plus élevée des patients traités par RINVOQ ont obtenu, après la semaine 16, des diminutions cliniquement significatives de la sévérité des symptômes de la DA selon les scores ADem SS TSS-7 et ADem SS douleurs cutanées par rapport au placebo. Une part plus élevée des patients traités par RINVOQ a obtenu, après la semaine 16, des diminutions cliniquement significatives des effets rapportés par les patients de la DA sur le sommeil, les activités quotidiennes et l'état émotionnel selon les scores ADem à domaines IS par rapport au placebo. Par rapport au placebo, une part également supérieure des patients traités par RINVOQ a obtenu des améliorations cliniquement significatives de la fréquence des symptômes de la DA et de la qualité de vie liée à la santé selon POEM et DLQI après la semaine 16.
Les symptômes d'anxiété et de dépression évalués par le score HADS étaient significativement réduits; parmi les patients ayant des valeurs initiales ≥8 sur l'échelle HADS de l'anxiété ou de la dépression (valeur seuil pour les états anxieux ou les dépressions), une part plus élevée d'entre eux a obtenu des scores HADS anxiété et HADS dépression inférieurs à 8 sous RINVOQ 15 mg après la semaine 16 par rapport au placebo (Tableau 19).
Tableau 19: Résultats rapportés par les patients de l'étude sur RINVOQ en monothérapie après la semaine 16
Étude MEASURE UP 1 MEASURE UP 2 Groupe de traitement PBO UPA 15 mg PBO UPA 15 mg Nombre de participan 281 281 278 276 ts randomisés % de répondeurs ADerm-SS TSS-7 15,0% N=226 53,6%h N=233 12,7% N=244 53,0%h N=230 (amélioration ≥28 points)a,b ADerm-SS douleurs 15,0% N=233 53,6% h N=237 13,4% N=247 49,4%h N=237 cutanées (améliorati on ≥4 points)a ADerm-IS sommeil 13,2% N=220 55,0%h N=218 12,4% N=233 50,2%h N=219 (amélioration ≥12 points)a,c ADerm-IS activités 20,3% N=197 65,0%h N=203 18,9% N=227 57,0%h N=207 quotidiennes (amélio ration ≥14 points) a,d ADerm-IS état 19,8% N=212 62,6%h N=227 16,7% N=234 57,0%h N=228 émotionnel (améliora tion ≥11 points)a,d DLQI (DLQI 0/1)f 4,4% N=252 30,3%h N=258 4,7% N=257 23,8%h N=252 DLQI (amélioration 29,0% N=250 75,4%h N=254 28,4% N=250 71,7%h N=251 ≥4 points)a POEM (amélioration 22,8% N=276 75,0%h N=278 28,7% N=268 70,9%h N=268 ≥4 points)a HADS (HADS-A < 8 et 14,3% N=126 45,5%h N=145 11,4% N=140 46,0%h N=137 HADS-D < 8)g Abréviations: UPA = Upadacitinib (RINVOQ ); PBO = Placebo Les valeurs seuil définies corresponde nt à la différence cliniquement signifi cative minimale (MCID) et ont été utilisées pour déterminer la réponse. a N = Nombre de patients dont la valeur initiale est supérie ure ou égale à la MCID. b ADerm-SS TSS-7 évalue les démangeaisons pendant le sommeil et en état de veille, les douleurs cutanées, les lésions cutanées, la douleur provoquée par les lésions cutanées, la sèchere sse cutanée et la desquamation cutanée dues à la DA. c ADerm-IS sommeil évalue la difficulté à s'endormir et l'impact sur le sommeil et le lever la nuit dû à l'D. d ADerm-IS activités quotidiennes évalue l'impact de la DA sur les activités ménagères, les activités physiques, les activités sociales et la concentration. e ADerm-IS état émotionnel évalue la confiance en soi, le stress émotionnel et la tristesse dus à la DA. f N est le nombre de patients ayant un score DLQI initial > 1. g N est le nombre de patients dont le score HADS-A ou HADS-D initial est ≥8. h p < 0,001 contrôlée pour plusieurs tests comparant l'upadacit inib au placebo
Colite ulcéreuse
L'efficacité et la sécurité de RINVOQ ont été évaluées dans trois études de phase III multicentriques, en double aveugle, contrôlées contre placebo: deux études d'induction, UC-1 (U-ACHIEVE Induction) et UC-2 (U-ACCOMPLISH), et une étude d'entretien, UC-3 (U-ACHIEVE Maintenance). De plus, l'efficacité et la sécurité de RINVOQ ont été évaluées dans une étude à long terme, UC-4 (U-ACTIVATE).
L'évaluation de l'activité de la maladie était basée sur le score Mayo adapté (aMS, score Mayo excluant l'évaluation globale du médecin), sur une échelle de 0 à 9 et composé de trois sous-scores allant de 0 (normale) et 3 (extrêmement sévère): le sous-score de fréquence des selles (SFS), le sous-score de rectorragie (RBS) et un sous-score endoscopique (ES) faisant l'objet d'une vérification centralisée.
