Information destinée aux professionnels Scemblix® Novartis Pharma Schweiz AG CompositionPrincipes actifs
Asciminib (sous forme de chlorhydrate d'asciminib).
Excipients
Comprimés pelliculés de 20 mg: lactose monohydraté 43 mg, cellulose microcristalline (E460i), hydroxypropylcellulose (E463), croscarmellose sodique (E468), poly(alcool vinylique) (E1203), dioxyde de titane (E171), stéarate de magnésium (E470b), talc (E553b), silice colloïdale anhydre, oxyde de fer (E172, jaune et rouge), lécithine (E322), gomme xanthane (E415).
Un comprimé pelliculé de 20 mg contient au maximum 0,47 mg de sodium.
Comprimés pelliculés de 40 mg: lactose monohydraté 86 mg, cellulose microcristalline (E460i), hydroxypropylcellulose (E463), croscarmellose sodique (E468), poly(alcool vinylique) (E1203), dioxyde de titane (E171), stéarate de magnésium (E470b), talc (E553b), silice colloïdale anhydre, oxyde de fer (E172, noir et rouge), lécithine (E322), gomme xanthane (E415).
Un comprimé pelliculé de 40 mg contient au maximum 0,93 mg de sodium.
Comprimés pelliculés de 100 mg: lactose monohydraté 216 mg, cellulose microcristalline (E460i), hydroxypropylcellulose (E463), croscarmellose sodique (E468), poly(alcool vinylique) (E1203), dioxyde de titane (E171), stéarate de magnésium (E470b), talc (E553b), silice colloïdale anhydre, oxyde de fer (E172, noir et rouge), lécithine (E322), gomme xanthane (E415).
Un comprimé pelliculé de 100 mg contient au maximum 2,33 mg de sodium.
Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unitéScemblix comprimés pelliculés de 20 mg:
Les comprimés sont jaune pâle, ronds, biconvexes, à bords biseautés, d'un diamètre d'environ 6 mm, sans barre de sécabilité, avec le logo "Novartis" gravé sur une face et "20" sur l'autre.
Chaque comprimé pelliculé de 20 mg contient 21,62 mg de chlorhydrate d'asciminib, correspondant à 20 mg d'asciminib.
Scemblix comprimés pelliculés de 40 mg:
Les comprimés sont violet-blanc, ronds, biconvexes, à bords biseautés, d'un diamètre d'environ 8 mm, sans barre de sécabilité, avec le logo "Novartis" gravé sur une face et "40" sur l'autre.
Chaque comprimé pelliculé de 40 mg contient 43,24 mg de chlorhydrate d'asciminib, correspondant à 40 mg d'asciminib.
Scemblix comprimés pelliculés de 100 mg:
Les comprimés sont rouge clair, ronds, biconvexes, à bords biseautés, d'un diamètre d'environ 11,2 mm, sans barre de sécabilité, avec le logo "Novartis" gravé sur une face et "100" sur l'autre.
Chaque comprimé pelliculé de 100 mg contient 108,10 mg de chlorhydrate d'asciminib, correspondant à 100 mg d'asciminib.
Indications/Possibilités d’emploiScemblix est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints
de leucémie myéloïde chronique à chromosome Philadelphie positif (LMC Ph+), nouvellement diagnostiquée ou traitée précédemment par inhibiteur de tyrosine kinase c-abl, en phase chronique (PC) (voir "Efficacité clinique" ),
-LMC-PC Ph+ qui présente la mutation T315I.
Posologie/Mode d’emploiUn traitement par Scemblix doit être initié par un médecin expérimenté dans l'utilisation des traitements anticancéreux.
Posologie usuelle
LMC-PC Ph+
La dose journalière totale recommandée de Scemblix est de 80 mg. Scemblix peut être pris par voie orale, soit à raison de 80 mg une fois par jour, approximativement au même moment de la journée, soit à raison de 40 mg deux fois par jour, à environ 12 heures d'intervalle.
Les patients qui passent de 40 mg deux fois par jour à 80 mg une fois par jour doivent commencer à prendre Scemblix une fois par jour environ 12 heures après la dernière dose administrée deux fois par jour, puis continuer à prendre 80 mg une fois par jour.
Les patients qui passent de 80 mg une fois par jour à 40 mg deux fois par jour doivent commencer à prendre Scemblix deux fois par jour environ 24 heures après la dernière dose administrée une fois par jour, puis continuer à prendre 40 mg deux fois par jour à environ 12 heures d'intervalle (voir "Efficacité clinique" ).
LMC-PC Ph+ qui présente la mutation T315I
La dose recommandée de Scemblix est de 200 mg, prise par voie orale deux fois par jour, à environ 12 heures d'intervalle.
Durée du traitement
Le traitement par Scemblix doit être poursuivi tant qu'un bénéfice clinique est observé ou jusqu'à ce qu'une toxicité inacceptable ne survienne.
Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions
LMC-PC Ph+
Pour gérer les effets indésirables médicamenteux de Scemblix, la dose peut être réduite en fonction de la sécurité et de la tolérance individuelles, comme décrit dans le tableau 1. Une fois les effets indésirables traités avec succès, le traitement par Scemblix peut être repris comme indiqué dans le tableau 1.
Scemblix doit être arrêté définitivement chez les patients qui ne tolèrent pas une dose journalière totale de 40 mg.
LMC-PC Ph+ qui présente la mutation T315I
Pour gérer les effets indésirables médicamenteux de Scemblix, la dose peut être réduite en fonction de la sécurité et de la tolérance individuelles, comme décrit dans le tableau 1. Une fois les effets indésirables traités avec succès, le traitement par Scemblix peut être repris comme indiqué dans le tableau 1.
Scemblix doit être arrêté définitivement chez les patients qui ne tolèrent pas une dose de 160 mg deux fois par jour.
Tableau 1 Ajustement de la posologie de Scemblix
Dose initiale Dose réduite Reprise
80 mg une fois par jour 40 mg une fois par jour 80 mg une fois par jour
40 mg deux fois par jour 20 mg deux fois par jour 40 mg deux fois par jour
200 mg deux fois par jour 160 mg deux fois par jour 200 mg deux fois par jour
L'ajustement posologique recommandé pour le traitement d'une sélection d'effets indésirables médicamenteux est présenté dans le tableau 2.
Tableau 2 Ajustement posologique de Scemblix pour le traitement d'une sélection d'effets indésirables médicamenteux
Effet indésirable Ajustement posologique
médicamenteux
Thrombopénie et/ou
neutropénie
NAN1 < 1 × 109/l et/ou Suspendre l'administration de Scemblix jusqu'à atteindre NAN ≥1 ×
PLT2 < 50 × 109/l 109/l et/ou PLT ≥50 × 109/l. Après disparition de l'effet
indésirable: -Dans les 2 semaines: poursuivre le traitement avec la
dose initiale de Scemblix. -Après plus de 2 semaines: poursuivre le
traitement avec une dose réduite de Scemblix. En cas de thrombopénie
et/ou de neutropénie sévère récidivante, le traitement par Scemblix
doit être interrompu jusqu'à atteindre NAN ≥1 × 109/l et PLT ≥50 ×
109/l, puis repris à dose réduite.
Augmentation asymptomatique
de l'amylase et/ou de la
lipase
Augmentation > 2 × LSN3 Arrêter Scemblix jusqu'à ce que le taux redescende à < 1,5 × LSN.
-Après disparition de l'effet indésirable: poursuivre le traitement
avec une dose réduite de Scemblix. Si des effets indésirables se
produisent à nouveau avec une dose réduite, arrêter définitivement
Scemblix. -Si l'effet indésirable ne disparaît pas: arrêter
définitivement Scemblix. Effectuer des examens diagnostiques pour
exclure une pancréatite.
Effets indésirables
médicamenteux non
hématologiques
Effets indésirables Arrêter Scemblix jusqu'à ce qu'ils aient disparu ou qu'une
médicamenteux de grade 3 amélioration au grade 1 ou inférieur se soit produite. -Après
ou supérieur4 disparition de l'effet indésirable: poursuivre le traitement avec une
dose réduite de Scemblix. -Si l'effet indésirable ne disparaît pas:
arrêter définitivement Scemblix.
1NAN: numération absolue
des neutrophiles; 2PLT:
thrombocytes; 3LSN: limite
supérieure de la normale;
4Basé sur les critères
généraux de la terminologie
des événements indésirable
s (CTCAE) v. 4.03
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Chez les patients présentant un trouble de la fonction hépatique léger, modéré ou sévère et qui prennent Scemblix, aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire. La prudence est de mise chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction hépatique qui reçoivent Scemblix 200 mg deux fois par jour (voir "Pharmacocinétique" ).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Chez les patients présentant un trouble de la fonction rénale léger, modéré ou sévère et qui prennent Scemblix, aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire. La prudence est de mise chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction rénale qui reçoivent Scemblix 200 mg deux fois par jour (voir "Pharmacocinétique" ).
Patients âgés
Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients âgés de 65 ans et plus.
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité pour les patients âgés de moins de 18 ans ne sont pas établies.
Prise retardée
Schéma d'administration une fois par jour: si une dose de Scemblix est retardée de plus de 12 heures environ, elle doit être omise et la dose suivante doit être prise comme prévu.
