Composition

Principes actifs
Epcoritamab (produit dans des cellules ovariennes de hamster chinois [CHO] par la technique de l'ADN recombinant).
Excipients
Acétate de sodium trihydraté (équivalent à 0,48 mg de sodium), acide acétique 99 %, sorbitol (E420) 21,84 mg, polysorbate 80, eau pour préparations injectables.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Solution injectable
Chaque flacon contient 4 mg d'epcoritamab dans 0,8 ml de solution (5 mg/ml).
Solution incolore à légèrement jaune, à un pH de 5,5 et une osmolarité d'environ 211 mOsm/kg.

Indications/Possibilités d’emploi

Tepkinly en monothérapie est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d'un lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) récidivant ou réfractaire, après deux ou plusieurs lignes de traitement systémique, y compris par anticorps anti-CD20, inéligibles à un traitement à base de cellules CAR-T anti-CD19 ou en ayant déjà reçu un (voir section "Efficacité clinique" ).
Tepkinly en monothérapie est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d'un lymphome folliculaire (LF) récidivant ou réfractaire, qui ont reçu auparavant au moins deux lignes de traitement systémique, y compris un anticorps monoclonal anti-CD20 et un agent alkylant ou du lénalidomide (voir section "Efficacité clinique" ).
Les résultats sur l'efficacité et la sécurité de Tepkinly chez les patients ayant reçu préalablement un traitement à base de cellules CAR-T anti-CD19 sont limités (voir la section "Mises en garde et précautions" ).
En raison de données cliniques incomplètes au moment de l'examen de la demande, ces indications sont autorisées pour une durée limitée (art. 9a LPTh). L'autorisation à durée limitée est impérativement liée à la satisfaction de charges en temps opportun. Une fois ces charges satisfaites, l'autorisation à durée limitée pourra être transformée en autorisation ordinaire.

Posologie/Mode d’emploi

Tepkinly est exclusivement destiné à l'injection sous-cutanée (s.c.). Utiliser Tepkinly uniquement sous la supervision d'un professionnel de santé qualifié dans l'utilisation de traitements anticancéreux et dans un environnement bénéficiant d'un support médical à même de traiter les réactions sévères, comme le syndrome de relargage de cytokines (SRC) ou le syndrome de neurotoxicité associé aux cellules immunitaires effectrices (ICANS).
Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
Surveillance
Les patients doivent être surveillés pour détecter un éventuel SRC et/ou syndrome de neurotoxicité associé aux cellules immunitaires effectrices (ICANS) après le traitement par epcoritamab au cours du cycle 1 et des cycles suivants, et traités conformément aux recommandations en vigueur. Les patients doivent être informés des signes et symptômes d'un SRC et d'un ICANS et invités à consulter immédiatement un médecin, si des signes ou symptômes d'un SRC ou d'un ICANS apparaissent à tout moment (voir "Mises en garde et précautions" ).
Les patients doivent être surveillés à proximité d'un établissement de santé (ou alternativement, hospitalisés) pendant 24 heures afin de détecter l'apparition de signes et symptômes de SRC et/ou d'ICANS pendant le cycle 1 jour 1, jour 8 et jour 15 (LDGCB) ou pendant le cycle 1 jour 1, jour 8, jour 15 et jour 22 (LF).
Une surveillance intensive doit être mise en place pour la prochaine administration de Tepkinly si, lors de l'administration précédente, un SRC de grade 3 ou des toxicités neurologiques cliniquement pertinentes (par ex. toxicités neurologiques graves ou mettant en jeu le pronostic vital, y compris ICANS) ont été observés en relation avec l'administration de Tepkinly. Dans ces cas, une surveillance hospitalière d'au moins 72 heures doit être mise en place et les patients doivent être surveillés quotidiennement jusqu'à 7 jours après l'administration de Tepkinly afin de détecter les signes et symptômes d'une SRC, ainsi que les toxicités neurologiques et autres.
Posologie
Prémédication et schéma posologique recommandés
Tepkinly doit être administré en cycles de 28 jours selon le schéma posologique suivant.
Le schéma pour les patients atteints d'un lymphome diffus à grandes cellules B est décrit dans le Tableau 1 et le schéma pour les patients atteints d'un lymphome folliculaire est décrit dans le Tableau 2.
Tableau 1: Schéma d'escalade de dose de Tepkinly en deux étapes pour les patients atteints d'un lymphome diffus à grandes cellules B

         Schéma posologique                  Cycle de traitement   Jours                 Dose d'epcoritamab
                                                                                (mg)a
Chaque semaine                      Cycle 1               1                     0,16 mg (dose 1 de
                                                                                l'escalade de dose)
8                                   0,8 mg (dose 2 de
                                    l'escalade de dose)
15                                  48 mg (première
                                    dose complète)
22                                  48 mg
Chaque semaine                      Cycles 2 à 3          1, 8, 15, 22          48 mg
Toutes les 2 semaines               Cycles 4 à 9          1, 15                 48 mg
Toutes les 4 semaines               Cycle 10 et suivants  1                     48 mg
a 0,16 mg représente une dose
initiale, 0,8 mg une dose
intermédiaire et 48 mg une dose
complète.

Tableau 2: Schéma d'escalade de dose de Tepkinly en trois étapes pour les patients atteints d'un lymphome folliculaire

         Schéma posologique                  Cycle de traitement   Jours                 Dose d'epcoritamab
                                                                                (mg)a
Chaque semaine                      Cycle 1               1                     0,16 mg (dose 1 de
                                                                                l'escalade de dose)
8                                   0,8 mg (dose 2 de
                                    l'escalade de dose)
15                                  3 mg (dose 3 de
                                    l'escalade de dose)
22                                  48 mg (première
                                    dose complète)
Chaque semaine                      Cycles 2 à 3          1, 8, 15, 22          48 mg
Toutes les 2 semaines               Cycles 4 à 9          1, 15                 48 mg
Toutes les 4 semaines               Cycle 10 et suivants  1                     48 mg
a 0,16 mg représente une dose
initiale, 0,8 mg une dose
intermédiaire, 3 mg une deuxième
dose intermédiaire et 48 mg une
dose complète.

Tepkinly doit être utilisé jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable.
Avant d'utiliser Tepkinly, il convient d'assurer une bonne hydratation des patients.
Les détails relatifs à la prémédication recommandée pour le syndrome de relargage de cytokines (SRC) sont présentés dans le Tableau 3.
Tableau 3: Prémédication avant l'epcoritamab

     Cycle                        Prémédication         Prémédication         Administration
                             nécessaire                                  
Cycle 1                      Tous les patients     Dexaméthasoneb (15    -30 à 120 minutes avant
                                                   mg par voie orale     chaque administration
                                                   ou intraveineuse)     hebdomadaire d'epcoritamab
                                                   ou prednisolone       -Et pendant trois jours
                                                   (100 mg par voie      consécutifs suivant
                                                   orale ou intraveineu  l'administration d'epcorita
                                                   se) ou médicament     mab au cycle 1
                                                   équivalent            
-Diphénhydramine (50 mg      -30 à 120 minutes
par voie orale ou            avant l'administrati
intraveineuse) ou            on d'epcoritamab
médicament équivalent        
-Paracétamol (650 à 1 000    
mg par voie orale)           
Cycles 2 et suivants         Patients ayant        Dexaméthasoneb (15    -30 à 120 minutes avant
                             présenté un SRC de    mg par voie orale     l'administration suivante
                             grade 2 ou 3 avec     ou intraveineuse)     d'epcoritamab suite à un
                             la dose précédentea   ou prednisolone       SRC de grade 2 ou 3a -Et
                                                   (100 mg par voie      pendant trois jours
                                                   orale ou intraveineu  consécutifs suivant
                                                   se) ou médicament     l'administration suivante
                                                   équivalent            d'epcoritamab, jusqu'à ce
                                                                         que l'administration
                                                                         d'epcoritamab ne provoque
                                                                         plus de SRC de tout grade
a Arrêter définitivement
le traitement par
epcoritamab après un SRC
de grade 4. b Selon
l'étude d'optimisation
GCT3013-01, la dexaméthason
e est le corticoïde
préféré pour la prophylaxie
 du SRC.