Tableau 20: Résumé des études cliniques
Nom de l'étude Population (n) Bras de traitement Critères d'évaluatio
n importants
Induction
U-ACHIEVE (UC-1) U-ACCOMPLISH Échec de traitement -Upadacitinib 45 mg Critère d'évaluation
(UC-2) biologique* (246/473 -Placebo principal: -Rémissi
) Pas d'échec de on clinique selon
traitement biologiqu le score Mayo
e+(227/473) Échec adapté à la semaine
de traitement 8
biologique (262/515)
Pas d'échec de
traitement biologiqu
e (253/515)
Critères d'évaluation secondaires
à la semaine 8 ou selon les
indications: -Amélioration
endoscopique -Rémission
endoscopique -Réponse clinique
-Réponse clinique à la semaine 2
-Amélioration histo-endoscopique
de la muqueuse -Pas de besoin
impérieux de déféquer -Pas de
douleur abdominale -Amélioration
histologique -Variation du score
IBDQ total par rapport aux
valeurs initiales -Cicatrisation
de la muqueuse -Variation du
score FACIT-F par rapport aux
valeurs initiales
Entretien
U-ACHIEVE (UC-3) Échec de traitement -Upadacitinib 15 mg Critère d'évaluation
biologique (225/451) -Upadacitinib 30 mg principal: -Rémissi
Pas d'échec de -Placebo on clinique selon
traitement biologiqu le score Mayo
e (226/451) adapté à la semaine
52
Critères d'évaluation secondaires
à la semaine 52: -Amélioration
endoscopique -Maintien de la
rémission clinique -Rémission
clinique sans corticostéroïde
-Maintien de l'amélioration
endoscopique -Rémission
endoscopique -Maintien de la
réponse clinique -Amélioration
histo-endoscopique de la muqueuse
-Modification du score IBDQ total
par rapport aux valeurs initiales
-Cicatrisation de la muqueuse
-Pas de besoin impérieux de
déféquer -Pas de douleur
abdominale -Variation du score
FACIT-F par rapport aux valeurs
initiales
*Échec de traitement biologique:
réponse insuffisante, perte de
réponse ou intolérance à un
traitement biologique antérieur.
+Pas d'échec de traitement
biologique: réponse insuffisante,
perte de réponse ou intolérance à
un traitement conventionnel
antérieur, mais pas d'échec de
traitement biologique.
Abréviations: IBDQ: Questionnaire
sur les maladies inflammatoires
chroniques de l'intestin
(Inflammatory Bowel Disease
Questionnaire), FACIT-F:
évaluation fonctionnelle de la
thérapie des maladies chroniques
– fatigue (Functional Assessment
of Chronic Illness Therapy-Fatigue
)
Études d'induction (UC-1 et UC-2)
Dans le cadre des études UC-1 et UC-2, 979 adultes et 9 adolescents (473 et 515 patients respectivement) ont été randomisés selon un rapport de 2:1, et traités pendant 8 semaines par RINVOQ 45 mg une fois par jour ou par placebo pendant 8 semaines et ont été inclus dans l'évaluation de l'efficacité. Tous les patients envisagés avaient une colite ulcéreuse active modérée à sévère, définie par un score aMS de 5 à 9 avec un sous-score ES de 2 ou 3, et avaient présenté un échec au traitement antérieur, y compris une réponse insuffisante, une perte de réponse ou une intolérance à un traitement conventionnel et/ou biologique antérieur. Les patients déjà traités avec un inhibiteur des JAK ont été exclus des études.
Parmi ces 979 patients adultes, 500 présentaient une réponse insuffisante au traitement par un ou plusieurs agents biologiques ou ne les avaient pas tolérés (échec de traitement biologique antérieur) (246 et 254 patients). À l'inclusion, respectivement 46 % et 47 % des patients ont reçu des corticostéroïdes, 1 % et 1 % du méthotrexate et 57 % et 61 % des aminosalicylés. L'utilisation concomitante de thiopurines n'était pas autorisée pendant les études. L'activité de la maladie était modérée (aMS ≤7) chez respectivement 59 % et 59 % des patients et sévère (aMS > 7) chez 41 % et 41 % des patients.
Les résultats obtenus pour le critère d'évaluation principal de rémission clinique et les critères d'évaluation secondaires à la semaine 8 chez les patients adultes en échec de traitement biologique antérieur sont indiqués dans le Tableau 21. Les résultats regroupés de la réponse clinique au cours du temps par paMS dans l'UC-1 et l'UC-2 sont présentés dans la Figure 8.
Tableau 21: Proportion de patients adultes en échec de traitement biologique antérieur ayant répondu au critère d'évaluation principal et aux critères d'évaluation secondaires d'efficacité à la semaine 8 dans les études d'induction UC-1 et UC-2
UC-1 (U-ACHIEVE) UC-2 (U-ACCOMPLISH)
Critère d'évaluation PBO N = 78 UPA 45 mg N = 168 Différence entre PBO N = 86 UPA 45 mg N = 168 Différence entre
les traitements (IC les traitements (IC
