Composition
Principes actifs
Pirtobrutinib
Excipients
Succinate d'acétate d'hypromellose, cellulose microcristalline, lactose monohydraté, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium, dioxyde de silicium hydraté
Hypromellose (E464), dioxyde de titane (E171), triacétine, carmin d'indigo (E132)
Jaypirca comprimés pelliculés de 50 mg
Chaque comprimé pelliculé contient 38.3 mg de lactose (sous forme de monohydrate).
Chaque comprimé pelliculé contient 0.7 mg de sodium (sous forme de croscarmellose sodique).
Jaypirca comprimés pelliculés de 100 mg
Chaque comprimé pelliculé contient 76.5 mg de lactose (sous forme de monohydrate).
Chaque comprimé pelliculé contient 1.4 mg de sodium (sous forme de croscarmellose sodique).
Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
Comprimés pelliculés de 50 mg resp. de 100 mg de pirtobrutinib.
Jaypirca comprimés pelliculés de 50 mg
Comprimés bleus, 9 x 9 x 4 mm, en forme de triangle arrondi, gravés avec l'inscription "Lilly 50" sur une face et "6902" sur l'autre face.
Jaypirca comprimés pelliculés de 100 mg
Comprimés bleus, 10 x 6 mm, ronds avec l'inscription "Lilly 100" sur une face et "7026" sur l'autre face.
Indications/Possibilités d’emploi
Indication autorisée pour une durée limitée
Jaypirca en monothérapie est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints de lymphome à cellules du manteau (LCM) en rechute ou réfractaire qui ont reçu précédemment au minimum deux lignes de traitement systémiques, y compris un anticorps anti-CD20 et un inhibiteur de la tyrosine kinase de Bruton (BTK), lorsqu'un traitement CAR-T n'est pas adapté pour le patient (voir "Efficacité clinique" ).
En raison de données cliniques incomplètes au moment de l'examen de la demande, cette indication est autorisée pour une durée limitée (art. 9a LPTh). L'autorisation à durée limitée est impérativement liée à la satisfaction de charges en temps opportun. Une fois ces charges satisfaites, l'autorisation à durée limitée pourra être transformée en autorisation ordinaire.
Indication autorisée pour une durée non limitée
Jaypirca en monothérapie est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC) en rechute ou réfractaire qui ont reçu précédemment au minimum deux lignes de traitement, y compris un inhibiteur de BTK (voir "Efficacité clinique" ).
Posologie/Mode d’emploi
Posologie usuelle
La dose recommandée est de 200 mg de pirtobrutinib une fois par jour.
Le traitement doit être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable.
Ajustement de la posologie
Les ajustements posologiques recommandées pour des effets indésirables de grade 3 ou 4 sont décrites dans le tableau suivant:
Tableau 1: Ajustements posologiques recommandées pour certains effets indésirables
Type d'effet indésirablea Survenue de ce même Ajustement
effet indésirable qui
nécessite un ajustement
posologique
-Toxicité non hématologique de grade 3 ou 4b Dès la 1ère fois Interruption de la prise
-Nombre absolu de neutrophiles <1 à 0.5 x de Jaypirca jusqu'au
109/l avec fièvre et/ou infection -Nombre retour au grade 1 ou au
absolu de neutrophiles <0.5x109/l pour une niveau de base. Poursuite
durée ≥7 jours -Nombre de thrombocytes <50 du traitement à la dose
à 25x109/l avec saignement -Nombre de initiale de 200 mg une
thrombocytes <25x109/l fois par jour.
Dès la 2ème fois Interruption de la prise
de Jaypirca jusqu'au
retour au grade 1 ou au
niveau de base. Poursuite
du traitement à la dose
réduite de 100 mg une
fois par jour.
Dès la 3ème fois Interruption de la prise
de Jaypirca jusqu'au
retour au grade 1 ou au
niveau de base. Poursuite
du traitement à la dose
réduite de 50 mg une
fois par jour.
Dès la 4ème fois Arrêt de la prise de
Jaypirca.
a En cas de lymphocytose asymptomatique, aucun ajustement posologique n'est recommandée. En cas d'élévation asymptomatique de la lipase, un ajustement posologique n'est pas nécessairement requis.
b Après une toxicité non hématologique de grade 4, on évaluera le bénéfice et les risques avant de poursuivre le traitement à la même dose.
La définition du degré de gravité se base sur les National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE).
Ajustement posologique en cas d'utilisation concomitante d'inducteurs du CYP3A
La prise concomitante de Jaypirca à des inducteurs puissants ou modérés du CYP3A doit être évitée. Si l'association avec des inhibiteurs modérés du CYP3A ne peut être évitée et que la dose actuelle de Jaypirca est de 200 mg une fois par jour, on augmentera la dose à 300 mg. Si la dose actuelle est de 50 mg ou 100 mg une fois par jour, on augmentera la dose de 50 mg.
Ajustement posologique en cas d'utilisation concomitante de inhibiteurs puissants du CYP3A
La prise concomitante de Jaypirca avec des inhibiteurs puissants du CYP3A doit être évitée (voir "Interactions" et "Pharmacocinétique" ). Si l'utilisation concomitante d'un inhibiteur puissant du CYP3A est inévitable, réduisez la dose de Jaypirca de 50 mg. Si la dose actuelle est de 50 mg une fois par jour, interrompez le traitement par Jaypirca pendant la durée de l'utilisation d'un inhibiteur puissant du CYP3A. Cinq demi-vies après l'arrêt d'un inhibiteur puissant du CYP3A, le traitement avec Jaypirca peut être recommencé avec la dose de Jaypirca qui était utilisée avant la prise de l'inhibiteur puissant du CYP3A.
Dose oubliée
Si plus de 12 heures se sont écoulées depuis qu'un patient a oublié de prendre une dose, le patient doit être informé de prendre la dose suivante à l'heure prévue; le patient ne doit pas prendre de dose supplémentaire. En cas de vomissements, le patient ne doit pas prendre de dose supplémentaire mais poursuivre le traitement avec la prochaine dose prévue.