Une prophylaxie contre la pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PPJ) et contre les infections par le virus de l'herpès est vivement recommandée, notamment en cas d'utilisation concomitante de stéroïdes.
Tepkinly ne doit être utilisé que chez des patients suffisamment hydratés.
Il est fortement recommandé à tous les patients de respecter les recommandations suivantes concernant la consommation de liquides au cours du cycle 1, sauf contre-indication médicale:
-Apport hydrique de 2 à 3 l dans les 24 heures précédant chaque administration d'epcoritamab
-Suspendre la prise de médicaments anti-hypertenseurs pendant les 24 heures précédant chaque administration d'epcoritamab
-Administrer 500 ml de liquides isotoniques par voie intraveineuse (IV) le jour de l'administration d'epcoritamab, avant l'administration de la dose; ET
-Apport hydrique de 2 à 3 l pendant les 24 heures suivant chaque administration d'epcoritamab.
Il est recommandé d'hydrater les patients présentant un risque accru de syndrome de lyse tumorale clinique (SLTC) et de leur administrer un traitement prophylactique à base d'un agent hypouricémiant.
Ajustement posologique en cas d'effets indésirables
Syndrome de relargage de cytokines (SRC)
Les patients traités par epcoritamab peuvent développer un syndrome de relargage de cytokines (SRC).
Les autres causes de fièvre, d'hypoxie et d'hypotension doivent être examinées et traitées en conséquence. En cas de suspicion d'un SRC, les recommandations du tableau 4 doivent être suivies. Les patients qui présentent un SRC doivent être surveillés plus fréquemment au cours de l'administration suivante d'epcoritamab.
Tableau 4: Définition des grades de SRC et prise en charge recommandée

       Gradea                                                 Symptômes présents    Mesures
Grade 1                                                Température ≥38 °Cb   -Suspendre l'epcoritama
                                                                             b et traiter conforméme
                                                                             nt aux directives
                                                                             pratiques actuelles.
                                                                             -S'assurer que les
                                                                             symptômes du SRC ont
                                                                             disparu avant l'adminis
                                                                             tration de la dose
                                                                             suivante d'epcoritamab.
                                                                             c
Grade 2                                                Température ≥38 °Cb   -Suspendre l'epcoritama
                                                       et:   Hypotension     b et traiter conforméme
                                                       ne nécessitant pas    nt aux directives
                                                       de vasopresseurs      pratiques actuelles.
                                                       et/ou   Hypoxie       -S'assurer que les
                                                       nécessitant une       symptômes du SRC ont
                                                       oxygénothérapie par   disparu avant l'adminis
                                                       canule nasale à bas   tration de la dose
                                                       débite ou insufflate  suivante d'epcoritamab.
                                                       ur                    c -Administrer une
                                                                             prémédicationd avant
                                                                             la dose suivante
                                                                             d'epcoritamab.
                                                                             -Réaliser des contrôles
                                                                              plus fréquents lors
                                                                             de l'administration de
                                                                             la dose suivante
                                                                             d'epcoritamab et
                                                                             envisager une hospitali
                                                                             sation.
Grade 3                                                Température ≥38 °Cb   -Suspendre l'epcoritama
                                                       et:   Hypotension     b et traiter conforméme
                                                       nécessitant un        nt aux directives
                                                       vasopresseur avec     pratiques actuelles;
                                                       ou sans vasopressine  il peut notamment
                                                          et/ou   Hypoxie    s'agir d'allonger la
                                                       nécessitant une       durée du séjour en
                                                       oxygénothérapie par   soins intensifs.
                                                       canule nasale à       -S'assurer que les
                                                       haut débite, masque   symptômes du SRC ont
                                                       facial, masque sans   disparu avant l'adminis
                                                       réinspiration ou      tration de la dose
                                                       masque Venturi.       suivante d'epcoritamab.
                                                                             c -Administrer une
                                                                             prémédicationd avant
                                                                             la dose suivante
                                                                             d'epcoritamab.
                                                                             -Hospitalisation pour
                                                                             l'administration de la
                                                                             dose suivante d'epcorit
                                                                             amab.
Récidive d'un SRC de grade 3 -Arrêter définitivement
l'epcoritamab. -Traiter le SRC conformément aux
directives pratiques actuelles et administrer un
traitement de support; éventuellement envisager un
allongement du séjour en soins intensifs.
Grade 4                                                Température ≥38 °Cb   -Arrêter définitivement
                                                       et:   Hypotension      l'epcoritamab.
                                                       nécessitant plusieur  -Traitement du SRC
                                                       s vasopresseurs       conformément aux
                                                       et/ou   Hypoxie       directives pratiques
                                                       nécessitant une       actuelles et traitement
                                                       ventilation en         de support; éventuelle
                                                       pression positive     ment envisager un
                                                       (par ex., CPAP,       allongement du séjour
                                                       BiPAP, intubation     en soins intensifs.
                                                       et ventilation        
                                                       artificielle)         
a Classement du SRC selon les critères de consensus
de l'American Society for Transplantation and
Cellular Therapy (ASTCT) b Une prémédication peut
masquer la fièvre. Si le tableau clinique correspond
à un SRC, appliquer les directives de traitement
évoquées. c Voir la section "Administration
retardée" pour obtenir des informations sur la
reprise de l'epcoritamab après une administration
retardée (voir "Posologie/Mode d'emploi" ). d Si un
SRC de grade 2 ou 3 se développe lors de
l'administration de la deuxième dose complète ou
d'une dose complète suivante, administrer une
prophylaxie du SRC à chaque administration suivante
jusqu'à ce que l'epcoritamab ne provoque plus de SRC
(grade 2 ou plus). Voir le Tableau 3 pour toute
information complémentaire sur la prémédication. e
L'administration d'oxygène à faible débit est
définie comme une administration d'oxygène à un
débit < 6 l/minute; l'administration d'oxygène à
haut débit est définie comme une administration
d'oxygène à un débit ≥6 l/minute.

Syndrome de neurotoxicité associé aux cellules immunitaires effectrices (ICANS)
Les patients doivent être surveillés pour détecter les signes et symptômes d'un ICANS. Les autres causes de symptômes neurologiques doivent être exclues. En cas de suspicion d'un ICANS, prendre en charge conformément aux recommandations figurant dans le Tableau 5.
Tableau 5: Recommandations de prise en charge selon le grade d'ICANS