à 95 %) à 95 %)
Activité de la
maladie et symptômes
de la colite
ulcéreuse
Rémission cliniquea 0,4 % 17,9 % 17,5 %*** (11,4; 2,5 % 29,9 % 27,3 %*** (19,6;
23,6) 35,1)
Réponse cliniqueb 12,8 % 64,4 % 51,6 %*** (41,2; 19,9 % 69,0 % 49,1 %*** (38,1;
61,9) 60,1)
Pas de besoin 14,1 % 40,2 % 26,1 %*** (15,4; 17,4 % 50,0 % 32,6 %*** (21,5;
impérieux de déféque 36,8) 43,6)
r
Pas de douleur 20,5 % 42,6 % 22,1 %*** (10,4; 18,6 % 53,0 % 34,4 %*** (23,2;
abdominale 33,8) 45,5)
Évaluation endoscopi
que et histologique
Rémission endoscopiq 0 8,9 % 8,9 %** (4,6; 13,3) 1,2 % 12,5 % 11,3 %** (5,8; 16,8)
uec
Amélioration endosco 1,7 % 27,0 % 25,3 %*** (17,8; 5,0 % 37,0 % 32,0 %*** (23,3;
piqued 32,7) 40,7)
Amélioration histolo 17,5 % 51,0 % 33,5 %*** (22,1; 21,0 % 58,9 % 37,9 %*** (26,4;
giquee 44,9) 49,4)
Amélioration histo- 1,4 % 22,7 % 21,3 %*** (14,4; 4,8 % 30,4 % 25,6 %*** (17,3;
endoscopique de la 28,2) 34,0)
muqueusef
Cicatrisation de la 0 6,5 % 6,5 %* (2,8; 10,3) 1,2 % 8,9 % 7,8 %* (2,9 -;12,6)
muqueuseg
Qualité de vie
Variation du score N = 651,3 N = 1549,6 8,3*** (5,66; 11,01) N = 763,3 N = 1549,8 6,6*** (4,15; 8,99)
FACIT-F par rapport
aux valeurs initiale
s
Variation du score N = 6514,6 N = 15555,7 41,1*** (31,53; N = 7617,4 N = 15653,5 36,1*** (27,57;
IBDQ total par 50,64) 44,72)
rapport aux valeurs
initiales
Abréviation: PBO =
placebo *p ≤0,05 **
p ≤0,01 ***p ≤0,001,
différence entre
les traitements (IC
à 95 %) a Selon
l'aMS: sous-score
SFS ≤1 et non
supérieur au score
à l'inclusion dans
l'étude, sous-score
RBS = 0, sous-score
ES ≤1 sans friabilit
é b Selon l'aMS:
baisse ≥2 points et
≥30 % par rapport à
l'inclusion et
baisse du sous-score
RBS ≥1 par rapport
à l'inclusion ou
valeur absolue de
RBS ≤1 c Sous-score
ES de 0 d Sous-score
ES ≤1 sans friabili
té e Diminution du
score Geboes par
rapport à l'inclusio
n. Les résultats
histologiques ont
été évalués à
l'aide du score
Geboes. f Sous-score
ES ≤1 sans friabili
té et score Geboes
≤3,1 (indiquant une
infiltration de
neutrophiles dans
moins de 5 % des
cryptes, l'absence
de destruction de
cryptes et d'érosion
, d'ulcérations ou
de granulation
tissulaire). g
Sous-score ES = 0,
score Geboes < 2
(indiquant l'absence
de neutrophiles
dans les cryptes ou
la lamina propria,
l'absence d'augmenta
tion des éosinophile
s, l'absence de
destruction de
cryptes et d'érosion
, d'ulcérations ou
de granulation
tissulaire).
Figure 8: Proportion de patients adultes en échec de traitement biologique antérieur ayant atteint une réponse clinique évaluée par le score paMS (sous-scores SFS et RBS) au cours du temps dans les études d'induction UC-1 et UC-2
Phase d'induction prolongée
Au total, 124 patients adultes des études UC-1 et UC-2 n'ayant pas obtenu de réponse clinique après 8 semaines de traitement par RINVOQ 45 mg une fois par jour ont été inclus dans une phase d'induction prolongée en ouvert de 8 semaines. Parmi les patients en échec de traitement biologique antérieur qui recevaient le traitement par RINVOQ 45 mg une fois par jour pendant 8 semaines supplémentaires (16 semaines au total) (82 patients), 48,7 % des patients ont atteint une réponse clinique selon le score aMS. Parmi les patients ayant répondu au traitement de 16 semaines par RINVOQ 45 mg une fois par jour, 36,4 % des patients (n = 11) et 86,7 % des patients (n = 15) ont maintenu une réponse clinique évaluée selon le score aMS, avec un traitement d'entretien par RINVOQ 15 mg et 30 mg une fois par jour, respectivement. Après le traitement de 16 semaines par RINVOQ 45 mg une fois par jour, 20,0 % des patients (n = 15) suivant un traitement d'entretien par RINVOQ 15 mg et 41,2 % de ceux (n = 17) sous RINVOQ 30 mg une fois par jour étaient en rémission clinique selon le score aMS à la semaine 52.
Étude d'entretien (UC-3)
L'analyse de l'efficacité effectuée dans le cadre de l'étude UC-3 portait sur 223 patients adultes en échec de traitement biologique antérieur qui avaient obtenu une réponse clinique évaluée par le score aMS après 8 semaines de traitement d'induction par RINVOQ 45 mg une fois par jour. Les patients ont été randomisés et ont reçu RINVOQ 15 mg, RINVOQ 30 mg ou un placebo une fois par jour pendant une période pouvant aller jusqu'à 52 semaines.
Le critère d'évaluation principal était la rémission clinique à la semaine 52. Les critères d'évaluation principal et secondaires sont indiqués au Tableau 22. La rémission symptomatique par paMS au cours du temps est présentée dans la Figure 9.
