Composition

Principe actif
Tarlatamab, produit par la technologie de l'ADN recombinant dans des cellules ovariennes de hamster chinois (CHO).
Excipients
IMDYLLTRA (1 mg et 10 mg)
Acide Lglutamique, saccharose, polysorbate 80, hydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH).
Solution stabilisatrice IV
Acide citrique monohydraté, chlorhydrate de lysine, polysorbate 80, hydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH), eau pour préparations injectables.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Poudre pour solution à diluer et solution stabilisatrice pour perfusion.
Poudre lyophilisée blanche à légèrement jaunâtre.
Flacon unidose contenant 1 mg de tarlatamab sous forme de poudre lyophilisée
Après reconstitution de 1 mg de poudre avec 1,3 ml d'eau pour préparations injectables, la concentration obtenue est de 0,9 mg de tarlatamab par millilitre (0,9 mg/ml).
Flacon unidose contenant 10 mg de tarlatamab sous forme de poudre lyophilisée
Après reconstitution de 10 mg de poudre avec 4,4 ml d'eau pour préparations injectables, la concentration obtenue est de 2,4 mg de tarlatamab par millilitre (2,4 mg/ml).

Indications/Possibilités d’emploi

IMDYLLTRA est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'un cancer du poumon à petites cellules (CPPC) localement avancé ou métastatique ayant progressé pendant ou après une chimiothérapie à base de platine.

Posologie/Mode d’emploi

IMDYLLTRA doit être utilisé uniquement sous la supervision d'un personnel médical expérimenté dans le traitement des affections malignes, du syndrome de libération de cytokines (SLC) et des toxicités neurologiques, dont le syndrome de neurotoxicité lié aux cellules effectrices de l'immunité (ICANS). Il doit être administré dans un établissement de santé adapté.
Traçabilité
Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
Posologie
La posologie et le schéma d'administration recommandés d'IMDYLLTRA se composent de perfusions IV administrées sur 1 heure avec une dose initiale de 1 mg au jour 1 du cycle 1, suivie de 10 mg aux jours 8 et 15, puis toutes les 2 semaines, comme présenté dans le tableau 1. Les patients doivent recevoir le traitement jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable.
Tableau 1. Schéma posologique recommandé d'IMDYLLTRA

     Schéma posologique                                     Jour                  Dose d'IMDYLLTRA
Dose initiale progressive et schéma d'administration   Jour 1                Dose initiale progressi
Cycle 1 (cycle de 28 jours)                                                  ve 1 mg
Jour 8                                                 10 mg
Jour 15                                                10 mg
Cycle 2 et perfusions suivantes (cycles de 28 jours)   Jours 1 et 15         10 mg

-Médicaments concomitants recommandés: voir tableau 2.
-Il est nécessaire de surveiller les patients pendant 6 à 8 heures à partir du début de la perfusion au jour 1 et au jour 8 du cycle 1.
-Lors des perfusions suivantes, les patients seront surveillés si le médecin le juge nécessaire.
-Au jour 1 et au jour 8, il est recommandé aux patients de rester, accompagnés d'un aidant, à proximité d'un établissement de santé approprié pendant 48 heures à compter du début de chaque perfusion d'IMDYLLTRA.
-Avant la sortie de l'établissement, les patients comme leurs aidants doivent être informés des signes et symptômes du syndrome de libération de cytokines (SLC) et du syndrome de neurotoxicité lié aux cellules effectrices de l'immunité (immune effector cellassociated neurotoxicity syndrome, ICANS).
Médicaments concomitants recommandés pour l'administration d'IMDYLLTRA au jour 1 et au jour 8 du cycle 1
Les médicaments concomitants recommandés pour l'utilisation d'IMDYLLTRA doivent être administrés selon les indications du tableau 2 afin de réduire le risque de survenue d'un syndrome de libération de cytokines (voir "Mises en garde et précautions" ).
Tableau 2. Médicaments concomitants pour l'administration d'IMDYLLTRA aux jours 1 et 8

   Jour du traitement                                  Médicaments                Administration
Jour 1 et Jour 8                                    Administration par voie    Au cours de l'heure
                                                    intraveineuse de 8 mg de   qui précède l'admini
                                                    dexaméthasone (ou          stration d'IMDYLLTRA
                                                    équivalent)                
L'administration de 1 litre de solution saline      Immédiatement après la
physiologique par voie intraveineuse sur une        fin de la perfusion
durée de 2 à 4 heures selon la pratique courante    d'IMDYLLTRA
est recommandée                                     

Reprise du traitement par IMDYLLTRA après un report de dose
Si l'administration d'une dose d'IMDYLLTRA est retardée, il convient de recommencer le traitement selon les recommandations présentées dans le tableau 3 puis de reprendre le schéma posologique comme indiqué (voir "Ajustements posologiques recommandés et traitement des effets indésirables" ). Les médicaments concomitants recommandés doivent être administrés comme indiqué à la rubrique "Posologie" .
Tableau 3. Recommandations pour la reprise du traitement par IMDYLLTRA après un report de dose

       Dernière dose         Temps écoulé depuis l'administration de la         Mesure à prendrea
administrée           dernière dose                                      
1 mg au jour 1        2 semaines ou moins (≤14 jours)                    Administration de 10 mg
                                                                         d'IMDYLLTRA puis reprise
                                                                         du schéma posologique
                                                                         prévu.
Plus de 2 semaines    Administration de 1 mg d'IMDYLLTRA. Si la dose
(> 14 jours)          est bien tolérée, l'augmenter à 10 mg 1 semaine
                      plus tard. Ensuite, reprise du schéma
                      posologique prévu.
10 mg au jour 8       3 semaines ou moins (≤21 jours)                    Administration de 10 mg
                                                                         d'IMDYLLTRA puis reprise
                                                                         du schéma posologique
                                                                         prévu.
Plus de 3 semaines    Administration de 1 mg d'IMDYLLTRA. Si la dose
(> 21 jours)          est bien tolérée, l'augmenter à 10 mg 1 semaine
                      plus tard. Ensuite, reprise du schéma
                      posologique prévu.
10 mg au jour 15      4 semaines ou moins (≤28 jours)                    Administration de 10 mg
puis toutes les 2                                                        d'IMDYLLTRA puis reprise
semaines                                                                 du schéma posologique
                                                                         prévu.
Plus de 4 semaines    Administration de 1 mg d'IMDYLLTRA. Si la dose
(> 28 jours)          est bien tolérée, l'augmenter à 10 mg 1 semaine
                      plus tard. Ensuite, reprise du schéma
                      posologique prévu.

a Les médicaments concomitants recommandés doivent être administrés avant et après les perfusions d'IMDYLLTRA au jour 1 et au jour 8, et la surveillance nécessaire doit être assurée (voir "Posologie/Mode d'emploi" , tableau 1 et tableau 2).
Ajustements posologiques recommandés et traitement des effets indésirables
Aucune réduction de la dose d'IMDYLLTRA n'est recommandée. Voir le tableau 4 pour connaître les mesures recommandées pour la prise en charge d'un SLC, le tableau 5 pour celles concernant la prise en charge d'un ICANS et le tableau 6 pour celles concernant la prise en charge de la neutropénie et d'autres effets indésirables.
Syndrome de libération de cytokines (SLC)
Le diagnostic de SLC doit être établi sur la base du tableau clinique (voir "Mises en garde et précautions" ). Les autres causes de fièvre, d'hypoxie et d'hypotension doivent être recherchées et traitées. En cas de suspicion de SLC, instaurer un traitement selon les recommandations énoncées dans le tableau 4. Chez les patients présentant un SLC de grade 2 ou supérieur (p.ex. hypotension ne répondant pas au remplissage vasculaire ou hypoxie nécessitant une oxygénothérapie de soutien), les signes et symptômes du SLC, dont la fièvre, l'hypotension et l'hypoxie, doivent faire l'objet d'une surveillance par oxymétrie de pouls ou télémétrie cardiaque, selon l'indication. En cas de SLC sévère ou menaçant le pronostic vital, les patients doivent être pris en charge selon les directives locales relatives au traitement du SLC.
Tableau 4. Lignes directrices pour la détermination du grade, ajustement posologique et traitement du syndrome de libération de cytokinesa