      Gradea                                     Symptômes présentsb         Mesures
Grade 1                                    Score ICE 7–9c ou           -Suspendre l'epcoritamab
                                           diminution du niveau de     jusqu'à résolution de
                                           conscienced: s'éveille      l'ICANSe. -Surveiller les
                                           spontanément                symptômes neurologiques et
                                                                       envisager de consulter un
                                                                       neurologue et d'autres
                                                                       spécialistes pour examen
                                                                       approfondi et traitement,
                                                                       y compris par médicaments
                                                                       non sédatifs, pour
                                                                       prévenir les crises. -En
                                                                       cas de survenue d'un
                                                                       ICANS, le traiter selon
                                                                       les lignes directrices de
                                                                       pratique actuelles.
Grade 2                                    Score ICE 3–6c ou           -Suspendre l'epcoritamab
                                           diminution du niveau de     jusqu'à résolution de
                                           conscience: s'éveille à     l'ICANSe. -Administrer de
                                           la voix                     la dexaméthasonef 10 mg
                                                                       toutes les 6 heures en
                                                                       intraveineuse. Poursuivre
                                                                       l'administration de
                                                                       dexaméthasone jusqu'à
                                                                       atteindre une amélioration
                                                                       au grade 1 ou moins, puis
                                                                       réduire la dose. -Surveille
                                                                       r les symptômes neurologiqu
                                                                       es et envisager de
                                                                       consulter un neurologue et
                                                                       d'autres spécialistes pour
                                                                       examen approfondi et
                                                                       traitement, y compris par
                                                                       médicaments non sédatifs,
                                                                       pour prévenir les crises.
                                                                       -En cas de survenue d'un
                                                                       ICANS, le traiter selon
                                                                       les lignes directrices de
                                                                       pratique actuelles.
Grade 3                                    Score ICE 0–2c ou           -Arrêter définitivement
                                           diminution du niveau de     l'epcoritamab. -Administrer
                                           conscienced: s'éveille       de la dexaméthasonef 10
                                           seulement au stimulus       mg toutes les 6 heures en
                                           tactile   ou convulsionsd,  intraveineuse. Poursuivre
                                            soit: -Crises d'épilepsie  l'administration de
                                            cliniques focales ou       dexaméthasone jusqu'à
                                           généralisées disparaissant  atteindre une amélioration
                                            rapidement ou -Crises      au grade 1 ou moins, puis
                                           d'épilepsie non convulsive  réduire la dose. -En
                                           s à l'électroencéphalogram  l'absence de réponse,
                                           me (EEG) disparaissant      administrer 1000 mg/jour
                                           avec une intervention       de méthylprednisolone.
                                           ou pression intracrânienne  -Surveiller les symptômes
                                            accrue: œdème focal/local  neurologiques et envisager
                                            sur neuro-imageried        de consulter un neurologue
                                                                       et d'autres spécialistes
                                                                       pour examen approfondi et
                                                                       traitement, y compris par
                                                                       médicaments non sédatifs,
                                                                       pour prévenir les crises.
                                                                       -Traitement de support;
                                                                       éventuellement envisager
                                                                       un allongement du séjour
                                                                       en soins intensifs. -En
                                                                       cas de survenue d'un
                                                                       ICANS, le traiter selon
                                                                       les lignes directrices de
                                                                       pratique actuelles.
Grade 4                                    Score ICE 0c   ou niveau    -Arrêter définitivement
                                           de conscience altéréd,      l'epcoritamab. -Administrer
                                           soit: -Le patient ne         de la dexaméthasonef 10
                                           s'éveille pas ou            mg toutes les 6 heures en
                                           s'éveille seulement par     intraveineuse. Poursuivre
                                           stimuli tactiles            l'administration de
                                           vigoureux ou répétitifs     dexaméthasone jusqu'à
                                           ou -Stupeur ou coma   ou    atteindre une amélioration
                                           crises d'épilepsied,        au grade 1 ou moins, puis
                                           soit: -Crise d'épilepsie    réduire la dose. -Il est
                                           prolongée (> 5 minutes)     également possible
                                           mettant en jeu le           d'envisager l'administratio
                                           pronostic vital ou          n par voie intraveineuse
                                           -Crises d'épilepsie         de 1 000 mg par jour de
                                           cliniques ou électriques    méthylprednisolone pendant
                                           répétitives sans retour à   2 jours ou plus. -Surveille
                                           l'état initial entre-temps  r les symptômes neurologiqu
                                              ou troubles moteursd:    es et envisager de
                                           -Faiblesse motrice focale   consulter un neurologue et
                                           profonde telle qu'une       d'autres spécialistes pour
                                           hémiparésie ou une          examen approfondi et
                                           paraparésie   ou pression   traitement, y compris par
                                           intracrânienne accrue/      médicaments non sédatifs,
                                           œdème cérébralb accompagné  pour prévenir les crises.
                                           s de signes/symptômes       -Traitement de support;
                                           tels que: -Œdème cérébral   éventuellement envisager
                                           diffus à la neuro-imagerie  un allongement du séjour
                                            ou -Posture de décérébrat  en soins intensifs. -En
                                           ion ou de décortication     cas de survenue d'un
                                           ou -Paralysie du nerf       ICANS, le traiter selon
                                           crânien VI ou -Œdème        les lignes directrices de
                                           papillaire ou -Triade de    pratique actuelles.
                                           Cushing                     
a Classement de l'ICANS conformément à
l'American Society for Transplantation
and Cellular Therapy (ASTCT) 2019. b Le
traitement dépend de l'événement le plus
grave non imputable à une autre cause. c
Si le patient s'éveille et est capable
de réaliser le test de dépistage d'une
encéphalopathie associée aux cellules
immunitaires effectrices (ICE), évaluer
les points suivants: Orientation (année,
mois, ville, hôpital = 4 points);
dénomination (nommer 3 objets, par ex.,
montrer une horloge, un stylo, un bouton
= 3 points); suivre des ordres (par ex.,
"montrez-moi 2 doigts" ou "fermez les
yeux et tirez la langue" = 1 point);
écriture (capacité à écrire une phrase
standard = 1 point); attention (compter
à rebours à partir de 100 par dix = 1
point). Si le patient ne s'éveille pas
et n'est pas en mesure d'effectuer
l'évaluation ICE (ICANS de grade 4): 0
point. d Non imputable à une autre
cause. e Voir la section "Administration
retardée" pour obtenir des informations
sur la reprise d'epcoritamab après une
administration retardée (voir
"Posologie/Mode d'emploi" ). f Toutes
les références à l'administration de
dexaméthasone concernent la
dexaméthasone ou un produit équivalent.

Tableau 6: Modifications de la dose recommandée en cas d'autres effets indésirables

      Effet indésirable1                       Sévérité1             Action
Infections (voir "Mises en garde et      Grades 1–4            -Suspendre l'administration de
précautions" )                                                 l'epcoritamab chez les patients
                                                               atteints d'une infection active,
                                                               jusqu'à ce que l'infection soit
                                                               résolue2 -En cas de Grade 4,
                                                               envisager l'arrêt définitif de
                                                               l'epcoritamab
Neutropénie ou neutropénie fébrile       Numération absolue    -Suspendre l'administration de
(voir "Mises en garde et précautions" )  des neutrophiles <    l'epcoritamab jusqu'à ce que la
                                         0,5 x 109/L           numération absolue des neutrophiles
                                                               soit supérieure ou égale 0,5 x 109/L
                                                               2
Thrombopénie (voir "Mises en garde et    Nombre de plaquettes  -Suspendre l'administration de
précautions" )                            < 50 x 109/L         l'epcoritamab jusqu'à ce que le
                                                               nombre de plaquettes soit supérieur
                                                               ou égal à 50 x 109/L 2
Autres effets indésirables (voir         Grade 3 ou plus       -Suspendre l'administration de
"Mises en garde et précautions" )                              l'epcoritamab jusqu'à ce que la
                                                               toxicité revienne au Grade 1 ou à
                                                               l'état initial2
1 Selon les critères National Cancer
Institute Common Terminology Criteria
for Adverse Events (NCI CTCAE),
Version 5.0. 2 Voir la section
"Administration retardée" pour obtenir
des informations sur la reprise de
l'epcoritamab après une administration
retardée.

Administration retardée
Lymphome diffus à grandes cellules B
Un cycle de réamorçage (identique au cycle 1, avec une prophylaxie standard du SRC) est nécessaire:
si plus de 8 jours se sont écoulés entre la première dose (0,16 mg) et la dose intermédiaire (0,8 mg) ou
si plus de 14 jours se sont écoulés entre la dose intermédiaire (0,8 mg) et la première dose complète (48 mg) ou
si plus de 6 semaines se sont écoulées entre les doses complètes (48 mg)
Après le cycle de réamorçage, le patient doit reprendre le traitement au jour 1 du cycle de traitement suivant prévu (cycle suivant celui au cours duquel la dose a été retardée).
Lymphome folliculaire
Un cycle de réamorçage (identique au cycle 1 avec une prophylaxie standard du SRC) est nécessaire:
si plus de 8 jours se sont écoulés entre la dose initiale (0,16 mg) et la dose intermédiaire (0,8 mg), ou
si plus de 8 jours se sont écoulés entre la dose intermédiaire (0,8 mg) et la deuxième dose intermédiaire (3 mg), ou
si plus de 14 jours se sont écoulés entre la deuxième dose intermédiaire (3 mg) et la première dose complète (48 mg), ou
si plus de 6 semaines se sont écoulées entre deux doses complètes (48 mg)
Après le cycle de réamorçage, le patient doit reprendre le traitement au jour 1 du cycle de traitement suivant prévu (après le cycle au cours duquel l'administration retardée a eu lieu).
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Des ajustements de la posologie ne sont pas considérés comme nécessaires chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée.
Aucune recommandation posologique ne peut être donnée pour les patients présentant une insuffisance rénale sévère à terminale.
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Un ajustement posologique n'est pas considéré comme nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. Aucune recommandation posologique ne peut être donnée pour les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère.
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité de Tepkinly chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Patients âgés
Parmi les patients atteints d'un LDGCB ayant participé à l'étude EPCORE NHL-1, 44 (32 %) avaient entre ≥65 ans et < 75 ans et 29 (21 %) avaient ≥75 ans. Aucune différence cliniquement significative en termes de sécurité ou d'efficacité n'a été observée entre les patients ayant ≥65 ans et les patients adultes plus jeunes.
Mode d'administration
Tepkinly est administré par injection sous-cutanée, de préférence dans la partie inférieure de l'abdomen ou dans la cuisse. Il est recommandé d'alterner le site d'injection du côté gauche au côté droit ou inversement, en particulier durant le schéma d'administration hebdomadaire (cycles 1–3).
Pour les instructions relatives à la dilution du médicament avant administration, voir la section "Préparation de l'epcoritamab" .