Tableau 22: Proportion de patients adultes en échec de traitement biologique antérieur ayant répondu au critère d'évaluation principal et aux critères d'évaluation secondaires d'efficacité à la semaine 52 dans l'étude d'entretien UC-3
Critère d'évaluation PBO N = 80 UPA 15 mg N = 71 UPA 30 mg N = 72 Différence entre Différence entre
les traitements 15 les traitements 30
mg vs PBO (IC à 95 mg vs PBO (IC à 95
%) %)
Activité de la
maladie et symptômes
de la colite
ulcéreuse
Rémission cliniquea 7,6 % 40,5 % 49,8 % 32,9 %** (20,0; 42,2 %** (29,1;
45,8) 55,4)
Maintien de la N = 21 14,3 % N = 17 76,5 % N = 20 73,0 % 62,2 %** (37,1; 58,7 %** (33,6;
rémission cliniqueb 87,3) 83,9)
Rémission clinique N = 21 14,3 % N = 17 70,6 % N = 20 73,0 % 56,3 %** (30,0; 58,7 %** (33,6;
sans corticoïdesc 82,6) 83,9)
Maintien de la N = 70 14,4 % N = 64 60,9 % N = 65 69,9 % 46,6 %** (32,0; 55,5 %** (41,5;
réponse cliniqued 61,1) 69,6)
Pas de besoin 47,5 % 59,2 % 56,9 % 11,7 % (-4,2; 27,5) 9,4 % (-6,4; 25,3)
impérieux de déféque
r
Pas de douleur 46,3 % 53,5 % 50,0 % 7,3 % (-8,7; 23,2) 3,7 % (-12,1; 19,6)
abdominale
Évaluation endoscopi
que et histologique
Maintien de l'amélio N = 31 9,7 % N = 24 70,8 % N = 29 60,7 % 61,2 %** (40,2; 51,0 %** (30,1;
ration endoscopiquee 82,1) 72,0)
Rémission endoscopiq 2,5 % 21,5 % 20,3 % 19,0 %** (8,7; 29,3) 17,8 %** (7,5; 28,0)
uef
Amélioration histo-e 5,3 % 32,9 % 48,2 % 27,6 %** (15,5; 43,0 %** (30,1;
ndoscopique de la 39,8) 55,8)
muqueuseg
Amélioration endosco 7,9 % 43,3 % 56,9 % 35,4 %** (22,3; 48,9 %** (35,6;
piqueh 48,5) 62,2)
Cicatrisation de la 2,5 % 17,2 % 16,3 % 14,7 %* (5,2; 24,2) 13,8 %* (4,3; 23,3)
muqueusei
Qualité de vie
Variation du score 3,2 8,2 9,8 5,0* (1,51; 8,53) 6,6** (3,06; 10,10)
FACIT-F par rapport
aux valeurs initiale
s
Variation du score 17,0 47,0 56,0 30,0** (16,09; 39,0** (24,62;
IBDQ total par 43,90) 53,30)
rapport aux valeurs
initiales
* p ≤0,01 ** p
≤0,001, différence
entre les traitement
s (IC à 95 %) a
Selon l'aMS: sous-sc
ore SFS ≤1 et non
supérieur au score
à l'inclusion dans
l'étude, sous-score
RBS = 0, sous-score
ES ≤1 sans friabilit
é b Rémission
clinique selon le
score l'aMS à la
semaine 52 chez les
patients en rémissio
n clinique à la fin
de la phase d'induct
ion c Rémission
clinique selon le
score l'aMS à la
semaine 52 et sans
corticostéroïde
pendant ≥90 jours
précédant immédiatem
ent la semaine 52
chez les patients
en rémission cliniqu
e à la fin de la
phase d'induction d
Rémission clinique
selon le score
l'aMS à la semaine
52 chez les patients
en rémission
clinique à la fin
de la phase d'induct
ion e Maintien de
la cicatrisation de
la muqueuse, sous-sc
ore ES ≤1 sans
friabilité, chez
les patients dont
la muqueuse a
cicatrisé pendant
la phase d'induction
. f Sous-score ES =
0 g Sous-score ES
≤1 sans friabilité
et score Geboes
≤3,1 (indiquant une
infiltration neutrop
hile dans < 5 % des
cryptes, l'absence
de destruction des
cryptes, d'érosion,
d'ulcérations ou de
granulation tissulai
re). h Sous-score
ES ≤1 sans friabilit
é i Sous-score ES =
0, score Geboes < 2
(indiquant l'absence
de neutrophiles
dans les cryptes ou
la lamina propria
et l'absence d'augme
ntation des éosinoph
iles, l'absence de
destruction des
cryptes, d'érosion,
d'ulcérations ou de
granulation tissulai
re).
Figure 9: Proportion de patients adultes en échec de traitement biologique antérieur ayant obtenu une rémission symptomatique évaluée par le score paMS (sous-scores SFS ≤1 et RBS = 0) au cours du temps dans l'étude d'entretien UC-3
Étude à long terme (UC-4)
Les patients ayant obtenu une rémission clinique évaluée par le score aMS au bout d'1 an dans le cadre de l'étude UC-3 ont pu poursuivre avec la même dose dans l'étude de continuation (UC-4). Après 3 ans au total, 77,1 % (27/35) et 87,8 % (36/41) des patients adultes en échec de traitement biologique antérieur ont continué à présenter une rémission clinique et 60,0 % (9/15) et 68,4 % (13/19) des patients adultes en échec de traitement biologique antérieur ont continué à présenter une rémission endoscopique avec RINVOQ 15 mg et RINVOQ 30 mg respectivement. Les améliorations de la qualité de vie se sont également maintenues pendant 3 ans de traitement.
Maladie de Crohn
L'efficacité et la sécurité de RINVOQ ont été évaluées dans trois études de phase III multicentriques, en double aveugle, contrôlées contre placebo: deux études d'induction, CD-1 (U-EXCEED) et CD-2 (U-EXCEL), suivies d'une étude d'entretien de 52 semaines s'achevant par une étude de long terme, CD-3 (U-ENDURE). Les co-critères d'évaluation principaux étaient la rémission clinique et la réponse endoscopique à la semaine 12 pour CD-1 et CD-2 et à la semaine 52 pour CD-3.
Les patients éligibles avaient entre 18 et 75 ans et présentaient une maladie de Crohn (MC) active modérée à sévère, définie comme une fréquence quotidienne moyenne de selles (SF) très molles ou liquides ≥4 et/ou un score quotidien moyen de douleurs abdominales (BS) ≥2 et un score endoscopique simplifié pour la MC (Simple Endoscopic Score for CD, SES-CD) confirmé par un examinateur central compris entre ≥6 et ≥4 dans le cadre d'une maladie isolée de l'iléon, hors présence de composants sténotiques.
Études d'induction (CD-1 et CD-2)
Dans le cadre des études CD-1 et CD-2, 1021 patients (495 et 526 patients respectivement) ont été randomisés selon un rapport de 2:1, et traités pendant 12 semaines par RINVOQ 45 mg une fois par jour ou par placebo.