     Grade du SLC          Principaux symptômes      IMDYLLTRA Ajustement  Traitement
                                                 posologique          
Grade 1               Symptômes nécessitant     Interrompre l'admini  -Instaurer un traitement
                      seulement un traitement   stration d'IMDYLLTRA  symptomatique (p.ex.
                      symptomatique (p.ex.       jusqu'à disparition  paracétamol) pour la fièvre.
                      fièvre > 38 °C sans        de l'événement,      -Envisager un traitement par
                      hypotension ni hypoxie).  puis reprendre        dexaméthasonec 4 à 10 mg par
                                                IMDYLLTRA avec la     voie orale ou IV (ou
                                                dose suivante         équivalent).c
                                                prévue.b              
Grade 2               Symptômes nécessitant     Interrompre l'admini  -Recommander une hospitalisati
                      une intervention          stration d'IMDYLLTRA  on avec surveillance visant à
                      modérée et répondant à     jusqu'à disparition  identifier toute fièvre,
                      celle-ci. -Fièvre ≥38      de l'événement,      hypotension et hypoxie par
                      °C, -Hypotension          puis reprendre        oxymétrie de pouls ou
                      répondant au remplissage  IMDYLLTRA avec la     télémétrie cardiaque.
                       vasculaire et ne         dose suivante         -Instaurer un traitement
                      nécessitant pas de        prévue.b              symptomatique (p.ex.
                      traitement par vasopress                        paracétamol) pour la fièvre.
                      eurs, et/ou -Hypoxie                            -Instaurer une oxygénothérapie
                      nécessitant une                                  de soutien et un remplissage
                      oxygénothérapie à                               vasculaire, si ces mesures
                      faible débit par canule                         sont cliniquement indiquées.
                      nasale ou technique du                          -Envisager un traitement par
                      "blow-by" .                                     dexaméthasonec 8 mg par voie
                                                                      orale ou IV (ou équivalent). 
                                                                       Lors de la reprise du
                                                                      traitement avec la prochaine
                                                                      dose prévue, surveiller les
                                                                      patients dans un établissement
                                                                       de santé approprié si le
                                                                      médecin le juge nécessaireb.
Grade 3               Symptômes sévères,        Interrompre l'admini  En plus du traitement utilisé
                      définis comme une         stration d'IMDYLLTRA  pour un événement de grade 2:
                      température ≥38 °C et:     jusqu'à disparition  -Recommander une surveillance
                      -une instabilité           de l'événement,      intensive, par exemple en
                      hémodynamique nécessitan  puis reprendre        unité de soins intensifs.
                      t le recours à un         IMDYLLTRA avec la     -Administrer jusqu'à 3 doses
                      vasopresseur (avec ou     dose suivante         de dexaméthasonec 8 mg IV (ou
                      sans vasopressine),       prévueb.   En cas     équivalent) toutes les 8
                      et/ou -une hypoxie ou     de récurrence d'un    heures. -Administrer un
                      détresse respiratoire     événement de grade    traitement de soutien par
                      s'aggravant et nécessita  3, arrêter définitiv  vasopresseur au besoin.
                      nt une oxygénothérapie    ement le traitement   -Administrer une oxygénothérap
                      à haut débit par canule   par IMDYLLTRA.        ie à haut débit au besoin.
                      nasale (oxygène > 6                             Avant la dose suivante,
                      l/min) ou masque facial.                        administrer les médicaments
                                                                      concomitants recommandés pour
                                                                      le jour 1 et le jour 8 (voir
                                                                      tableau 2).   Lors de la
                                                                      reprise du traitement avec la
                                                                      prochaine dose prévue,
                                                                      surveiller les patients dans
                                                                      un établissement de santé
                                                                      approprié si le médecin le
                                                                      juge nécessaireb.
Grade 4               Symptômes menaçant le     Arrêter définitiveme  -Prise en charge en unité de
                      pronostic vital,          nt le traitement      soins intensifs. -Traitement
                      définis comme une         par IMDYLLTRA.        recommandé pour les
                      température ≥38 °C et:                          événements de grade 3.
                      -une instabilité                                
                      hémodynamique nécessitan                        
                      t le recours à plusieurs                        
                       vasopresseurs (excluant                        
                       la vasopressine) et/ou                         
                      une hypoxie ou détresse                         
                      respiratoire s'aggravant                        
                       malgré l'oxygénothérapi                        
                      e avec ventilation en                           
                      pression positive.                              

a SLC d'après le système de classification par grades de l'American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT) 2019.
b Voir "Posologie/Mode d'emploi" , tableau 3 pour les recommandations concernant la reprise du traitement par IMDYLLTRA après un report de dose.
c Arrêter progressivement les stéroïdes, conformément à la pratique courante.
Syndrome de neurotoxicité lié aux cellules effectrices de l'immunité (ICANS)
Surveiller les patients à la recherche de signes et symptômes de neurotoxicité. Exclure les autres causes de symptômes neurologiques. Prise en charge en unité de soins intensifs des toxicités neurologiques sévères ou menaçant le pronostic vital. En cas de suspicion d'ICANS, instaurer un traitement selon les recommandations énoncées dans le tableau 5.
Tableau 5. Lignes directrices pour la détermination du grade, ajustement posologique et traitement du syndrome de neurotoxicité lié aux cellules effectrices de l'immunitéa

     Grade de l'ICANSa     Principaux symptômes        Ajustements posologiqu  Traitement
                                                  es d'IMDYLLTRA          
Grade 1               Score ICE de 7 à 9b sans    -Interrompre l'adminis  -Traitement de soutien.
                      diminution du niveau de     tration d'IMDYLLTRA     
                      conscience.                 jusqu'à disparition     
                                                  de l'ICANS, puis        
                                                  reprendre IMDYLLTRA     
                                                  avec la dose suivante   
                                                  prévuec.                
Grade 2               Score ICE de 3 à 6b et/ou   -Interrompre l'adminis  -Traitement de soutien.
                      légère somnolence, avec     tration d'IMDYLLTRA     -Dexaméthasoned (ou
                      éveil au son de la voix.    jusqu'à disparition     équivalent) 8 à 10 mg par
                                                  de l'ICANS, puis        voie orale ou IV. Répéter
                                                  reprendre IMDYLLTRA     toutes les 12 heures ou,
                                                  avec la dose suivante   en cas d'aggravation des
                                                  prévuec.                symptômes, administrer 1
                                                                          mg/kg de méthylprednisolon
                                                                          e (ou équivalent) par
                                                                          voie IV toutes les 12
                                                                          heures. -Surveiller
                                                                          l'apparition de symptômes
                                                                          neurologiques et
                                                                          envisager la consultation
                                                                          d'un neurologue et
                                                                          d'autres spécialistes
                                                                          pour approfondir les
                                                                          examens et intensifier la
                                                                          prise en charge.
                                                                          -Surveiller les patients
                                                                          lors de la dose suivante
                                                                          d'IMDYLLTRA si le médecin
                                                                          le juge nécessairec.
Grade 3               Score ICE de 0 à 2b et/ou   -Interrompre l'adminis  -Recommander une
                      diminution du niveau de     tration d'IMDYLLTRA     surveillance intensive,
                      conscience, avec éveil      jusqu'à disparition     par exemple en unité de
                      uniquement sous l'effet     de l'ICANS, puis        soins intensifs.
                      d'un stimulus tactile       reprendre IMDYLLTRA     -Envisager une ventilation
                      et/ou toute crise           avec la dose suivante    mécanique pour protéger
                      convulsive clinique,        prévuec. -En l'absence  les voies respiratoires.
                      focale ou généralisée,       d'amélioration à un    Administration de
                      cessant rapidement   ou     grade ≤1 en l'espace    dexaméthasoned (ou
                      crises non convulsives à    de 7 jours, arrêter     équivalent) 10 mg par
                      l'EEG qui disparaissent     définitivement le       voie IV toutes les 6
                      après l'intervention        traitement par          heures ou de méthylprednis
                      et/ou œdème focal ou        IMDYLLTRA. -En cas de   oloned (ou équivalent) 1
                      local à l'imagerie          récurrence d'un         mg/kg par voie IV toutes
                      cérébrale.                  événement de grade 3,   les 12 heures. -Envisager
                                                  arrêter définitivement  une nouvelle imagerie
                                                   le traitement.         cérébrale (TDM ou IRM)
                                                                          tous les 2 à 3 jours en
                                                                          présence d'une neurotoxici
                                                                          té persistante de grade
                                                                          ≥3. -Surveiller les
                                                                          patients lors de la dose
                                                                          suivante d'IMDYLLTRA si
                                                                          le médecin le juge
                                                                          nécessairec.
Grade 4               Score ICE de 0b (le         -Arrêter définitivemen  -Prise en charge en unité
                      patient ne peut être        t le traitement par     de soins intensifs.
                      réveillé et il est          IMDYLLTRA.              -Envisager une ventilation
                      incapable de se soumettre                            mécanique pour protéger
                      à l'évaluation du score                             les voies respiratoires.
                      ICE) et/ou stupeur ou                               -Corticostéroïdes à haute
                      coma et/ou crise                                    dose, p.ex. méthylpredniso
                      convulsive de longue                                loned 1000 mg/jour par
                      durée (> 5 minutes)                                 voie IV en doses
                      menaçant le pronostic                               fractionnées sur 3 jours.
                      vital ou convulsions                                -Envisager une nouvelle
                      cliniques répétitives ou                            imagerie cérébrale (TDM
                      visibles à l'EEG non                                ou IRM) tous les 2 à 3
                      entrecoupées d'un retour                            jours en présence d'une
                      aux valeurs initiales                               neurotoxicité persistante
                      et/ouœdème cérébral                                 de grade ≥3. -Traiter
                      diffus à l'imagerie                                 l'état de mal épileptique
                      neurologique, posture de                            convulsif selon les
                      décérébration ou de                                 lignes directrices de
                      décortication ou œdème                              l'établissement.
                      papillaire, paralysie du                            
                      nerf moteur oculaire                                
                      externe ou triade de                                
                      Cushing.                                            