Patients âgés
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en fonction de l'âge (voir rubriques "Pharmacocinétique" et "Effets indésirables" ).
Troubles de la fonction rénale
Chez les patients présentant un trouble sévère de la fonction rénale (DFGe 15-29 ml/min) et prenant actuellement une dose de 200 mg une fois par jour, on réduira la dose de Jaypirca à 100 mg une fois par jour, dans les autres cas la dose sera réduite de 50 mg. Si la dose actuelle est de 50 mg, le traitement de Jaypirca doit être arrêté (voir la rubrique "Pharmacocinétique" ).
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients souffrant de trouble léger ou modéré de la fonction rénale (DFGe 30-89 ml/min).
Il n'existe pas de données chez les patients sous dialyse (voir rubrique "Pharmacocinétique" ).
Troubles de la fonction hépatique
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère. (Voir la rubrique "Pharmacocinétique" ).
Population pédiatrique
Jaypirca n'est pas autorisé pour une utilisation dans la population pédiatrique.
Mode d'administration
Pour usage oral.
Le comprimé doit être avalé en entier pour assurer une action constante (les patients ne doivent pas mâcher, écraser ou diviser les comprimés avant de les avaler). Le comprimé peut être pris indépendamment des repas.
Les patients doivent prendre la dose approximativement à la même heure chaque jour.
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique "Composition" .
Mises en garde et précautions
Infections
Chez les patients traités par Jaypirca, des infections graves et d'issue fatale (y compris des infections par des bactéries, des virus ou des champignons) ainsi que des infections opportunistes ont été rapportées. Dans les études cliniques, des infections de grade 3 ou supérieur ont été rapportées chez 25.4% des 704 patients, la plus fréquente étant la pneumonie (8.9%), avec des infections fatales chez 5.0% des patients. Une septicémie a été rapportée chez 5.8% des patients, une neutropénie fébrile chez 3.8%. Au nombre des infections opportunistes survenues après un traitement par Jaypirca figuraient (mais non exclusivement) la pneumonie à Pneumocystis jirovecii et des infections fongiques.
Des mesures prophylactiques, y compris des vaccinations et un traitement antimicrobien prophylactique, doivent être envisagées chez les patients qui présentent un risque accru d'infections, y compris d'infections opportunistes. Surveillez chez les patients l'apparition de signes et de symptômes d'infection, clarifiez-les sans attendre et traitez-les de façon appropriée. Selon le grade de l'infection, la dose doit être réduite, le traitement doit être interrompu ou Jaypirca doit être définitivement arrêté (voir la rubrique "Posologie/Mode d'emploi" ).
Syndrome de lyse tumorale
Un syndrome de lyse tumorale (SLT) a été rarement rapporté au cours du traitement par Jaypirca. Les patients présentant un risque important de SLT sont ceux présentant une charge tumorale élevée avant le début du traitement. Les patients doivent être évalués afin de déterminer s'ils présentent un risque éventuel de SLT et faire l'objet d'une surveillance étroite selon les indications cliniques.
Hémorragies
Des saignements, y compris d'issue fatale, sont survenus chez des patients traités par Jaypirca. Des saignements majeurs (définis comme étant de grade 3 ou supérieur, ou des hémorragies dans le système nerveux central) ont été rapportés chez 3.1% des 704 patients sous Jaypirca, y compris des saignements gastrointestinaux; des saignements d'issue fatale ont été rapportés chez 0.3% des patients. Des événements hémorragiques de tout grade, à l'exception des épanchements sanguins et des pétéchies, ont été rapportés chez 19.2% des patients.
Des événements hémorragiques sévères sont survenus chez 12.4% des patients traités par Jaypirca sans traitement antithrombotique et chez 0.7% des patients recevant Jaypirca et un traitement antithrombotique. Les risques et les bénéfices d'un traitement antithrombotique doivent être évalués lorsqu'il est coadministré avec Jaypirca. Les patients doivent être surveillés afin de déceler tout signe de saignement. Selon le grade du saignement, la dose doit être réduite, le traitement doit être interrompu ou Jaypirca doit être définitivement arrêté (voir la rubrique "Posologie/Mode d'emploi" ).
Le rapport bénéfice-risque d'une interruption du traitement par Jaypirca pendant 3 à 7 jours avant et après une intervention chirurgicale doit être évalué en fonction du type d'intervention et du risque de saignement.
Cytopénies
Des cytopénies de grade 3 ou 4, y compris des cas de neutropénie (23.2%), d'anémie (10.4%) et de thrombocytopénie (8.9%) sont survenues chez des patients traités par Jaypirca.
La formule sanguine complète doit être surveillée à intervalles réguliers chez les patients au cours du traitement. Selon le grade de la cytopénie, la dose doit être réduite, le traitement doit être interrompu ou Jaypirca doit être définitivement arrêté (voir la rubrique "Posologie/Mode d'emploi" ).
Fibrillation/flutter auriculaire
Une fibrillation auriculaire et un flutter auriculaire ont été observés chez des patients traités par Jaypirca. Une fibrillation auriculaire et un flutter auriculaire ont été rapportés chez 3.4% des patients, une fibrillation auriculaire et un flutter auriculaire de grade 3 ou 4 chez 1.6% des 704 patients participant aux études cliniques. Les patients présentant des facteurs de risque cardiaques tels qu'hypertension ou antécédents d'arythmies peuvent être exposés à un risque accru.
Les signes et les symptômes d'arythmies (palpitations, vertige, syncope, dyspnée) doivent être surveillés chez les patients et traités en conséquence. Selon le grade de fibrillation auriculaire/flutter auriculaire, la dose doit être réduite, le traitement doit être interrompu ou Jaypirca doit être définitivement arrêté (voir la rubrique "Posologie/Mode d'emploi" ).
