Information destinée aux professionnels NexoBrid 5 g Triskel INTEGRATED SERVICES SA CompositionPrincipes actifs
Concentré d’enzymes protéolytiques riches en bromélaïne (bromélaïne de la tige).
Les enzymes protéolytiques sont un mélange d’enzymes issues de la tige de l’ananas (Ananas comosus).
Excipients
Poudre NexoBrid
Sulfate d’ammonium
Acide acétique
Gel
Carbomère 980
Phosphate disodique
Hydroxyde de sodium
Eau pour préparations injectables
Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unitéPoudre et gel pour gel.
La poudre est blanc écru à brun pâle. Le gel est limpide et incolore.
Un flacon de NexoBrid 5 g contient 5 g de concentré d’enzymes protéolytiques riches en bromélaïne, ce qui correspond à 0,09 g/g de concentré d’enzymes protéolytiques riches en bromélaïne après mélange (ou 5 g/55 g de gel).
Indications/Possibilités d’emploiNexoBrid est indiqué dans tous les groupes d’âges pour le débridement des escarres chez les patients présentant des brûlures cutanées thermiques profondes d’épaisseur partielle et totale.
Posologie/Mode d’emploiNexoBrid doit être appliqué uniquement par un professionnel de la santé qualifié, dans un centre spécialisé dans le soin des brûlures.
Adultes
2 g de poudre dans 20 g de gel sont appliqués sur 1% de la surface corporelle totale (SCT) d’un adulte, ce qui correspond à environ 180 cm2, avec une épaisseur de la couche de gel de 1,5 à 3 mm.
5 g de poudre dans 50 g de gel sont appliqués sur 2,5% de la SCT, ce qui correspond à environ
450 cm2 pour un adulte, avec une épaisseur de la couche de gel de 1,5 à 3 mm.
NexoBrid ne doit pas être appliqué sur plus de 15% de la SCT (voir "Mises en garde et précaution : Coagulopathie" .
Population pédiatrique
Enfants et adolescents (de la naissance à l’âge de 18 ans)
Chez les patients pédiatriques âgés de 4 à 18 ans, NexoBrid ne doit pas être appliqué sur plus de 15% de la SCT.
Chez les patients pédiatriques âgés de 0 à 3 ans, ce médicament ne doit pas être appliqué sur plus de 10% de la SCT.
NexoBrid doit rester en contact avec la brûlure pendant une durée de 4 heures. Les informations sur l’utilisation de NexoBrid sur des zones où les escarres persistent après la première application sont très limitées. Une deuxième application n’est pas recommandée.
Traçabilité
Afin d’assurer la traçabilité des médicaments biologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Il n’y a pas d’information sur l’utilisation de NexoBrid chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique. Ces patients doivent être étroitement suivis.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Il n’y a pas d’information sur l’utilisation de NexoBrid chez les patients souffrant d’insuffisance rénale. Ces patients doivent être étroitement suivis.
Patients âgés
Les données cliniques sur NexoBrid chez les patients âgés (> 65 ans) sont limitées. L’évaluation du rapport bénéfice/risque chez les personnes âgées doit prendre en compte la fréquence plus élevée de maladie concomitante ou d’un autre traitement médicamenteux. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire.
Mode d’administration
Voie cutanée.
Avant utilisation, la poudre doit être mélangée au gel pour donner un gel uniforme. Pour les instructions concernant la préparation du gel NexoBrid, voir la rubrique "Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation" .
NexoBrid doit être appliqué sur une plaie humide, sans kératine (phlyctènes retirées) et propre. Chaque flacon, gel ou gel reconstitué de NexoBrid ne doit être utilisé que pour un seul patient.
Avant l’application de NexoBrid, les médicaments topiques (tels que la sulfadiazine argentique ou la polyvidone iodée) appliqués sur le site de la plaie doivent être retirés et la plaie doit être nettoyée car les escarres saturées de médicaments et les résidus de médicaments réduisent l’activité du gel et diminuent son efficacité.
Préparation du patient et de la zone de la plaie
La surface totale de plaie traitée avec NexoBrid ne peut pas dépasser 15% de la SCT (voir également la rubrique "Mises en garde et précautions" , Coagulopathie).
-Le débridement enzymatique est une procédure douloureuse et nécessite une analgésie et/ou une anesthésie adéquate. Une prise en charge en prévention de la douleur doit être mise en place au moins 15 minutes avant l’application de NexoBrid, comme pour un changement important de pansement.
-La plaie doit être soigneusement nettoyée et la couche de kératine superficielle ou les phlyctènes doi(ven)t être retirée(s) de la zone de la plaie ; autrement la kératine empêcherait l’escarre d’être en contact direct avec NexoBrid, ce qui bloquerait l'action de NexoBrid.
-Une compresse imprégnée d’une solution antibactérienne (e.g. chlorhexidine ou hypochlorite de sodium (solution de Dakin) à 0,05-0,5%, solution saline hypertonique à 5-10%) doit être appliquée pendant 2 heures. La sulfadiazine argentique ou la polyvidone iodée ne doivent pas être employées.
-Tous les médicaments antibactériens topiques doivent être retirés avant d’appliquer NexoBrid. S’il reste des médicaments antibactériens, ils pourraient réduire l’activité de NexoBrid et diminuer son efficacité.
-La zone où se situe l’escarre à retirer doit être entourée par une couche isolante de pommade stérile à base de paraffine en l’appliquant à quelques centimètres de la zone de traitement (à l’aide d’un tube). La couche de paraffine ne doit pas entrer en contact avec la zone à traiter pour éviter que l’escarre ne soit recouverte, ce qui l’empêcherait d’être en contact direct avec NexoBrid.
Pour prévenir une éventuelle irritation de la peau abrasée par contact accidentel avec NexoBrid, et d’éventuels saignements de la zone de la plaie, les zones à risque de la plaie, comme les lacérations ou les incisions d’escarrotomie, devraient être protégées grâce à une couche de pommade grasse stérile ou un pansement gras (p. ex. gaze avec de la vaseline).
-La brûlure doit être irriguée par une solution isotonique stérile de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%). La plaie doit rester humide au cours de l’application.
Application de NexoBrid
-Humidifier la zone à traiter en aspergeant une solution saline stérile sur la zone délimitée par la barrière adhésive de pommade grasse.
-Dans les 15 minutes qui suivent sa préparation (voir "Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation" ), un couche de NexoBrid d’une épaisseur de 1,5 à 3 millimètres doit être appliquée localement sur la plaie humidifiée.
-La plaie doit alors être recouverte par un film occlusif stérile qui adhère à la couche isolante de pommade stérile appliquée selon l’instruction ci-dessus (voir Préparation du patient et de la zone de la plaie). Tout le pansement occlusif doit être imprégné de gel NexoBrid, et il faut faire particulièrement attention à ne pas laisser d'air sous ce pansement. Une petite pression sur le pansement occlusif, au niveau de la zone de contact avec la couche isolante de paraffine permettra une bonne adhésion entre le film occlusif et l’isolant, ainsi que le maintien de NexoBrid sur la zone de traitement.
-La plaie pansée doit être recouverte par un pansement souple épais et doux, maintenu avec un bandage.
-Le pansement doit rester en place pendant 4 heures.