Dans CD-1, tous les patients étaient en échec de traitement biologique antérieur. Parmi ces patients, 61 % (301/495) présentaient une réponse insuffisante ou une intolérance à deux traitements biologiques ou plus.
Dans CD-2, 45 % (239/526) des patients étaient en échec de traitement biologique antérieur et 55 % (287/526) présentaient une réponse insuffisante ou une intolérance à un traitement conventionnel, mais pas à un traitement biologique (pas d'échec de traitement biologique antérieur).
Seuls les résultats d'étude concernant les patients en échec de traitement biologique antérieur sont présentés ci-après. À l'inclusion, respectivement 34 % et 44 % de ces patients recevaient des corticostéroïdes, 7 % et 3 % des immunomodulateurs et 15 % et 12 % des aminosalicylés dans le cadre de CD-1 et CD-2.
Dans les deux études, les patients qui recevaient des corticostéroïdes à l'inclusion ont commencé une diminution progressive de la posologie de ces corticoïdes à partir de la semaine 4.
Activité clinique de la maladie et symptômes
Dans CD-1 et CD-2, une proportion significativement plus élevée de patients en échec de traitement biologique antérieur a atteint le co-critère d'évaluation principal de rémission clinique sous RINVOQ 45 mg à la semaine 12 par rapport au placebo (Tableau 23). Dans les deux études, l'efficacité est apparue dès la semaine 2 par rapport au placebo, une proportion significativement plus élevée de patients traités par RINVOQ 45 mg une fois par jour ayant obtenu une réponse clinique (CR-100). Une proportion significativement plus élevée de patients a obtenu une réponse clinique à la semaine 4 par rapport au placebo.
Dans les études CD-1 et CD-2, une proportion significativement plus élevée de patients en échec de traitement biologique antérieur traités par RINVOQ 45 mg (respectivement 51 % et 59 %) a obtenu une réponse clinique, évaluée par le score CDAI, à la semaine 12 par rapport au placebo (27 % et 25 %).
Dans les deux études, les patients ayant reçu RINVOQ 45 mg ont présenté à la semaine 12, comparativement à ceux sous placebo, une amélioration significativement plus importante de la fatigue, évaluée par le score FACIT-F, par rapport à l'inclusion.
Évaluation endoscopique
Dans CD-1 et CD-2, une proportion significativement plus élevée de patients en échec de traitement biologique antérieur traités par RINVOQ 45 mg a atteint le co-critère d'évaluation principal de réponse endoscopique à la semaine 12 par rapport au placebo (Tableau 23). Dans les études CD-1 et CD-2, une proportion plus élevée de patients traités par RINVOQ 45 mg en échec de traitement biologique antérieur (17 % et 16 %) a obtenu une cicatrisation de la muqueuse (score partiel SES-CD pour les ulcérations à la surface de 0 chez les patients qui avaient un score partiel SES-CD pour les ulcérations à la surface ≥1 à l'inclusion) à la semaine 12 par rapport au placebo (0 % et 1 %).
Dans CD-1 et CD-2, une proportion plus élevée de patients en échec de traitement biologique antérieur traités par RINVOQ 45 mg (14 % et 12 %) a obtenu un score SES-CD de 0-2 par rapport au placebo (0% et 1 %).
Tableau 23: Proportion de patients en échec de traitement biologique antérieur ayant atteint les critères d'évaluation principaux et ultérieurs concernant l'efficacité dans les études d'induction CD-1 et CD-2
Étude CD-1 (U-EXCEED) CD-2 (U-EXCEL)
Groupe de traitement PBO N = 171 UPA 45 mg n = 324 Différence entre PBO N = 78 UPA 45 mg n = 161 Différence entre
les traitements (IC les traitements (IC
à 95 %) à 95 %)
Co-critères d'évalua
tion principaux à
la semaine 12
Rémission cliniquea 14 % 40 % 26 % (19, 33)* 14 % 47 % 33 % (22; 44)*
Réponse endoscopique 4 % 35 % 31 % (25, 37)* 9 % 38 % 29 % (19, 39)*
Autres critères
d'évaluation à la
semaine 12
Rémission clinique, 21 % 39 % 18 % (10, 26)* 16 % 44 % 28 % (17; 39)*
évaluée par le
score CDAIc
Rémission clinique N=60 7% N=108 37% 30% (19, 41)* N=36 6 % N=70 39 % 33 % (19; 47)*
sans corticostéroïde
sa,d
Rémission endoscopiq 2 % 19 % 17 % (12, 22)* 4 % 21 % 17 % (9; 24)*
uee
Abréviations: PBO =
placebo; UPA =
upadacitinib * p
≤0,001, UPA par
rapport au PBO,
différence entre
les traitements (IC
à 95 %) a Moyenne
quotidienne de SF
très molles ou
liquides ≤2,8 et de
BS ≤1,0, les deux
valeurs n'étant pas
supérieures aux
valeurs initiales b
Diminution du score
SES-CD > 50 % par
rapport au début de
l'étude d'induction
(ou, chez les
patients ayant un
score SES-CD de 4
au début de l'étude
d'induction, diminut
ion d'au moins 2
points par rapport
au début de l'étude
d'induction) c CDAI
< 150 d Arrêt du
traitement stéroïdie
n et obtention
d'une rémission
clinique chez les
patients qui prenaie
nt des stéroïdes à
l'inclusion e Score
SES-CD ≤4 et au
moins 2 points de
moins qu'à l'inclusi
on et aucun score
partiel d'une
variable individuell
e > 1
Étude d'entretien (CD-3)
502 patients ont été inclus dans l'évaluation primaire de l'efficacité réalisée dans CD-3; dans le cadre d'un traitement d'induction de 12 semaines par RINVOQ 45 mg une fois par jour, ils ont obtenu une réponse clinique, évaluée par le score SF/BS (diminution ≥30 % de la moyenne quotidienne de SF très molles ou liquides et/ou baisse ≥30 % de la moyenne quotidienne des BS par rapport à l'inclusion, les deux valeurs n'étant pas supérieures aux valeurs initiales). Les patients ont à nouveau été randomisés et ont reçu un traitement d'entretien par RINVOQ 15 mg ou 30 mg une fois par jour ou un placebo pendant 52 semaines, soit une durée totale de traitement d'au moins 64 semaines. Parmi les répondeurs à nouveau randomisés dans le cadre de l'évaluation primaire, 377 patients étaient en échec de traitement biologique antérieur. Seuls les résultats d'étude concernant les patients en échec de traitement biologique antérieur sont présentés ci-après.