Seconds cancers primaires
Des seconds cancers primaires, y compris des cancers cutanés non-mélanomateux, se sont développés chez 8.7% des 704 patients sous monothérapie de Jaypirca. L'affection maligne la plus fréquente était le cancer cutané non-mélanomateux, qui a été rapporté chez 4.4% des 704 patients. Les autres seconds cancers primaires ont englobé des tumeurs solides (y compris des cancers urogénitaux et des cancers du sein) et le mélanome. Recommandez aux patients d'utiliser une protection solaire et surveillez chez les patients l'apparition de seconds cancers primaires.
Hépatotoxicité incluant des lésions hépatiques induites par les médicaments (drug-induced liver injury, DILI)
Une hépatotoxicité, y compris des cas sévères, engageant le pronostic vital et menant potentiellement à une issue fatale d'atteinte hépatique induite par le médicament (drug-induced liver injury, DILI), est survenue chez des patients traités avec des inhibiteurs de la tyrosine kinase de Bruton, y compris Jaypirca. Les taux de bilirubine et de transaminase doivent être surveillés avant l'instauration et pendant le traitement par Jaypirca. Les patients qui développent des valeurs de la fonction hépatique anormales après avoir utilisé Jaypirca doivent faire l'objet d'une surveillance plus fréquente pour détecter l'apparition d'anomalies dans les tests de la fonction hépatique et de signes cliniques d'une hépatotoxicité. En cas de suspicion d'une DILI, le traitement par Jaypirca doit être suspendu. Après confirmation d'une DILI, le traitement par Jaypirca doit être arrêté.
Toxicité embryo-fœtale
Jaypirca peut avoir des effets délétères sur le fœtus s'il est administré à une femme enceinte (voir rubrique "Grossesse/allaitement" ).
Lactose
Les patients présentant des maladies héréditaires rares d'intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
Teneur en sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par unité de dose, c.-à-d. qu'il est essentiellement "sans sodium" .
Interactions
Effet du pirtobrutinib sur d'autres médicamentsl
Cytochrome P450 enzyme CYP: In vitro le pirtobrutinib inhibe CYP2C8, CYP2C9, CYP3A, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19 und CYP2D6. In vitro le pirtobrutinib induit CYP3A4, CYP3A5, CYP2B6 et CYP2C19.
Systèmes de transporteurs: In vitro le pirtobrutinib inhibe P-gp et BCRP, mais pas OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1 ou MATE2-K.
Tableau 2: Effets cliniques du pirtobrutinib sur d'autres médicaments
Médicament concomita Dosage du médicament Dosage de pritobruti GMRa (90% CIb) Dosage recommandé
nt (enzyme ou concomitant nib pour le médicament
transporteur concomitant
Cmax AUC0-inf
Midazolam (Substrat Midazolam 250 µg IV 200 mg QD 0.99 (0.83, 1.18) 1.12 (1.04, 1.21) Avec les substrats
de CYP3A) en dose unique pour lequels des
variations minimes
de concentration
augmentent les
effets indésirables,
les recommandations
contenues dans
leur information
professionnelle sur
l'utilisation en
association avec
des inhibiteurs de
CYP2C8, CYP2C19,
CYP3A, P-gp ou BCRP
doivent être suivies
.
Midazolam 500 µg 200 mg QD 1.58 (1.40, 1.78) 1.70 (1.55, 1.86)
oral en dose unique
Caféine (Substrat Caféine 200 mg en 200 mg QD 0.99 (0.93, 1.05) 0.94 (0.91, 0.98)
de CYP1A2) dose unique
S-Warfarine (Substra Warfarine 10 mg en 200 mg QD 1.02 (0.97, 1.06) 1.11 (1.08, 1.14)
t de CYP2C9) dose unique
Oméprazole (Substrat Oméprazole 40 mg en 200 mg QD 1.49 (1.31, 1.70) 1.56 (1.35, 1.80)
de CYP2C19) dose unique
Répaglinide (Substra Répaglinide 0.5 mg 200 mg QD 1.98 (1.62, 2.43) 2.30 (1.86, 2.84)
t de CYP2C8) en dose unique
Digoxine (Substrat Digoxine 0.25 mg 200 mg en dose 1.51 (1.32, 1.73) 1.17 (1.11, 1.23)c
de P-gp) BID/QDd unique
200 mg QD 1.55 (1.35, 1.78) 1.35 (1.29, 1.42)c
Rosuvastatine Rosuvastatine 20 mg 200 mg en dose 2.43 (2.18, 2.71) 2.18 (2.00, 2.37)
(Substrat de BCRP) en dose unique unique
200 mg QD 2.46 (2.20, 2.75) 2.40 (2.21, 2.62)
a GMR – Rapport entre les moyennes géométriques définies comme l'exposition (concentration maximale ou aire sous la courbe AUC) au médicament concomitant quand il est utilisé avec du pirtobrutinib, divisé par l'exposition au médicament concomitant sans pirtobrutinib
b CI = Intervalle de confiance
c AUCtau
d BID (deux fois par jour) le jour 1, ensuite QD (une fois par jour).
Effets d'autres médicament sur le pirtobrutinib
Enzymes métabolisantes: In vitro le pirtobrutinib est un substrat de CYP3A4, UGT1A8 et UGT1A9.
Systèmes de transporteurs: In vitro le pirtobrutinib est un substrat de P-gp et BCRP, mais pas de OCT1, OATP1B1, OATP1B3 ou BSEP. Le pirtobrutinib n'est pas un substrat des transporteurs hépatiques.
Tableau 3: Effets cliniques d'autres médicaments sur le pirtobrutinib
Médicament concomita Dosage du médicament Dosage de pirtobruti GMRa (90% CIb) Dosage recommandé
nt (enzyme ou concomitant nib pour le pirtobrutini
transporteur b
Cmax AUC0-inf
Itraconazole (Inhibi 200 mg d'itraconazol 200 mg en dose 1.04 (0.95, 1.13) 1.49 (1.40, 1.58) L'utilisation en
teur puissant de e BID (deux fois unique association avec
CYP3Aet P-gp) par jour) au jour des inhibiteurs
1, ensuite QD (une puissants de CYP3A
fois par jour) doit être évitée.
pendant 10 jours. Si l'association
avec un inhibiteur
puissant de CYP3A
ne peut être évitée,
la dose doit être
réduite de 50 mg.