Schéma d'administration deux fois par jour: si une dose de Scemblix est retardée de plus de 6 heures environ, elle doit être omise et la dose suivante doit être prise comme prévu.
Mode d'administration
Scemblix doit être pris par voie orale, sans nourriture. La prise de nourriture doit être évitée pendant au moins 2 heures avant et 1 heure après la prise de Scemblix (voir "Interactions" et "Pharmacocinétique" ).
Les comprimés pelliculés de Scemblix doivent être pris entiers, avec un verre d'eau, et ne doivent pas être cassés, écrasés ou mâchés.
Contre-indicationsHypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients selon la composition.
Mises en garde et précautionsMyélosuppression
Des cas de thrombopénie, de neutropénie et d'anémie ont été observés chez des patients sous Scemblix. Des cas de thrombopénie et de neutropénie sévères (grade 3 ou 4 selon la classification NCI-CTCAE) ont été rapportés pendant le traitement par Scemblix (voir "Effets indésirables" ). La myélosuppression était généralement réversible et traitée par l'arrêt temporaire de Scemblix. Un hémogramme complet doit être réalisé toutes les deux semaines pendant les 3 premiers mois de traitement, puis tous les mois ou selon l'indication clinique. Les patients doivent être surveillés afin de détecter tout signe ou symptôme de myélosuppression.
En fonction de la sévérité de la thrombopénie et/ou de la neutropénie, la dose de Scemblix doit être réduite, l'administration du traitement temporairement suspendue ou le traitement définitivement arrêté, comme décrit dans le tableau 2 (voir "Posologie/Mode d'emploi" ).
Toxicité pancréatique
Une pancréatite est survenue chez 11 des 556 (2%) patients recevant Scemblix, des effets indésirables médicamenteux de grade 3 étant survenus chez 6 (1,1%) patients. Scemblix a été arrêté définitivement chez 3 (0,5%) patients, tandis que chez 5 (1,1%) patients le traitement a été temporairement suspendu en raison d'une pancréatite. Des augmentations asymptomatiques de la lipase et de l'amylase sériques sont survenues chez 110 des 556 (19,8%) patients traités par Scemblix, des effets indésirables médicamenteux de grade 3 et 4 étant survenus chez 41 (7,4%) et 11 (2%) patients, respectivement. Chez 11 (2%) patients, Scemblix a été arrêté définitivement en raison de l'augmentation asymptomatique de la lipase et de l'amylase sériques.
Les taux de lipase et d'amylase sériques doivent être contrôlés tous les mois ou selon l'indication clinique pendant le traitement par Scemblix. Les patients doivent être surveillés afin de détecter tout signe ou symptôme de toxicité pancréatique. Les patients ayant des antécédents de pancréatite doivent faire l'objet d'examens de contrôle plus fréquents. Si une augmentation de la lipase et de l'amylase sériques est associée à des symptômes abdominaux, le traitement doit être temporairement suspendu et des examens diagnostiques appropriés doivent être envisagés pour exclure une pancréatite (voir "Posologie/Mode d'emploi" ).
En fonction de la sévérité de l'augmentation de la lipase et de l'amylase sériques, la dose de Scemblix doit être réduite, l'administration du traitement temporairement suspendue ou le traitement définitivement arrêté, comme décrit dans le tableau 2 (voir "Posologie/Mode d'emploi" ).
Allongement de l'intervalle QT
Un allongement de l'intervalle QT à l'électrocardiogramme est survenu chez 5 des 556 (0,9%) patients traités par Scemblix (voir "Effets indésirables" ). Dans l'étude clinique ASCEMBL, un patient a présenté un QTcF prolongé à plus de 500 ms associé à une augmentation du QTcF de plus de 60 ms par rapport à l'inclusion, et un patient a présenté un QTcF prolongé avec une augmentation du QTcF de plus de 60 ms par rapport à l'inclusion.
Il est recommandé de réaliser un électrocardiogramme avant le début du traitement par Scemblix et de surveiller le patient pendant le traitement en fonction de l'indication clinique. Une hypokaliémie et une hypomagnésémie doivent être corrigées avant l'administration de Scemblix et surveillées pendant le traitement en fonction de l'indication clinique.
La prudence est de mise en cas d'administration de Scemblix à une dose journalière totale de 80 mg en concomitance avec des médicaments présentant un risque connu de torsades de pointes. L'administration concomitante de Scemblix 200 mg deux fois par jour et de médicaments présentant un risque connu de torsades de pointes doit être évitée (voir "Interactions" et "Pharmacocinétique" ).
Hypertension
Une hypertension est survenue chez 95 des 556 (17,1%) patients traités par Scemblix, des effets indésirables médicamenteux de grade 3 et 4 ayant été rapportés chez 50 (8,5%) et 1 (0,2%) patients, respectivement. Chez les patients présentant une hypertension de grade ≥3, le délai médian avant la première apparition d'effets indésirables médicamenteux était de 40,14 semaines (plage: 0,14 à 365 semaines). L'administration de Scemblix a été temporairement suspendue en raison d'une hypertension chez 5 (0,9%) patients.
Pendant le traitement par Scemblix, l'hypertension doit être surveillée et traitée par un traitement antihypertenseur standard si cela est cliniquement indiqué.
Hypersensibilité
Des événements d'hypersensibilité sont survenus chez 173 des 556 (31,1%) patients recevant Scemblix, des événements de grade ≥3 ayant été signalés chez 8 (1,4%) patients. Les patients doivent être surveillés afin de détecter tout signe ou symptôme d'hypersensibilité et un traitement approprié doit être instauré en fonction de l'indication clinique.
Réactivation d'une hépatite B
Une réactivation du virus de l'hépatite B (VHB) est survenue chez des patients porteurs chroniques de ce virus après l'utilisation d'autres inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK) BCR::ABL1. Avant de commencer un traitement par Scemblix, les patients doivent subir un test de dépistage de l'infection par le VHB. Les porteurs du VHB nécessitant un traitement par Scemblix doivent faire l'objet d'une surveillance étroite des signes et symptômes d'une infection active par le VHB pendant toute la durée du traitement et pendant plusieurs mois après l'arrêt du traitement.
Toxicité embryofœtale
D'après les résultats d'études chez l'animal, l'utilisation de Scemblix chez une femme enceinte peut être nocive pour le fœtus. Les femmes enceintes et les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque potentiel pour le fœtus si Scemblix est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte pendant la prise de Scemblix. Il convient de vérifier si les femmes en âge de procréer sont enceintes avant le début du traitement par Scemblix. Les femmes en âge de procréer sexuellement actives doivent utiliser un moyen de contraception efficace pendant le traitement par Scemblix ainsi que pendant au moins 3 jours après la prise de la dernière dose (voir "Grossesse, Allaitement" ).
Autres composants
Les comprimés contiennent du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre ce médicament.
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement "sans sodium" .
Patients exclus des études cliniques
Les patients présentant des maladies sévères ou non contrôlées, dont des troubles de la coagulation, des antécédents ou des facteurs de risque d'inflammation du pancréas (pancréatite), des affections cardiaques cliniquement significatives ou des anomalies de la repolarisation cardiaque n'ont pas été inclus dans les études cliniques portant sur l'asciminib.
InteractionsPrincipes actifs susceptibles d'influencer les concentrations plasmatiques de l'asciminib
Inhibiteurs puissants du CYP3A4
L'ASCinf et la Cmax de l'asciminib ont augmenté de 36% et 19%, respectivement, après l'administration concomitante d'une dose unique de 40 mg de Scemblix avec un inhibiteur puissant du CYP3A4 (clarithromycine). Aucune différence cliniquement significative n'a été observée dans la pharmacocinétique de l'asciminib en cas d'administration concomitante avec l'itraconazole, qui est également un inhibiteur puissant du CYP3A4.
Les modèles pharmacocinétiques basés sur la physiologie (PBPK) prévoient que l'administration concomitante de Scemblix 200 mg deux fois par jour et d'un inhibiteur puissant du CYP3A4 (clarithromycine) augmente l'ASCtau et la Cmax de l'asciminib de 77% et 49%, respectivement.
La prudence est de mise lors de l'administration concomitante de Scemblix 200 mg deux fois par jour et d'inhibiteurs puissants du CYP3A4, y compris, mais sans s'y limiter, la clarithromycine, la télithromycine, la troléandomycine, l'itraconazole, le kétoconazole, le voriconazole, le ritonavir, l'indinavir, le nelfinavir ou le saquinavir. Un ajustement de la posologie de Scemblix n'est pas nécessaire.
Inducteurs puissants du CYP3A4
L'administration concomitante d'un inducteur puissant du CYP3A4 (rifampicine) a réduit de 15% l'ASCinf de l'asciminib chez des sujets sains ayant reçu une dose unique de 40 mg de Scemblix, tout en augmentant de 9% la Cmax de l'asciminib.
L'administration concomitante d'un inducteur puissant du CYP3A4 (phénytoïne) a réduit l'ASCinf de l'asciminib de 34% et la Cmax de l'asciminib de 22% chez des sujets sains ayant reçu une dose unique de 200 mg de Scemblix.