a ICANS d'après le système de classification par grades de l'American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT) 2019.
b Si le patient peut être réveillé et qu'il est en mesure de se soumettre à l'évaluation du score d'encéphalopathie associée aux cellules effectrices de l'immunité (score ICE), l'évaluation portera sur les éléments suivants: orientation (orientation par rapport à l'année, au mois, à la ville, à l'hôpital = 4 points), désignation (désigner/nommer 3 objets, p.ex. une montre, un stylo, un bouton = 3 points), suivre des instructions (p.ex. "Montrez moi 2 doigts" ou "Fermez les yeux et tirez la langue" = 1 point), écriture (capacité à écrire une phrase standard = 1 point) et capacité de concentration (compter à rebours de dix en dix à partir de 100 = 1 point). Si le patient ne peut pas être réveillé et n'est pas en mesure de se soumettre à l'évaluation ICE (ICANS de grade 4) = 0 point.
c Voir le tableau 3 pour les recommandations concernant la reprise du traitement par IMDYLLTRA après un report de dose (rubrique "Posologie/Mode d'emploi" ).
d Arrêter progressivement les stéroïdes, conformément à la pratique courante.
Tableau 6. Interruptions recommandées du traitement par IMDYLLTRA pour la prise en charge de la neutropénie et d'autres effets indésirablesa,b

     Effets indésirables   Degré de sévéritéb                      Ajustement posologiquea
Neutropénie (voir     Grades 1 et 2                           Pas d'interruption du traitement
"Mises en garde et                                            nécessaire.
précautions" )                                                
Grade 3               -Interrompre le traitement par
                      IMDYLLTRA pendant au moins 3 jours et
                      jusqu'à amélioration de l'événement à
                      un grade ≤2, puis reprendre le
                      traitement par IMDYLLTRA. Envisager
                      un traitement par facteur de
                      croissance granulocytaire (G-CSF).
Grade 4               -Interrompre le traitement par
                      IMDYLLTRA pendant au moins 3 jours et
                      jusqu'à amélioration de l'événement à
                      un grade ≤2, puis reprendre le
                      traitement par IMDYLLTRA. -Si
                      l'événement dure > 7 jours ou si un
                      événement de grade 4 survient à
                      nouveau, arrêter définitivement le
                      traitement par IMDYLLTRA. Envisager
                      un traitement par facteur de
                      croissance granulocytaire (G-CSF).
Autres effets         Grade 3 ou 4                            Interrompre le traitement par
indésirables (voir                                            IMDYLLTRA jusqu'au retour à un grade
"Effets indésirables                                          ≤1 ou à la valeur initiale.  
" )                                                           Envisager l'arrêt définitif du
                                                              traitement si l'effet indésirable ne
                                                              disparaît pas en l'espace de 28
                                                              jours.   -Envisager l'arrêt définitif
                                                              du traitement en cas d'événements de
                                                              grade 4.

a Voir le tableau 3 pour les recommandations concernant la reprise du traitement par IMDYLLTRA après un report de dose (rubrique "Posologie/Mode d'emploi" ).
b Degré de sévérité selon les critères CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) du NCI (National Cancer Institute), version 5.0.
Mode d'administration
-La ligne de perfusion ayant servi pour la prémédication peut être utilisée pour administrer IMDYLLTRA. Elle doit être rincée entre l'administration des médicaments concomitants et celle d'IMDYLLTRA.
-Tout le contenu d'IMDYLLTRA est administré en perfusion intraveineuse de 1 heure à débit constant à l'aide d'une pompe à perfusion. La pompe à perfusion utilisée doit être programmable, verrouillable, sans élastomère et dotée d'une alarme (voir "Remarques particulières" ). Une fois la perfusion d'IMDYLLTRA terminée, la ligne de perfusion doit être rincée pendant 3 à 5 minutes avec une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 %.
Tableau 7. Informations sur l'administration d'IMDYLLTRA

  Durée de la perfusion de 250 ml de solution IV préparée  Débit de la perfusion (ml/heure)
1 heure                                                  250 ml/heure

-La tubulure intraveineuse est remplie de solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 % OU de solution d'IMDYLLTRA préparée.
-Les indications relatives au débit de la perfusion en fonction de la durée de la perfusion se trouvent dans le tableau 7.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Sur la base des résultats de la pharmacocinétique de population, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (voir "Pharmacocinétique" ). IMDYLLTRA n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Sur la base des résultats de la pharmacocinétique de population, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (voir "Pharmacocinétique" ). IMDYLLTRA n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère.
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité d'IMDYLLTRA chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont pas été établies.
Patients âgés
Parmi les 473 patients atteints de CPPC ayant reçu 10 mg d'IMDYLLTRA en monothérapie, 50,7 % étaient âgés de 65 ans ou plus et 11 % étaient âgés de 75 ans ou plus. Dans l'ensemble, les données des études cliniques ne font apparaître aucune différence en termes de pharmacocinétique, de sécurité et d'efficacité d'IMDYLLTRA entre les patients gériatriques (≥65 ans) et les patients plus jeunes. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients (voir "Composition" ).