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

Syndrome de relargage de cytokines (SRC)
Des cas de SRC pouvant mettre en jeu le pronostic vital ou être mortels se sont produits chez des patients ayant reçu l'epcoritamab. Les signes et symptômes les plus fréquents du SRC incluent de la fièvre, une hypotension et une hypoxie. Les autres signes et symptômes de SRC observés chez plus de deux patients comprenaient des frissons, une tachycardie, des céphalées et une dyspnée.
La plupart des événements de SRC sont survenus au cours du cycle 1 et ont été associés à la première dose complète d'epcoritamab. Afin de minimiser le risque de SRC, administrer des corticoïdes en prophylaxie (voir "Posologie/Mode d'emploi" ).
Les patients doivent être surveillés pour détecter les signes et les symptômes d'un SRC après l'administration d'epcoritamab au cycle 1 et aux cycles suivants, le cas échéant et selon la détermination du médecin.
Dès les premiers signes ou symptômes d'un SRC, un traitement conformément aux directives pratiques en vigueur doit être instauré. Les patients doivent être avertis des signes et symptômes d'un SRC et du fait qu'ils doivent contacter leur médecin et de consulter immédiatement un médecin si des signes ou symptômes d'un SRC apparaissent à tout moment. La prise en charge du SRC peut nécessiter le report temporaire ou l'arrêt d'epcoritamab en fonction de la sévérité du SRC (voir "Posologie/Mode d'emploi" ).
Les patients doivent être surveillés à proximité d'un établissement de santé (ou alternativement, hospitalisés) pendant 24 heures afin de détecter l'apparition de signes et symptômes de SRC et/ou d'ICANS pendant le cycle 1 jour 1, jour 8 et jour 15 (LDGCB) ou pendant le cycle 1 jour 1, jour 8, jour 15 et jour 22 (LF).
Lymphohistiocytose hémophagocytaire (LHH)
Des cas de lymphohistiocytose hémophagocytaire (LHH), y compris des cas mortels, ont été rapportés chez des patients traités par epcoritamab. La LHH doit être envisagée en cas de présentation atypique d'un SRC, si celui-ci ne répond pas au traitement et/ou en présence de signes cliniques de LHH, tels qu'une fièvre persistante, des cytopénies, une hyperferritinémie, une coagulopathie et une augmentation des enzymes hépatiques. En cas de suspicion de LHH, le traitement par epcoritamab doit être interrompu et un traitement pour la LHH doit être mis en place conformément aux directives pratiques actuelles.
Événements neurologiques y compris le syndrome de neurotoxicité associé aux cellules immunitaires effectrices (ICANS)
Des cas d'ICANS, dont un mortel, se sont produits chez des patients ayant reçu l'epcoritamab. Un ICANS peut se manifester sous forme d'aphasie, d'altération du niveau de conscience, d'altération des facultés cognitives, de faiblesse motrice, de convulsions et d'œdème cérébral. La majorité des cas d'ICANS se sont produits au cours du cycle 1 du traitement par l'epcoritamab, mais certains cas ont débuté tardivement. Un ICANS peut survenir en même temps qu'un SRC, après la disparition d'un SRC ou en l'absence d'un SRC.
Les patients doivent être surveillés pour détecter les signes et symptômes d'un ICANS après l'administration d'epcoritamab au cycle 1 et aux cycles suivants, le cas échéant et selon la détermination du médecin. Dès les premiers signes ou symptômes d'un ICANS, un traitement conformément aux directives pratiques en vigueur doit être instauré. Les patients doivent être informés des signes et symptômes d'un ICANS et de la possibilité que l'événement se manifeste tardivement. Les patients doivent contacter leur médecin et consulter immédiatement un médecin si des signes ou symptômes d'un ICANS apparaissent à tout moment. Le traitement par l'epcoritamab doit être reporté ou arrêté conformément aux recommandations (voir "Posologie/Mode d'emploi" ).
Les patients doivent être surveillés à proximité d'un établissement de santé (ou alternativement, hospitalisés) pendant 24 heures afin de détecter l'apparition de signes et symptômes de SRC et/ou d'ICANS pendant le cycle 1 jour 1, jour 8 et jour 15 (LDGCB) ou pendant le cycle 1 jour 1, jour 8, jour 15 et jour 22 (LF).
Infections graves
Le traitement par l'epcoritamab peut être associé à un risque accru d'infections. Des infections graves, dont certaines d'issue fatale, sont survenues chez des patients traités par l'epcoritamab dans les études cliniques (voir "Effets indésirables" ), dans certains cas avec un début survenant après plus de 36 semaines de traitement (voir "Effets indésirables" ).
L'administration d'epcoritamab doit être évitée chez les patients présentant des infections systémiques actives cliniquement significatives.
Si nécessaire, administrer une prophylaxie antimicrobienne pendant le traitement par l'epcoritamab et envisager de réaliser des tests pour surveiller la réactivation d'infections (voir "Posologie/Mode d'emploi" ). Une prophylaxie contre la pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PJP) et les infections par le virus de l'herpès est fortement recommandée, en particulier en cas d'utilisation concomitante de stéroïdes (voir "Posologie/Mode d'emploi" ). L'apparition de signes et symptômes d'infection, avant et après l'administration d'epcoritamab, doit être surveillée, et les patients doivent être traités de manière appropriée. En cas de neutropénie fébrile, les patients doivent faire l'objet d'un bilan infectieux et être traités par des antibiotiques, des solutés de remplissage et d'autres soins de support, conformément aux recommandations locales.
Une hypogammaglobulinémie a également été rapportée chez des patients recevant de l'epcoritamab (voir "Effets indésirables" ). Les taux d'immunoglobuline (Ig) doivent être surveillés avant et pendant le traitement. Les patients doivent être traités selon les recommandations locales en vigueur, y compris la prévention des infections et la prophylaxie antimicrobienne.
Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP), dont des cas d'issue fatale, ont été rapportés chez des patients traités par l'epcoritamab, ayant également reçu un traitement antérieur par d'autres médicaments immunosuppresseurs. Si des symptômes neurologiques évocateurs d'une LEMP apparaissent au cours du traitement par l'epcoritamab, le traitement par l'epcoritamab doit être arrêté et des mesures diagnostiques appropriées doivent être mises en place.
Syndrome de lyse tumorale (SLT)
Des cas de SLT ont été rapportés chez des patients recevant l'epcoritamab (voir "Effets indésirables" ). Il est recommandé d'hydrater les patients présentant un risque accru de SLT et de leur administrer un traitement prophylactique à base d'un agent hypo-uricémiant. Les patients doivent être surveillés afin que des signes et symptômes de SLT puissent être détectés, en particulier les patients présentant une charge tumorale élevée ou des tumeurs à prolifération rapide et les patients présentant une fonction rénale réduite. Les paramètres de la biochimie sanguine doivent être contrôlés et les anomalies traitées rapidement.
Poussée tumorale
Des cas de poussée tumorale ont été rapportés chez des patients traités par l'epcoritamab (voir "Effets indésirables" ). Les manifestations peuvent inclure des douleurs et des gonflements localisés. Compte tenu du mécanisme d'action d'epcoritamab, la poussée tumorale est probablement due à l'afflux de lymphocytes T vers les sites tumoraux après l'administration d'epcoritamab.
Il n'a pas été identifié de facteurs de risque spécifiques de la poussée tumorale. Cependant, il existe un risque accru de lésions et de morbidité en raison d'un effet de masse lié à la poussée tumorale chez les patients présentant des tumeurs volumineuses situées à proximité étroite des voies respiratoires et/ou d'un organe vital. Les patients traités par l'epcoritamab doivent être surveillés afin que les poussées tumorales au niveau des sites anatomiques critiques soient détectées et évaluées.
Maladie n'exprimant pas le CD20
Les données disponibles concernant les patients atteints d'un LDGCB CD20-négatif ou d'un LF CD20-négatif traités par l'epcoritamab sont limitées, et il est possible que les patients atteints d'un LDGCB CD20-négatif ou d'un LF CD20-négatif puissent présenter un bénéfice moindre par rapport aux patients atteints d'un LDGCB CD20-positif ou d'un LF CD20-positif respectivement. Les risques et bénéfices potentiels associés au traitement par l'epcoritamab des patients atteints d'un LDGCB CD20-négatif ou d'un LF CD20-négatif doivent être pris en compte.
Hépatotoxicité
Des cas d'élévation des taux d'enzymes hépatiques ont été rapportés chez des patients traités par l'epcoritamab (voir "Effets indésirables" ) et un événement de grade 5 est survenu.
Surveiller les enzymes hépatiques et la bilirubine au début et pendant le traitement, si cela est cliniquement indiqué et traiter conformément aux recommandations et pratiques standards/locales.
Réactivation de l'hépatite B
Une réactivation peut se produire chez les patients traités par des médicaments dirigés contre les cellules B du virus de l'hépatite B (VHB), ce qui peut entraîner une hépatite fulminante et une insuffisance hépatique, parfois même la mort. Les patients dont la sérologie VHB est positive doivent être surveillés pour détecter les symptômes cliniques indiquant une réactivation du VHB et des tests de laboratoire doivent être effectués pendant le traitement par l'epcoritamab.
Cytopénies
L'epcoritamab peut provoquer des cytopénies graves ou sévères, y compris une neutropénie, une anémie et une thrombocytopénie (voir "Effets indésirables" ).
Au cours du traitement par l'epcoritamab, les valeurs sanguines doivent être constamment surveillées. En fonction de la gravité des cytopénies, suspendre temporairement ou arrêter définitivement l'epcoritamab (voir "Posologie/Mode d'emploi" ).
Immunisation
Les vaccins vivants et/ou vivants atténués ne doivent pas être administrés en même temps que le traitement par l'epcoritamab. Aucune étude n'a été menée chez des patients ayant reçu des vaccins vivants.
Traitement antérieur par CAR-T
Au total, 12 patients sur 215 atteints d'un lymphome folliculaire récidivant ou réfractaire et traités par epcoritamab avaient reçu un traitement antérieur par CAR-T. Ces données sont trop limitées pour fournir des informations fiables sur l'efficacité de l'epcoritamab chez les patients atteints d'un lymphome folliculaire récidivant ou réfractaire ayant reçu un traitement antérieur par CAR-T. Ces patients présentaient une charge de morbidité plus élevée et avaient reçu plus de traitements antérieurs par rapport aux patients sans un traitement antérieur par CAR-T. Des effets indésirables graves sont survenus plus fréquemment chez les patients ayant reçu un traitement par CAR-T que chez les patients sans un traitement antérieur par CAR-T.
Femmes en âge de procréer
Chez les femmes en âge de procréer, le statut de grossesse doit être vérifié avant le début du traitement par epcoritamab (voir "Grossesse, allaitement" ).
Excipients à effet notoire
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c'est-à-dire qu'il est pratiquement "sans sodium" .
Ce médicament contient 21,84 mg de sorbitol par flacon. Les patients souffrant d'intolérance héréditaire au fructose (IHF) ne doivent pas recevoir ce médicament, sauf en cas de nécessité absolue.