La prudence est de mise en cas d'administration concomitante de Scemblix à toutes les posologies recommandées avec des inducteurs puissants du CYP3A4, y compris, mais sans s'y limiter, la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne ou le millepertuis (Hypericum perforatum). Un ajustement de la posologie de Scemblix n'est pas nécessaire.
Imatinib
L'ASCinf et la Cmax de l'asciminib augmentent respectivement de 108% et 59% après l'administration concomitante d'une dose unique de 40 mg de Scemblix avec l'imatinib (un inhibiteur de la BCRP, du CYP3A4, de l'UGT2B17 et de l'UGT1A3/4). Les modifications de l'exposition ne sont pas considérées comme cliniquement significatives.
Autres principes actifs
Aucune différence cliniquement significative n'a été observée dans la pharmacocinétique de l'asciminib en cas d'administration concomitante avec le rabéprazole (agent réduisant l'acidité gastrique) et la quinidine (inhibiteur de la P-gp).
Principes actifs dont les concentrations plasmatiques peuvent être modifiées par l'asciminib
Substrats du CYP3A4 avec fenêtre thérapeutique étroite
L'administration concomitante de l'asciminib avec un substrat du CYP3A4 (midazolam) a entraîné une augmentation de l'ASCinf et de la Cmax du midazolam de 28% et 11%, respectivement, chez des sujets sains ayant reçu 40 mg de Scemblix deux fois par jour.
Les modèles PBPK prévoient que l'administration concomitante d'asciminib à une dose de 200 mg deux fois par jour augmenterait l'ASCinf et la Cmax du midazolam de 88% et 58%, respectivement.
La prudence est de mise en cas d'administration concomitante de Scemblix à toutes les posologies recommandées avec des substrats du CYP3A4 connus pour avoir une fenêtre thérapeutique étroite, y compris, mais sans s'y limiter, les substrats du CYP3A4 fentanyl, alfentanil, dihydroergotamine ou ergotamine (voir "Pharmacocinétique" ). Un ajustement de la posologie de Scemblix n'est pas nécessaire.
Substrats du CYP2C8
L'ASCinf et la Cmax du répaglinide (substrat du CYP2C8, du CYP3A4 et de l'OATP1B) ont augmenté respectivement de 8% et de 14% après l'administration concomitante du répaglinide avec l'asciminib 40 mg deux fois par jour. Les modèles PBPK prévoient que l'ASCinf et la Cmax du répaglinide augmenteraient respectivement de 12% et de 8% après l'administration concomitante avec 80 mg d'asciminib une fois par jour, et de 42% et de 25% après l'administration concomitante de 200 mg d'asciminib deux fois par jour. Les modèles PBPK prévoient que l'ASCinf et la Cmax de la rosiglitazone (substrat du CYP2C8 et du CYP2C9) augmenteraient respectivement de 20% et de 3% après l'administration concomitante de la rosiglitazone avec l'asciminib 40 mg deux fois par jour. Les modèles PBPK prévoient que l'ASCinf et la Cmax de la rosiglitazone augmenteraient respectivement de 24% et de 2% après l'administration concomitante avec l'asciminib 80 mg une fois par jour et de 66% et de 8% après l'administration concomitante avec l'asciminib 200 mg. Les modifications de l'exposition ne sont pas considérées comme cliniquement significatives.
Substrats du CYP2C9
L'administration concomitante de l'asciminib avec un substrat du CYP2C9 (warfarine) a entraîné une augmentation de l'ASCinf et de la Cmax de la S-warfarine de 41% et 8%, respectivement, chez des sujets sains ayant reçu 40 mg de Scemblix deux fois par jour.
L'administration concomitante d'asciminib à une posologie de 80 mg une fois par jour devrait augmenter l'ASCinf et la Cmax de la S-warfarine de 52% et 4%, respectivement. L'administration concomitante d'asciminib 200 mg deux fois par jour devrait augmenter l'ASCinf et la Cmax de la Swarfarine de 314% et de 7%, respectivement.
La prudence est de mise en cas d'administration concomitante de Scemblix à une dose journalière totale de 80 mg avec des substrats du CYP2C9 connus pour avoir une fenêtre thérapeutique étroite, y compris, mais sans s'y limiter, la phénytoïne ou la warfarine (voir "Pharmacocinétique" ). Un ajustement de la posologie de Scemblix n'est pas nécessaire.
L'administration concomitante de Scemblix 200 mg deux fois par jour avec des substrats sensibles du CYP2C9 et des substrats du CYP2C9 connus pour avoir une fenêtre thérapeutique étroite doit être évitée et des alternatives thérapeutiques doivent être envisagées (voir "Pharmacocinétique" ). Lorsque l'administration concomitante ne peut pas être évitée, la dose des substrats du CYP2C9 doit être réduite. Lorsque l'administration concomitante avec la warfarine ne peut pas être évitée, la fréquence de surveillance du rapport normalisé international (INR) doit être augmentée car l'effet d'inhibition de la coagulation de la warfarine peut être accru.
Substrats de l'OATP1B ou de la BCRP
Chez les sujets sains, l'administration concomitante d'asciminib à une dose de 80 mg une fois par jour et d'un substrat de l'OATP1B, du CYP3A4 et de la P-gp (atorvastatine) a augmenté l'ASCinf et la Cmax de l'atorvastatine de 14% et de 24%, respectivement. La survenue d'interactions cliniquement pertinentes entre Scemblix à toutes les posologies recommandées et des substrats de l'OATP1B est peu probable.
Des modèles PBPK permettent de prédire que l'administration concomitante d'asciminib à la posologie de 40 mg deux fois par jour ou de 80 mg une fois par jour et d'un substrat de la BCRP (sulfasalazine) entraînerait une augmentation de la Cmax de la sulfasalazine de 334% et de 342%, respectivement, et une augmentation de l'ASCinf de 333% et de 340%, respectivement, alors que l'administration concomitante d'asciminib 200 mg deux fois par jour augmenterait la Cmax et l'ASCinf de la sulfasalazine de 353% et de 359%, respectivement.
Des modèles PBPK permettent de prédire que l'administration concomitante d'asciminib à la posologie de 40 mg deux fois par jour ou de 80 mg une fois par jour et d'un substrat de la BCRP et de l'OATP1B (rosuvastatine) entraînerait une augmentation de la Cmax de la rosuvastatine de 453% et de 530%, respectivement, et une augmentation de l'ASCinf de 190% et de 202%, respectivement, alors que l'administration concomitante d'asciminib 200 mg deux fois par jour augmenterait la Cmax et l'ASCinf de la rosuvastatine de 732% et de 311%, respectivement.
La prudence est recommandée en cas d'administration concomitante de Scemblix à toutes les posologies recommandées et de substrats de la BCRP, auxquels appartiennent entre autres la sulfasalazine, le méthotrexate, et la rosuvastatine. Il convient de prendre en compte les réductions de doses des substrats de l'OATP1B et de la BCRP recommandées dans les informations professionnelles respectives de chaque substance.
L'administration concomitante de Scemblix à toutes les posologies recommandées et de rosuvastatine doit être évitée et d'autres statines doivent être envisagées à la place. Si cette administration concomitante ne peut être évitée, la dose de rosuvastatine doit être réduite conformément aux recommandations de l'information professionnelle de ce médicament.
Substrats de la P-gp présentant un index thérapeutique étroit
Les modèles PBPK prévoient que l'administration concomitante d'asciminib à la posologie de 40 mg deux fois par jour ou de 80 mg une fois par jour avec un substrat de la P-gp tel que la digoxine augmenterait la concentration plasmatique maximale (Cmax) de la digoxine de respectivement 30% et 38% et l'aire sous la courbe de la concentration en fonction du temps (ASCinf) de respectivement 20% et 22%, alors que l'administration concomitante d'asciminib 200 mg deux fois par jour augmenterait la Cmax et l'ASCinf de la digoxine de 62% et de 40%, respectivement.
La prudence est de mise en cas d'administration concomitante de Scemblix à toutes les posologies recommandées avec des substrats de la P-gp connus pour présenter un index thérapeutique étroit, comme la digoxine, le dabigatran et la colchicine.
Principes actifs allongeant l'intervalle QT
La prudence est de mise en cas d'administration concomitante de Scemblix à une dose journalière totale de 80 mg et de médicaments présentant un risque connu de torsades de pointes, y compris, mais sans s'y limiter, la chloroquine, la clarithromycine, l'halopéridol, la méthadone ou la moxifloxacine.
L'administration concomitante de Scemblix 200 mg deux fois par jour et de médicaments présentant un risque connu de torsades de pointes doit être évitée (voir "Pharmacocinétique" ).
Interactions avec les aliments
La biodisponibilité de l'asciminib diminue en cas d'ingestion de nourriture (voir "Posologie/Mode d'emploi" et "Pharmacocinétique" ).
Évaluation in vitro du potentiel d'interactions médicamenteuses
Enzymes CYP450 et UGT
In vitro, l'asciminib inhibe de manière réversible le CYP3A4/5, le CYP2C9 et l'UGT1A1 aux concentrations plasmatiques atteintes avec une dose journalière totale de 80 mg. De plus, l'asciminib inhibe de manière réversible, le CYP2C8 et le CYP2C19 à des concentrations plasmatiques atteintes avec une prise de 200 mg deux fois par jour.