Mises en garde et précautions

Syndrome de libération de cytokines (SLC)
L'administration d'IMDYLLTRA peut être associée à un SLC pouvant être grave ou menacer le pronostic vital. Les symptômes par lesquels peut se manifester un SLC sont notamment les suivants: fièvre, hypotension, hypoxie, fatigue, tachycardie, céphalées, frissons, nausées et vomissements. La majorité de ces événements n'ont pas entraîné l'arrêt du traitement par IMDYLLTRA lors des études cliniques.
IMDYLLTRA doit être administré dans un établissement de santé disposant de l'équipement nécessaire à la surveillance et au traitement d'un SLC. Il convient de s'assurer de la normovolémie des patients avant de commencer la perfusion. Pendant l'instauration du traitement par IMDYLLTRA, les patients doivent être étroitement surveillés à la recherche de signes et symptômes d'un SLC. Afin de réduire le plus possible le risque de SLC, il est important de commencer le traitement par IMDYLLTRA en respectant la dose initiale recommandée dans le tableau 1. Tout SLC doit être traité selon les recommandations énoncées dans le tableau 4.
Syndrome de neurotoxicité lié aux cellules effectrices de l'immunité (Immune Effector Cellassociated Neurotoxicity Syndrome, ICANS)
L'administration d'IMDYLLTRA peut être associée à un ICANS pouvant être grave ou menacer le pronostic vital. Un ICANS peut survenir jusqu'à plusieurs semaines après l'administration d'IMDYLLTRA. Les effets indésirables par lesquels peut se manifester un ICANS sont notamment les suivants: céphalées, encéphalopathie, confusion mentale, délire, convulsion, ataxie, neurotoxicité et tremblements. Pendant le traitement par IMDYLLTRA, les patients doivent être étroitement surveillés à la recherche de signes et symptômes d'un ICANS. Tout ICANS doit être traité selon les recommandations énoncées dans le tableau 5.
Cytopénie
L'administration d'IMDYLLTRA a été associée à des cytopénies, notamment à une neutropénie, une thrombopénie et une anémie. Des mesures de soutien impliquant l'utilisation de G-CSF sont recommandées en cas de neutropénie de grade 3 ou 4. Pendant le traitement par IMDYLLTRA, les patients doivent être étroitement surveillés à la recherche de signes et symptômes d'une neutropénie. Toute neutropénie doit être traitée selon les recommandations énoncées dans le tableau 6.
Une numérationformule sanguine complète doit être effectuée avant chaque administration d'IMDYLLTRA jusqu'au jour 15 du cycle 5 et y compris avant l'administration d'IMDYLLTRA au jour 1 de chaque cycle à partir du cycle 6. Si cela est cliniquement indiqué, des analyses plus fréquentes peuvent être nécessaires. L'administration du traitement devra être interrompue ou définitivement arrêtée selon le degré de sévérité.
Infections
L'administration de tarlatamab peut être associée à des infections graves, y compris à des infections menaçant le pronostic vital ou fatales. Les infections les plus fréquentes sont entre autres la pneumonie, l'infection des voies urinaires, la COVID 19, l'infection des voies aériennes supérieures, l'infection de l'appareil respiratoire, l'infection à Candida, la candidose orale et la rhinopharyngite.
Avant et pendant le traitement par tarlatamab, les patients doivent être surveillés à la recherche de signes ou symptômes d'infection. Toute infection doit être traitée selon les recommandations énoncées dans le tableau 6.
Hépatotoxicité
IMDYLLTRA peut provoquer des anomalies transitoires dans les résultats d'analyses biologiques du foie.
Les enzymes hépatiques et la bilirubinémie doivent être surveillées avant le traitement et avant chaque dose d'IMDYLLTRA ainsi que selon l'indication clinique. L'administration du traitement par IMDYLLTRA devra être interrompue ou définitivement arrêtée selon le degré de sévérité.
Hypersensibilité
Des réactions d'hypersensibilité, y compris des événements sévères rares, ont été rapportées chez des patients traités par IMDYLLTRA. Les signes cliniques et symptômes de l'hypersensibilité peuvent comprendre, entre autres, un rash et un bronchospasme. Pendant le traitement par IMDYLLTRA, les patients doivent être surveillés à la recherche de signes et symptômes d'une hypersensibilité et traités selon l'indication clinique. Selon le degré de sévérité de la réaction, une interruption ou un arrêt définitif du traitement par IMDYLLTRA devra être envisagé.
Femmes en âge de procréer
Chez les femmes en âge de procréer, un test de grossesse doit être réalisé avant de commencer le traitement par IMDYLLTRA (voir "Grossesse, Allaitement" ).
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par perfusion de 24 heures, c.àd. qu'il est essentiellement "sans sodium" .

Interactions

Aucune étude formelle d'interaction n'a été réalisée avec IMDYLLTRA. L'instauration du traitement par IMDYLLTRA entraîne la libération transitoire de cytokines, pouvant inhiber les enzymes CYP 450 et donner lieu à une augmentation de l'exposition aux substrats des enzymes CYP administrés de manière concomitante. Les patients recevant simultanément des substrats des enzymes CYP 450, en particulier s'il s'agit de médicaments à marge thérapeutique étroite, doivent faire l'objet d'une surveillance étroite afin de détecter toute survenue d'événements indésirables connus. Si nécessaire, la dose du médicament concomitant devra être ajustée.

Grossesse, allaitement

Femmes en âge de procréer
Chez les femmes en âge de procréer, un test de grossesse doit être réalisé avant de commencer le traitement par IMDYLLTRA.
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive efficace pendant le traitement par IMDYLLTRA et pendant 2 mois après la dernière dose du traitement.
Grossesse
Il n'existe pas de données concernant l'utilisation d'IMDYLLTRA chez la femme enceinte. Une étude réalisée chez la souris à l'aide de la molécule murine de substitution n'a mis en évidence aucun signe de toxicité embryofœtale (voir "Données précliniques" ). Le tarlatamab étant néanmoins, de par son mécanisme d'action, susceptible d'induire des lésions fœtales en cas d'administration chez la femme enceinte, IMDYLLTRA ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
Allaitement
On ne sait pas si le tarlatamab passe dans le lait maternel chez la femme ou s'il peut avoir des effets sur le nourrisson allaité. Dans la mesure où de nombreux médicaments, y compris des anticorps, peuvent être sécrétés dans le lait maternel, un risque pour les nouveaunés/nourrissons ne peut être exclu. Par conséquent, il est déconseillé d'allaiter pendant le traitement par IMDYLLTRA et pendant 2 mois après la dernière dose du traitement.
Fertilité
Il n'existe pas d'études cliniques évaluant les effets d'IMDYLLTRA sur la fertilité.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude sur les effets d'IMDYLLTRA sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a été effectuée. En raison de la survenue potentielle d'un ICANS et d'autres événements neurologiques associés après la perfusion d'IMDYLLTRA, il doit cependant être conseillé aux patients de s'abstenir de conduire ou d'exercer des professions ou activités à risque telles que la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines lourdes ou potentiellement dangereuses en cas de survenue de symptômes neurologiques, et ce jusqu'à leur disparition.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
La sécurité d'IMDYLLTRA a été étudiée chez 473 patients atteints d'un cancer du poumon à petites cellules (CPPC) métastatique ayant reçu 10 mg en monothérapie. La durée moyenne d'exposition à IMDYLLTRA était de 18 semaines (intervalle: 6 à 38 semaines).
Les effets indésirables les plus fréquents (≥15 %) sont les suivants: SLC (56,7 %), appétit diminué (36,4 %), fièvre (31,9 %), dysgueusie (31,3 %), constipation (30,4 %), anémie (30,0 %), fatigue (29,8 %), nausées (24,9 %), asthénie (19,0 %), neutropénie (16,9 %), hyponatrémie (16,7 %), céphalées (16,3 %), lymphopénie (15,6 %).
Résumé des effets indésirables sous forme de tableau
Les effets indésirables rapportés lors des études cliniques sur IMDYLLTRA sont décrits dans le tableau 8 cidessous.
Les fréquences sont indiquées par catégorie MedDRA: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à < 1/10), occasionnel (≥1/1000 à < 1/100), rare (≥1/10 000 à < 1/1000) ou très rare (< 1/10 000). Dans chaque classe de systèmes d'organes, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de sévérité.
Tableau 8. Effets indésirables rapportés sous IMDYLLTRA 10 mg lors des études cliniques poolées

                                     Classe de systèmes d'organes    Effet indésirable         Tous grades confondu  Grade ≥3
MedDRA                                                    s                     
Affections hématologiques et    Anémie                    Très fréquent (30,0   Fréquent
du système lymphatique                                    %)                    
Neutropéniea,c                  Très fréquent (16,9 %)    Fréquent
Lymphopénieb                    Très fréquent (15,6 %)    Très fréquent (10,6
                                                          %)
Thrombopénie                    Fréquent                  Occasionnel
Leucopénie                      Fréquent                  Occasionnel
Affections gastro-intestinales  Constipation              Très fréquent (30,4   Occasionnel
                                                          %)                    
Nausées                         Très fréquent (24,9 %)    Occasionnel
Vomissements                    Très fréquent (14,2 %)    Occasionnel
Troubles généraux et            Fièvre                    Très fréquent (31,9   Occasionnel
anomalies au site d'administra                            %)                    
tion                                                                            
Fatigue                         Très fréquent (29,8 %)    Fréquent
Asthénie                        Très fréquent (19,0 %)    Fréquent
Frissons                        Fréquent                  Très rare*
Affections du système           Syndrome de libération    Très fréquent (56,7   Fréquent
immunitaire                     de cytokinesc             %)                    
Investigations                  Poids diminué             Très fréquent (14,8   Fréquent
                                                          %)                    
Alanine aminotransférase        Très fréquent (10,4 %)    Fréquent
augmentée                                                 
Aspartate aminotransférase      Fréquent                  Fréquent
augmentée                                                 
Numération des leucocytes       Fréquent                  Fréquent
diminuée                                                  
Troubles du métabolisme et de   Appétit diminué           Très fréquent (36,4   Fréquent
la nutrition                                              %)                    
Hyponatrémie                    Très fréquent (16,7 %)    Fréquent
Hypokaliémie                    Très fréquent (10,4 %)    Fréquent
Hypomagnésémie                  Fréquent                  Occasionnel
Affections musculosquelettique  Myalgie                   Fréquent              Très rare*
s et du tissu conjonctif                                                        
Affections du système nerveux   Dysgueusie                Très fréquent (31,3   Très rare*
                                                          %)                    
Céphalées                       Très fréquent (16,3 %)    Très rare*
Sensation vertigineuse          Fréquent                  Très rare*
Syndrome de neurotoxicité lié   Fréquent                  Occasionnel
aux cellules effectrices de                               
l'immunitéc                                               
Tremblements                    Fréquent                  Très rare*
Neurotoxicité                   Occasionnel               Très rare*
Convulsion                      Occasionnel               Occasionnel
Ataxie                          Occasionnel               Occasionnel
Encéphalopathie                 Occasionnel               Occasionnel
Affections psychiatriques       État confusionnel         Fréquent              Occasionnel
Délire                          Fréquent                  Occasionnel
Affections respiratoires,       Dyspnée                   Très fréquent (11,0   Fréquent
thoraciques et médiastinales                              %)                    
Affections de la peau et du     Prurit                    Très fréquent (10,4   Occasionnel
tissu sous-cutané                                         %)                    
Rash                            Fréquent                  Occasionnel