Si la dose actuelle
est de 50 mg une
fois par jour, le
traitement doit
être interrompu
pendant l'utilisatio
n de l'inhibiteur
puissant du CYP3A
(voir la section
"Posologie/Mode
d'emploi" ). Lorsqu'
il est utilisé en
association avec
des inhibiteurs de
P-gp, aucun ajusteme
nt posologique
n'est nécessaire
(voir aussi les
résultats après une
dose unique de
rifampicine).
Vérapamilc (inhibite 80 mg trois fois 200 mg QD 1.21 (1.20, 1.22) 1.30 (1.29, 1.32)d Lorsqu'il est
ur moderé de CYP3A) par jour utilisé en associati
on avec des inhibite
urs modérés de
CYP3A, aucun ajustem
ent posologique
n'est nécessaire.
Diltiazemc (inhibite 60 mg trois fois 200 mg QD 1.14 (1.13, 1.14) 1.20 (1.19, 1.21)d
ur moderé de CYP3A-) par jour
Rifampicine (inhibit 600 mg de rifampicin 200 mg en dose 0.93 (0.87, 1.00) 0.97 (0.94, 1.00)e Lorsqu'il est
eur de OATP1B et e QD pendant 16 unique jour 8 utilisé en associati
P-gp et inducteur jours (jours 8 à 23) on avec des inhibite
puissant de CYP3A) urs de OATP1B et de
P-gp, aucun ajusteme
nt posologique
n'est nécessaire.
200 mg en dose 0.58 (0.54, 0.62) 0.29 (0.27, 0.32) L'utilisation en
unique jour 17 association avec
des inducteurs
puissants de CYP3A
doit être évitée
(voir rubrique
"Posologie/Mode
d'emploi" ).
Éfavirenzc (Inducteu 600 mg QD 200 mg QD 0.67 (0.65, 0.69) 0.51 (0.48, 0.54)d Si l'utilisation
r modéré de CYP3A) avec un inducteur
modéré de CYP3A est
inévitable et que
la dose actuelle
est de 200 mg une
fois par jour, la
dose doit être
augmentée à 300 mg.
Si la dose actuelle
est de 50 mg ou 100
mg une fois par
jour, la dose doit
être augmentée de
50 mg (voir rubrique
"Posologie/Mode
d'emploi" )
Bosentanc (Inducteur 125 mg BID 200 mg QD 0.80 (0.79, 0.81) 0.73 (0.72, 0.75)d
modéré de CYP3A)
Oméprazole (substanc 40 mg QD 200 mg en dose 1.01 (0.86, 1.18) 1.11 (1.02, 1.22) Lorsqu'il est
e pour réduire unique utilisé en associati
l'acide gastrique) on avec des substanc
es pour réduire
l'acide gastrique,
aucun ajustement de
la dose n'est
nécessaire.
a GMR – Rapport entre les moyennes géométriques définies comme l'exposition (concentration maximale ou aire sous la courbe AUC) au pirtobrutinib quand il est utilisé avec un médicament concomitant, divisé par l'exposition au pirtobrutinib sans médicament concomitant
b CI = Intervalle de confiance
c Interaction prévue selon une modélisation PBPK
d GMR de l'AUCtau
e GMR de l'AUC0-24h
Grossesse, allaitement
Contraception
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception fiable pendant le traitement et la poursuivre pendant au moins un mois après la dernière dose de pirtobrutinib.
Grossesse
On ne dispose d'aucune expérience sur l'utilisation de Jaypirca chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir la rubrique "Données précliniques" ). Les femmes enceintes doivent être informées du risque potentiel pour l'enfant à naître. Jaypirca ne devrait pas être utilisé pendant la grossesse.
Allaitement
Il n'existe aucune donnée sur la présence de Jaypirca dans le lait maternel ou sur l'effet de Jaypirca sur l'enfant allaité ou sur la production de lait maternel. En raison de la possibilité de graves effets indésirables chez l'enfant allaité, les femmes doivent être informées de ne pas allaiter pendant le traitement par Jaypirca et jusqu'à une semaine après la dernière prise du médicament.
Fertilité
Il n'y a pas de données cliniques concernant l'effet de Jaypirca sur la fertilité chez l'être humain. Des études sur la fertilité chez l'animal n'ont pas été réalisées. Dans des études de toxicité avec administration répétée sur une durée allant jusqu'à 3 mois, le pirtobrutinib n'a exercé aucun effet sur les organes de reproduction masculins ou féminins.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
Aucune étude n'a été menée sur les effets du pirtobrutinib sur l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines. Des effets indésirables tels qu'altération de la vision, troubles du rythme cardiaque, nausée, fatigue et vertige, qui peuvent altérer l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines, sont survenus sous traitement avec Jaypirca.
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Le résumé du profil de sécurité et le Tableau 4 présentent les effets indésirables tirés des données d'études cliniques survenus pendant le traitement en lien avec l'administration de Jaypirca en monothérapie. Les effets indésirables sont basés sur les données groupées de 704 patients traités par Jaypirca en monothérapie à la dose initiale de 200 mg une fois par jour dans des études cliniques.
Les patients étaient traités pour un LCM, une leucémie lymphoïde chronique/un lymphome lymphocytaire à petites cellules (LLC/SLL) et d'autres lymphomes non hodgkiniens (NHL).
Le effets indésirables de tout grade les plus fréquents (≥15%) ont été: saignements (34.7%), neutropénie (27.1%), fatigue (26.1%), diarrhée (23.2%), anémie (18.8%), éruption cutanée (17.9%), contusion (17.2%), œdèmes (16.2%), nausée (16.1%) thrombocytopénie (15.5%). Les anomalies de laboratoire de grade 3 ou supérieur qui sont survenues chez ≥5% des patients ont été une diminution du nombre de lymphocytes (10.6%) et une augmentation de la lipase (7.2%).