Transporteurs
L'asciminib est un substrat de la BCRP et de la P-gp. L'asciminib inhibe la BCRP, la P-gp, l'OATP1B1, l'OATP1B3 et l'OCT1 avec des valeurs de Ki de 24,3, 21,7, 2,46, 1,92 et 3,41, respectivement, dans la plage micromolaire. Compte tenu des informations issues des modèles PBPK, l'asciminib augmente l'exposition aux substrats de la BCRP (voir "Interactions" ). L'administration concomitante de Scemblix avec un médicament qui est un substrat de la Pgp peut entraîner une augmentation cliniquement significative des concentrations plasmatiques des substrats de la P-gp. Dans ce cas, des changements minimes de concentration peuvent entraîner de graves toxicités. La pertinence clinique de l'interaction avec l'OCT1 n'est actuellement pas connue pour la dose de Scemblix de 200 mg deux fois par jour.
Différentes voies métaboliques
L'asciminib est métabolisé par plusieurs voies, dont les enzymes CYP3A4, UGT2B7 et UGT2B17, et la sécrétion biliaire par le transporteur BCRP.
Les médicaments qui inhibent ou induisent plusieurs voies métaboliques peuvent modifier l'exposition à Scemblix.
L'asciminib inhibe plusieurs voies métaboliques, entre autres CYP3A4, CYP2C9, P-gp et BCRP. Scemblix peut donc augmenter l'exposition aux médicaments qui sont des substrats de ces voies métaboliques (voir "Interactions" ).
Grossesse, allaitementTraitement des femmes en âge de procréer/contraception
Il convient de vérifier si les femmes en âge de procréer sont enceintes ou non avant le début du traitement par Scemblix.
Les femmes en âge de procréer sexuellement actives doivent utiliser un moyen de contraception efficace (méthodes contraceptives avec un taux d'échec inférieur à 1%) pendant le traitement par Scemblix ainsi que pendant au moins 3 jours après la prise de la dernière dose.
Grossesse
En l'absence d'études menées chez la femme enceinte, il n'est pas possible de se prononcer sur les risques liés au médicament.
Des études de reproduction animale chez des rates et des lapines gravides ont montré que l'administration orale d'asciminib pendant l'organogenèse induisait une embryotoxicité, une fœtotoxicité et des malformations (voir "Données précliniques" ). L'asciminib est déconseillé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas de contraceptifs. Si Scemblix est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte pendant le traitement par Scemblix, la patiente doit être informée du risque potentiel pour le fœtus (voir "Mises en garde et précautions" ).
Allaitement
On ne sait pas si l'asciminib ou ses métabolites passent dans le lait maternel après l'utilisation de Scemblix. Aucune donnée n'est disponible concernant les effets de l'asciminib sur l'enfant allaité ou sur la lactation.
En raison du risque d'effets indésirables graves chez l'enfant allaité, il est recommandé de ne pas allaiter pendant le traitement par Scemblix et pendant au moins 3 jours après la prise de la dernière dose.
Fertilité
Aucune donnée n'est disponible concernant les effets de Scemblix sur la fertilité humaine.
Dans l'étude de fertilité chez le rat, l'asciminib n'a pas eu d'effet sur la fonction de reproduction chez les rats mâles et femelles (voir section "Données précliniques/Fertilité" ).
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesAucune étude correspondante n'a été effectuée. Les patients qui éprouvent des vertiges, de la fatigue, des nausées, des troubles de la vue ou d'autres effets indésirables ayant une influence potentielle sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines doivent s'abstenir de pratiquer ces activités tant que les effets indésirables persistent (voir "Effets indésirables" ).
Effets indésirablesRésumé du profil de sécurité
Le profil de sécurité général de l'asciminib a été évalué chez 556 patients atteints de LMC Ph+. Dans l'ensemble de données regroupées de l'étude de phase III J12301 (ASC4FIRST) menée en vue de l'autorisation (N = 200 patients nouvellement diagnostiqués atteints de LMC-PC Ph+) (posologie de 80 mg une fois par jour), de l'étude de phase III A2301 (ASCEMBL) menée en vue de l'autorisation (N = 156 patients atteints de LMC-PC Ph+ ayant été précédemment traités par deux ITK ou plus) (posologie de 40 mg deux fois par jour) et de l'étude de phase I X2101, la durée médiane d'exposition à l'asciminib était de 123,29 semaines (fourchette de 0,1 à 439 semaines), 79,3% des patients y ayant été exposés pendant au moins 48 semaines, et 70,9% des patients y ayant été exposés pendant au moins 96 semaines.
Les effets indésirables médicamenteux les plus fréquents, tous grades confondus (incidence ≥20%), chez les patients recevant Scemblix ont été les douleurs musculosquelettiques (34,4%), la thrombopénie (28,1%), la fatigue (25,4%), les infections des voies respiratoires supérieures (24,8%), les céphalées (22,8%), la neutropénie (21,8%), l'arthralgie (20,7%) et la diarrhée (20,7%).
Les effets indésirables médicamenteux de grade ≥3 les plus fréquents (incidence ≥5%) chez les patients recevant Scemblix ont été la thrombopénie (16,5%), la neutropénie (13,8%), les enzymes pancréatiques augmentées (9,4%) et l'hypertension (9,2%).
Des effets indésirables médicamenteux graves sont survenus chez 9,9% des patients sous Scemblix.
Les effets indésirables médicamenteux graves les plus fréquents (incidence ≥1%) ont été l'épanchement pleural (1,6%), les infections des voies respiratoires inférieures (1,6%), la thrombopénie (1,3%), la pancréatite (1,1%) et la fièvre (1,1%).
Liste des effets indésirables médicamenteux
Les effets indésirables médicamenteux sont rangés par classes de systèmes d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante: "très fréquent" (≥1/10); "fréquent" (≥1/100 à < 1/10); "occasionnel" (≥1/1000 à < 1/100); "rare" (≥1/10 000 à < 1/1000); "très rare" (< 1/10 000).
Tableau 3 Effets indésirables médicamenteux observés dans les études cliniques avec Scemblix
Effets indésirables médicamenteux Catégorie de fréquen
ce1 (N = 556) Tous
grades
Infections et infestations
Infection des voies respiratoires supérieures2 Très fréquent
(24,8%)
COVID-19 Très fréquent
(18,5%)
Infection des voies respiratoires inférieures3 Fréquent
Grippe Fréquent
Affections hématologiques et du système lymphatique
Thrombopénie4 Très fréquent
(28,1%)
Neutropénie5 Très fréquent
(21,8%)
Anémie6 Très fréquent
(12,9%)
Neutropénie fébrile Occasionnel
Pancytopénie Occasionnel
Affections du système immunitaire
Hypersensibilité Occasionnel
Affections endocriniennes
Hypothyroïdie7 Fréquent
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Dyslipidémie8 Très fréquent
(14,2%)
Diminution de l'appétit Fréquent
Affections du système nerveux
Céphalées Très fréquent
(22,8%)
Sensation vertigineuse Très fréquent
(11,2%)
Affections oculaires
Vision trouble Fréquent
Sécheresse oculaire Fréquent
Affections cardiaques
Palpitations Fréquent
Fibrillation atriale Fréquent
Affections vasculaires
Hypertension9 Très fréquent
(17,1%)
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Toux Très fréquent
(12,1%)
Épanchement pleural Fréquent
Dyspnée Fréquent
Douleur thoracique non cardiaque Fréquent
Affections gastro-intestinales
Enzymes pancréatiques augmentées10 Très fréquent
(19,8%)
Vomissements Très fréquent (14%)
Diarrhée Très fréquent
(20,7%)
Nausées Très fréquent
(16,7%)
Douleur abdominale11 Très fréquent
(19,8%)
Constipation Très fréquent
(11,3%)
Pancréatite12 Fréquent
Perforation du gros intestin Occasionnel
Affections hépatobiliaires
Enzymes hépatiques augmentées13 Très fréquent
(14,7%)
Bilirubine sanguine augmentée14 Fréquent
Cholécystite15 Fréquent
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Rash cutané16 Très fréquent
(19,6%)
Prurit Très fréquent
(11,5%)
Urticaire Fréquent
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Douleur musculosquelettique17 Très fréquent
(34,4%)
Arthralgie Très fréquent
(20,7%)
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fatigue18 Très fréquent
(25,4%)
Œdème19 Fréquent
Fièvre20 Fréquent
Investigations
Intervalle QT prolongé à l'électrocardiogramme Occasionnel
Créatine phosphokinase sanguine augmentée Fréquent
1Fréquence basée sur le pool de sécurité (J12301, A2301 et X2101) pour les
effets indésirables médicamenteux de Scemblix tous grades confondus (N =
556); 2Les infections des voies respiratoires supérieures comprennent:
infection des voies respiratoires supérieures, rhinopharyngite, pharyngite et
rhinite; 3Les infections des voies respiratoires inférieures comprennent:
pneumonie, bronchite et trachéobronchite; 4La thrombopénie comprend:
thrombopénie et numération des thrombocytes diminuée; 5La neutropénie
comprend: neutropénie et neutrophiles diminués; 6L’anémie comprend: anémie,
hémoglobine diminuée et anémie normocytaire; 7L’hypothyroïdie comprend:
hypothyroïdie, thyroïdite auto-immune, augmentation de la thyréostimuline
dans le sang, hypothyroïdie auto-immune et hypothyroïdie primaire; 8La
dyslipidémie comprend: hypertriglycéridémie, cholestérol sanguin augmenté,
hypercholestérolémie, triglycérides sanguins augmentés, hyperlipidémie et
dyslipidémie; 9L’hypertension comprend: hypertension et pression artérielle
augmentée; 10Les enzymes pancréatiques augmentées comprennent: lipase
augmentée, amylase augmentée et hyperlipasémie; 11La douleur abdominale
comprend: douleur abdominale et douleur abdominale haute; 12La pancréatite
comprend: pancréatite et pancréatite aiguë; 13Les enzymes hépatiques
augmentées comprennent: alanine aminotransférase augmentée, aspartate
aminotransférase augmentée, gamma-glutamyltransférase augmentée,
transaminases augmentées et hypertransaminasémie; 14La bilirubine sanguine
augmentée comprend: bilirubine sanguine augmentée, bilirubine conjuguée
augmentée et hyperbilirubinémie; 15La cholécystite comprend: cholécystite et
cholécystite aiguë; 16Le rash cutané comprend: rash, rash maculopapuleux et
rash avec démangeaisons; 17La douleur musculosquelettique comprend:
extrémités douloureuses, dorsalgie, myalgie, douleur osseuse, douleur
musculosquelettique, cervicalgie, douleur musculosquelettique du thorax et
gêne musculosquelettique; 18La fatigue comprend: fatigue et asthénie;
19L’œdème comprend: œdème et œdème périphérique; La fièvre comprend: fièvre
et température augmentée.20
Dans l'étude ASCEMBL, une diminution des taux de phosphate est apparue comme une anomalie de laboratoire chez 17,9% (tous grades confondus) et 7,1% (grade 3/4) des 156 patients recevant Scemblix à la dose de 40 mg deux fois par jour. Dans l'étude ASC4FIRST, une diminution du taux de phosphate par rapport à la plage normale est apparue comme une anomalie de laboratoire chez 20,5% (tous grades confondus) des 200 patients recevant Scemblix à la dose de 80 mg une fois par jour.