Retrait de NexoBrid
-Le retrait de ce médicament est une procédure douloureuse et nécessite donc une analgésie et/ou une anesthésie adéquate. Des analgésiques appropriés doivent être administrés en prévention au moins 15 minutes avant le retrait du gel.
-Après 4 heures de traitement par NexoBrid, le pansement occlusif doit être retiré selon les techniques d’asepsie.
-La couche isolante de paraffine doit être retirée à l’aide d’un instrument stérile à bords ronds (par ex, un abaisse-langue).
-L’escarre dissoute doit être retirée de la plaie en utilisant un instrument stérile à bords ronds.
-La plaie doit tout d’abord être essuyée soigneusement avec une grande gaze ou compresse stérile sèche, puis avec une gaze ou compresse stérile qui a été imprégnée de solution isotonique stérile de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%). La zone traitée doit être frictionnée jusqu’à voir apparaître une surface rosâtre avec des points hémorragiques ou un tissu blanchâtre. La friction ne retirera pas l’escarre non dissoute qui adhère encore.
-Une compresse imprégnée d’une solution antibactérienne (e.g. chlorhexidine ou hypochlorite de sodium (solution de Dakin) à 0,05-0,5%, solution saline hypertonique à 5-10%) doit être appliquée pendant 2 heures supplémentaires.
Soins de la brûlure après le débridement
-La zone débridée doit être immédiatement recouverte par des substituts cutanés temporaires ou permanents, ou des pansements afin de prévenir un assèchement et (ou) la formation d’une pseudo-escarre et (ou) une infection.
-Avant l’application d’un revêtement cutané permanent ou d’un substitut cutané temporaire sur une zone récemment débridée par des enzymes, un pansement humide ( "wet-to-dry" ) imprégné doit être appliqué.
-Avant l’application des greffes ou du pansement primaire, la plaie qui a été débridée doit être nettoyée, par exemple par brossage ou grattage, pour permettre au pansement d’adhérer.
-Les plaies présentant des zones de brûlure du troisième degré et de brûlure profonde doivent recevoir une autogreffe le plus vite possible après le débridement. Une attention particulière doit être apportée si une application de revêtements cutanés permanents (p. ex. autogreffes) sur des plaies du second degré est effectuée peu de temps après un débridement (Voir la rubrique "Mises en garde et précautions" ).
Contre-indicationsHypersensibilité à la substance active, à l’ananas ou à la papaye/papaïne (voir également la rubrique "Mises en garde et précautions" ), ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique "Excipients" .
Mises en garde et précautionsBrûlures pour lesquelles NexoBrid n’est pas recommandé
L’utilisation de NexoBrid n’est pas recommandée dans les cas suivants :
brûlures pénétrantes impliquant un dispositif (p. ex. implants, pacemakers et shunts) et/ou des zones vitales (p. ex. artères, yeux) qui sont ou pourraient être exposés pendant le débridement ;
brûlures chimiques ;
application dans des cavités telles que les cavités péritonéale et pleurale ;
brûlures contaminées par des substances radioactives ou autres substances dangereuses afin d’éviter les réactions imprévisibles avec le produit et le risque accru de dispersion de la substance toxique ;
brûlures du pied chez les patients diabétiques et les patients présentant une maladie veino- occlusive ;
brûlures électriques.
Absorption systémique
Un concentré d’enzymes protéolytiques riches en bromélaïne est absorbé par voie systémique à partir des brûlures (voir rubrique "Pharmacocinétique" ).
Les données pharmacocinétiques sur les patients brûlés sur plus de 15% de la surface corporelle totale (SCT) sont limitées. Pour des raisons de sécurité (voir également rubrique "Mise en garde et précautions : Coagulopathie), ce médicament ne doit pas être appliqué sur plus de 15% de la SCT chez les adultes2 et les patients pédiatriques âgés de 4 à 18 ans3.
Chez les patients pédiatriques âgés de 0 à 3 ans, ce médicament ne doit pas être appliqué sur plus de 10% de la SCT3.
Utilisation chez des patients atteints d’une maladie cardiopulmonaire et pulmonaire
NexoBrid doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints d'une maladie cardiopulmonaire et pulmonaire, y compris en cas de brûlure pulmonaire ou de suspicion de brûlure pulmonaire.
Utilisation chez des patients présentant des varices
Ce médicament doit être utilisé avec précaution sur les zones de varices, afin d'éviter l’érosion de la paroi veineuse et le risque de saignement.
Brûlures pour lesquelles on ne dispose d'aucune ou de peu d’expérience
Il n’existe aucune donnée relative à l’utilisation de NexoBrid sur les brûlures périnéales et génitales. Les informations sur l’utilisation de NexoBrid sont limitées en cas de brûlures au niveau du visage. La littérature rapporte l’utilisation avec succès de NexoBrid sur les brûlures au niveau du visage. Les chirurgiens spécialistes des brûlures n’ayant aucune expérience de l’utilisation de ce médicament ne doivent pas commencer par l’utiliser sur des brûlures faciales. Chez ces patients, NexoBrid doit être utilisé avec prudence. Les yeux doivent être soigneusement protégés durant le traitement des brûlures faciales à l'aide d'une pommade ophtalmique grasse sur les yeux et une pommade de vaseline autour des yeux agissant comme un protecteur cutané pour isoler et couvrir les yeux d’un film occlusif.
Prévention des complications de la plaie
Les principes généraux des soins des brûlures doivent être respectés lors de l'utilisation de NexoBrid. Cela signifie notamment bien couvrir la plaie pour protéger le tissu exposé (voir rubrique "Posologie / mode d’emploi" ).
Au cours des études sur NexoBrid, une cicatrisation par épithélialisation spontanée a été tentée sur des plaies présentant des restes visibles de derme. Dans plusieurs cas, une cicatrisation adéquate n’a pas pu être obtenue, imposant le recours ultérieur à une autogreffe et entraînant des retards de cicatrisation qui peuvent être associés à un risque accru de complications des plaies. Par conséquent, les plaies présentant des zones de brûlure du troisième degré et de brûlure profonde doivent recevoir une autogreffe le plus vite possible après le débridement par NexoBrid (voir les résultats des études dans la rubrique "Efficacité clinique" ). Une attention particulière doit être apportée si une application de revêtements cutanés permanents (p. ex. autogreffes) sur des brûlures du second degré est effectuée peu de temps après le débridement par NexoBrid (voir également les rubriques "Posologie/mode d’emploi" et "Effets indésirables" ).
Comme en cas de débridement chirurgical de la plaie, la zone débridée doit être immédiatement recouverte par des substituts cutanés temporaires ou permanents, ou des pansements afin de prévenir un assèchement et (ou) la formation d’une pseudo-escarre et (ou) une infection. Lors de l’application d’un revêtement cutané permanent (par ex, autogreffe) ou d’un substitut cutané temporaire (par ex, allogreffe) sur une zone récemment débridée par des enzymes, des soins doivent être apportés pour nettoyer la plaie qui a été débridée, par exemple par brossage ou grattage pour permettre au pansement d’adhérer.
Protection oculaire
Le contact direct avec les yeux doit être évité. S’il y a un risque de contact oculaire, les yeux du patient doivent être protégés avec une pommade ophtalmique grasse.
En cas d’exposition oculaire, rincer les yeux exposés à grande eau pendant au moins 15 minutes. Un examen ophtalmologique est recommandé avant et après le débridement.