Des effets indésirables graves ont été rapportés chez 25.3% des patients sous Jaypirca. Les effets indésirables graves décrits chez ≥2% des patients ont été: pneumonie (8.1%), septicémie (4.7%), neutropénie (3.1%), second cancer primaire (2.7%), saignements (2.6%) et anémie (2.1%). Des effets indésirables avec issue fatale ont été rapportés chez 2.3% des patients, les plus fréquents ont été dus à des infections (1.4%), y compris une pneumonie (0.4%) et une septicémie (1.0%).
Des effets indésirables ont entraîné une réduction de la dose chez 4.5% des patients, une interruption du traitement chez 27.7% des patients et un arrêt définitif de Jaypirca chez 5.8% des patients. L'effet indésirable ayant entraîné un ajustement de la dose chez >5% des patients a été la neutropénie.
Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables relevés chez des patients qui ont reçu Jaypirca pour une affection maligne des cellules B sont listés ci-après selon la classe de système d'organes et la fréquence. Les catégories de fréquences sont définies par la convention suivante: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, <1/10); occasionnel (≥1/1 000, <1/100); rare (≥1/10 000, <1/1 000); très rare (<1/10 000), et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Tableau 4: Effets indésirables chez des patients traités par Jaypirca en monothérapie à la dose de 200 mg une fois par joura
Classe de système Effet indésirable Catégorie de fréquence Grade ≥3a (%)
d'organes (MedDRA) (%) (tous grades) N=704
Affections hématologiques Neutropénieb Très fréquent (27.1) 23.2
et du système lymphatiqu
e
Anémieb Très fréquent (18.8) 10.4
Thrombocytopénieb Très fréquent (15.5) 8.9
Lymphocytoseb Fréquent 4.0
Diminution du nombre de Très fréquent (30.3) 10.6
lymphocytes
Affections oculaires Alteration de la visionc Fréquent 0.4
Affections cardiaques Fibrillation auriculaire Fréquent 1.6
/Flutter auriculaire
Affections gastro-intesti Diarrhée Très fréquent (23.2) 1.0
nales
Nausée Très fréquent (16.1) 0.3
Maux de ventre Très fréquent (10.5) 0.9
Affections hépatobiliaire AST augmentée Très fréquent (18.0) 0.9
s
ALT augmentée Très fréquent (23.4) 2.0
Lipase augmentée Très fréquent (18.7) 7.2
Troubles généraux et Fatigue Très fréquent (26.1) 1.8
anomalies au site
d'administration
Pyrexie Très fréquent (14.3) 1.0
Oedèmec Très fréquent (16.2) 0.7
Infections et infestation Pneumonie Très fréquent (13.2) 8.9
s
Infections des voies Fréquent 0.1
aériennes supérieures
Infections des voies Fréquent 1.0
urinaires
Septicémiec Fréquent 5.4
Lésions, intoxications Contusion Très fréquent (17.2) 0.1
et complications
d'interventions
Affections musculo-squele Arthralgie Très fréquent (14.2) 1.0
ttiques et du tissus
conjontif
Tumeurs bénignes, Seconds cancers Fréquent 3.1
malignes et non précisées primairesc
(incl. Kystes et
polypes)
Affections du système Céphalées Très fréquent (12.1) 0.7
nerveux
Neuropathie périphériquec Très fréquent (13.6) 1.6
Vertige Fréquent 0.0
Affections du rein et Hématurie Fréquent 0.0
des voies urinaires
Augmentation du taux de Très fréquent (23.1) 0.5
créatinine dans le sang
Affections respiratoires, Épistaxis Fréquent 0.0
thoraciques et médiastin
ales
Affections de la peau et Éruption cutanéeb Très fréquent (17.9) 1.1
du tissu sous-cutané
Pétéchies Fréquent 0.0
Affections vasculaires Hématome Fréquent 0.1
Saignementsc Très fréquent (34.7) 2.8
Calcium abaissé Très fréquent (30.4) 1.3
Investigations Potassium abaissé Très fréquent (15.4) 1.9
Sodium abaissé Très fréquent (27.3) 0.7
Phosphatase alcaline Très fréquent (16.1) 0.3
augmentée
Potassium augmenté Très fréquent (14.1) 1.4
Troubles du métabolisme Syndrome de lyse Occasionnel 0.7
et de la nutrition tumorale
a Attribution d'un grade de sévérité selon les Critères communs de terminologie pour les événements indésirables de l'Institut national américain du cancer (NCI CTCAE), version 5.0.
b Comprend plusieurs termes d'effets indésirables.
c Ce terme comprend d'autres termes connexes.
Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
Lymphocytose
Dans la population générale de sécurité des patients de l'étude BRUIN qui ont reçu une dose quotidienne de 200 mg, on a observé chez 45% des patients de la population de sécurité groupée, après le début du traitement avec Jaypirca, une élévation transitoire du nombre de lymphocytes (définie comme une augmentation du nombre absolu de lymphocytes ≥50% par rapport à la valeur initiale, et une valeur ≥5 000/μl après le début de l'étude). Le temps médian d'apparition de la lymphocytose a été de 1.1 semaine, 75% des cas étant apparus en l'espace de 1.3 semaine et la durée médiane a été de 15.0 semaines.
Populations particulières
Patients âgés
Dans la population de sécurité de patients atteints d'affections hématologiques malignes évaluée de façon combinée, 467 (66.3%) patients avaient 65 ans ou plus et 181 (25.7%) patients avaient 75 ans ou plus. Les patients âgés de 65 ans ou plus ont rapporté des taux plus élevés d'effets indésirables de grade 3 ou plus élevé et des taux plus élevés d'effets indésirables graves que les patients âgés de moins de 65 ans.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
Surdosage
En cas de surdosage, on instaurera un traitement de soutien approprié. Il n'existe aucun antidote connu pour un surdosage de pirtobrutinib.