Dans l'étude X2101, une diminution des taux de phosphate est apparue comme une anomalie de laboratoire chez 47,9% (tous grades confondus) et chez 8,3% (grade 3/4) des 48 patients recevant Scemblix à la dose de 200 mg deux fois par jour.
Une augmentation du potassium en tant qu'anomalie de laboratoire a été observée sous asciminib chez 22,5% (tous grades confondus) et 1,3% (grade 3/4) des 556 participants du groupe d'évaluation de la sécurité d'asciminib.
Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
Myélosuppression
Une thrombopénie est survenue chez 156 des 556 (28,1%) patients traités par Scemblix, des effets indésirables médicamenteux de grades 3 et 4 ayant été rapportés chez 39 (7%) et 53 (9,5%) patients, respectivement. Chez les patients présentant une thrombopénie de grade ≥3, le délai médian avant la première apparition d'effets indésirables médicamenteux a été de 6 semaines (plage: 0,14 à 64,14 semaines) avec une durée médiane d'un effet indésirable médicamenteux de 1,57 semaine (IC à 95%, plage: 1,14 à 2 semaines). Scemblix a été arrêté définitivement chez 11 (2%) patients, tandis que chez 70 (12,6%) patients, l'administration de Scemblix a été temporairement suspendue en raison de la thrombopénie.
Une neutropénie est survenue chez 121 des 556 (21,8%) patients traités par Scemblix, des effets indésirables médicamenteux de grades 3 et 4 ayant été rapportés chez 42 (7,6%) et 35 (6,3%) patients, respectivement. Chez les patients présentant une neutropénie de grade ≥3, le délai médian avant la première apparition d'effets indésirables médicamenteux a été de 7,14 semaines (plage: 0,14 à 180,14 semaines) avec une durée médiane d'un effet indésirable médicamenteux de 1,86 semaine (IC à 95%, plage: 1,29 à 2 semaines). Scemblix a été arrêté définitivement chez 7 (1,3%) patients, tandis que chez 52 (9,4%) patients, l'administration de Scemblix a été temporairement suspendue en raison de la neutropénie.
Une anémie est survenue chez 72 des 556 (12,9%) patients traités par Scemblix, des effets indésirables médicamenteux de grade 3 étant survenus chez 23 (4,1%) patients. Chez les patients présentant une anémie de grade ≥3, le délai médian avant la première apparition d'effets indésirables médicamenteux a été de 24,14 semaines (plage: 0,14 à 207 semaines) avec une durée médiane d'un effet indésirable médicamenteux de 0,86 semaine (IC à 95%, plage: 0,29 à 1,71 semaine). L'administration de Scemblix a été temporairement suspendue chez 3 patients (0,5%) en raison de l'anémie.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
SurdosageL'expérience en matière de surdosage de Scemblix est limitée. Dans les études cliniques, Scemblix a été utilisé à des doses allant jusqu'à 280 mg deux fois par jour sans signe d'augmentation de la toxicité. En cas de suspicion d'un surdosage, des mesures générales de soutien et un traitement symptomatique doivent être instaurés.
Propriétés/EffetsCode ATC
L01EA06
Mécanisme d'action
L'asciminib est un inhibiteur oral et puissant de la tyrosine kinase ABL/BCR::ABL1. L'asciminib inhibe l'activité de la kinase ABL1 de la protéine de fusion BCR::ABL1 en ciblant spécifiquement la poche de liaison au myristate de l'ABL.
Pharmacodynamique
In vitro, l'asciminib inhibe l'activité tyrosine kinase d'ABL1 à des valeurs moyennes de CI50 inférieures à 3 nM. Dans des cellules cancéreuses provenant de patients, l'asciminib inhibe spécifiquement la prolifération des cellules contenant BCR::ABL1 avec des valeurs de CI50 comprises entre 1 et 25 nM. Dans des cellules exprimant la forme sauvage ou la forme avec la mutation T315I de BCR::ABL1, l'asciminib inhibe la croissance cellulaire avec des valeurs moyennes de CI50 de 0,61 ± 0,21 et 7,64 ± 3,22 nM, respectivement.
Dans des modèles de xénogreffe murine de LMC, l'asciminib a inhibé de manière dose-dépendante la croissance des tumeurs portant la forme sauvage ou la forme avec la mutation T315I de BCR::ABL1, une régression tumorale étant observée à des doses supérieures à 7,5 mg/kg et 30 mg/kg, respectivement, deux fois par jour.
Électrophysiologie cardiaque
Le traitement par Scemblix a été associé à un allongement de l'intervalle QT lié à l'exposition. La corrélation entre la concentration d'asciminib et la variation moyenne maximale estimée de l'intervalle QT avec correction selon Fridericia (ΔQTcF) par rapport à la valeur initiale a été étudiée chez 239 patients atteints de LMC Ph+ ou de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) Ph+ recevant Scemblix à des doses de 10 à 280 mg deux fois par jour et de 80 à 200 mg une fois par jour. Le ΔQTcF moyen estimé était de 3,35 ms (limite supérieure de l'IC à 90%: 4,43 ms) pour la dose de 40 mg de Scemblix deux fois par jour, de 3,64 ms (limite supérieure de l'IC à 90%: 4,68 ms) pour la dose de 80 mg une fois par jour et de 5,37 ms (limite supérieure de l'IC à 90%: 6,77 ms) pour la dose de 200 mg deux fois par jour.
Efficacité clinique
LMC-PC Ph+ nouvellement diagnostiquée
L'efficacité clinique et la sécurité de Scemblix dans le traitement de patients atteints de leucémie myéloïde à chromosome Philadelphie positif en phase chronique (LMC-PC Ph+) nouvellement diagnostiquée ont été évaluées dans l'étude de phase III multicentrique, randomisée, contrôlée par agent actif et en ouvert ASC4FIRST.
Dans cette étude, 405 patients au total ont été randomisés selon un rapport de 1:1 pour recevoir Scemblix ou un inhibiteur de tyrosine kinase sélectionné par l'investigateur (ITK SI). Avant la randomisation, l'investigateur a sélectionné l'ITK (imatinib ou ITK de deuxième génération [2G]) à utiliser dans le cas d'une randomisation dans le bras comparateur, et ceci sur la base des caractéristiques et comorbidités des patients. Les patients ont été stratifiés en fonction du groupe de risque EU-TOS pour la survie à long terme (ELTS) (faible, intermédiaire, élevé) et de la sélection de l'ITK effectuée avant la randomisation (strate imatinib ou ITK 2G). Les patients ont reçu Scemblix ou des ITK SI et le traitement s'est poursuivi jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable ou d'un échec du traitement.
Les patients étaient composés à 36,8% de femmes et à 63,2% d'hommes, l'âge médian était de 51 ans (plage: 18 à 86 ans). Parmi les 405 patients, 23,5% avaient 65 ans ou plus, alors que 6,2% avaient 75 ans ou plus. Les patients étaient blancs (53,8%), asiatiques (44,4%), noirs (1%) et 0,7% étaient d'origine ethnique inconnue. Les caractéristiques démographiques au sein des strates imatinib (N = 203) et ITK 2G (N = 202) étaient les suivantes:
-Âge médian: 55 ans et 43 ans, respectivement;
-Groupe à risque ELTS élevé: 8,4% et 13,9%, respectivement;
-Groupe de Framingham avec risque élevé de maladie cardiovasculaire: 35,5% et 17,8%, respectivement.