Interactions

Aucune étude clinique d'interactions n'a été réalisée.
Substrats du CYP
Pour certains substrats du CYP, des modifications minimes des concentrations peuvent provoquer des effets indésirables graves. Surveiller la toxicité ou les concentrations en médicaments de ces substrats du CYP en cas d'administration concomitante avec l'epcoritamab.
L'epcoritamab provoque la libération de cytokines susceptibles d'inhiber l'activité des enzymes du CYP, ce qui augmente l'exposition des substrats du CYP. L'exposition des substrats du CYP est plus susceptible d'augmenter après la première dose d'epcoritamab, le jour 1 du cycle 1, et jusqu'à 14 jours après la première dose de 48 mg, le jour 15 du cycle 1, ainsi que pendant et après un SRC (voir "Mises en garde et précautions" ).

Grossesse, allaitement

Femmes en âge de procréer
Il doit être recommandé aux femmes en âge de procréer d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement par l'epcoritamab et pendant au moins 4 mois après l'administration de la dernière dose.
Grossesse
Il n'existe pas de données sur l'utilisation d'epcoritamab chez la femme enceinte. Aucune étude de toxicité sur la reproduction n'a été menée chez l'animal avec l'epcoritamab. Comptetenu de son mécanisme d'action, il est possible que l'epcoritamab ait un effet nocif sur le fœtus en cas d'utilisation durant la grossesse, notamment sous la forme d'une lymphopénie à lymphocytes B et d'altérations de la réponse immunitaire normale. Les anticorps IgG1, tels que l'epcoritamab, peuvent traverser le placenta, exposant ainsi le fœtus. Les femmes enceintes doivent être informées du risque potentiel pour le fœtus.
L'epcoritamab n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.
Vérifier l'absence de grossesse chez les femmes en âge de procréer avant d'initier le traitement par l'epcoritamab.
Allaitement
On ne sait pas si l'epcoritamab passe dans le lait maternel ni s'il a des effets sur la production de lait. On sait que les IgG sont excrétées dans le lait maternel; une exposition du nouveau-né à l'epcoritamab pourrait donc se produire via le lait maternel. L'allaitement doit être arrêté pendant le traitement par l'epcoritamab et durant au moins 4 mois après l'administration de la dernière dose.
Fertilité
Les effets de l'epcoritamab sur la fertilité féminine et masculine ne sont pas connus. Des études sur les animaux ont montré que le traitement par epcoritamab n'avait aucun effet sur les organes reproducteurs qui indiquerait une baisse de la fertilité (voir "Données précliniques" ).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude formelle n'a été menée sur l'influence de l'epcoritamab sur l'aptitude à la conduite ou l'aptitude à utiliser des machines. En raison du risque d'ICANS, il est conseillé aux patients d'être prudents lorsqu'ils conduisent, circulent à bicyclette ou utilisent des machines lourdes ou potentiellement dangereuses (ou d'éviter ces activités s'ils sont symptomatiques).

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
La sécurité de l'epcoritamab a été évaluée chez 382 patients atteints d'un lymphome à grandes cellules B récidivant ou réfractaire (N = 167), d'un lymphome folliculaire (N = 129) ou d'un lymphome folliculaire (schéma d'escalade posologique en trois étapes N = 86) après au moins deux lignes d'un traitement systémique, dans le cadre de l'étude non randomisée à un seul bras GCT3013-01. Tous les patients inclus dans le groupe 48 mg et ayant reçu au moins une dose d'epcoritamab ont été pris en compte.
La durée médiane du traitement par epcoritamab était de 4,9 mois (intervalle: <1–30 mois).
Les effets indésirables les plus fréquents (≥20 %) étaient le SRC, les réactions au site d'injection, l'épuisement/fatigue, les infections virales, la neutropénie, les douleurs musculosquelettiques, la fièvre et la diarrhée.
Des effets indésirables graves sont survenus chez 50 % des patients. L'effet indésirable grave le plus fréquent (≥10 %) était le SRC (34 %). Quatorze patients (3,7 %) ont présenté un effet indésirable fatal (pneumonie chez 9 patients (2,4 %), infections virales chez 4 patients (1,0 %) et ICANS chez 1 patient (0,3 %)).
Des effets indésirables ayant entraîné l'arrêt du traitement sont survenus chez 6,8 % des patients. Le traitement par epcoritamab a été arrêté chez 14 patients (3,7 %) en raison d'une pneumonie, 8 patients (2,1 %) en raison d'une infection virale, 2 patients (0,5 %) en raison d'épuisement/fatigue et 1 patient (0,3 %) chacun en raison d'un SRC, d'un ICANS ou d'une diarrhée.
Chez 42 % des patients, l'administration a été reportée en raison d'effets indésirables. Les effets indésirables ayant entraîné le report de l'administration (≥3 %) étaient notamment les infections virales (17 %), le SRC (11 %), la neutropénie (5,2 %), la pneumonie (4,7 %), l'infection des voies respiratoires supérieures (4,2 %) et la fièvre (3,7 %).
Liste des effets indésirables
Les effets indésirables sont répertoriés par classe de systèmes d'organes MedDRA, selon la convention suivante: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, < 1/10), occasionnel (≥1/1000, < 1/100), rare (≥1/10'000, < 1/1000) et très rare (< 1/10'000).
Tableau 7: Effets indésirables rapportés chez les patients atteints d'un LGCB ou d'un LF en rechute ou réfractaire traités par l'epcoritamab