Activité clinique de la maladie et symptômes
Une proportion significativement plus élevée de patients traités par RINVOQ 15 mg ou 30 mg a atteint le co-critère d'évaluation principal de rémission clinique, évaluée par le score SF/BS, à la semaine 52 par rapport au placebo (Figure 10, Tableau 24).
Figure 10: Proportion de patients en échec de traitement biologique antérieur ayant obtenu une rémission clinique dans l'étude d'entretien CD-3
Les patients ayant reçu RINVOQ 30 mg ont présenté à la semaine 52, comparativement à ceux sous placebo, une amélioration significativement plus importante de la fatigue, évaluée par le score FACIT-F, par rapport à l'inclusion.
Tableau 24: Proportion de patients en échec de traitement biologique antérieur ayant atteint les critères d'évaluation principaux et ultérieurs concernant l'efficacité à la semaine 52 de l'étude d'entretien CD-3 (U-ENDURE)
Groupe de traitement PBO+ N = 126 UPA 15 mg n = 124 UPA 30 mg n = 127 Différence entre Différence entre
les traitements 15 les traitements 30
mg vs. PBO (IC à 95 mg vs. PBO (IC à 95
%) %)
Co-critères d'évalua
tion principaux
Rémission cliniquea 9 % 32 % 43 % 24 % (14; 33)** 34 % (24; 44)**
Réponse endoscopique 4 % 23 % 39 % 19 % (11; 27)** 35% (26; 44)**
b
Autres critères
d'évaluation
Rémission clinique 12 % 34 % 45 % 22 % (12; 32)** 33 % (23; 43)**
sur l'échelle CDAIc
Rémission clinique 9 % 32 % 41 % 24 % (14; 33)** 32 % (22; 42)**
sans corticoïdesa,d
Maintien de la N=77 13 % N=77 44 % N=75 60 % 31 % (18; 45)** 47 % (34; 60)**
rémission cliniquea,
e
Rémission endoscopiq 2 % 16 % 27 % 14 % (7; 21)** 24 % (16; 33)**
uef
Rémission profondea, 2 % 13 % 21 % 11 % (4; 17)* 19 % (11; 26)**
f,g
Abréviations: PBO =
placebo; UPA =
upadacitinib + Le
bras recevant le
placebo se composait
de patients ayant
obtenu une réponse
clinique, évaluée
par le score SF/BS,
sous RINVOQ 45 mg à
la fin de l'étude
d'induction. Ils
ont été randomisés
dans le groupe
recevant le placebo
au début du traiteme
nt d'entretien. * p
≤0,01, UPA par
rapport au PBO,
différence ajustée
entre les traitement
s (IC à 95 %) ** p
≤0,001, UPA par
rapport au PBO,
différence ajustée
entre les traitement
s (IC à 95 %) a
Moyenne quotidienne
de SF très molles
ou liquides ≤2,8 et
de BS ≤1,0, les
deux valeurs n'étant
pas supérieures à
la valeur initiale
b Diminution du
score SES-CD > 50 %
par rapport au
début de l'étude
d'induction (ou,
chez les patients
ayant un score
SES-CD de 4 au
début de l'étude
d'induction, diminut
ion d'au moins 2
points par rapport
au début de l'étude
d'induction) c CDAI
< 150 d Absence de
corticostéroïdes
pendant 90 jours
avant la semaine 52
et obtention d'une
rémission clinique.
Dans le groupe de
patients qui, au
début de l'étude
d'induction, étaient
traités par cortico
stéroïdes, 35 % (n
= 46) ne prenaient
aucun corticostéroïd
e et étaient en
rémission clinique
dans le groupe de
traitement par
RINVOQ 15 mg, 40 %
(n = 50) dans le
groupe de traitement
par RINVOQ 30 mg
et 2 % (n = 50)
dans le groupe
recevant le placebo
pendant 90 jours
avant la semaine
52. e Défini comme
l'obtention d'une
rémission clinique
à la semaine 52
chez les patients
en rémission cliniqu
e au début de
l'étude d'entretien.
f Score SES-CD ≤4
et au moins 2
points de moins
qu'à l'inclusion et
aucun score partiel
d'une variable
individuelle > 1 g
Rémission clinique
et rémission endosco
pique
Les patients qui n'étaient pas en rémission clinique, évaluée par le score SF/BS, à la semaine 12 de la phase d'induction avec RINVOQ dans CD-1 et CD-2 ont continué à recevoir RINVOQ 30 mg une fois par jour pendant 12 semaines supplémentaires (122 patients). Les patients ayant reçu le traitement prolongé présentaient une durée moyenne de la maladie plus longue (12,3 ans), un taux supérieur d'échec de traitement biologique antérieur (79,5 %) et une fréquence plus élevée d'échec d'au moins trois traitements biologiques (42,3 %) que la population de patients globale incluse dans les études d'induction. Parmi les patients en échec de traitement biologique antérieur (97 patients), 23 % ont atteint une rémission clinique et 54% ont obtenu une réponse clinique à la semaine 24. Parmi les patients ayant répondu à la phase de traitement prolongée et qui ont continué à recevoir un traitement d'entretien par RINVOQ 30 mg, 18 % ont atteint une rémission clinique et 15 % ont obtenu une rémission endoscopique à la semaine 52.