Les caractéristiques démographiques étaient équilibrées entre Scemblix et les ITK SI, ainsi qu'entre les deux bras des strates imatinib et ITK 2G.
Parmi les 405 patients, 200 ont reçu Scemblix, et 201 ont reçu un ITK SI. Parmi les 201 patients ayant reçu un ITK SI, 99 ont été traités par l'imatinib, 49 par le nilotinib, 42 par le dasatinib et 11 par le bosutinib. Quatre patients n'ont reçu aucun traitement.
La durée médiane de traitement s'est élevée à 26,63 mois (plage: 0,16 à 35,58 mois) chez les patients ayant reçu Scemblix, et à 25 mois (plage: 0,3 à 34,53 mois) chez les patients ayant reçu un ITK SI. À 96 semaines, 81,6% des patients sous Scemblix et 60,3% des patients sous ITK SI étaient toujours sous traitement.
L'étude comportait deux objectifs principaux visant à évaluer la réponse moléculaire majeure (MMR) à 48 semaines. Un objectif principal était la comparaison de Scemblix avec un ITK SI. L'autre objectif principal était la comparaison de Scemblix avec un ITK SI au sein de la strate imatinib. L'objectif secondaire le plus important était l'évaluation de la MMR à 96 semaines pour Scemblix comparé à un ITK SI et à un ITK SI au sein de la strate imatinib. Les objectifs secondaires ont évalué la MMR à 48 et 96 semaines, en comparant Scemblix à un ITK SI dans la strate ITK 2G.
Les résultats d'efficacité les plus importants de l'étude ASC4FIRST sont résumés dans le tableau 4.
Tableau 4 Résultats d'efficacité chez des patients atteints de LMC-PC Ph+ nouvellement diagnostiquée (ASC4FIRST)
Scemblix 80 mgune ITK SI1 100–400 mg Différence (IC à Valeur de p
fois par jour une ou deux fois 95%)2
par jour
Tous les patients Strate imatinib (N Strate ITK 2G (N =
(N = 204) = 102) 102)
Taux de MMR, % (IC
à 95%) à 48 semaines
Tous les patients 67,66 (60,72; 74,07) 49,02 (41,97; 56,10) 18,88 (9,59; 28,17) < 0,0013
(N = 201)
Strate imatinib (N 69,31 (59,34; 78,10) 40,2 (30,61; 50,37) 29,55 (16,91; 42,18) < 0,0014
= 101)
Strate ITK 2G (N = 66 (55,85; 75,18) 57,84 (47,66, 67,56) 8,17(-5,14; 21,47) Non testé formelleme
100) nt
Taux de MMR, % (IC
à 95%) à 96 semaines
Tous les patients 74,13 (67,50; 80,03) 51,96 (44,87; 58,99) 22,42 (13,55; 31,29) < 0,0013
(N = 201)
Strate imatinib (N 76,24 (66,74; 84,14) 47,06 (37,10; 57,20) 29,68 (17,57; 41,79) < 0,0014
= 101)
Strate ITK 2G (N = 72 (62,13; 80,52) 56,86 (46,68; 66,63) 15,14 (2,32; 27,95) Non testé formelleme
100) nt
Abréviations: MMR,
réponse moléculaire
majeure (BCR::ABL1IS
≤0,1%); ITK SI,
inhibiteurs de
tyrosine kinase
sélectionnés par
l'investigateur;
ITK 2G, inhibiteurs
de tyrosine kinase
de deuxième générati
on; ITK SPR, ITK
sélectionné préalabl
ement à la randomisa
tion. 1 Les ITK SI
comprennent l'imatin
ib (400 mg une fois
par jour) et les
ITK 2G, à savoir le
nilotinib (300 mg
deux fois par
jour), le dasatinib
(100 mg une fois
par jour) ou le
bosutinib (400 mg
une fois par jour).
2 Différence de
risque commune
estimée, stratifiée
selon l'ITK SPR et
les groupes de
risque ELTS à
l'inclusion. 3
Valeur de p ajustée
en utilisant le
test de Cochran-Mant
el-Haenszel unilatér
al, stratifiée
selon l'ITK SPR et
les groupes de
risque ELTS à
l'inclusion. 4
Valeur de p ajustée
en utilisant le
test de Cochran-Mant
el-Haenszel unilatér
al, stratifiée
selon les groupes
de risque ELTS à
l'inclusion.
La durée médiane pour atteindre la MMR chez les patients ayant reçu Scemblix, des ITK SI dans la strate imatinib et des ITK SI dans la strate ITK 2G a été de 24,3 semaines (IC à 95%: 24,1 à 24,6 semaines), 36,4 semaines (IC à 95%: 36,1 à 48,6 semaines), 48,6 semaines (IC à 95%: 36,1 à 60 semaines) et 36,1 semaines (IC à 95%: 24,4 à 48,1 semaines), respectivement.
Les mutations BCR::ABL1 ont été observées chez 4% des patients traités par Scemblix et 2% des patients traités par ITK SI.
LMC-PC Ph+ traitée précédemment
L'efficacité clinique et la sécurité de Scemblix dans le traitement de patients atteints de LMC-PC Ph+, en cas d'échec du traitement ou d'intolérance à au moins deux inhibiteurs de tyrosine kinase ont été évaluées dans l'étude de phase III multicentrique, randomisée, contrôlée par agent actif et en ouvert ASCEMBL.
La résistance au dernier ITK a été définie comme suit:
-Absence de réponse hématologique ou cytogénétique à 3 mois
-BCR::ABL1 selon l'échelle internationale [IS] > 10% à 6 mois ou plus tard
-> 65% de métaphases Philadelphie positives (Ph+) à 6 mois ou > 35% à 12 mois ou plus tard
-Perte de la réponse hématologique complète (RHC), de la réponse cytogénétique partielle (RCyP), de la réponse cytogénétique complète (RCyC) ou de la réponse moléculaire majeure (MMR) à n'importe quel moment
-Nouvelles mutations de BCR::ABL1 susceptibles d'entraîner une résistance au médicament à l'étude ou une évolution clonale des métaphases Ph+ à n'importe quel moment.
L'intolérance au dernier ITK a été définie comme des toxicités non hématologiques qui n'ont pas répondu à un traitement optimal ou comme des toxicités hématologiques qui sont réapparues après une réduction de la posologie à la dose la plus faible recommandée.
Dans cette étude, 233 patients au total ont été randomisés selon un rapport de 2:1 et stratifiés selon leur statut de réponse cytogénétique majeure (RCyM) à l'inclusion pour recevoir soit Scemblix 40 mg deux fois par jour (N = 157), soit du bosutinib 500 mg une fois par jour (N = 76). Les données cliniques sont limitées pour la posologie de 80 mg une fois par jour. Les analyses pharmacologiques indiquent qu'il existe un profil clinique comparable pour les deux posologies. Les patients ont poursuivi le traitement jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable ou d'un échec du traitement. Les patients chez qui une mutation T315I ou V299L était connue à un moment quelconque avant le début de l'étude n'ont pas été inclus dans l'étude ASCEMBL.
Les patients atteints de LMC-PC Ph+ qui avaient été traités précédemment par deux ITK ou plus étaient à 51,5% des femmes et à 48,5% des hommes, avec un âge médian de 52 ans (plage: 19 à 83 ans). Sur les 233 patients, 18,9% étaient âgés de 65 ans ou plus, tandis que 2,6% étaient âgés de 75 ans ou plus. Les patients étaient blancs (74,7%), asiatiques (14,2%) et noirs (4,3%). Sur les 233 patients, 80,7% et 18% avaient un statut de performance selon l'ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou de 1, respectivement. La proportion de patients ayant reçu auparavant 2, 3, 4, 5 lignes de traitement par ITK ou plus était de 48,1%, 31,3%, 14,6% et 6%, respectivement. La durée médiane du traitement était de 156 semaines (plage: 0,1 à 256,3 semaines) chez les patients recevant Scemblix et 30,5 semaines (plage: 1 à 239,3 semaines) chez les patients recevant du bosutinib.
Le critère d'évaluation principal de l'étude était le taux de MMR à 24 semaines, le taux de MMR à 96 semaines étant le critère d'évaluation secondaire déterminant. Le taux de MMR est défini comme un ratio BCR::ABL1 ≤0,1% selon l'échelle internationale [IS]. D'autres critères d'évaluation secondaires étaient le taux de réponse cytogénétique complète (RCyC) à 24 et 96 semaines, la RCyC étant définie comme l'absence de métaphases Philadelphie positives dans la moelle osseuse avec un minimum de 20 métaphases examinées.
Les principaux résultats concernant l'efficacité obtenus dans le cadre de l'étude ASCEMBL sont résumés dans le tableau 5.