Réactions d'hypersensibilité, exposition cutanée, inhalation
Le fait que NexoBrid (un produit à base de protéines) puisse provoquer une sensibilisation doit être pris en compte lorsque les patients sont de nouveau exposés à des produits contenant de la bromélaïne par la suite. L’utilisation de NexoBrid sur des brûlures ultérieures n’est pas recommandée.
Des réactions allergiques graves ont été signalées, dont des réactions anaphylactiques (accompagnées de manifestations comprenant éruptions cutanées, érythème, hypotension, tachycardie) chez des patients ayant subi un débridement par NexoBrid (voir rubrique "Effets indésirables" ). Dans ces cas, le lien de causalité avec NexoBrid a été considéré comme possible, bien qu’une relation avec des médications concomitantes ne pouvait pas être exclue.
Des réactions allergiques à la bromélaïne inhalée ont été rapportées dans la littérature (y compris des réactions anaphylactiques et d’autres réactions immédiates avec des manifestations telles que bronchospasme, angioedème, urticaire, et réactions muqueuses et gastro-intestinales). Une étude évaluant la quantité de particules en suspension dans l’air pendant la préparation du gel NexoBrid n’a révélé aucun risque professionnel. Toutefois des mesures appropriées lors de la manipulation de l’agent de débridement (incluant le port de gants, de blouse de protection et d’un masque de protection) sont requises.
Les antécédents d’allergie doivent être établis avant l’administration du médicament (voir rubriques "Contre-indications" et "Remarques concernant la manipulation" ).
En cas d’exposition cutanée, NexoBrid doit être rincé avec de l’eau pour réduire le risque de sensibilisation de la peau (voir rubrique "Remarques concernant la manipulation" ).
Réaction croisée
Une allergie croisée entre la bromélaïne et la papaye/papaïne, les protéines du latex (syndrome latex-fruits), le venin d’abeille et le pollen d’olivier a été rapportée dans la littérature.
Analgésie
Le débridement enzymatique est une procédure douloureuse et doit donc être réalisé uniquement après l’administration d’une analgésie et/ou d’une anesthésie adéquate.
Coagulopathie
Une réduction de l’agrégation plaquettaire et des taux plasmatiques de fibrinogène et une augmentation modérée du temps de céphaline activé et du temps de Quick ont été signalées dans la littérature comme effets possibles après administration orale de bromélaïne. Les données obtenues in vitro et chez l’animal suggèrent que la bromélaïne peut également activer la fibrinolyse. Au cours du développement clinique de NexoBrid, il n’y a eu aucun élément indiquant une tendance accrue aux hémorragies, ni aucun saignement au niveau du site de débridement.
Le traitement ne doit pas être utilisé chez les patients présentant des troubles de la coagulation non contrôlés. NexoBrid doit être utilisé avec précaution chez les patients sous traitement anticoagulant ou d’autres médicaments affectant la coagulation et chez les patients présentant un faible taux de plaquettes et un risque élevé d’hémorragie dû à d’autres causes telles que les ulcères gastro-duodénaux et les septicémies.
Les patients doivent être surveillés pour détecter d’éventuelles anomalies de la coagulation et tout signe de saignement.
Surveillance
Outre le suivi habituel des patients brûlés (par ex, signes vitaux, volémie, bilan hydrique/électrolytique, hémogramme, taux de l’albumine sérique et des enzymes hépatiques), les patients traités avec NexoBrid doivent être surveillés pour :
-L’augmentation de la température corporelle.
-Les signes de processus infectieux et inflammatoires locaux et systémiques.
-Les situations cliniques qui pourraient être aggravées par la prémédication analgésique (par ex, dilatation de l’estomac, nausées et risque de vomissements soudains, constipation) ou l’antibioprophylaxie (par ex, diarrhée).
-Les signes de réactions allergiques locales ou systémiques.
-Les effets éventuels sur l’hémostase (voir ci-dessus).
Retrait des médicaments antibactériens topiques avant l’application de NexoBrid
Tous les médicaments antibactériens topiques doivent être retirés avant d’appliquer NexoBrid. S’il reste des médicaments antibactériens, ils pourraient réduire l’activité de NexoBrid et diminuer son efficacité.
InteractionsAucune étude d’interaction avec NexoBrid n’a été réalisée.
Médicaments affectant la coagulation
Une réduction de l’agrégation plaquettaire et des taux de fibrinogène plasmatique ainsi qu’une augmentation modérée du temps de céphaline activée et du temps de Quick ont été signalées comme effets possibles après administration orale de bromélaïne. Les données obtenues in vitro et chez l’animal suggèrent que la bromélaïne peut également activer la fibrinolyse. Une attention ainsi qu'une surveillance particulières sont par conséquent requises lors de la prescription simultanée de médicaments qui ont un effet sur la coagulation (voir également la rubrique "Mises en garde et précautions" ).
Substrats du CYP2C8 et du CYP2C9
Lorsqu’il est absorbé, NexoBrid est un inhibiteur des cytochromes P450 2C8 (CYP2C8) et P450 2C9 (CYP2C9). Ceci doit être pris en compte si NexoBrid est utilisé chez des patients qui reçoivent des substrats du CYP2C8 (dont l’amiodarone, la chloroquine, la fluvastatine, le paclitaxel, la pioglitazone, le répaglinide et le torasémide) et des substrats du CYP2C9 (dont l’ibuprofène, le losartan, le célecoxib, la warfarine et la phénytoïne).
Médicaments antibactériens topiques
Les médicaments antibactériens topiques (tels que la sulfadiazine argentique ou la polyvidone iodée) peuvent réduire l’efficacité de NexoBrid (voir rubrique " Mises en garde et précautions " ).
Fluoro-uracile et vincristine
La bromélaïne peut augmenter l’action du fluoro-uracile et de la vincristine. Ces patients doivent être étroitement suivis afin de dépister une toxicité accrue.
IEC
La bromélaïne peut accroître l’effet hypotenseur des inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) de l'angiotensine, provoquant des diminutions de la pression artérielle plus importantes que prévu. La tension artérielle doit être contrôlée chez les patients recevant des inhibiteurs de l'IEC.
Benzodiazépines, barbituriques, narcotiques et antidépresseurs
La bromélaïne peut accroître la somnolence induite par certains médicaments (par ex, les benzodiazépines, les barbituriques, les narcotiques et les antidépresseurs). Il conviendra de prendre cela en compte pour définir la posologie.
Population pédiatrique
Aucune étude d’interaction n’a été réalisée chez l’enfant/l’adolescent.
Grossesse, AllaitementGrossesse
Il n’existe pas de données sur l’utilisation de NexoBrid chez la femme enceinte.
Les études effectuées chez l’animal sont insuffisantes pour pouvoir évaluer correctement la capacité de NexoBrid à affecter le développement embryonnaire/foetal (voir rubrique "Données précliniques" ).
Puisque l’utilisation sûre de NexoBrid durant la grossesse n’a pas encore été établie, NexoBrid n’est pas recommandé pendant la grossesse.
Allaitement
On ne sait pas si le concentré d’enzymes protéolytiques riches en bromélaïne ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut pas être exclu. L’allaitement doit être interrompu pendant au moins 4 jours à partir du début de l’application de NexoBrid.
Fertilité
Aucune étude n’a été réalisée pour évaluer les effets de NexoBrid sur la fécondité.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesNon pertinent.