Propriétés/Effets
Code ATC
L01EL05
Mécanisme d'action
Le pirtobrutinib est un inhibiteur non covalent réversible de la tyrosine kinase de Bruton (BTK). La BTK est une protéine de signalisation des voies du récepteur antigénique des cellules B (BCR) et du récepteur des cytokines. Dans les cellules B, la signalisation induite par la BTK entraîne l'activation des voies nécessaires à la prolifération, au transport, au chimiotactisme et à l'adhésion des cellules B. Le pirtobrutinib se lie à la BTK de type sauvage ainsi qu'à la BTK porteuse de mutations C481, ce qui entraîne une inhibition de l'activité kinase de la BTK. Dans des études non cliniques, le pirtobrutinib a inhibé l'expression de CD69 des cellules B passant par la BTK et la prolifération de cellules B malignes. Le pirtobrutinib a démontré une inhibition dose-dépendante de la croissance tumorale et a induit une régression de la tumeur dans des modèles de xénogreffes de souris avec BTK de type sauvage et BTK porteuse de la mutation C481S.
Pharmacodynamique
Au dosage recommandé de 200 mg une fois par jour, les valeurs minimales de la concentration de pirtobrutinib étaient plus élevées que la BTK-CI96. Le taux d'occupation de BTK s'est maintenu pendant l'intervalle de dosage, indépendamment du taux intrinsèque de turnover de BTK.
Electrophysiologie cardiaque
L'effet d'une dose unique de 900 mg de pirtobrutinib sur l'intervalle QTc a été évalué dans une étude versus placebo et témoins positifs chez 30 sujets sains. La dose choisie est équivalente à une concentration approximativement 2 fois supérieure aux concentrations atteintes au steady-state à la posologie recommandée de 200 mg une fois par jour. Le pirtobrutinib n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur la modification de l'intervalle QTcF (c.-à-d. >10 ms). Il n'a été observé aucune relation entre l'exposition au pirtobrutinib et la modification de l'intervalle QTc.
Efficacité clinique
Lymphome à cellules du manteau
L'efficacité de Jaypirca chez des patients atteints de LCM a été examinée dans l'étude BRUIN [NCT03740529], une étude ouverte internationale à un seul bras sur Jaypirca en monothérapie. L'efficacité était basée sur 120 patients atteints de LCM qui avaient reçu précédemment un inhibiteur de BTK et qui étaient traités avec Jaypirca. Jaypirca a été administré par voie orale à un dosage de 200 mg une fois par jour et poursuivi jusqu'à une progression de la maladie ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable. Les patients atteints de lymphome avec participation active du système nerveux central ou avec une transplantation allogénique de cellules souches hématopoïétiques (HSCT) ou ayant reçu une thérapie cellulaire CAR-T dans les 60 jours ont été exclus.
L'âge médian était de 71 ans (fourchette: de 46 à 88 ans); 79% étaient des hommes; 78% étaient caucasiens, 14% asiatiques, 1.7% noirs ou afro-américains. 78% avaient le variant classique/leucémique du LCM, 12% un LCM pléïomorphe et 11% un LCM blastoïde. Le score International Prognostic Index simplifié (sMIPI) était bas chez 15% des patients, chez 59% il était dans la moyenne et il était élevé chez 26% des patients. Les patients avaient reçu précédemment une médiane de 3 lignes thérapeutiques (fourchette: de 1 à 9), 93% avaient reçu précédemment 2 lignes ou davantage. Tous avaient reçu précédemment 1 ou plusieurs lignes avec un inhibiteur de BTK; au nombre des traitements précédents figuraient une chimio-immunothérapie chez 88%, une HSCT chez 20%, le lénalidomide chez 18% et un traitement de CAR-T- chez 9% des patients. Les inhibiteurs de BTK le plus fréquemment reçus précédemment étaient l'ibrutinib (67%), l'acalabrutinib (30%) et le zanubrutinib (8%); 83% des patients avaient arrêté le dernier inhibiteur de BTK à cause du caractère réfractaire de la maladie ou à cause d'une progression, 10% en raison d'une toxicité et 5% pour d'autres raisons.
L'efficacité était basée sur l'évaluation de la réponse globale (overall response rate, ORR) et de la durée de la réponse (duration of response, DOR), et elle a été évaluée par un Independent Review-Comitee (IRC) à l'aide des critères de Lugano 2014.
Chez 120 patients pouvant être évalués pour l'efficacité, l'ORR était de 50%, (IC à 95%: 41, 59), y compris 13% de patients avec une réponse complète (complete response, CR).
Le temps écoulé jusqu'à la réponse a été de 1.8 mois (IC à 95%: 0.8, 4.2) et la durée de la réponse a été de 8.3 mois (IC à 95%: 5.7, NE).
En outre, l'évaluation de Kaplan-Meier pour le taux de DOR au bout de 6 mois a été de 65.3% (IC à 95%: 49.8, 77.1).
Leucémie lymphoïde chronique
L'efficacité de Jaypirca chez 189 patients qui avaient reçu auparavant au moins deux lignes de traitement, y compris avec un inhibiteur de BTK, a été examinée dans une étude multicentrique internationale ouverte, randomisée, contrôlée avec un comparateur actif (BRUIN CLL-321, étude 20020). Les patients ont été randomisés dans un rapport de 1:1 pour recevoir soit Jaypirca une fois par jour par voie orale à une dose de 200 mg jusqu'à une progression ou une toxicité inacceptable soit, dans le bras témoin, l'une des deux options thérapeutiques suivantes, au choix du médecin de l'étude:
-Idelalisib plus un produit rituximab (IR): idélalisib 150 mg deux fois par jour par voie orale jusqu'à une progression ou à une toxicité inacceptable, en association avec 8 perfusions d'un produit rituximab (375 mg/m2 par voie intraveineuse le jour 1 du cycle 1, suivis de 500 mg/m2 toutes les 2 semaines pour 4 administrations, puis toutes les 4 semaines pour 3 administrations), avec un cycle de 28 jours.
-Bendamustine plus un produit rituximab (BR): bendamustine 70 mg/m2 par voie intraveineuse (jours 1 et 2 d'un cycle de 28 jours), en association avec un produit rituximab (375 mg/m2 par voie intraveineuse le jour 1 du cycle 1, suivis de 500 mg/m2 le jour 1 des cycles suivants), sur une période allant jusqu'à 6 cycles.