Tableau 5 Résultats d'efficacité chez des patients atteints de LMC-PC Ph+ précédemment traités par au moins deux inhibiteurs de tyrosine kinase (ASCEMBL)
Scemblix 40 mgdeux Bosutinib 500 mgune Différence(IC à 95%) Valeur de p
fois par jour fois par jour
Taux de MMR, % (IC N = 157 25,48(18,87; N = 76 13,16(6,49; 12,241(2,19; 22,30) 0,0292
à 95%) à 24 semaines 33,04) 22,87)
Taux de MMR, % (IC N = 157 37,58,(29,99 N = 76 15,79(8,43; 21,741(10,53; 32,95) 0,0012
à 95%) à 96 semaines ; 45,65) 25,96)
Taux de RCyC, % (IC N = 1033 40,78(31,20 N = 623 24,19(14,22; 17,3 (3,62; 30,99) non testé formelleme
à 95%) à 24 semaines ; 50,9) 36,74) nt
Taux de RCyC, % (IC N = 1033 39,81(30,29 N = 623 16,13(8,02; 23,87 (10,30; 37,43) non testé formelleme
à 95%) à 96 semaines ; 49,92) 27,67) nt
1En cas d'ajustement
selon le statut de
rémission cytogénéti
que complète à
l'inclusion 2Test
bilatéral de Cochran
-Mantel-Haenszel,
stratifié selon le
statut de rémission
cytogénétique
complète à l'inclusi
on 3Analyse de la
RCyC basée sur les
patients qui n'étaie
nt pas en RCyC à
l'inclusion
Dans l'étude ASCEMBL, une ou plusieurs mutations de BCR::ABL1 ont été détectées à l'inclusion chez 12,7% des patients traités par Scemblix et chez 13,2% des patients sous bosutinib. Une MMR à 24 semaines a été observée chez 35,3% et 24,8% des patients recevant Scemblix, respectivement avec et sans mutation de BCR::ABL1 à l'inclusion.
À la fin du traitement, le taux de MMR s'élevait à 47,1% chez les patients ayant reçu Scemblix et à 25% chez les patients sous bosutinib. Le taux de RCyC était de 50,5% chez les patients ayant reçu Scemblix, et de 35,5% chez les patients sous bosutinib.
La proportion estimée selon la méthode de Kaplan-Meier de patients ayant conservé une MMR pendant au moins 120 semaines se situait à 97% chez les patients sous Scemblix et à 92,9% chez les patients sous bosutinib.
La proportion estimée selon la méthode de Kaplan-Meier de patients ayant conservé un RCyC pendant au moins 96 semaines se situait à 95,7% chez les patients sous Scemblix versus 83,6% chez les patients sous bosutinib.
Avec une durée médiane de suivi de 5,4 ans pour Scemblix et de 5,1 ans pour le bosutinib, le taux de survie globale était de 89,4% sous Scemblix et de 90% sous bosutinib.
L'efficacité clinique et la sécurité de Scemblix pour le traitement de patients atteints de LMC-PC Ph+ chez lesquels le traitement par un inhibiteur de tyrosine kinase a échoué ou n'a pas été toléré ont été évaluées dans une cohorte de l'étude de phase II et d'escalade de dose, multicentrique, à bras unique, en ouvert et en cours ASC2ESCALATE.
Le critère d'évaluation principal de l'étude est le taux de MMR à 12 mois dans la cohorte de deuxième ligne (2L).
Au moment de l'analyse intermédiaire, 71 patients étaient inclus dans la cohorte 2L, avec une durée médiane de traitement par Scemblix de 19 semaines (plage: 6,1 à 29,6 semaines). La MMR à 24 semaines était atteinte pour 42,9% des patients évaluables (N = 28) dans la cohorte 2L (IC à 95%: 24,5% à 62,8%).
LMC-PC Ph+ qui présente la mutation T315I
L'efficacité clinique et la sécurité de Scemblix pour le traitement de patients atteints de LMC-PC Ph+ présentant la mutation T315I ont été évaluées dans l'étude de phase I multicentrique et en ouvert X2101 chez l'homme.
Dans cette étude, un total de 185 patients atteints de LMC-PC Ph+ sans (N = 115) ou avec (N = 70) la mutation T315I ont reçu Scemblix à des doses allant de 10 à 200 mg deux fois par jour ou de 80 à 200 mg une fois par jour. Parmi ces patients atteints de LMC-PC Ph+ présentant la mutation T315I, 48 ont reçu Scemblix à la dose de 200 mg deux fois par jour. Les patients ont poursuivi le traitement jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable ou jusqu'à un échec thérapeutique.
Parmi les patients atteints de LMC-PC Ph+ présentant la mutation T315I qui recevaient Scemblix à la dose de 200 mg deux fois par jour, 77,1% étaient des hommes et 22,9% des femmes, dont l'âge médian s'élevait à 56,5 ans (plage: 26 à 86 ans). Parmi les 48 patients, 33,3% étaient âgés de 65 ans ou plus, et 8,3% de 75 ans ou plus. Les patients étaient blancs (47,9%), asiatiques (25%) ou noirs (2,1%). Parmi les patients, 75% avaient un indice de performance ECOG de 0 et 25% un indice de performance ECOG de 1. La proportion de patients qui avaient préalablement reçu 1, 2, 3, 4 et 5 ITK ou plus s'élevait à 16,7%, 31,3%, 35,4%, 14,6%, et 2,1%, respectivement. La durée médiane de traitement s'élevait à 181,7 semaines (plage: 2 à 312 semaines).
La MMR à 24 semaines a été atteinte pour 42,2% des patients évaluables (N = 45) traités par Scemblix (IC à 95%: 27,7% à 57,8%).
La MMR à 96 semaines a été atteinte pour 48,9% des patients évaluables (N = 45) traités par Scemblix.
Patients âgés
Parmi les 556 patients ayant été traités par Scemblix dans les études ASC4FIRST, ASCEMBL et X2101, 130 (23,4%) étaient âgés de 65 ans ou plus, et 31 (5,6%) étaient âgés de 75 ans ou plus. Globalement, aucune différence manifeste d'efficacité de Scemblix n'a été observée entre les patients âgés de 65 ans ou plus et les patients plus jeunes.
Pédiatrie
Aucune étude de sécurité ni d'efficacité n'a été menée auprès d'enfants et d'adolescents de moins de 18 ans.
PharmacocinétiqueAbsorption
L'asciminib est rapidement absorbé, les taux plasmatiques maximaux (Tmax) étant atteints après une durée médiane de 2 à 3 heures après l'administration orale, quelle que soit la dose. La moyenne géométrique (géoCV%) de la Cmax à l'état d'équilibre est de 1781 ng/ml (23%) et 793 ng/ml (49%) après administration de Scemblix à une posologie de 80 mg une fois par jour et de 40 mg deux fois par jour, respectivement. La moyenne géométrique (géoCV%) de la Cmax à l'état d'équilibre est de 5642 ng/ml (40%) après administration de Scemblix à une posologie de 200 mg deux fois par jour. La moyenne géométrique (géoCV%) de l'ASCtau est de 5262 ng*h/ml (48%) après administration de Scemblix à une posologie de 40 mg deux fois par jour. Selon les calculs de modélisation, l'absorption de l'asciminib est estimée à environ 100%, tandis que sa biodisponibilité est d'environ 73%.
La biodisponibilité de l'asciminib peut être diminuée par l'administration concomitante par voie orale de médicaments contenant de l'hydroxypropylβcyclodextrine comme excipient. L'administration concomitante d'une dose répétée d'itraconazole en solution buvable contenant de l'hydroxypropylβcyclodextrine à raison d'un total de 8 g par dose avec une dose d'asciminib de 40 mg a entraîné une diminution de 40,2% de l'ASCinf de l'asciminib chez des sujets sains.
Influence de la consommation de nourriture
L'ingestion de nourriture diminue la biodisponibilité de l'asciminib, un repas riche en graisses ayant un impact plus important sur la pharmacocinétique de l'asciminib qu'un repas pauvre en graisses. L'ASC et la Cmax de l'asciminib sont réduites de 62,3% et 68,2%, respectivement, lors d'un repas riche en graisses et de 30% et 34,8%, respectivement, lors d'un repas pauvre en graisses, par rapport à une prise à jeun (voir "Posologie/Mode d'emploi" et "Interactions" ).
Distribution
Le volume de distribution apparent de l'asciminib à l'état d'équilibre est de 111 l, sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population. L'asciminib est principalement distribué dans le plasma avec un rapport sang/plasma moyen de 0,58, quelle que soit la dose. L'asciminib est lié à 97,3% aux protéines plasmatiques humaines, indépendamment de la dose.
Métabolisme
L'asciminib est principalement métabolisé par oxydation médiée par le CYP3A4 et par glucuronoconjugaison médiée par l'UGT2B7 et l'UGT2B17. L'asciminib est le principal composant circulant dans le plasma (92,7% de la dose administrée).
Élimination
L'asciminib est principalement excrété dans les fèces, seule une petite partie étant éliminée par les reins. Quatre-vingts pour cent et 11% de la dose d'asciminib ont été respectivement retrouvés dans les fèces et l'urine de sujets sains après administration orale d'une dose unique de 80 mg d'asciminib marqué au [14C]. L'excrétion de l'asciminib inchangé dans les fèces représente 56,7% de la dose ingérée. L'asciminib est éliminé par sécrétion biliaire via la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP).
La clairance orale totale (CL/F) de l'asciminib est de 6,31 l/heure, sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population. La demi-vie d'accumulation de l'asciminib est de 5,2 heures aux posologies de 40 mg deux fois par jour et de 80 mg une fois par jour.