Effets indésirablesAu cours du programme de développement clinique, 536 patients ont été traités avec NexoBrid dans 9 études cliniques, incluant 3 études ouvertes de phase 3 randomisées et contrôlées,.
Les effets indésirables les plus fréquemment signalés dans la population adulte groupée des études MW2004, MW2005, MW2008 et MW2010 dans le groupe traité par ce médicament (203 patients au total) (chez 13,3% des patients traités par NexoBrid) et la douleur (3,9%).
Les effets indésirables les plus fréquemment signalés dans la population pédiatrique groupée (0-18 ans) (89 patients au total) des études MW2004, MW2008 et MW2012 dans le groupe traité par ce médicament étaient la pyrexie et la douleur (incidence de 16,9% et 7,9%, respectivement.
Les effets indésirables graves par terme privilégié, apparus chez plus d’un patient (≥ 1,1%) étaient : septicémie et infection bactérienne de la plaie.
Les effets indésirables jusqu’à 3 mois après la cicatrisation de la plaie sont détaillées ci-dessous.
Les définitions suivantes s’appliquent à la terminologie en matière de fréquence utilisée ci-après :
Très fréquent (≥1/10),
Fréquent (≥1/100 à <1/10),
Occasionnel (≥1/1000 à <1/100),
Rare (≥1/10 000 à <1/1000),
Très rare (<1/10 000).
Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
Les fréquences des effets indésirables présentés ci-dessous correspondent à l’utilisation de NexoBrid pour retirer des escarres à partir de brûlures du 2e degré profond ou du 3e degré dans le cadre d’un protocole avec antibioprophylaxie locale, analgésie/anesthésie recommandée et protection de la plaie après l’application de NexoBrid pendant 4 heures avec un pansement occlusif pour maintenir NexoBrid en place sur la blessure.
Infections et infestations
Fréquent : infection de la plaie y compris cellulite
Affections du système immunitaire
Fréquent : réactions allergiques non graves de type éruption cutanée
Fréquence indéterminée : réactions allergiques graves comprenant des réactions anaphylactiques
Affections cardiaques
Fréquent : tachycardie
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent : complications de la plaie (incluant une dessiccation de la plaie, une aggravation de la plaie, une réouverture de la plaie, une perte/rejet du greffon), éruption cutanée locale, prurit local
Occasionnel : hématome intradermique
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Très fréquent : pyrexie/hyperthermie
Fréquent : douleur locale
Description de certains effets indésirables
Immunogénicité
Dans l’étude DETECT, des tests d’immunogénicité ont été effectués sur des échantillons prélevés avant et après le traitement par NexoBrid (avant le traitement, jour 28, jour 56, 6 mois et 24 mois).
Avant le traitement, 39,4% (26/66) des sujets testés, étaient positifs aux anticorps au NexoBrid, ce qui peut refléter une sensibilisation antérieure aux protéines dérivées de l’ananas et aux glycoprotéines portant des déterminants glucidiques à réaction croisée. L’incidence des anticorps apparus en cours de traitement était de 92,4% (61/66), répartis entre 62,3% (38/61) des sujets négatifs au départ et 37,7% (23/61) des sujets positifs au départ et présentant une augmentation de titres d’anticorps au moins quatre fois plus élevée après le traitement.
Le moment de l’apparition des anticorps en cours de traitement (augmentation des titres d’anticorps) était cohérent avec une réponse immunitaire par maturation de l’affinité à une protéine xénogénique (séroconversion à 100% à 4 semaines), et la réponse était persistante (au moins 24 mois).
Il n’y avait pas de relation apparente entre le titre maximal d’anticorps après traitement et la dose totale de NexoBrid (en grammes) ou entre le titre maximal d’anticorps après traitement et la SCT traitée. Il n’y avait pas de relation évidente entre l’efficacité (élimination complète de l’escarre) et le titre des anticorps avant ou après traitement. Aucune relation claire n’a pu être établie entre la présence d’anticorps avant le traitement et l’incidence de réaction d’hypersensibilité.
Population pédiatrique
Les données d’essai clinique chez les patients pédiatriques (de la naissance jusqu’à l’âge de 18 ans) incluent l’utilisation de ce médicament dans une étude contrôlée contre TdR (MW2012), au cours de laquelle 69 patients ont été exposés à ce médicament (fourchette d’âges : de la naissance à 18 ans ; voir la rubrique "Efficacité clinique" pour la distribution par âge), et l’utilisation chez des patients pédiatriques dans les études MW2004 et MW2008, qui incluaient 17 et 3 patients pédiatriques, respectivement (fourchette d’âges : 4-17 ans).
Dans l’ensemble, le profil de sécurité chez les patients pédiatrique est similaire à celui des adultes. Compte tenu du faible nombre d’effets indésirables signalés dans chaque groupe d’âges, il est impossible de tirer des conclusions valides concernant d’éventuelles différences liées à l’âge pour le profil de sécurité.
Annonce d’effets secondaires suspectés
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
SurdosageDans le cadre d'une étude clinique, le traitement de patients avec des brûlures du 2e degré profond et (ou) du 3e degré avec un concentré d’enzymes protéolytiques riches en bromélaïne préparé dans un rapport poudre:gel de 1:5 (0,16 g par g de gel mélangé) n'a pas donné de résultats significativement différents en matière de sécurité par rapport au traitement avec un concentré d’enzymes protéolytiques riches en bromélaïne préparé dans un rapport poudre:gel de 1:10 (0,09 g pour 1 g de gel préparé).
Des données limitées provenant d’essais cliniques et de l’utilisation post-commercialisation du NexoBrid à une concentration de 0,09 g par 1 g de gel mélangé n’ont pas indiqué un risque accru lorsque 2 applications de NexoBrid ont été utilisées sur une SCT > 15% (jusqu’à 30% de SCT).
Propriétés/EffetsCode ATC
D03BA03
Classe pharmacothérapeutique : préparations pour le traitement des plaies et ulcères, enzymes protéolytiques.
Mécanisme d’action/Pharmacodynamique
Le concentré d’enzymes protéolytiques riches en bromélaïne est un agent de débridement appliqué localement pour retirer les escarres des brûlures du 2e degré et du 3e degré.
Le mélange d’enzymes contenu dans NexoBrid dissout les escarres de brûlures. Les composants spécifiques à l’origine de cet effet n’ont pas été identifiés. Le composant principal est la bromélaïne issue de la tige d'ananas.
Efficacité clinique
L’efficacité et la sécurité d’emploi de NexoBrid pour le débridement des brûlures cutanées thermiques profondes d’épaisseur partielle et totale ont été évaluées lors de 3 études pivotales de phase 3, multicentriques, randomisées, contrôlées (MW2010, MW2004 et MW2012) .
Etude DETECT (MW2010) – Phase 3b
Il s’agissait d’une étude randomisée, contrôlée avec évaluateur en aveugle comprenant trois groupes et comparant NexoBrid, le traitement de référence (TdR) et un gel excipient (placebo) chez des sujets adultes hospitalisés présentant des brûlures thermiques profondes d’épaisseur partielle et totale atteignant 3 à 30% de la surface corporelle totale (SCT) sans dépasser 30% de la SCT.
Au total, 175 patients ont été randomisés (population intention de traiter) selon un ratio 3 :3 :1 (NexoBrid : TdR : gel excipient), et 169 patients ont reçu un traitement. Les patients du groupe TdR étaient traités par un TdR chirurgical et/ou non chirurgical, à la discrétion de l’investigateur.