* Aucun effet indésirable de grade ≥3 n'a été rapporté.
a Comprend les neutrophiles diminués.
b Comprend la numération de lymphocytes diminuée.
c Des informations complémentaires sont disponibles sous "Description d'effets indésirables sélectionnés" .
Description d'effets indésirables sélectionnés
Syndrome de libération de cytokines (SLC)
Dans les études cliniques avec données de sécurité poolées de 473 patients atteints d'un CPPC ayant reçu une dose de 10 mg d'IMDYLLTRA dans le cadre des études DeLLphi- 300, DeLLphi- 301 et DeLLphi- 304, un SLC est survenu chez 56,7 % des patients, avec des événements de grade 1 chez 39,3 % des patients, de grade 2 chez 15,4 % des patients, de grade 3 chez 1,7 % des patients et de grade 4 chez 0,2 % des patients. Des événements graves de SLC ont été rapportés chez 19,7 % des patients. Après la première dose d'IMDYLLTRA, un SLC est survenu chez 41,4 % des patients et un SLC tous grades confondus a été observé chez 34 % des patients après la deuxième dose. La plupart des événements de SLC sont survenus après les deux premières doses. Chez 8,5 % des patients, le SLC est survenu après la troisième dose ou plus tard. Un SLC de grade ≥2 est survenu chez 13,7 % des patients après la perfusion du jour 1. Un SLC de grade ≥2 est survenu chez 4,4 % des patients après la perfusion du jour 8. La durée médiane entre la dernière dose d'IMDYLLTRA administrée et la survenue d'un SLC était de 15,9 heures (intervalle: 9 à 26,5 heures).
Parmi les patients ayant reçu 10 mg d'IMDYLLTRA dans le cadre de l'étude DeLLphi- 304 (n = 252), 56,3 % ont présenté un SLC, dont 42,5 % de grade 1, 12,7 % de grade 2 et 1,2 % de grade 3. Aucun patient n'a présenté d'événements de grade 4 ou 5. Chez la plupart des patients, le SLC est survenu après les deux premières doses d'IMDYLLTRA; chez 6,3 % des patients, il est survenu après la troisième dose ou plus tard. Un SLC de grade ≥2 est survenu chez 11,5 % des patients après la perfusion du jour 1. Un SLC de grade ≥2 est survenu chez 4,8 % des patients après la perfusion du jour 8. Concernant les événements qui ont évolué d'un grade 1 à un grade 2 ou supérieur, la durée médiane de progression du grade 1 au grade 2 était de 22,3 heures (intervalle: 6,5 à 40,1 heures).
ICANS
Dans les études cliniques avec données de sécurité poolées de 473 patients atteints d'un CPPC ayant reçu une dose de 10 mg d'IMDYLLTRA dans le cadre des études DeLLphi- 300, DeLLphi- 301 et DeLLphi- 304, un ICANS a été rapporté chez 4,7 % des patients. La durée médiane entre la première dose d'IMDYLLTRA administrée et la survenue d'un ICANS était de 9,0 jours (intervalle: 2 à 13 jours). Le délai médian jusqu'à la résolution de l'ICANS était de 4 jours (intervalle: 2 à 8 jours).
Cytopénie
IMDYLLTRA peut provoquer des cytopénies, y compris une neutropénie, une thrombopénie et une anémie.
Selon les données de laboratoire dans la population de sécurité poolée (voir "Effets indésirables" ), une diminution du nombre de neutrophiles est survenue chez 16 % des patients, dont une diminution de grade 3 ou 4 chez 9 % des patients. Le délai médian avant la survenue d'une diminution du nombre de neutrophiles de grade 3 ou 4 était de 41 jours (intervalle: 2 à 306 jours). Une diminution de la numération plaquettaire est survenue chez 30 % des patients, dont une diminution de grade 3 ou 4 chez 2,2 % des patients. Le délai médian avant la diminution de la numération plaquettaire de grade 3 ou 4 était de 67 jours (intervalle: 3 à 420 jours). Une diminution du taux d'hémoglobine s'est produite chez 56 % des patients, dont une diminution de grade 3 ou 4 chez 4,7 % des patients.
Une neutropénie fébrile a été rapportée comme événement indésirable chez 1,5 % des patients traités par IMDYLLTRA.
Infections
IMDYLLTRA peut provoquer des infections graves, y compris des infections menaçant le pronostic vital ou pouvant être fatales.
Dans la population de sécurité poolée (voir "Effets indésirables" ), des infections, dont des infections opportunistes, sont survenues chez 43 % des patients traités par IMDYLLTRA, dont des infections de grade 3 ou 4 chez 14 % des patients. Les infections les plus fréquentes étaient la pneumonie (11 %), l'infection des voies urinaires (9 %), la COVID 19 (6 %), l'infection des voies aériennes supérieures (4,7 %), l'infection de l'appareil respiratoire (4 %), l'infection à Candida (2,1 %), la candidose orale (2,1 %) et la rhinopharyngite (2,1 %).
Avant et pendant le traitement par IMDYLLTRA, les patients doivent être surveillés afin de détecter tout signe ou symptôme d'infection et traités selon l'indication clinique. L'administration d'IMDYLLTRA devra être interrompue ou définitivement arrêtée selon le degré de sévérité.
Hépatotoxicité
IMDYLLTRA peut provoquer une hépatotoxicité.
Selon les données de laboratoire de la population de sécurité poolée (voir "Effets indésirables" ), une élévation de l'ALAT est survenue chez 39 % des patients traités par IMDYLLTRA, dont une augmentation de grade 3 ou 4 chez 2,5 % des patients. Une élévation de l'ASAT est survenue chez 43 % des patients, dont une élévation de grade 3 ou 4 chez 3,2 % des patients. Une élévation de la bilirubinémie est survenue chez 16 % des patients, dont une élévation de grade 3 ou 4 chez 1,3 % des patients (voir "Effets indésirables" ). Une élévation des enzymes hépatiques peut survenir en association avec un SLC ou indépendamment de celuici.
Les enzymes hépatiques et la bilirubinémie doivent être surveillées avant le traitement par IMDYLLTRA et selon l'indication clinique. L'administration du traitement par IMDYLLTRA devra être interrompue ou définitivement arrêtée selon le degré de sévérité.
Immunogénicité
L'incidence d'anticorps antimédicaments observée dépend dans une large mesure de la sensibilité et de la spécificité du test. Les différences entre les méthodes de test ne permettent pas d'établir une comparaison probante entre l'incidence des anticorps antimédicament observée dans les études décrites cidessous et celle observée dans d'autres études, y compris celles portant sur le tarlatamab ou d'autres activateurs de lymphocytes T ciblant le DLL3. Chez les patients ayant reçu la dose de 10 mg, l'incidence des anticorps dirigés contre le tarlatamab était de 7,7 % (34/444) dans les études DeLLphi- 300, DeLLphi- 301 et DeLLphi- 304. Dans les études DeLLphi- 301 et DeLLphi- 304, dans lesquelles le test de neutralisation a été utilisé, 7,5 % (27/359) des patients ont développé des anticorps antitarlatamab, dont 3,1 % (11/359) ont développé des anticorps neutralisants antitarlatamab. Un statut positif de liaison des anticorps antitarlatamab n'a eu aucune incidence cliniquement significative sur l'efficacité, la sécurité et la pharmacocinétique.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéficerisque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Aucune expérience clinique de surdosage n'a été rapportée avec IMDYLLTRA. Des doses allant jusqu'à 100 mg toutes les deux semaines et 200 mg toutes les trois semaines ont été administrées dans le cadre des études cliniques. En cas de surdosage, le patient doit bénéficier d'un traitement symptomatique et des mesures de soutien doivent être instaurées si nécessaire.