Évaluations endoscopiques
Parmi les patients en échec de traitement biologique antérieur dans CD-3, une proportion significativement plus élevée de patients traités par RINVOQ 15 mg ou 30 mg a atteint le co-critère d'évaluation principal de réponse endoscopique par rapport au placebo à la semaine 52 (Tableau 24). Une proportion plus élevée de patients traités par RINVOQ 15 mg et 30 mg (12 % et 20 %) a obtenu une cicatrisation de la muqueuse (score partiel SES-CD pour les ulcérations à la surface de 0 chez les patients qui avaient un score partiel SES-CD pour les ulcérations à la surface ≥1 à l'inclusion) à la semaine 52 par rapport au placebo (2 %). Une proportion plus élevée de patients traités par RINVOQ 15 mg et 30 mg (11 % et 18 %) a atteint un score SES-CD de 0-2 à la semaine 52 par rapport au placebo. Une proportion plus élevée de patients traités par RINVOQ 15 mg et 30 mg (15 % et 24%), qui recevaient des stéroïdes à l'inclusion, a obtenu une rémission endoscopique sans corticostéroïdes à la semaine 52 par rapport au placebo (0 %).
Traitement d'urgence
Dans CD-3, un traitement d'urgence par RINVOQ 30 mg a été envisagé pour les patients ayant obtenu une réponse insuffisante ou une perte de réponse au cours de la phase d'entretien. Parmi les patients en échec de traitement biologique antérieur qui avaient été randomisés dans le bras de traitement par RINVOQ 15 mg et qui avaient reçu un traitement d'urgence par RINVOQ 30 mg, 12 et 24 semaines après l'instauration du traitement d'urgence, 83 % et 88 % ont obtenu une réponse clinique, évaluée par le score SF/BS, et 42% et 55 % ont obtenu une rémission clinique. Parmi les patients qui avaient été randomisés dans le bras recevant le placebo et qui avaient reçu un traitement d'urgence par RINVOQ 30 mg, 12 et 24 semaines après l'instauration du traitement d'urgence, 87 % et 93 % ont obtenu une réponse clinique, évaluée par le score SF/BS, et 52 %et 55 % ont obtenu une rémission clinique.
Résultats liés à la santé et qualité de vie
Dans CD-1 et CD-2, les patients traités par RINVOQ ont obtenu une amélioration plus importante par rapport à l'inclusion du score IBDQ global, dans tous les scores de domaines IBDQ, notamment les symptômes intestinaux, les symptômes systémiques et les aptitudes fonctionnelles émotionnelles et sociales à la semaine 12 par rapport au placebo. Dans CD-3, ces améliorations ont perduré jusqu'à la semaine 52 chez les patients traités par RINVOQ 15 mg et 30 mg.
Pharmacocinétique
L'exposition plasmatique à l'upadacitinib est proportionnelle à la dose pour l'ensemble des doses thérapeutiques. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre étaient atteintes en 4 jours, l'administration à plusieurs reprises une fois par jour ayant mené à une accumulation minimale.
Absorption
Après administration orale de la formule à libération prolongé d'upadacitinib, l'upadacitinib est absorbé avec un Tmax médian de 2 à 4 heures. La prise simultanée d'upadacitinib et d'un repas riche en lipides n'a pas eu d'influence cliniquement significative sur l'exposition à l'upadacitinib (l'AUCinf présentait une augmentation de 29 % et la Cmax de 39 % à 60 %). Dans les études cliniques, RINVOQ était administré indépendamment des repas (voir "Posologie/Mode d'emploi" ).
Distribution
L'upadacitinib se lie à 52 % aux protéines plasmatiques. Le rapport érythroplasmatique de l'upadacitinib est 1,0, ce qui montre que le principe actif est distribué à parts égales entre le plasma et les composants cellulaires du sang.
Métabolisme
L'upadacitinib est métabolisé par le CYP3A4, avec peut-être une faible participation du CYP2D6. L'activité pharmacocinétique de l'upadacitinib est attribuée au principe actif inchangé. Dans une étude chez l'humain avec des marqueurs radioactifs, 79 % de la radioactivité totale dans le plasma est attribuée à l'upadacitinib tandis que 13 % et 7,1 % sont attribués respectivement aux deux principaux métabolites découverts (produits de la mono-oxydation suivie d'une glucuronidation ou de la mono-oxydation suivie d'une ouverture de cycle). Aucun métabolite actif de l'upadacitinib n'a été identifié.
Élimination
Après une administration unique d'une solution à libération immédiate d'upadacitinib marquée au C14, l'upadacitinib était principalement éliminé sous forme inchangée dans l'urine (24 %) et les selles (38 %). Environ 34 % de la dose d'upadacitinib était éliminée sous forme de métabolites. La demi-vie d'élimination terminale moyenne se situait entre 9 et 14 heures.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Comparé aux volontaires ayant une fonction hépatique normale, l'AUC de l'upadacitinib présentait une augmentation de 28 % et de 24 %, respectivement, chez les patients atteints de troubles légers (Child-Pugh A) et modérés (Child-Pugh B). Comparé aux volontaires ayant une fonction hépatique normale, la Cmax de l'upadacitinib est restée inchangée chez les patients atteints de troubles de la fonction hépatique légers et était augmentée de 43 % chez ceux atteints de troubles de la fonction hépatique modérés. L'upadacitinib n'a pas été étudié chez les patients atteints de troubles sévères de la fonction hépatique (Child-Pugh C) (voir "Posologie/Mode d'emploi" ).