                                                       Classe de systèmes d’organes/terme préféré ou effet indésirable             Tous grades
Infections et infestations
Infection viralea                                                           Très fréquent (27,7 %)
Toux                                                                        Très fréquent (14,7 %)
Pneumonieb                                                                  Très fréquent (12,0 %)
Infection des voies respiratoires supérieuresc                              Très fréquent (11,5 %)
Infections fongiquesd                                                       Fréquent
Sepsise                                                                     Fréquent
Cellulite                                                                   Fréquent
Tumeurs bénignes, malignes et non spécifiées (y compris kystes et polypes)
Poussée tumorale                                                            Fréquent
Affections hématologiques et du système lymphatique
Neutropénief                                                                Très fréquent (27,5 %)
Anémieg                                                                     Très fréquent (16,5 %)
Thrombopénieh                                                               Très fréquent (12,8 %)
Lymphopéniei                                                                Très fréquent (10,2 %)
Neutropénie fébrile                                                         Fréquent
Lymphohistiocytose hémophagocytaire (HLH)u                                  Occasionnel
Affections du système immunitaire
Syndrome de relargage de cytokinesj                                         Très fréquent (55,8 %)
Hypogammaglobulinémie                                                       Très fréquent (12,5 %)
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Diminution de l’appétit                                                     Très fréquent (10,5 %)
Hypokaliémie                                                                Fréquent
Hypophosphatémie                                                            Fréquent
Hypomagnésémie                                                              Fréquent
Syndrome de lyse tumoralek                                                  Fréquent
Diminution du sodium sanguint                                               Fréquent
Affections du système nerveux
Céphalées                                                                   Très fréquent (15,4 %)
Syndrome de neurotoxicité associé aux cellules immunitaires effectricesj    Fréquent
Affections cardiaques
Arythmies cardiaquesl                                                       Fréquent
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Épanchement pleural                                                         Fréquent
Affections gastro-intestinales
Diarrhée                                                                    Très fréquent (20,7 %)
Douleurs abdominalesm                                                       Très fréquent (18,6 %)
Nausées                                                                     Très fréquent (18,1 %)
Vomissements                                                                Fréquent
Affections hépatobiliaires
Augmentation de l’alanine aminotransférase                                  Fréquent
Augmentation de l’aspartate aminotransférase                                Fréquent
Augmentation de la phosphatase alcaline                                     Fréquent
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Rashn                                                                       Très fréquent (13,1 %)
Prurit                                                                      Fréquent
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Douleurs musculosquelettiqueso                                              Très fréquent (26,7 %)
Augmentation de la créatinine sanguine                                      Fréquent
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Réactions au site d’injectionp                                              Très fréquent (39,5 %)
Épuisement/Fatigueq                                                         Très fréquent (32,2 %)
Fièvrer                                                                     Très fréquent (21,7 %)
Œdèmes                                                                      Très fréquent (16,2 %)