Les données démographiques et les caractéristiques initiales des plaies étaient généralement comparables dans tous les groupes. L’âge des patients était compris entre 18 et 75 ans dans le groupe traité par NexoBrid, 18 à 72 ans dans le groupe TdR et 18 à 70 ans dans le groupe gel excipient. L’âge moyen dans les 3 groupes était de 41 ans, et le pourcentage de patients masculins était de 65% dans le groupe NexoBrid, 79% dans le groupe TdR et 60% dans le groupe placebo. La plaie cible (PC) correspondait à la surface de la brûlure à traiter (élimination de l’escarre) avec NexoBrid, le TdR, ou le placebo. Le pourcentage moyen de la SCT des PCs était de 6,28% pour les patients du groupe NexoBrid, de 5,91% pour le groupe TdR et de 6,53% pour le group gel excipient (moyenne de 1,7 PCs par sujet).
Le critère d’évaluation primaire était l’incidence d’élimination complète (> 95%) de l’escarre avec NexoBrid comparée au gel excipient. Les critères d’évaluation secondaires comparant NexoBrid au traitement de référence comprenaient le laps de temps pour obtenir une élimination complète des escarres, l’incidence de l’excision chirurgicale et la perte de sang liée au débridement. Le délai jusqu’à cicatrisation complète de la plaie, l’aspect esthétique et fonctionnel à long terme mesuré au moyen de l’échelle de Vancouver modifié (MVSS) après 12 mois étaient des paramètres de sécurité d’emploi.
Les résultats de l’étude montrent que l’incidence d’élimination complète de l’escarre a été significativement plus élevée dans le groupe NexoBrid que dans le groupe gel excipient.
Incidence d’élimination complète de l’escarre (étude DETECT)
NexoBrid (ER/N) Gel excipient (ER/N) Valeur de p
Incidence d’élimination complète de l’escarre 93,3% 70/75 4,0% (1/25) p < 0,0001
ER= élimination des escarres
Comparé au traitement de référence, NexoBrid a entraîné des réductions statistiquement significatives de la proportion de patients ayant besoin de chirurgie pour éliminer l’escarre (excision tangentielle/mineure/avulsion/Versajet et/ou dermabrasion), du temps médian pour l’élimination complète de l’escarre, et de la perte de sang liée à l’élimination de l’escarre (voir tableau ci-dessous).
Incidence de l’excision chirurgicale de l’escarre, temps pour l’élimination complète des escarres, et perte de sang (étude DETECT)
NexoBrid (N=75) TdR (N=75) Valeur de p
Incidence de l’excision 4,0% (3) 72,0% (54) p < 0,0001
chirurgical de l’escarre (nombre
de sujets)
Temps median pour l’élimination 1,0 jour 3,8 jour p < 0,0001
complete de l’escarre
Perte de sang liée à l’élimination 14,2 ± 512,4 mL 814,5 ± 1020,3 mL p < 0,0001
des escarres a
a La perte de sang réelle était calculée selon la méthode décrite par McCullough en 2004 :
Où EBV = volume de sang estimé à 70 cm3/kg*poids corporel (kg); (Hbavant - Hbaprès) = variation du taux d’hémoglogine au cours du processus d’élimination de l’escarre; VWB= Volume [mL] du volume sanguin total transfusé au cours du processus d’élimination de l’escarre; VPC= Volume [mL] de concentré de globules rouges transfusé au cours du processus d’élimination de l’escarre.
Résultats à long terme (12 et 24 mois après la cicatrisation de la plaie)
L’étude de phase 3 (DETECT) a inclus un suivi à long terme pour évaluer l’aspect esthétique et fonctionnel aux visites de suivi à 12 et 24 mois. Après 12 mois, l’évaluation de la cicatrice au moyen de l’échelle de Vancouver modifié (MVSS) a montré des résultats comparable entre les différents traitements NexoBrid, TdR, et gel excipient avec des scores moyens respectifs de 3,70, 5,08 et 5,63. A 24 mois, les scores moyens à l’échelle MVSS étaient de 3,04, 3,30 et 2,93 respectivement. Les analyses statistiques ont montré la non-infériorité (marge de non-infériorité de 1,9 points) du traitement NexoBrid par rapport au TdR, et ont montré que le traitement par NexoBrid n’a pas d’effet délétère cliniquement significatif sur l’aspect esthétique et l’état fonctionnel de la cicatrice due à la brûlure, comparé au TdR, 24 mois après la cicatrisation de la plaie.
Les mesures de fonctionalité et de qualité de vie (QdV) à 12 et 24 mois ont été similaires entre les différents groupes de traitement. Les scores moyens sur l’échelle LEFS (Lower Extremity Functional Scale), les scores QuickDASH moyens, les évaluations de l’amplitude de mouvement (AdM) ainsi que la QdV à long terme, mesurée à l’aide de l’échelle visuelle analogique (EVA) EQ-5D et de l’échelle BSHS-B (Burn Specific Health Scale-Brief), ont été similaires dans les différents groupes de traitement.
Etude MW2004 – Phase 3
L’étude MW2004 était une étude de phase 3 de validation randomisée, multicentrique, multi-nationale, ouverte, comparant NexoBrid au TdR chez des patients hospitalisés présentant des brûlures thermiques profondes d’épaisseur partielle et totale atteignant 5 à 30% de la SCT, sans dépasser 30% de la SCT. La surface moyenne de la PC, en % de la SCT, était de 5,1 ± 3,5 pour ce médicament et de 5,2 ± 3,4 pour le TdR.
Le traitement de référence a consisté en une excision chirurgicale primaire et (ou) un débridement non chirurgical à l’aide de médicaments topiques pour induire une macération et une autolyse de l’escarre, en fonction de la pratique standard de chaque site de l’étude.
La fourchette d'âge du groupe traité par NexoBrid était comprise entre 4,4 et 55,7 ans. La fourchette d’âge du groupe TdR était comprise entre 5,1 et 55,7 ans.
L’efficacité du retrait des escarres a été évaluée en déterminant le pourcentage de zone de plaie au niveau de laquelle il restait des escarres et qui a nécessité une intervention supplémentaire par excision ou dermabrasion, et le pourcentage de plaies nécessitant un retrait chirurgical.
L’effet sur le temps de retrait de l’escarre a été évalué chez les patients dont les escarres ont pu être retirées avec succès (avec la suppression d'au moins 90% des escarres de toutes les plaies d'un patient donné) en déterminant le délai entre la blessure, ainsi que le consentement éclairé, et le retrait effectif.
Les critères d’évaluation co-primaires pour l’analyse de l’efficacité étaient :
le pourcentage de plaies du 2e degré (brûlures thermiques profondes d’épaisseur partielle) nécessitant une excision ou une dermabrasion, et
le pourcentage de plaies du 2e degré (brûlures thermiques profondes d’épaisseur partielle) ayant reçu une autogreffe.
Ce critère d'évaluation peut seulement être évalué pour les plaies du 2e degré profond sans zones de brûlure au 3e degré car ces dernières nécessitent toujours une greffe.
Les données sur l’efficacité générées dans le cadre de cette étude pour tous les groupes d’âge combinés sont résumées ci-dessous.