Propriétés/Effets

Code ATC
L01FX33
Mécanisme d'action
Le tarlatamab est un activateur bispécifique de lymphocytes T CD3 ciblant le DLL3, qui se lie au DLL3 à la surface des cellules tumorales, ainsi qu'au CD3 à la surface des lymphocytes T. La liaison du tarlatamab aux lymphocytes T et aux cellules tumorales exprimant le DLL3 déclenche l'activation des lymphocytes T, la production de cytokines proinflammatoires et la libération de protéines cytotoxiques, ce qui entraîne la lyse redirigée des cellules tumorales.
Pharmacodynamique
Après une perfusion unique de tarlatamab, la réponse pharmacodynamique se caractérisait par une redistribution et une activation des lymphocytes T et une augmentation transitoire des cytokines. La redistribution des lymphocytes T périphériques (c'estàdire l'adhésion des lymphocytes T à l'endothélium des vaisseaux sanguins et/ou leur migration vers les tissus) s'est produite dans les 24 heures après l'administration de la première dose de 1 mg de tarlatamab au jour 1. Chez la majorité des patients, le nombre de lymphocytes T a d'abord diminué dans les 6 heures suivant la perfusion pour revenir ensuite aux valeurs initiales avant la perfusion suivante au jour 8.
Une augmentation transitoire des taux sériques des cytokines IL -2, IL -6, IL -8, IL -10, IFN γ et TNF α a été observée après l'administration de la première dose de 1 mg de tarlatamab au jour 1. Les taux de cytokines ont atteint leur pic au cours des 2 premiers jours suivant le début de la perfusion de tarlatamab et sont généralement revenus à leurs valeurs initiales avant la perfusion suivante au jour 8. Au cours des traitements suivants, une augmentation des cytokines a été observée chez moins de patients et avec une intensité moindre par rapport à la perfusion initiale du jour 1.
Efficacité clinique
Étude DeLLphi- 304
L'efficacité d'IMDYLLTRA a été démontrée chez des patients dans le cadre d'une étude de phase III ouverte, multicentrique et randomisée (étude DeLLphi- 304). Les patients éligibles devaient présenter un CPPC ayant progressé après une chimiothérapie à base de platine. Dans les régions où le traitement standard (SOC) du CPPC de stade étendu prévoyait un traitement systémique de première ligne par une chimiothérapie à base de platine en association avec des inhibiteurs de PD- L1, le traitement par inhibiteurs de PD- L1 intégré au traitement systémique de première ligne devait avoir échoué ou un traitement par inhibiteurs de PD- L1 devait ne pas être envisageable pour ces patients. De plus, les patients devaient présenter un indice de performance ECOG de 0 à 1 et au moins une lésion mesurable selon les critères RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors). Les patients présentant des métastases cérébrales symptomatiques ou une immunodéficience active étaient exclus de l'étude.
Au total, 509 patients atteints de CPPC préalablement traités par chimiothérapie à base de platine ont été inclus et randomisés selon un rapport de 1:1 soit dans le groupe IMDYLLTRA, soit dans le groupe de chimiothérapie standard (SOC). 254 patients ont été randomisés dans le groupe IMDYLLTRA et ont reçu une dose initiale de 1 mg au jour 1, suivie de 10 mg aux jours 8 et 15, puis toutes les 2 semaines jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable. Les chimiothérapies standard (SOC) comprenaient le topotécan, la lurbinectédine ou l'amrubicine. La randomisation a été stratifiée en fonction de l'exposition antérieure aux inhibiteurs de PD- L1 (oui versus non), du statut de sensibilité au platine (intervalle sans chimiothérapie ≥180 jours, < 180 à ≥90 jours ou < 90 jours), des antécédents ou de la présence de métastases cérébrales (oui versus non) et du traitement standard (topotécan/amrubicine versus lurbinectédine). Le traitement a été poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable. Au cours des 48 premières semaines, les tumeurs ont été évaluées toutes les 6 semaines, puis toutes les 12 semaines.
À l'inclusion, la population de l'étude présentait les caractéristiques démographiques et cliniques suivantes: âge médian de 65 ans (intervalle: 20 à 86 ans); 52,1 % étaient âgés de 65 ans ou plus; 69 % étaient de sexe masculin; 57,2 % étaient caucasiens et 40,1 % d'origine asiatique; 32 % présentaient un indice de performance ECOG (ECOG-PS) de 0 et 67,2 % un ECOG-PS de 1; à l'inclusion, 91 % des patients présentaient une maladie métastatique, 44,8 % des métastases cérébrales et 35,2 % des métastases hépatiques. 68,8 % des patients étaient d'anciens fumeurs; 20,6 % étaient actuellement fumeurs et 10,6 % n'avaient jamais fumé. Tous les patients avaient déjà reçu au moins une chimiothérapie à base de platine (intervalle de 1 à 3 lignes de traitement); 70,7 % avaient déjà reçu un traitement par inhibiteurs de PD- L1; 223 patients (43,8 %) ont présenté un intervalle sans chimiothérapie < 90 jours après la fin du traitement de première ligne à base de platine, tandis que l'intervalle sans chimiothérapie était ≥90 jours chez 286 patients (56,2 %).
Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la survie globale (SG). Les critères d'efficacité secondaires clés comprenaient la survie sans progression (SSP), évaluée par le médecin investigateur selon les critères RECIST v1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), ainsi que certains résultats rapportés par les patients. Les autres critères d'évaluation étaient le taux de réponse global (TRG) et la durée de la réponse (DR), évalués par le médecin investigateur selon les critères RECIST 1.1.
Les patients ont suivi en médiane 5 cycles de traitement par IMDYLLTRA (intervalle de 1 à 19 cycles) et en médiane 4 cycles de traitement standard (intervalle de 1 à 21 cycles).
L'étude a montré une amélioration statistiquement significative et cliniquement pertinente de la survie globale, avec un hazard ratio (HR) stratifié = 0,60 (IC à 95 %: 0,47; 0,77), le risque de décès chez les patients du groupe IMDYLLTRA étant réduit de 40 % par rapport au groupe recevant le traitement standard lors de l'analyse intermédiaire prédéfinie. Lors de cette analyse, 263 événements ont été observés. L'étude a également montré une amélioration statistiquement significative et cliniquement pertinente de la SSP, HR = 0,72 (IC à 95 %: 0,59; 0,88), ce qui a conduit à une réduction de 28 % du risque de progression de la maladie ou de décès chez les patients du groupe IMDYLLTRA par rapport au groupe recevant le traitement standard. Les résultats d'efficacité sont résumés dans le tableau 9.
Tableau 9. Résultats d'efficacité chez les patients atteints d'un CPPC dans l'étude DeLLphi- 304

                   Critères d'évaluation de l'efficacité                  IMDYLLTRA (N = 254)   Traitement standard
                                                                             (N = 255)
Survie globale (SG)
Décès (%)                                              111 (43,7)            152 (59,6)
Médianea en mois (IC à 95 %)                           13,6 (11,1; NE)       8,3 (7,0; 10,2)
Hazard Ratiob (IC à 95 %)                              0,60 (0,47; 0,77)
Valeur de p (test du log-rank stratifié)               < 0,001
Survie sans progression (SSP)c
Événements (%)                                         191 (75,2)            205 (80,4)
Médianea en mois (IC à 95 %)                           4,2 (3,0; 4,4)        3,2 (2,9; 4,2)
Hazard Ratiob (IC à 95 %)                              0,72 (0,59; 0,88)
Valeur de p (test du log-rank stratifié)               < 0,001
Taux de réponse global (TRG)c
TRG, % (IC à 95 %)                                     35,0 (29,2; 41,3)     20,4 (15,6; 25,9)
Réponse complète, n (%)                                3 (1,2)               0 (0,0)
Réponse partielle, n (%)                               86 (33,9)             52 (20,4)
Durée de la réponse (DR)c
Médianea en mois (IC à 95 %) Min., max. (+ pour les    6,9 (4,5; 12,4)       5,5 (4,2; 5,7) 1,3+;
valeurs censurées)                                     1,9; 15,3+            12,5+
Répondeurs avec une durée de ≥6 moisd, %               46,1                  26,9
Répondeurs avec une durée de ≥12 moisd, %              13,5                  1,9