Linéarité/non-linéarité
L'asciminib présente une augmentation légèrement plus que proportionnelle à la dose en termes d'exposition à l'état d'équilibre (ASC et Cmax) sur la plage de doses de 10 à 200 mg administrées une ou deux fois par jour.
La moyenne géométrique du rapport d'accumulation est environ deux fois plus élevée, quelle que soit la dose. L'état d'équilibre est atteint en trois jours à la dose de 40 mg deux fois par jour.
Cinétique pour certains groupes de patients
L'exposition systémique à l'asciminib n'est pas influencée de manière cliniquement significative par le sexe, l'âge (20 à 88 ans), l'appartenance ethnique ou le poids corporel (42 à 184 kg).
Troubles de la fonction hépatique
Une étude spécifique sur les troubles de la fonction hépatique incluant 8 participants présentant une fonction hépatique normale, 8 participants présentant un trouble léger de la fonction hépatique (score Child-Pugh A de 5 à 6), 8 participants présentant un trouble modéré de la fonction hépatique (score Child-Pugh B de 7 à 9) et 8 participants présentant un trouble sévère de la fonction hépatique (score Child-Pugh C de 10 à 15) a été menée. L'ASCinf de l'asciminib est augmentée de 22%, 3% et 66%, respectivement, chez les participants présentant un trouble de la fonction hépatique léger, modéré ou sévère, par rapport aux participants présentant une fonction hépatique normale, après l'administration orale d'une dose unique de 40 mg de Scemblix (voir "Posologie/Mode d'emploi" ).
Troubles de la fonction rénale
Une étude spécifique sur les troubles de la fonction rénale a été menée avec 6 participants présentant une fonction rénale normale (débit de filtration glomérulaire absolu [DFGa] ≥90 ml/min) et 8 participants présentant des troubles sévères de la fonction rénale ne nécessitant pas de dialyse (DFGa de 15 à < 30 ml/min). L'ASCinf et la Cmax de l'asciminib sont augmentées de 56% et 8%, respectivement, chez les participants présentant un trouble sévère de la fonction rénale par rapport aux participants présentant une fonction rénale normale, après l'administration orale d'une dose unique de 40 mg de Scemblix (voir "Posologie/Mode d'emploi" ).
Les modèles pharmacocinétiques de population montrent une augmentation de 11,5% de l'ASC0–24h médiane à l'état d'équilibre de l'asciminib chez les participants présentant un trouble de la fonction rénale léger à modéré par rapport aux participants présentant une fonction rénale normale.
Données précliniquesL'asciminib a fait l'objet d'études sur la pharmacologie de sécurité, la toxicité en administration répétée, la génotoxicité, la toxicité pour la reproduction et la phototoxicité.
Pharmacologie de sécurité
Des effets cardiovasculaires de sévérité moyenne (augmentation de la fréquence cardiaque, diminution de la pression systolique, diminution de la pression artérielle moyenne et diminution de la pression artérielle pulsée) ont été observés dans des études de sécurité cardiaque in vivo chez le chien. Chez les chiens, aucun allongement de l'intervalle QTc n'a été observé jusqu'à l'exposition libre maximale à l'asciminib de 6,3 µM.
Toxicité en administration répétée
Des modifications histopathologiques du foie (hypertrophie centrolobulaire des hépatocytes, légère hyperplasie des voies biliaires, augmentation des nécroses hépatocytaires isolées et hypertrophie hépatocellulaire diffuse) ont été observées chez le rat et le singe. Ces changements sont survenus à des expositions mesurées par l'ASC soit équivalentes (rats), soit 8 à 18 fois supérieures (chiens et singes) à celles obtenues chez les patients recevant 40 mg deux fois par jour ou 80 mg une fois par jour. Les expositions mesurées par l'ASC étaient plus faibles (rats), équivalentes (chiens) ou environ 2 fois supérieures (singes) à celles obtenues chez les patients recevant la dose de 200 mg deux fois par jour. Ces changements étaient entièrement réversibles.
Une hypertrophie/hyperplasie minime de la muqueuse (augmentation de l'épaisseur de la muqueuse avec allongement fréquent des villosités) s'est produite dans le duodénum de rats à des expositions mesurées par l'ASC 30 et 22 fois supérieures à celles obtenues chez les patients recevant 40 mg deux fois par jour et 80 mg une fois par jour, respectivement. L'exposition mesurée par l'ASC était 4 fois supérieure à celle obtenue chez les patients recevant la dose de 200 mg deux fois par jour. Ces changements étaient entièrement réversibles.
Une hypertrophie minimale ou légère des glandes surrénales et une réduction légère à modérée de la vacuolisation dans la zone fasciculée sont survenues à des expositions mesurées par l'ASC soit équivalentes (singes), soit 19 à 13 fois supérieures (rats) à celles obtenues chez les patients recevant 40 mg deux fois par jour ou 80 mg une fois par jour. Les expositions mesurées par l'ASC étaient plus faibles (singes) ou 2 fois supérieures (rats) à celles obtenues chez les patients recevant la dose de 200 mg deux fois par jour. Ces changements étaient entièrement réversibles.
Carcinogénicité et mutagénicité
L'asciminib n'a pas montré de potentiel mutagène, clastogène ou aneugène, ni in vitro ni in vivo.
Dans une étude de carcinogénicité de 2 ans sur des rats, des modifications prolifératives non néoplasiques ont été observées chez les femelles sous forme d'une hyperplasie des cellules de Bertoli ovariennes à partir d'une dose de 30 mg/kg/jour. À la dose maximale testée de 66 mg/kg/jour, des tumeurs ovariennes bénignes à cellules de Bertoli ont été observées chez les rates. Les expositions à l'asciminib mesurées par l'ASC à une posologie de 66 mg/kg/jour ont été généralement 8 fois et 5 fois plus élevées chez les rates que chez les patients ayant reçu respectivement une dose de 40 mg deux fois par jour ou une dose de 80 mg une fois par jour, et sont équivalentes à celles obtenues chez les patients recevant la dose de 200 mg deux fois par jour. Chez les rats mâles en revanche, aucune néoplasie et aucune hyperplasie n'ont été constatées en lien avec l'asciminib, quelle que soit la posologie.
La pertinence clinique de ces résultats n'a pas été établie.
Toxicité pour la reproduction
Dans les études de développement embryofœtal, des femelles gravides ont reçu pendant l'organogenèse des doses orales d'asciminib de 25, 150 et 600 mg/kg/jour chez le rat et de 15, 50 et 300 mg/kg/jour chez le lapin.
Dans les études de développement embryofœtal, on a observé chez le rat une légère augmentation des malformations fœtales (anasarques et malformations cardiaques) ainsi qu'une augmentation des variantes viscérales et squelettiques. Chez le lapin, une incidence accrue de résorptions indiquant une mortalité embryofœtale et une faible incidence de malformations cardiaques indiquant une tératogénicité ont été observées. Chez le rat, pour une NOAEL fœtale de 25 mg/kg/jour, les expositions mesurées par l'ASC ont été égales ou inférieures à celles obtenues chez les patients recevant une dose de 40 mg deux fois par jour ou de 80 mg une fois par jour. Pour une NOAEL fœtale de 25 mg/kg/jour, les expositions mesurées par l'ASC ont été inférieures à celles obtenues chez les patients recevant une dose de 200 mg deux fois par jour. Chez le lapin, pour une NOAEL fœtale de 15 mg/kg/jour, les expositions mesurées par l'ASC correspondaient à celles obtenues chez les patients recevant une dose de 40 mg deux fois par jour ou de 80 mg une fois par jour, ou étaient inférieures. Pour une NOAEL fœtale de 15 mg/kg/jour, les expositions mesurées par l'ASC ont été inférieures à celles obtenues chez les patients recevant une dose de 200 mg deux fois par jour.
Fertilité
À des doses de 200 mg/kg/jour, un léger effet sur la motilité et le nombre de spermatozoïdes masculins a été observé, probablement à des expositions mesurées par l'ASC 19, 13 et 2 fois supérieures à celles obtenues chez les patients recevant respectivement 40 mg deux fois par jour, 80 mg une fois par jour et 200 mg deux fois par jour.
Phototoxicité
Chez la souris, l'asciminib a présenté des effets phototoxiques dose-dépendants à partir de 200 mg/kg/jour. Pour une NOAEL de 60 mg/kg/jour, l'exposition basée sur la Cmax dans le plasma était respectivement 15, 6 et 2 fois supérieure à l'exposition obtenue chez les patients recevant 40 mg deux fois par jour, 80 mg une fois par jour et 200 mg deux fois par jour.
Remarques particulièresIncompatibilités
Non pertinent.
Stabilité
Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention "EXP" sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 25 °C.
Conserver dans l'emballage d'origine pour protéger le contenu de l'humidité.
Tenir hors de portée des enfants.
Numéro d’autorisation68441 (Swissmedic)
PrésentationBoîte de 60 comprimés pelliculés de 20 ou 40 mg d'asciminib [A]
Boîte de 120 comprimés pelliculés de 100 mg d'asciminib [A]
Titulaire de l’autorisationNovartis Pharma Schweiz AG, Risch; domicile 6343 Rotkreuz
Mise à jour de l’informationDécembre 2025
|