Les effets indésirables ont été classés sur la base de la version 5.0 du NCI CTCAE.
a L'infection virale comprend la COVID-19, la choriorétinite à cytomégalovirus, la colite à cytomégalovirus, l'infection par le cytomégalovirus, la réactivation d'une infection par le cytomégalovirus, la gastro-entérite virale, l'herpès simplex, la réactivation de l'herpès simplex, l'infection par le virus de l'herpès, le zona, l'herpès oral, le syndrome post-aigu de COVID-19 et l'infection par le virus varicelle-zona.
b La pneumonie comprend la pneumonie liée à la COVID-19 et la pneumonie.
c Les infections des voies respiratoires supérieures comprennent la laryngite, la pharyngite, l'infection par le virus respiratoire syncytial, la rhinite, l'infection par le rhinovirus et l'infection virale des voies respiratoires supérieures.
d Les infections fongiques comprennent les infections à Candida, la candidose œsophagienne, la candidose buccale et la candidose oropharyngée.
e Le sepsis comprend la bactériémie, le sepsis et le choc septique.
f La neutropénie inclut la neutropénie et la baisse du nombre de neutrophiles.
g L'anémie comprend l'anémie et la baisse du taux de ferritine sérique.
h La thrombopénie inclut une baisse du nombre de thrombocytes et la thrombopénie.
i La lymphopénie inclut une baisse du nombre de lymphocytes et la lymphopénie.
j Les événements indésirables ont été classés selon les critères de consensus de l'American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT).
k Le syndrome clinique de lyse tumorale a été classé selon Cairo-Bishop.
l Les troubles du rythme cardiaque comprennent la bradycardie, la bradycardie sinusale, la tachycardie sinusale, la tachycardie supraventriculaire et la tachycardie.
m Les douleurs abdominales comprennent les troubles abdominaux, les douleurs abdominales, les douleurs au bas de l'abdomen, les douleurs épigastriques et la sensibilité du bas-ventre.
n Le rash inclut l'éruption cutanée, l'éruption érythémateuse, l'éruption maculaire, l'éruption maculopapuleuse, l'éruption papuleuse, l'éruption pruritique, l'éruption pustuleuse et l'éruption vésiculeuse.
o Les douleurs musculosquelettiques comprennent les maux de dos, les douleurs osseuses, les douleurs aux flancs, les douleurs musculosquelettiques à la poitrine, les douleurs musculosquelettiques, les douleurs musculaires, les douleurs cervicales, les douleurs thoraciques non cardiaques, les douleurs aux extrémités et les maux de dos.
p Les réactions au site d'injection incluent l'hématome au site d'injection, l'érythème au site d'injection, l'hypertrophie au site d'injection, l'inflammation au site d'injection, une masse au site d'injection, un œdème au site d'injection, une douleur au site d'injection, un prurit au site d'injection, un rash au site d'injection, une réaction au site d'injection, un gonflement au site d'injection et une urticaire au site d'injection.
q L'épuisement/fatigue comprend l'asthénie, la fatigue et la léthargie.
r La fièvre inclut une hausse de la température corporelle et la fièvre.
s L'œdème comprend un œdème facial, un œdème généralisé, un œdème, un œdème périphérique, un gonflement périphérique, un gonflement et un gonflement du visage.
t La diminution du sodium sanguin inclut une baisse du taux de sodium sanguin et une hyponatrémie.
u Effet indésirable de la phase post-marketing (voir "Mises en garde et précautions" ).
Description de certains effets indésirables et informations supplémentaires
Syndrome de relargage de cytokines
Schéma d'escalade de dose en deux étapes (lymphome diffus à grandes cellules B et lymphome folliculaire)
Dans l'étude GCT3013-01, un SRC de tout grade est survenu chez 58 % (171/296) des patients atteints d'un lymphome à grandes cellules B et d'un lymphome folliculaire, traités par l'epcoritamab selon le schéma d'escalade de dose en deux étapes. L'incidence du SRC de grade 1 était de 35 %, celle de grade 2 était de 21 % et celle de grade 3 était de 2,4 %. Des SRC récurrents ont été observés chez 21 % des patients. Un SRC de tout grade est survenu chez 9,8 % des patients après la dose initiale (cycle 1 jour 1), 13 % après la dose intermédiaire (cycle 1 jour 8), 51 % après la première dose complète (cycle 1 jour 15), 6,5 % après la deuxième dose complète (cycle 1 jour 22) et 3,7 % après la troisième dose complète (cycle 2 jour 1) ou plus tard. Le délai médian d'apparition du SRC après la dose d'epcoritamab la plus récente administrée était de 2 jours (intervalle: 1 à 12 jours). Le délai médian d'apparition du SRC après la première dose complète était de 19,3 heures (intervalle: < 0,1 à 7 jours). Le SRC s'est résolu chez 99 % des patients et la durée médiane des événements de SRC était de 2 jours (intervalle: 1 à 54 jours).
Chez les 171 patients ayant présenté un SRC, les signes et symptômes les plus fréquents du SRC étaient la fièvre (99 %), l'hypotension (32 %) et l'hypoxie (16 %). Les autres signes et symptômes du SRC observés chez ≥3 % des patients incluaient des frissons (11 %), une tachycardie (y compris une tachycardie sinusale (11 %)), des céphalées (8,2 %), des nausées (4,7 %) et des vomissements (4,1 %). Une élévation transitoire des enzymes hépatiques (ALAT ou ASAT > 3 × LSN) était concomitante chez 4,1 % des patients présentant un SRC. Voir rubriques "Posologie/Mode d'emploi" et "Mises en garde et précautions" pour les conseils de surveillance et traitement.
Schéma d'escalade de dose en trois étapes (lymphome folliculaire)
Dans l'étude GCT3013-01, un SRC de tout grade est survenu chez 49 % des patients (42/86) traités par l'epcoritamab selon le schéma d'escalade de dose recommandé en trois étapes pour le lymphome folliculaire. L'incidence du grade 1 a été de 40 %, du grade 2 de 9 %. Il n'a pas été rapporté d'événements de SRC de grade ≥3. Des SRC récurrents ont été observés chez 23 % des patients. Dans la majorité des cas, le SRC est survenu pendant le cycle 1, au cours duquel 48 % des patients ont présenté un événement. Lors du cycle 1, un SRC est survenu chez 12% des patients après la dose d'amorçage (Cycle 1 Jour 1), 5,9 % des patients après la première dose intermédiaire (Cycle 1 Jour 8), 15 % des patients après la seconde dose intermédiaire (Cycle 1 Jour 15) et 37 % des patients après la première dose complète (Cycle 1 Jour 22). Le délai médian d'apparition du SRC après la dose d'epcoritamab la plus récente administrée était de 59 heures (intervalle: 1 à 8 jours). Le délai médian d'apparition après la première dose complète était de 61 heures (intervalle: 1 à 8 jours). Le SRC s'est résolu chez 100 % des patients et la durée médiane des événements de SRC a été de 2 jours (intervalle: 1 à 14 jours).
Des effets indésirables graves dus au SRC sont survenus chez 28 % des patients ayant reçu l'epcoritamab. Des reports de dose en raison d'un SRC ont été nécessaires chez 19 % des patients ayant reçu l'epcoritamab.
Sur les 42 patients ayant présenté un SRC à la dose recommandée, les signes et symptômes les plus fréquents du SRC (≥10 %) ont été la fièvre (100 %) et l'hypotension (14 %). En plus des corticoïdes, le tocilizumab a été administré pour la prise en charge de l'événement de SRC chez 12 % des patients.
Syndrome de neurotoxicité associé aux cellules immunitaires effectrices
Dans l'étude GCT3013-01, un ICANS est survenu chez 4,7 % (18/382) des patients traités par l'epcoritamab; chez 3,1 %, il s'agissait d'un ICANS de grade 1 et chez 1,3 %, d'un ICANS de grade 2. Un patient (0,3 %) a développé un ICANS de grade 5 (issue fatale). Le délai médian d'apparition du premier événement d'ICANS après le début du traitement par l'epcoritamab était de 18 jours (intervalle: 8 à 141 jours). L'ICANS s'est résolu chez 94 % (17/18) des patients après l'administration de soins de support. Le délai médian de résolution de l'ICANS était de 2 jours (intervalle: 1 à 9 jours). Chez les 18 patients présentant un ICANS, l'apparition de l'ICANS était antérieure au SRC dans 11 % des cas, concomitante au SRC dans 44 % des cas, postérieure à l'apparition du SRC dans 17 % des cas et en l'absence de SRC dans 28 % des cas.
Infections graves
Lymphome diffus à grandes cellules B
Dans la cohorte d'escalade de dose et d'expansion de l'étude GCT3013-01 (N=167), après une durée médiane de suivi de 11 mois, des infections graves de tout grade ont été observées chez 25 % (41/167) des patients atteints d'un lymphome à grandes cellules B, traités par l'epcoritamab. Les infections graves les plus fréquentes incluaient la COVID-19 (6,6 %), la pneumonie due à la COVID-19 (4,2 %), la pneumonie (3,6 %), la septicémie (2,4 %), l'infection des voies respiratoires supérieures (1,8 %), la bactériémie (1,2 %) et le choc septique (1,2 %). Le délai médian entre le début du traitement par epcoritamab (cycle 1, jour 1) et l'apparition de la première infection grave était de 56 jours (intervalle: 4 à 631 jours); le délai médian était de 15 jours (intervalle: 4 à 125 jours). Des infections de grade 5 sont survenues chez 7 patients (4,2 %).
Par rapport à la date de fin de collecte des données primaires de 2022 (durée médiane de suivi de 11 mois), une augmentation des infections graves (25 % contre 33 % des patients) et des infections de grade 5 (4,2 % contre 10 % des patients) a été observée chez les patients atteints de LBCL au cours du suivi de 49 mois de l'étude GCT3013-01 dans la cohorte d'expansion (N=157) sous monothérapie continue par l'épcoritamab, avec un traitement jusqu'à progression de la maladie. Les infections graves les plus fréquentes étaient le COVID-19 (11 %), la pneumonie liée au COVID-19 (6,4 %), la pneumonie (5,7 %), la septicémie (2,5 %), le choc septique (1,9 %), les infections des voies respiratoires supérieures (1,9 %), les infections des voies urinaires (1,9 %) et la cellulite (1,9 %).
Cette augmentation des infections graves (y compris les effets indésirables de grade 5) était principalement imputable à des événements liés au COVID-19 (COVID-19 [11 % contre 6,6 %] et pneumonie liée au COVID-19 [6,4 % contre 4,2 %]) ainsi qu'à la pneumonie (5,7 % contre 3,6 %).
Lymphome folliculaire
Dans l'étude GCT3013-01, des infections graves de tout grade ont été observées chez 32 % (68/215) des patients atteints d'un lymphome folliculaire, traités par epcoritamab. Les infections graves les plus fréquentes incluaient la COVID-19 (8,8 %), la pneumonie due à la COVID-19 (5,6 %), la pneumonie (3,7 %), les infections des voies urinaires (1,9 %) et la pneumonie à Pneumocystis jirovecii (1,4 %). Le délai médian d'apparition de la première infection grave à partir du début du traitement par l'epcoritamab (cycle 1 jour 1) était de 81 jours (intervalle: 1 à 636 jours); avec une durée médiane de 18 jours (intervalle: 4 à 249 jours). Des événements de grade 5 d'infections sont survenues chez 8 patients (3,7 %), et ont éte imputés à la COVID-19 ou à la pneumonie COVID-19 chez 6 patients (2,8 %).
Syndrome de lyse tumorale (SLT)
Dans l'étude GCT3013-01, un SLT est survenue chez 1,0 % (4/382) des patients. Le délai médian d'apparition était de 18 jours (intervalle: 8 à 33 jours) et la durée médiane était de 3 jours (intervalle: 2 à 4 jours).
Cytopénie
Une thrombopénie, une anémie et une lymphopénie sont survenues chez 12,8 % (49/382), 16,5 % (63/382) et 10,2 % (39/382) des patients, dont 5,5 %, 7,1 % et 8,9 % des événements de grade 3–4, respectivement.
Dans l'étude GCT3013-01, une neutropénie de tout grade est survenue chez 28 % (105/382) des patients, dont des événements de grade 3–4 dans 23 % des cas. Le délai médian jusqu'à l'apparition de la première neutropénie ou diminution du nombre de neutrophiles était de 65 jours (intervalle: 2 à 750 jours); la durée médiane était de 15 jours (intervalle: 2 à 415 jours). Parmi les 105 patients ayant présenté une neutropénie ou une diminution du nombre de neutrophiles, 61 % ont reçu du G-CSF pour traiter ces événements.
CLIPPERS
Un événement CLIPPERS de grade 3 est survenu chez un patient qui avait contracté une CLIPPERS 106 jours avant le début du traitement par l'épicoritamab.
Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)
La LEMP est survenue chez dix patients, six événements ont eu une issue fatale, tous ont été observés lors d'études cliniques.
Immunogénicité
Des anticorps anti-médicaments (antidrug antibodies, ADA) ont été fréquemment détectés. L'incidence des ADA survenant sous traitement était, avec le schéma d'escalade de dose en deux étapes (0,16/0,8/48 mg) au sein de la population LDGCB et LF combinée dans les études GCT3013-01 et GCT3013-04, de 3,4 % (3,4 % positifs, 93,9 % négatifs et 2,7 % indéterminables, N = 261 patients évaluables) ou de 3,3 % (3,3 % positifs, 95 % négatifs et 1,7 % indéterminables, N = 60 patients évaluables).
Dans l'étude GCT3013-01, l'incidence des ADA survenant sous traitement avec le schéma d'escalade de dose en trois étapes (0,16/0,8/3/48 mg) dans la cohorte d'optimisation LF était de 7 % (7 % positifs, 91,5 % négatifs et 1,4 % indéterminable, N = 71 patients évaluables). Un patient est considéré comme indéterminable s'il est confirmé positif aux ADA au début de l'étude mais qu'aucun résultat positif n'est confirmé au cours du traitement, ou si les dossiers de traitement confirment que le titre est égal ou inférieur à la valeur initiale.
Rien n'a indiqué une influence des ADA sur la pharmacocinétique, l'efficacité ou la sécurité, mais les données correspondantes sont encore limitées. Les anticorps neutralisants n'ont pas été étudiés.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

En cas de surdosage, le patient doit être surveillé pour détecter des signes et symptômes d'effets indésirables et un traitement de soutien approprié doit être instauré.