a Estimée selon la méthode de Kaplan-Meier.
b Hazard Ratio basé sur le modèle de régression de Cox stratifié à risques proportionnels.
c SSP, TRG, DR basés sur l'évaluation du médecin investigateur selon les critères RECIST 1.1.
d Sur la base de la durée de réponse observée.
+ Indique une réponse durable. Au moment de l'analyse, 47 % (42/89) des répondeurs randomisés dans le groupe IMDYLLTRA et 15 % (8/52) des répondeurs randomisés dans le groupe de traitement standard présentaient une réponse durable.
109 patients du groupe tarlatamab et 114 patients du groupe de traitement standard présentaient, à l'inclusion, un intervalle sans chimiothérapie (chemotherapyfree interval, CFI) < 90 jours. Le hazard ratio pour la SG était de 0,6 (IC à 95 %: 0,43; 0,84) avec une SG médiane de 10,9 mois (IC à 95 %: 8,7; 12,3) et de 6,4 mois (IC à 95 %: 5,0; 7,9) respectivement dans le groupe tarlatamab et le groupe SOC.
145 patients du groupe tarlatamab et 141 patients du groupe de traitement standard présentaient, à l'inclusion, un intervalle sans chimiothérapie ≥90 jours. Le hazard ratio pour la SG était de 0,65 (IC à 95 %: 0,45; 0,93) avec une SG médiane de 17,1 mois (IC à 95 %: 13,6; NE) et de 10,6 mois (IC à 95 %: 8,7; NE) respectivement dans le groupe tarlatamab et le groupe SOC.
Évaluation du traitement du point de vue des patients
Les résultats rapportés par les patients ont été recueillis à l'aide du questionnaire sur la qualité de vie de l'Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer (European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life, EORTC QLQ-C30) et de son module consacré au cancer du poumon (EORTC QLQ-LC13). Les taux d'observance dans les groupes étaient comparables et se sont maintenus audessus de 69 % pendant les 18 semaines suivant l'inclusion.
Le tarlatamab a montré des améliorations statistiquement significatives en matière de dyspnée et de toux. Les résultats dérivés de l'EORTC QLQ-C30 et de l'EORTC QLQ-LC13 pour la dyspnée ont montré à la semaine 18 une différence moyenne de -9,14 (IC à 95 %: -12,64 à -5,64; p < 0,001) en faveur du tarlatamab chez les patients ayant répondu à au moins un item du questionnaire à la semaine 18 (N = 118, 46,6 % sous tarlatamab et N = 88, 34,5 % sous chimiothérapie standard). Une amélioration de la toux a été observée chez 16,1 % des patients traités par tarlatamab, contre 9,0 % des patients ayant reçu la chimiothérapie standard (Odds Ratio [OR] 2,04; IC à 95 %: 1,17 à 3,55; p = 0,012).
Étude DeLLphi- 301
L'efficacité d'IMDYLLTRA a été évaluée chez des patients dans le cadre de l'étude DeLLphi- 301, une étude de phase II, ouverte et multicentrique. Les patients éligibles devaient présenter un CPPC de stade avancé avec progression de la maladie après un traitement antérieur, y compris une chimiothérapie à base de platine, un indice de performance ECOG de 0 à 1 et au moins une lésion mesurable selon les critères RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors). Les patients présentant des métastases cérébrales symptomatiques, une pneumopathie interstitielle diffuse ou une pneumopathie inflammatoire non infectieuse avérée ainsi qu'une immunodéficience active, étaient exclus de l'étude.
Dans la partie 1 de l'étude DeLLphi- 301 portant sur la comparaison des doses, 176 patients ont été randomisés selon un rapport de 1:1 et ont reçu soit 10 mg de tarlatamab, soit 100 mg de tarlatamab (sous forme de perfusion intraveineuse [IV] de 60 minutes). Lors de l'analyse intermédiaire prédéfinie, les données de 30 patients par groupe ont été utilisées pour déterminer la dose retenue pour la partie 2. La partie 2 était une phase d'expansion de la dose qui a inclus 100 patients (parties 1 et 2 combinées) à la dose retenue de 10 mg. Au total, 99 patients ont reçu 10 mg de tarlatamab par voie intraveineuse toutes les 2 semaines dans les parties 1 et 2 (combinées). Le traitement a été poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable. Au cours des 48 premières semaines, les tumeurs ont été évaluées toutes les 6 semaines, puis toutes les 12 semaines.
Les principaux critères d'efficacité étaient le taux de réponse global (TRG) et la durée de la réponse (DR), selon une évaluation centrale indépendante en aveugle (Blinded Independent Central Review, BICR) sur la base des critères RECIST 1.1.
Chez les patients ayant reçu 10 mg de tarlatamab, la population de l'étude présentait, à l'inclusion, les caractéristiques démographiques et cliniques suivantes: âge médian de 64 ans (intervalle: 35 à 82 ans); 48,5 % étaient âgés de 65 ans ou plus; 71,7 % étaient de sexe masculin; 57,6 % étaient caucasiens et 41,4 % d'origine asiatique; 26,3 % présentaient un indice de performance ECOG de 0 et 73,7 % un indice de performance ECOG de 1; 98 % présentaient une maladie métastatique et 22,2 % avaient des antécédents de métastases cérébrales. 100 % des patients avaient déjà reçu un traitement à base de platine, 20,2 % avaient déjà reçu un traitement par topotécan, 69,7 % un traitement par inhibiteurs de PD- L1, 8,1 % n'avaient jamais fumé, 73,7 % étaient d'anciens fumeurs et 18,2 % étaient actuellement fumeurs. Le délai avant progression était < 90 jours chez 27/69 (39,1 %) des participants et ≥90 jours chez 42/69 (60,9 %) des participants.
Le TRG et la DR étaient généralement comparables à ceux de la population totale dans les sousgroupes présentant un délai avant progression < 90 jours ou ≥90 jours après le traitement de première ligne à base de platine. Les résultats d'efficacité sont résumés dans le tableau 10.
Tableau 10. Résultats d'efficacité chez les patients atteints d'un CPPC sous IMDYLLTRA 10 mg dans l'étude DeLLphi- 301

          Critères d'évaluation de l'efficacité      IMDYLLTRA (N = 99)
Taux de réponse global (TRG)f
TRG, % (IC à 95 %)a                        41 (32; 52)
Réponse complète, n (%)                    1 (1)
Réponse partielle, n (%)                   40 (40)
Durée de la réponse (DR)a, f
Médianeb, mois (intervalle)                9,7 (5,9; NE)
Répondeurs avec une durée de ≥6 moisc, %   66
Répondeurs avec une durée de ≥9 moisd, %   49
Répondeurs avec une durée de ≥12 moise, %  39

a Résultat d'une évaluation centralisée, indépendante et en aveugle, IC = intervalle de confiance
b Médiane estimée selon la méthode de Kaplan-Meier.
c Proportion observée de répondeurs audelà du délai repère de 6 mois.
d Proportion observée de répondeurs audelà du délai repère de 9 mois.
e Proportion observée de répondeurs audelà du délai repère de 12 mois.
f DR basée sur la date de clôture des données fixée au 12 janvier 2024.

Pharmacocinétique

La concentration sérique maximale (Cmax), les concentrations sériques résiduelles (Ctrough) et l'aire sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps à l'état d'équilibre (ASCtau) du tarlatamab ont augmenté de manière proportionnelle à la dose dans la plage posologique étudiée, comprise entre 1 mg et 100 mg toutes les 2 semaines (soit 10 fois la dose recommandée). Les concentrations plasmatiques approximatives à l'état d'équilibre du tarlatamab ont été atteintes au jour 15.
Distribution
La valeur moyenne (CV%) du volume de distribution à l'état d'équilibre, basée sur des paramètres individuels, est de 8,53 L (33,3 %).
Métabolisme
La voie métabolique du tarlatamab n'a pas été déterminée. Comme les autres protéines thérapeutiques, il est vraisemblable que le tarlatamab soit dégradé en petits peptides et acides aminés par des mécanismes cataboliques.
Élimination
Chez les participants atteints d'un CPPC, la clairance systémique estimée (% de variabilité interindividuelle) était de 0,728 L/jour (34 %), et la demivie d'élimination terminale était d'environ 10,6 jours.
Cinétique pour certains groupes de patients
Aucune différence cliniquement significative n'a été observée concernant la pharmacocinétique du tarlatamab en fonction de l'âge (20 à 86 ans), du poids corporel (35 à 149 kg), du sexe, de l'origine ethnique (68 % de sujets caucasiens et 27 % d'origine asiatique), d'une insuffisance rénale légère ou modérée (DFGe de 30 à < 90 ml/min) ou d'une insuffisance hépatique légère (bilirubine totale ≤ limite supérieure de la normale [LSN] et ASAT > LSN).
Les effets d'une insuffisance rénale sévère (DFGe de 15 à < 30 ml/min), d'une insuffisance rénale terminale (DFGe < 15 ml/min) ou d'une insuffisance hépatique modérée à sévère (bilirubine totale > 1,5 × LSN et toute valeur d'ASAT) sur la pharmacocinétique du tarlatamab ne sont pas connus.