NexoBrid TdR Valeur de p
Brûlures du 2nd degré nécessitant
une excision/dermabrasion
(intervention chirurgicale)
Nombre de plaies 106 88
% de plaies nécessitant une 15,1% 62,5% <0,0001
intervention chirurgicale
% de la surface des plaies 5,5% ± 14,6 52,0% ± 44,5 <0,0001
excisées ou dermabrasées1
(moyenne ± écart-type)
Brûlures du 2nd degré profond
d’épaisseur partielle ayant reçu
une autogreffe*
Nombre de plaies 106 88
% de plaies ayant reçu une 17,9% 34,1% 0,0099
autogreffe
% de la surface des plaies ayant 8,4% ± 21,3 21,5% ± 34,8 0,0054
reçu une autogreffe (moyenne ±
écart-type)
Brûlures du 2nd degré profond
d’épaisseur partielle et (ou) du
3e degré nécessitant une
excision/dermabrasion
(intervention chirurgicale)
Nombre de plaies 163 170
% de plaies nécessitant une 24,5% 70,0% <0,0001
intervention chirurgicale
% de la surface des plaies 13,1% ± 26,9 56,7% ± 43,3 <0,0001
excisées ou dermabrasées1
(moyenne ± écart-type)
Délai jusqu’à cicatrisation
complète de la plaie (délai à
partir du FCE**)
Nombre de patients2 70 78
Jours jusqu'à la cicatrisation de 36,2 ± 18,5 28,8 ± 15,6 0,0185
la dernière plaie (moyenne ±
écart-type)
Temps nécessaire pour un retrait
réussi des escarres
Nombre de patients 67 73
Jours (moyenne ± écart- type) à 2,2 ± 1,4 8,7 ± 5,7 <0,0001
partir de la blessure
Jours (moyenne ± écart- type) à 0,8 ± 0,8 6,7 ± 5,8 <0,0001
partir du consentement
Patients pour lesquels le succès 7 8
du retrait des escarres n’a pas
été rapporté
1En cas d'interventions chirurgicales multiples, mesuré lors de la première intervention. 2 Tous les patients randomisés pour qui les données relatives à la cicatrisation complète des plaies étaient disponibles.
* Ce critère d'évaluation peut seulement être évalué pour les plaies du 2e degré sans zones de brûlure au 3e degré car ces dernières nécessitent toujours une greffe.
** Formulaire de consentement éclairé
Résultats à long-terme
Une étude multicentrique, non interventionnelle, avec évaluateur en aveugle a évalué la formation de la cicatrice à long terme et la qualité de vie des adultes et enfants ayant participé à l’étude MW2004. La population incluse de 89 patients dont 72 adultes et 17 patients pédiatriques (< 18 ans) était représentative de la population de l’étude MW2004.
L’évaluation de la cicatrice à 2-5 ans à l’aide de l’échelle MVSS a montré des résultats comparables entre les groupes de l’étude, avec un score global total moyen de 3,12 et 3,38 pour ce médicament et le TdR, respectivement (p=0,88).
La QdV a été évaluée chez les adultes à l’aide du questionnaire SF-36. Les scores moyens, pour les divers paramètres, ont été similaires dans les 2 groupes. Le score global pour la composant physique (51,1 et 51,3, respectivement) et le score global pour la composante mentale (51,8 et 49,1, respectivement) ont été comparables entre les 2 groupes.
Délai jusqu’à cicatrisation complète de la plaie
Dans l’étude DETECT (MW2010), le délai médian estimé par la méthode de Kaplan-Meyer jusqu’à cicatrisation complète de la plaie était de 27 jours pour le groupe NexoBrid et 28 jours pour le groupe TdR. La valeur de p de 0,0003 a confirmé la non-infériorité (marge de non-infériorité de 7 jours) du groupe de traitement NexoBrid par rapport au TdR. Le délai médian calculé avec les données réelles était de 23 jours pour le groupe NexoBrid et le groupe TdR. Les résultats des données de cicatrisation combinées des deux études de phase 3 soutiennent la non-infériorité de NexoBrid par rapport au TdR avec une marge de non-infériorité de 7 jours. Basé sur les données combinées de l’étude DETECT et de l’étude MW2004, le délai jusqu’à cicatrisation complète de la plaie était légèrement plus long dans le groupe NexoBrid que dans le groupe TdR lorsque le délai était estimé par la méthode de Kaplan-Meyer (temps médian 30,0 jours vs 25,0 jours) ou calculé avec les données réelles (moyenne 31,7 jours vs 29,8 jours). Selon l’analyse de non-infériorité, le temps nécessaire à la cicatrisation de la plaie était moins de 7 jours plus long avec NexoBrid qu’avec le TdR (p de non-infériorité=0,0006).
Etude pédiatrique MW2012 (CIDS)
Il s’agissait d’une étude randomisée (1:1), en ouvert, contrôlée contre TdR et en groupes parallèles menée auprès de 145 patients hospitalisés (0-18 ans) présentant des brûlures thermiques du second degré profond ou du troisième degré touchant de 1% à 30% de la surface corporelle totale (surface moyenne des PC : 5,57% de la SCT),. Les patients ont été randomisés pour recevoir ce médicament (2 g de poudre dans 20 g de gel pour 180 cm2 pendant 4 heures) ou le TdR (interventions chirurgicales et/ou non chirurgicales de retrait des escarres). L’étude comportait trois critères co-primaires : le délai médian avant retrait complet de l’escarre, le % de zone de plaie excisée chirurgicalement et l’aspect esthétique et l’état fonctionnel de la peau 12 mois après la cicatrisation de la plaie (score à l’échelle Modified Vancouver Scar Scale). Les données démographiques et les principaux résultats sont présentés dans le tableau ci-dessous.
Au total, 145 patients ont été randomisés et inclus dans la population FAS (Full Analysis Set) : 72 dans le groupe traité par ce médicament et 73 dans le groupe TdR. Parmi ces patients, 139 (95,9%) ont été traités et inclus dans la population SAS (Safety Analysis Set) : 69 (95,8%) dans le groupe traité par le médicament et 70 (95,9%) dans le groupe TdR.
La distribution par âge était la suivante (ce médicament contre le TdR) : 0-11 mois : 4 contre 4, 12-23 mois : 19 contre 18, 24 mois–3 ans : 15 contre 15, 4-11 ans : 25 contre 25 et 12-18 ans : 9 contre 11.
Dans l’ensemble, l’âge des patients, leur groupe ethnique, leur taille, leur poids et leur indice de masse corporelle (IMC) étaient comparables dans les groupes de traitement. Au niveau du patient, le % moyen de SCT des PC était de 5,85% pour les patients du groupe traité par ce médicament contre 5,30% dans le groupe TdR.
Résultats d’efficacité :
Par rapport au TdR, le traitement par le médicament a significativement réduit le délai nécessaire avant retrait complet de l’escarre et le pourcentage moyen de la zone de plaie excisée chirurgicalement pour le retrait de l’escarre. Les patients traités avec ce médicament ont eu moins d’excisions chirurgicales que les patients recevant le TdR (voir le tableau).