Troubles de la fonction rénale
Comparé aux volontaires ayant une fonction rénale normale, l'AUC de l'upadacitinib a augmenté de 18 % chez des volontaires atteints de troubles légers de la fonction rénale (débit de filtration glomérulaire estimé de 60 à 89 ml/min/1,73 m2), de 33 % chez des volontaires atteints de troubles modérés de la fonction rénale (débit de filtration glomérulaire estimé de 30 à 59 ml/min/1,73 m2) et de 44 % chez des volontaires atteints de troubles sévères de la fonction rénale (débit de filtration glomérulaire estimé de 15 à 29 ml/min/1,73 m2). La Cmax de l'upadacitinib était comparable chez les volontaires ayant une fonction rénale normale et altérée. L'upadacitinib n'a pas été étudié chez des volontaires en insuffisance rénale terminale (débit de filtration glomérulaire estimé <15 ml/min/1,73 m2) ou chez des volontaires dialysés (voir "Posologie/Mode d'emploi" ).
Autres facteurs intrinsèques
Le sexe, le poids corporel, la race, l'âge et l'appartenance ethnique n'ont pas eu d'effet cliniquement pertinent sur l'exposition à l'upadacitinib.
La pharmacocinétique de l'upadacitinib est cohérente entre les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, d'arthrite psoriasique, de spondylarthrite ankylosante, d'artérite à cellules géantes, de dermatite atopique, de colite ulcéreuse et de maladie de Crohn.
Données précliniques
Toxicité en cas d'administration répétée
Dans les études animales non cliniques sur le rat et le chien, une baisse des lymphocytes circulants et une diminution de la cellularité des tissus lymphatiques ainsi qu'une suppression de l'érythropoïèse ont été observées à des doses cliniquement significatives. Des effets secondaires liés à des infections opportunistes, comme une démodécie (gale) chez le chien, ont été enregistrés à des expositions deux fois supérieures à l'exposition attendue (AUC) après administration d'une dose clinique de 15 mg, ainsi qu'à des expositions similaires à celle attendue à la dose de 30 mg et à des expositions correspondant à 0,9 fois l'exposition attendue à une dose clinique de 45 mg.
Génotoxicité
Sur la base des résultats des tests in vitro et in vivo, l'upadacitinib ne s'est avéré ni mutagène ni génotoxique en ce qui concerne les mutations géniques et les aberrations chromosomiques.
Carcinogénicité
L'upadacitinib ne s'est pas avéré cancérigène à des niveaux d'exposition 4 et 10 fois supérieurs à la dose clinique de 15 mg (sur la base de l'AUC, après administration orale de 15 ou 20 mg/kg/jour à des rats mâles et femelles), 2 et 5 fois supérieurs à la dose clinique de 30 mg et 1,7 à 4 fois supérieurs à la dose clinique de 45 mg. Ces résultats sont basés sur une étude de carcinogénicité de 2 ans sur des rats Sprague-Dawley. L'upadacitinib ne s'est pas avéré carcinogène dans une étude de carcinogénicité de 26 semaines sur des souris transgéniques CByB6F1-Tg(HRAS)2Jic.
Toxicité pour la reproduction
L'upadacitinib s'est avéré tératogène chez le rat et le lapin à des expositions correspondant à 1,6 fois (rat) ou à 15 fois (lapin) celle de la dose clinique de 15 mg, à 0,8 fois (rat) ou à 7,6 fois (lapin) celle de la dose clinique de 30 mg et à 0,6 fois ou 6 fois celle de la dose clinique de 45 mg (sur base de l'AUC, après administration de doses orales de 4 ou 25 mg/kg/jour à la mère). Chez le rat, les effets comprenaient une augmentation de deux déformations osseuses déterminées (humérus déformé et omoplate incurvée) et l'incurvation des os des membres antérieurs et postérieurs. Les effets portant sur le développement chez le lapin comprenaient une augmentation des pertes post-implantatoires, une augmentation des résorptions précoces et des résorptions totales, un faible poids corporel du fœtus et une incidence accrue des malformations cardiaques. Dans une étude sur le développement pré-/postnatal chez le rat, l'upadacitinib n'a pas montré d'effet sur la mère ni d'influence sur la mise bas, la lactation ou le comportement maternel. En outre, aucun effet n'était visible sur la progéniture.
Dans une étude sur la fertilité et l'embryogenèse précoce, l'upadacitinib n'a pas eu d'effet sur la fertilité de rats mâles ou femelles après l'administration de jusqu'à 50 mg/kg/jour à des rats mâles et jusqu'à 75 mg/kg/jour à des rats femelles. Les augmentations dose-dépendantes de la résorption fœtale liées aux pertes post-implantatoires à des doses de 25 et 75 mg/kg/jour dans cette étude ont été attribuées aux effets toxiques sur le développement/tératogènes de l'upadacitinib chez le rat.
Après administration d'upadacitinib à des rates allaitantes, la concentration d'upadacitinib dans le lait au cours du temps correspondait généralement à celle dans le plasma, l'exposition dans le lait étant environ 30 fois supérieure à celle dans le plasma maternel. La substance retrouvée dans le lait correspondait à la substance-mère à 97 % environ.
Remarques particulières
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention "EXP" sur le récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 25 °C.
Conserver dans le blister original pour protéger le contenu de l'humidité.
Tenir hors de portée des enfants.
Numéro d’autorisation
67257 (Swissmedic)
Présentation
RINVOQ 15 mg: blister de 28 comprimés à libération prolongée (B)
RINVOQ 30 mg: blister de 28 comprimés à libération prolongée (B)
RINVOQ 45 mg: blister de 28 comprimés à libération prolongée (B)
Titulaire de l’autorisation
AbbVie AG, 6330 Cham.
Mise à jour de l’information
Août 2025