Données précliniques

Carcinogénicité et génotoxicité
Aucune étude portant sur la carcinogénicité ou la génotoxicité du tarlatamab n'a été réalisée.
Toxicité pour la reproduction et le développement
En raison de son mécanisme d'action, le tarlatamab peut induire des lésions fœtales en cas d'administration pendant la grossesse. Dans une étude sur le développement embryofœtal chez la souris, aucun effet de la molécule murine de substitution du tarlatamab, désignée sous le nom de muS757, n'a été observé sur les paramètres maternels, y compris concernant le poids corporel moyen maternel ou la prise de poids corporel maternelle. De plus, il n'y a eu aucune observation macroscopique liée au muS757 ni aucun effet sur les paramètres ovariens, utérins ou concernant la progéniture, quel que soit le niveau de dose, et l'administration de muS757 n'a pas entraîné de malformations ou d'altérations fœtales externes, viscérales ou squelettiques.
Aucune étude n'a été réalisée concernant les effets du tarlatamab sur la fertilité.

Remarques particulières

Incompatibilités
Aucune incompatibilité n'est connue.
Stabilité
Flacons non ouverts:
Les flacons d'IMDYLLTRA et de solution stabilisatrice ne doivent pas être utilisés audelà de la date figurant après la mention "EXP" sur le récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Les flacons d'IMDYLLTRA et de solution stabilisatrice doivent être conservés dans l'emballage d'origine, au réfrigérateur à une température comprise entre 2 °C et 8 °C et à l'abri de la lumière, jusqu'au moment de leur utilisation. Ne pas congeler.
Conserver les flacons de poudre lyophilisée IMDYLLTRA et de solution stabilisatrice 24 heures au maximum à température ambiante, dans l'emballage d'origine afin de protéger le contenu de la lumière.
La durée de conservation de la poche préparée contenant la solution pour perfusion IMDYLLTRA est indiquée dans le tableau 11.
Tableau 11. Durée de conservation maximale

                                              Température ambiante     Réfrigéré 2 °C à 8 °C à
                                            20 °C à 25 °C            l'abri de la lumière
Poche préparée contenant la solution pour   8 heuresa                7 joursa
perfusion IMDYLLTRA                                                  

a La durée de conservation correspond à la durée totale autorisée entre le moment de la reconstitution du flacon et la fin de l'administration. Une fois la poche de perfusion sortie du réfrigérateur, la laisser revenir à température ambiante et terminer l'administration de la solution pour perfusion IMDYLLTRA diluée dans un délai de 8 heures (temps de préparation et de perfusion compris).
Si la poche de perfusion contenant la solution pour perfusion IMDYLLTRA n'est pas administrée dans les délais indiqués pour la température correspondante, elle doit être jetée. Elle ne doit pas être remise au réfrigérateur.
Remarques concernant la manipulation
Préparation aseptique
IMDYLLTRA ne contient pas d'agents conservateurs antimicrobiens. Par conséquent, si la durée de conservation après ouverture doit dépasser 24 heures, la préparation de la solution pour perfusion doit être effectuée dans le respect de techniques aseptiques validées. Reconstituer IMDYLLTRA avec de l'eau pour préparations injectables.
Ne pas utiliser la solution stabilisatrice IV pour reconstituer IMDYLLTRA. La solution stabilisatrice pour perfusion intraveineuse est utilisée pour enduire la poche de perfusion avant d'y ajouter la solution d'IMDYLLTRA reconstituée, afin d'empêcher l'adsorption d'IMDYLLTRA par la poche et la tubulure de perfusion.
Tableau 12. Quantité d'eau pour préparations injectables nécessaire pour la reconstitution d'IMDYLLTRAa

   Dosage du flacon      Quantité d'eau pour préparations injectables nécessaire   Concentration
d'IMDYLLTRA (mg)      pour la reconstitution d'IMDYLLTRA (ml)                   finale (mg/ml)
1 mg                  1,3 ml                                                    0,9 mg/ml
10 mg                 4,4 ml                                                    2,4 mg/ml

a Chaque flacon contient un surplus afin de permettre, après reconstitution, le prélèvement de 1,1 ml (flacon de 1 mg) ou de 4,2 ml (flacon de 10 mg) et d'assurer ainsi l'administration à la concentration indiquée pour le dosage figurant sur le flacon.
a.Transférer la quantité d'eau pour préparations injectables nécessaire (voir tableau 12) dans le flacon d'IMDYLLTRA afin d'obtenir une concentration finale d'IMDYLLTRA de 0,9 mg/ml (flacon de 1 mg) ou de 2,4 mg/ml (flacon de 10 mg). Ajouter l'eau pour préparations injectables en dirigeant le jet contre la paroi du flacon et non directement contre la poudre lyophilisée.• Ne pas utiliser la solution stabilisatrice IV pour reconstituer la solution d'IMDYLLTRA.
b.Faire tournoyer doucement le contenu. Ne pas secouer.
c.Inspecter la solution. Elle doit être limpide à légèrement opalescente et incolore à légèrement jaunâtre. Ne pas utiliser la solution si elle est trouble ou contient des particules.
Préparation de la solution pour perfusion
Tableau 13. Instructions de préparation d'une perfusion de 1 heure

   Dosage du flacon      Dose d'IMDYLLTRA      Volume de solution    Volume de solution    Volume de solution
d'IMDYLLTRA (mg)a     (mg)                  NaCl à 0,9 % à        stabilisatrice IV à   IMDYLLTRA reconstitu
                                            prélever dans la      ajouter dans la       ée à ajouter dans
                                            poche de perfusion    poche de perfusion    la poche de perfusio
                                            (ml)                  (ml)                  n (ml)
1                     1                     14                    13                    1,1
10                    10                    17                    13                    4,2

a Les concentrations finales des flacons pour les différents dosages ne sont PAS identiques après reconstitution.
Prélever la solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 %
-Prélever le volume requis dans une poche de perfusion préremplie contenant 250 ml de solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 %. Voir tableau 13. Ne pas tenir compte d'un éventuel surplus que pourrait contenir la poche de perfusion.
Ajouter la solution stabilisatrice IV
-Transférer 13 ml de solution stabilisatrice dans la poche de perfusion contenant la solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 %.
-Mélanger délicatement le contenu de la poche pour éviter la formation de mousse. Ne pas secouer.
Ajouter la solution IMDYLLTRA reconstituée
-Transférer le volume requis de solution IMDYLLTRA reconstituée dans la poche de perfusion stabilisée contenant la solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 % et la solution stabilisatrice. Voir tableau 13.
-Mélanger délicatement le contenu de la poche pour éviter la formation de mousse. Ne pas secouer.
Retirer l'air qui se trouve à l'intérieur de la poche de perfusion
-À l'aide d'une seringue vide, retirer l'air qui se trouve dans la poche de perfusion pour éviter la formation de mousse.
-Remplir la tubulure de perfusion avec uniquement de la solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 % OU avec de la solution IMDYLLTRA préparée.
Remarques complémentaires
Informations concernant la compatibilité des matériaux
-Les poches de perfusion en éthylèneacétate de vinyle (EVA), en polyoléfine et en polychlorure de vinyle (PVC) se sont révélées compatibles avec le tarlatamab dans les conditions d'administration spécifiées.
-Les tubulures et cathéters de perfusion en polyoléfine, PVC et polyuréthane se sont révélés compatibles avec le tarlatamab dans les conditions d'administration spécifiées.
-L'utilisation d'un dispositif de transfert en système clos (Closed System Transfer Device, CSTD) n'est pas recommandée en raison du risque d'erreurs médicamenteuses. Amgen n'a pas réalisé de tests pour évaluer la compatibilité d'IMDYLLTRA avec les adaptateurs pour flacons des dispositifs de transfert de médicament.

Numéro d’autorisation

69132 (Swissmedic)

Présentation

Boîte de 1 flacon d'IMDYLLTRA à 1 mg et de 2 flacons de solution stabilisatrice à 7 ml [A]
Boîte de 1 flacon d'IMDYLLTRA à 10 mg et de 2 flacons de solution stabilisatrice à 7 ml [A]

Titulaire de l’autorisation

Amgen Switzerland AG, Risch
Domicile: 6343 Rotkreuz

Mise à jour de l’information

Mars 2026
Version 210426