NexoBrid (N=72) TdR (N=73) Valeur de p
Âge (moyenne, 5,71 (4,84) 5,83 (4,91)
écart-type)52
Résultats
Délai avant retrait
complet de l’escarre
Médiane, jours (FAS) 0,99 5,99 0,0008
Pourcentage de la
zone de plaie
excisée chirurgicale
ment (FAS)
Moyenne ± écart-type 1,5 ± 12,1 48,1 ± 46,6 < 0,0001
(FAS)
Score MVSS à 12 mois
Moyenne ± écart-type 3,83 ± 2,88 4,86 ± 3,26 < 0,0001 (Non-inféri
(FAS) orité démontrée)
Incidence de l’excis
ion chirurgicale (%)
Proportion et 8,33 64,38
nombre de patients
ayant nécessité une
excision chirurgical
e pour le retrait
de l’escarre (FAS)*
Délai moyen avant
cicatrisation de la
dernière plaie –
données d’observatio
n (jours)
Moyenne ± écart-type 28,65 ± 16,56 27,74 ± 18,15
(FAS)
*Dans une analyse de sous-groupes par groupe d’âges, la supériorité de ce médicament par rapport au TdR a été systématiquement démontrée dans chaque groupe d’âges.
La variation moyenne du taux d’hémoglobine après une intervention de retrait des escarres, tant au niveau du patient qu’au niveau de l’intervention, était inférieure chez les patients traités par le médicament par rapport au TdR.
Délai jusqu’à cicatrisation complète de la plaie
Le délai médian estimé par la méthode de Kaplan-Meyer jusqu’à cicatrisation complète (> 95%) de la plaie au niveau de la PC était comparable entre le groupe traité par ce médicament et le groupe recevant le TdR.Dans la population adulte groupée, le délai médian jusqu’à cicatrisation complète de la plaie estimé selon l’analyse de Kaplan-Meier (données par grappe des PC d’un patient) était (ce médicament [N = 280] contre TdR [N = 179]) : 32 (IC à 95% : 29,0 – 34,0) jours contre 28 (IC à 95% : 24,0 – 29,0) jours, respectivement. Dans la population pédiatrique groupée, le délai jusqu’à cicatrisation complète (> 95%) de la plaie au niveau de la PC était comparable dans le groupe traité par le médicament et le groupe recevant le TdR. Le délai médian estimé selon l’analyse de Kaplan-Meier était (ce médicament [N = 89] contre TdR [N = 86]) : 31 (IC à 95% : 27,0 – 36,0) jours contre 31 (IC à 95% : 24,0 – 37,0) jours, respectivement67.
Les résultats des deux populations corroborent la non-infériorité de ce médicament par rapport au TdR, sur la base d’une marge de non-infériorité de 7 jours.
Résultats à long terme (12 mois)
Concernant l’aspect esthétique et l’état fonctionnel évalué à 12 mois, mesurés par l’échelle MVSS, la non-infériorité du traitement par le médicament par comparaison avec le TdR a été démontrée (valeur de p < 0.0001) avec une marge de non-infériorité de 1.9.
PharmacocinétiquePopulation adulte
Absorption
Des analyses pharmacocinétiques ont été effectuées dans un sous-groupe de patients traités par NexoBrid ayant participé à l’étude MW2008 et à l’étude MW2010 (DETECT), en utilisant la même méthode bioanalytique.
Après une application topique de NexoBrid, une exposition systémique a été observée chez tous les patients. En règle générale, NexoBrid est rapidement absorbé avec une valeur médiane de tmax de 4 heures (durée d’application du traitement). Une exposition au NexoBrid est observée avec des concentrations sériques quantifiables dans les 48 heures suivant l’administration de la dose.
Les résultats d’exposition des études MW2008 et MW2010 sont décrits ci-dessous.
Dans chaque étude, la Cmax et la Cmax normalisée par rapport à la dose après la première et la seconde application étaient comparable. La comparaison de l’ASC0-4 et de l’ASC0-4 normalisée par rapport à la dose pour la première application par rapport à la seconde application indique que l’exposition était légèrement plus élevée après la seconde application, mais comparable (moins de 2 fois). Les patients n’avaient pas tous des valeurs au-delà de 4 heures ; par conséquent les valeurs ASCder couvrent seulement 4 heures d’exposition pour certains patients et 48 heures pour d’autres.
Dans ces deux études, la Cmax sérique et l’ASC0-4 sont corrélés de façon statistiquement significative avec la dose ou le % de la SCT ce qui suggère une augmentation de l’exposition dépendante de la dose ou de la zone de traitement. La profondeur de la plaie traitée avec NexoBrid a un impact négligeable sur l’exposition systémique.
Résumé des paramètres PK mesurés chez tous les patients des études MW2008 et MW2010 (première application)
Etude N Tmax Médiane Cmax (ng/mL) Cmax/Dose /ng/mL/g) ASC0-4 (h*ng/mL) ASC0-4/ Dose (h*ng/m ASCder (h*ng/mL) ASCder /Dose (h*ng/m
(four-chette) (h) L/g) L/g)
Etude MW2008
13a 4,0 (0,50 - 4,1) 800±640 (Min=222) 44,7±36,6 1930± 648 103±48,8 2760±2870 149±147
(Max=2440)
Etude MW2010
21 4,0 (0,50 - 12) 200±184 (Min=30,7) 16,4±11,9 516± 546 39,8±29,7 2500± 2330 215±202
(Max=830)
* Les données sont présentées sous forme de moyenne ± écart-type, à l’exception du tmax qui est présenté sous forme de médiane (Min-Max)
a n=8 pour ASC0-4h et AUC0-4h/dose
ASCder = aire sous la courbe jusqu’au dernier point d’échantillonnage mesurable ; ASC0-4 = aire sous la coube du temps zéro jusqu’à 4 h ; Cmax = concentration maximale observée ; Tmax = temps auquel la concentration maximale est observée
Distribution
Selon la littérature, approximativement 50% de la bromelaïne se lie dans le plasma humain aux antiprotéases, l’α2-macroglobuline et l’α1-antichymotrypsine.
Métabolisme
Aucune donnée disponible
Élimination
La valeur médiane de la demi-vie terminale d’élimination était de 12 ± 4,4 heures dans l’étude MW2008-09-03. Aucune concentration quantifiable n’a été détectée chez la majorité des patients lors de l’évaluation effectuée après 72 heures.
Cinétique pour certains groupes de patients
Enfants et adolescents
Des analyses pharmacocinétiques exploratoires ont été réalisées dans une sous-étude PK de l’étude MW2012 (CIDS). Ces analyses ont porté sur les données de concentration sérique du médicament par rapport au temps.
Des échantillons de sang pour analyse PK ont été prélevés chez 16 patients traités par le médicament. Tous les patients ont reçu une seule application du médicament.
Des signes d’exposition systémique sérique ont été observés chez les 16 patients pour qui des échantillons PK étaient disponibles. Les concentrations ont augmenté assez rapidement, avec des valeurs médianes de Tmax comprises entre 2 et 4 heures, ce qui correspond à la période d’administration topique.
Une corrélation a été établie entre l’exposition systémique au médicament et la dose appliquée par voie topique.
Les résultats d’exposition sont présentés dans le tableau ci-dessous.