L'étude a exclus des patients présentant une transformation de Richter connue ou suspectée, une atteinte active du système nerveux central (SNC) par un lymphome, une affection cardiovasculaire significative, y compris des arythmies non contrôlées ou symptomatiques, de grave saignement lors d'un traitement antérieur avec un inhibiteur covalent de BTK, une pneumonite induite par un médicament, une atteinte hépatique induite par un médicament, une cirrhose hépatique et/ou des obstructions extra-hépatiques, des infections actives (hépatite B ou C, CMV, VIH ou autres infections cliniquement pertinantes), ayant subit une transplantation, allogènique ou autologue, de cellules souches ou une thérapie CAR-T au cours des 60 derniers jours, ou une vaccination avec un vaccin vivant au cours des 28 derniers jours.
La randomisation était stratifiée en fonction du status de la délétion 17p (Oui/Non) et d'un précédent traitement par venetoclax (Oui/Non).
Sur les 189 patients au total, 98 se sont vu assigner une monothérapie de Jaypirca, 64 ont reçu IR et 27 ont reçu BR. Après confirmation de la progression, les patients randomisés sous IR ou BR ont eu la possibilité de passer à la monothérapie de Jaypirca (cross-over).
L'âge médian était de 67 ans (intervalle: de 42 à 90 ans), 69% étaient des hommes et 83% étaient caucasiens. L'ECOG-Performance-Status au début était de 0 ou 1 chez 95% des patients, 50% des patients avaient un stade RAI de III ou IV. 46% (87 patients sur 189) avaient une délétion 17p et/ou une mutation TP53, 72% (137 patients sur 189) avaient un IGHV non muté et 45% (85 sur 189) avaient un caryotype complexe.
Les patients avaient reçu auparavant un nombre médian de 3 lignes de traitement (intervalle: de 2 à 13), 71% avaient reçu auparavant au moins 3 lignes de traitement et 63% avaient reçu auparavant un inhibiteur de BCL2. Les inhibiteurs de BTK le plus fréquemment utilisés auparavant étaient l'ibrutinib (89%), l'acalabrutinib (16%) et le zanubrutinib (7%). 74% des patients avaient interrompu la prise du dernier inhibiteur de BTK en raison d'une maladie réfractaire ou d'une progression de la maladie, 16% en raison d'une toxicité et 10% pour des motifs autres/manquants. L'efficacité était basée sur la PFS, évaluée par un comité indépendant (IRC). Le Tableau 5 présente les résultats d'efficacité pour les 189 patients qui avaient reçu auparavant au moins deux lignes de traitement, y compris un inhibiteur de BTK, après une période d'observation médiane de 19.4 mois (intervalle: de 0.03 à 33.3 mois) pour le pirtobrutinib et de 17.7 mois (intervalle: de 0.03 à 25.0 mois) dans le bras témoin.Tableau 5: Résultats d'efficacité selon l'IRC pour les patients atteints de LLC qui ont reçu auparavant au moins deux lignes de traitement, y compris un inhibiteur de BTK (étude 20020), Cut-off: août 2024
Pirtobrutinib 200 mg Idélalisib plus rituximab ou bendamustine plus
une fois par jour (N=98) rituximab selon le choix du médecin de l'étude
(N=91)
Survie sans progress
ion (PFS)a
Nombre d'événements, 64 (65%) 66 (72%)
n
Progression 53 (54%) 54 (59%)
Mort 11 (11%) 12 (13%)
PFS médiane (IC à 13.9 (11.1, 16.5) 8.3 (5.8, 9.0)
95%), moisb
HR (IC à 95%) c 0.45 (0.31, 0.65)
IC, intervalle de confiance; HR, Hazard ratio.
a Évaluation de l'efficacité au moyen de l'application des directives 2018-iwCLL (International Workshop for Chronic Lymphocytic Leukemia guidelines 2018)
b Sur la base d'une estimation de Kaplan-Meier.
c Sur la base d'un modèle stratifié à risque proportionnel de Cox.
Sur les 189 patients et pour une durée médiane d'observation pour la survie (overall survival, OS) de 20.5 mois pour le pirtobrutinib et de 19.2 mois dans le bras témoin, 33 patients (33.7%) sont morts avec le pirtobrutinib et 29 patients (31.9%) dans le bras témoin. L'OS médiane a été de 29.7 mois (IC à 95%: 26.3, NE) pour le pirtobrutinib et elle n'a pas été atteinte dans le bras témoin. Le HR a été de 1.021 (IC à 95%: 0.618, 1.688).
L'évaluation de l'OS pourrait être faussée par 41 patients sur 91 qui ont passé du bras témoin au pirtobrutinib (cross-over). En outre, la Figure 1 montre l'OS pour les deux options thérapeutiques du bras témoin (IR et BR) séparément.
Figure 1: Courbe de Kaplan-Meier pour l'OS chez des patients atteints de LLC ayant reçu auparavant un traitement avec au moins deux lignes de traitement, y compris un inhibiteur de BTK – étude 20020, Cut-off: août 2024
Pharmacocinétique
La pharmacocinétique du pirtobrutinib a été caractérisée chez des sujets sains et chez des patients ayant un cancer. Après une administration unique d'une dose de 300 mg à 800 mg par voie orale (de 1.5 à 4 fois le dosage autorisé recommandé) et après des utilisations une fois par jour allant de 25 à 300 mg (de 0.125 à 1.5 fois le dosage recommandé), l'exposition (AUC) et la Cmax du pirtobrutinib ont augmenté de manière proportionnelle. Le steady state a été atteint dans les 5 jours suivant l'administration une fois par jour, le taux d'accumulation moyen (CV%) était de 1.63 (26.7%) sur la base de l'AUC après l'administration d'une dose de 200 mg. Après l'administration de la dose recommandée, les moyennes géométriques (CV%) de l'AUC et de la Cmax du pirtobrutinib au steady state étaient de 92 600 h*ng/ml (39%) et de 6 500 ng/ml (25%). Les moyennes géométriques (CV%) de l'AUC0-24 et de la Cmax du pirtobrutinib au jour 8 du cycle 1 étaient de 81 800 h*ng/ml (66.6%) et de 3 670 ng/ml (89.5%).