Résumé des paramètres PK mesurés chez les patients de l’étude MW2012
(Groupe d’âges, ans) N Tmax Médiane Cmax (ng/mL) Cmax/Dose /ng/mL/g) ASC0-4 (h*ng/mL) ASC0-4/ Dose (h*ng/m ASCder (h*ng/mL) ASCderDose (h*ng/mL/
(four-chette) (h) L) g)
< 2 2 2,00 200 66,7 476 159 876 292
4-11 5 4,0 (2,0-4,0) 205 ± 169 32,8 ± 23,9 416 ± 259 67,9 ± 44,7 2 240 ± 2 220 366 ± 350
12-18 5 4,0 (2,0-4,0) 180 ± 114 19,2 ± 7,50 499 ± 315 53,3 ± 20,4 1 560 ± 887 174 ± 67,4
*Dix patients ont été inclus dans les principales analyses PK.
Elimination
Aucune concentration quantifiable du médicament n’a été retrouvée chez une majorité des patients après 48 heures, et aucune concentration quantifiable n’a été détectée chez aucun patient à 72 heures.
Données précliniquesToxicité en cas d’administration répétée
Une perfusion intraveineuse unique d’une solution préparée à partir de poudre NexoBrid a été bien tolérée chez le mini-porc, à des niveaux de doses allant jusqu’à 12 mg/kg (avec obtention de taux plasmatiques 2,5 fois supérieurs aux taux plasmatiques obtenus chez l’homme après application de la dose clinique recommandée sur 15% de la surface corporelle totale, SCT), mais des doses plus élevées ont été très toxiques, provoquant une hémorragie dans plusieurs tissus. Des injections intraveineuses répétées de doses allant jusqu’à 12 mg/kg tous les trois jours chez le mini-porc ont été bien tolérées pour les quatre premières injections, mais de sévères signes cliniques de toxicité (e.g.hémorragies dans plusieurs organes) ont été observés à la suite des deux injections suivantes. Ces effets pouvaient encore être observés après une période de récupération de 2 semaines.
Mutagénicité
NexoBrid n’était pas génotoxique dans des essais standard in vitro (essai de mutation réverse sur les bactéries [Salmonella thyphimurium], test d'aberration chromosomique in vitro chez les mammifères dans des cellules V79 de hamster chinois) ou in vivo (test des micronoyaux sur des cellules de moelle osseuse de souris).
Carcinogénicité
Aucune étude de carcinogenicité n’a été réalisée avec NexoBrid.
Toxicité sur le développment
Dans les études de développement embryo-foetal réalisées chez le rat et le lapin, NexoBrid administré en intraveineuse n’a montré aucun signe de toxicité directe et indirecte pour l’embryon/le foetus en développement. Cependant, les niveaux d’exposition maternelle étaient considérablement plus faibles que les niveaux d’exposition maximums rapportés en clinique (10 à 500 fois inférieurs à l’ASC chez l’homme, 3 à 50 fois inférieurs à la Cmax chez l’homme). Puisque NexoBrid a été mal toléré par les animaux parents, ces études ne sont pas considérées comme pertinentes pour l'évaluation des risques chez l'homme.
Analyse de toxicité chez les animaux juvéniles
Les résultats toxicologiques du médicament chez les mini-porcs juvéniles étaient comparables à ceux des adultes. L’application topique du médicament (0,09 g/g) à de jeunes porcs (âgés de 2 mois) n’a entraîné aucun effet toxicologique local ou systémique notable après application sur des brûlures dans une formulation et selon un schéma posologique pertinents pour l’utilisation humaine du produit78. Après des injections intraveineuses répétées de doses de 4, 8 et 12 mg/kg tous les trois jours à des mini-porcs juvéniles, des changements connexes ont été observés après la cinquième dose le jour 10 dans tous les groupes de dose. Les observations incluaient des convulsions et une rougeur de la peau, ainsi qu’une baisse de l’activité, des difficultés à respirer et une ataxie chez certains animaux.
Une tendance à l’augmentation des intervalles QT et QTc a été observée le jour 10 après administration de la dose chez les animaux traités. Ces valeurs ont été obtenues après d’importantes observations cliniques, qui sont décrites plus haut.
Toxicité locale
Ce médicament n’a pas provoqué d’irritation significative lorsqu’il a été appliqué sur une peau intacte de mini-porc, mais il a provoqué des irritations et des douleurs sévères lorsqu'il a été appliqué sur une peau lésée (abrasée).
Remarques particulièresIncompatibilités
Les médicaments topiques (tels que la sulfadiazine argentique ou la polyvidone iodée) appliqués sur le site de la plaie doivent être retirés et la plaie nettoyée avant l’application de NexoBrid. Des médicaments antibactériens restants pourraient altérer l’activité de NexoBrid en diminuant son efficacité.
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention "EXP" sur le récipient.
D’un point de vue microbiologique et comme l’activité enzymatique du produit décroît progressivement après mélange, le produit reconstitué doit être utilisé immédiatement après sa préparation (dans les 15 minutes).
Remarques particulières concernant le stockage
À conserver et transporter réfrigéré (entre 2°C et 8°C).
Conserver en position verticale pour maintenir le gel au fond du flacon, dans l'emballage extérieur d'origine à l’abri de la lumière.
Ne pas congeler.
Conserver hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Des expositions professionnelles à la bromélaïne conduisant à une sensibilisation ont été signalées. Il se peut que la sensibilisation se soit produite par inhalation de poudre de bromélaïne. Les réactions allergiques à la bromélaïne comprennent des réactions anaphylactiques et d’autres réactions immédiates avec des manifestations telles que bronchospasme, oedème de Quincke, urticaire, et réactions muqueuses et gastro-intestinales. Lors du mélange de la poudre de ce médicament avec le gel, une manipulation appropriée, incluant le port de gants et de vêtements de protection ainsi que de lunettes de protection et d’un masque chirurgical, est requise (voir également la rubrique "Mises en garde et précautions" ). La poudre ne doit pas être inhalée.
L’exposition accidentelle des yeux doit être évitée. En cas d’exposition oculaire, les yeux exposés doivent être rincés à grande eau pendant au moins 15 minutes. En cas d’exposition de la peau, NexoBrid doit être rincé avec de l’eau pour être éliminé.
Préparation du gel NexoBrid (mélange de la poudre avec le gel)
-La poudre NexoBrid et le gel sont stériles. Une technique d’asepsie doit être utilisée lors du mélange de la poudre et du gel.
-Le flacon de poudre doit être ouvert en détachant l’opercule en aluminium avec précaution et en retirant le bouchon en caoutchouc. La poudre ne doit pas être inhalée. Des mesures appropriées lors de la manipulation de l’agent de débridement (incluant le port de gants, de blouse de protection et d’un masque de protection) sont requises.
-Lors de l’ouverture du flacon de gel, il faut vérifier que la bague d'inviolabilité se sépare bien du bouchon du flacon. Si la bague d'inviolabilité était déjà détachée du bouchon avant ouverture, le flacon de gel doit être jeté et un autre flacon de gel neuf doit être utilisé.
-La poudre est ensuite versée dans le flacon de gel.
-La poudre et le gel doivent être mélangés avec soin jusqu’à obtention d’un mélange uniforme légèrement écru à légèrement brun. Il faut généralement mélanger la poudre et le gel pendant 1 à 2 minutes.
-Le gel doit être préparé au chevet du patient.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
Numéro d’autorisation68012 (Swissmedic)
PrésentationChaque emballage contient 1 flacon de poudre et un flacon de gel.
NexoBrid 5 g [A]
Titulaire de l’autorisationTriskel Integrated Services, Le Grand-Saconnex-Genève
Mise à jour de l’informationAvril 2025
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