Absorption
La biodisponibilité absolue du pirtobrutinib après une dose orale unique de 200 mg est de 85.5% chez les sujets sains. Le temps médian pour atteindre la concentration plasmatique maximale (tmax) est d'environ 2 heures à la fois chez les patients ayant un cancer et chez les sujets sains.
Effet des aliments
La prise d'un repas riche en matières grasses et à forte teneur en calories par des sujets sains a diminué de 23% la Cmax du pirtobrutinib et a retardé le tmax de 1 heure. Aucun effet n'a été observé sur l'AUC du pirtobrutinib.
Distribution
Le volume de distribution apparent central moyen du pirtobrutinib est de 34.2 l chez les patients ayant un cancer. La liaison aux protéines plasmatiques est de 96% et s'est avérée indépendante de la concentration entre 0.5 et 50 μM. Le rapport moyen sang/plasma est de 0.79.
Métabolisme
Le métabolisme du pirtobrutinib se fait in vitro principalement par le CYP3A4 et par glucuronidation directe par l'UGT1A8 et l'UGT1A9.
Élimination
La clairance apparente moyenne du pirtobrutinib est de 2.05 l/h avec une demi-vie effective d'environ 19 heures. Chez des sujets sains, après l'administration d'une dose unique de 200 mg de pirtobrutinib radiomarqué, 37% de la dose ont été retrouvés dans les selles (dont 18% sous forme inchangée) et 57% dans l'urine (dont 10% sous forme inchangée).
Cinétique pour certains groupes de patients
Âge, sexe et poids corporel
D'après une analyse pharmacocinétique de population chez des patients ayant un cancer, l'âge (intervalle: 22-95 ans), le sexe (523 hommes et 257 femmes), le poids corporel (intervalle: 35.7-152 kg) et l'origine ethnique (caucasiens 84%, asiatiques 8%) n'ont pas eu d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au pirtobrutinib
Les effets d'autres provenances ou origines ethniques sur la pharmacocinétique de pirtobrutinib ne sont pas connus.
Troubles de la fonction hépatique
Dans une étude consacrée à l'insuffisance hépatique, une insuffisance hépatique (Child-Pugh A, B et C) n'a montré aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du pirtobrutinib par rapport à une fonction hépatique normale.
Dans une analyse pharmacocinétique de population, chez des patients atteints de cancer il n'y avait pas de différences cliniquement significatives dans la pharmacocinétique du pirtobrutinib chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (bilirubine totale = limite supérieure de la normale (ULN) et aspartate aminotransférase (AST)>ULN ou bilirubine totale >1 à 1.5×ULN et toute AST), modérée (bilirubine totale > de 1.5 à 3×ULN et toute AST) ou sévère (bilirubine totale >3×ULN et toute AST).
Troubles de la fonction rénale
Après une administration orale unique de 200 mg à des patients souffrant d'un trouble sévère de la fonction rénale (eGFR 15-29 ml/min), l'AUC du pirtobrutinib a augmenté de 62% et l'AUC moyenne non liée de 68% par rapport à des sujets en bonne santé ayant une fonction rénale normale. Chez les participants atteints de trouble de la fonction rénale léger (eGFR 60-89 ml/min) ou modéré (eGFR 30-59 ml/min), il n'est pas apparu de différences cliniquement significatives dans la pharmacocinétique du pirtobrutinib. Les effets d'un trouble de la fonction rénale nécessitant une dialyse sur la pharmacocinétique du pirtobrutinib ne sont pas connus.
Données précliniques
Pharmacologie de sécurité / Toxicité après administration répétée
Les études portant sur une administration répétée pour la caractérisation de la toxicité ont été menées chez le rat et le chien. Les effets importants chez le rat et le chien ont été une diminution de la taille, du poids ou de la cellularité des organes lymphatiques, ainsi qu'une diminution des lymphocytes B et d'autres marqueurs de la fonction du système immunitaire. Des lésions minimes à légères de la cornée n'ont été observées que chez le chien. Des nécroses vasculaires légères à modérées ainsi qu'une inflammation vasculaire/périvasculaire des gros vaisseaux sanguins pulmonaires n'ont été observées que chez le rat. Ces effets sont apparus à des niveaux d'exposition cliniquement significatifs.
Cancérogénicité
Aucune étude sur la cancérogénicité n'a été menée avec le pirtobrutinib.
Génotoxicité
Le pirtobrutinib s'est révélé non mutagène dans un test de mutagénicité sur bactéries (Ames). Le pirtobrutinib s'est révélé aneugène dans des tests des micronoyaux in vitro utilisant des lymphocytes du sang périphérique humain. Le pirtobrutinib n'a eu aucun effet dans un test des micronoyaux in vivo sur de la moelle osseuse de rats.
Toxicité sur la reproduction
Dans une étude expérimentale sur la reproduction chez l'animal, l'administration de pirtobrutinib à des rates gestantes pendant l'organogenèse a provoqué des troubles du développement, notamment des anomalies structurelles, une altération de la croissance fœtale et une mortalité embryofœtale lors d'une exposition maternelle correspondant environ à 3 fois l'exposition de patientes recevant la dose journalière recommandée de 200 mg.
Remarques particulières
Stabilité
Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention "EXP" sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
Conserver dans l'emballage d'origine.
Garder hors de portée des enfants.
Numéro d’autorisation
68733 (Swissmedic)
Présentation
Jaypirca 50 mg comprimés pelliculés en blisters: 28 (A)
Jaypirca 50 mg comprimés pelliculés en flacons: 30 (A)
Jaypirca 100 mg comprimés pelliculés en blisters: 28 et 56 (A)
Jaypirca 100 mg comprimés pelliculés en flacons: 30 et 60 (A)
Titulaire de l’autorisation
Eli Lilly (Suisse) SA, Vernier/Genève
Mise à jour de l’information
Mars 2026