Propriétés/Effets

Code ATC
L01FX27
Mécanisme d'action
L'epcoritamab est un anticorps bispécifique IgG1 humanisé qui se lie à un épitope extracellulaire spécifique du CD20 à la surface des lymphocytes B et du CD3 à la surface des lymphocytes T. Le CD20 est exprimé par la plupart des lymphomes à lymphocytes B et leucémies chez l'humain, ainsi qu'à la surface des lymphocytes B dans le sang périphérique, mais pas dans les cellules souches hématopoïétiques ni dans les cellules plasmatiques. Comme l'epcoritamab ne présente pas de mécanisme effecteur du système immunitaire direct, son effet repose sur la liaison simultanée des cellules cancéreuses exprimant CD-20 et des lymphocytes T endogènes exprimant CD3 par le biais de l'epcoritamab, ce qui induit l'activation de certains lymphocytes T et une apoptose des cellules exprimant CD20 médiée par les lymphocytes T.
Pharmacodynamique
L'epcoritamab a induit une dégradation rapide et durable des lymphocytes B circulants (définie comme un taux de lymphocytes B CD19 ≤10 cellules/μl) chez les patients présentant des lymphocytes B détectables au début du traitement. Chez 21 % des patients (N = 33) atteints de LDGCB et chez 50 % des patients (N = 56) atteints de LF, les lymphocytes B circulants étaient détectables au début du traitement. Une réduction transitoire des lymphocytes T circulants a été observée immédiatement après chaque dose du cycle 1, suivie par une expansion des lymphocytes T au cours des cycles suivants.
Dans l'étude GCT3013-01, après l'administration sous-cutanée d'epcoritamab selon le schéma d'escalade de dose en deux étapes recommandé chez les patients atteints de LGCB, des élévations transitoires modérées des taux circulants de certaines cytokines (IFN-γ, TNFα, IL-6, IL-2 et IL-10) se sont produites, principalement après la première dose complète (48 mg), le pic ayant été atteint après 1 à 4 jours. Les taux de cytokines sont revenus aux valeurs à l'inclusion avant la dose complète suivante mais des élévations des taux ont été également observés après le cycle 1.
Dans l'étude GCT3013-01, les taux médians d'IL-6 associés au risque de SRC sont restés constamment bas après administration sous-cutanée d'epcoritamab selon le schéma d'escalade posologique en trois étapes recommandé chez les patients atteints de LF, après chaque dose au cours du cycle 1 et au-delà, en particulier après la première dose complète, par rapport aux patients ayant reçu le schéma d'escalade de dose en deux étapes.
Efficacité clinique
Lymphome diffus à grandes cellules B
L'étude EPCORE NHL-1 était une étude multicentrique, en ouvert, à un seul bras comportant plusieurs cohortes dans laquelle l'epcoritamab en monothérapie a été évalué chez des patients atteints d'un lymphome à grandes cellules B (LGCB) récidivant ou réfractaire, après au moins deux lignes de traitement systémique, y compris des patients atteints d'un lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB). L'étude a exclu les patients avec une atteinte du SNC par le lymphome, une allogreffe de CSH ou une transplantation d'organe solide, des infections chroniques en cours, les patients avec une altération connue de l'immunité des lymphocytes T, une clairance de la créatinine inférieure à 45 mL/min, des taux d'alanine aminotransférase > 3 fois la limite supérieure de la normale et une fraction d'éjection cardiaque inférieure à 45 %.
L'efficacité a été évaluée chez 139 patients atteints d'un LDGCB qui avaient reçu la dose complète de 48 mg en s.c. en cycles de 4 semaines, soit 28 jours. L'epcoritamab en monothérapie a été administré selon le schéma d'escalade de dose en deux étapes recommandé comme suit:
-Cycle 1: epcoritamab 0,16 mg le jour 1, 0,8 mg le jour 8, 48 mg le jour 15 et le jour 22
-Cycles 2 à 3: epcoritamab 48 mg les jours 1, 8, 15 et 22
-Cycles 4 à 9: epcoritamab 48 mg les jours 1 et 15
-Cycles 10 et suivants: epcoritamab 48 mg le jour 1
Les patients ont reçu l'epcoritamab jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable.
Les données démographiques et les caractéristiques initiales sont présentées dans le Tableau 8.
Tableau 8: Données démographiques et caractéristiques initiales des patients atteints d'un LDGCB dans l'étude EPCORE NHL-1

                                Caractéristiques                                                                (n = 139)
Âge                                                                             
Médiane, années (min., max.)                                                    66 (22, 83)
Hommes (%)                                                                      61
Origine ethnique (%)                                                            
Caucasien                                                                       60
Asiatique                                                                       19
Autres                                                                          4
Non rapporté                                                                    17
Statut de performance ECOG (%)                                                  
0                                                                               48
1                                                                               48
2                                                                               4
Nombre de lignes antérieures de traitement du lymphome (%)                      
Médiane (min., max.)                                                            3 (2, 11)
2                                                                               30
3                                                                               34
≥4                                                                              37
Anamnèse du LDGCB (%)                                                           
LDGCB de novo                                                                   70
LDGCB transformé provenant d'un lymphome indolent                               29
Analyse FISH selon le laboratoire central, n = 88                               
Lymphome double hit/triple hit (%)                                              14
Traitement antérieur (%)                                                        
Traitement antérieur par cellules CAR-T                                         38
Greffe autologue de cellules souches hématopoïétiques antérieure                19
Maladie primaire réfractairea                                                   59
Réfractaire à ≥2 lignes consécutives de traitement du lymphome antérieurb       75
Réfractaire à la dernière ligne d'un traitement antinéoplasique systémiqueb     82
Réfractaire à un traitement anti-CD20 antérieur                                 84
Réfractaire à un traitement par cellules CAR-T                                  28
a Une maladie est considérée comme réfractaire primaire lorsque le patient ne
répond pas à un traitement anti-lymphomateux de première ligne. b Une maladie
est considérée comme réfractaire lorsque le patient présente une progression
de la maladie ou obtient la stabilité de la maladie comme meilleure réponse
ou subit une progression de la maladie dans les 6 mois après la fin du
traitement. Date de fin de collecte des données: 31 janvier 2022

Compte tenu du taux de réponse globale (ORR) selon les critères de Lugano (2014), l'efficacité a été déterminée en se basant sur l'estimation d'un comité de revue indépendant (CRI). La durée médiane d'observation était de 15,5 mois (intervalle: 0,3–21,0 mois) pour les patients atteints d'un LDGCB, qui n'étaient pas éligibles au traitement par cellules CAR-T ou qui en avaient déjà reçu un.
Tableau 9: Résultats d'efficacité de l'étude EPCORE NHL-1 chez les patients atteints d'un LDGCB qui n'étaient pas éligibles à un traitement par cellules CAR-T ou qui en avaient déjà reçu un

           Critère d'évaluation évalué par le CRI                                          Epcoritamab (n = 87)
ORRa, n (%)                                                                     49 (56)
(IC à 95 %)                                                                     (45,3; 66,9)
RC, n (%)                                                                       27 (31)
(IC à 95 %)                                                                     (21,5; 41,9)
RP, n (%)                                                                       22 (25)
DR                                                                              
Médiane (IC à 95 %), mois                                                       15,6 (4,0; NA)
DR, lorsque la meilleure réponse est une RC                                     
Médiane (IC à 95 %), mois                                                       15,6 (15,6, NA)
IC = intervalle de confiance; RC = réponse complète; DR = durée de réponse;
CRI = comité de revue indépendant; NA = non atteint; ORR = taux de réponse
globale a Conformément aux critères de Lugano (2014) après examen par un
comité de revue indépendant (CRI)

La durée médiane avant l'obtention d'une RC était de 2,8 mois (intervalle: 1,2–10,2 mois).
La durée de réponse était plus longue chez les patients ayant obtenu une RC comparativement à ceux qui avaient eu, au mieux, une réponse partielle (RP) (Tableau 9).
La survie globale (OS) médiane était de 14,7 mois (8,2; non atteinte) chez les patients sous epcoritamab.
Lymphome folliculaire
L'étude GCT3013-01 était une étude multicentrique, multi-cohortes, en ouvert, à un seul bras, ayant évalué l'epcoritamab en monothérapie chez des patients atteints d'un lymphome folliculaire (LF) récidivant ou réfractaire après au moins deux lignes de traitement systémique. L'étude comprend une phase d'escalade de dose, une phase d'expansion et une phase d'optimisation de la dose selon un schéma d'escalade de dose en trois étapes. La phase d'expansion de l'étude comprenait une cohorte présentant un lymphome non hodgkinien agressif (LNHa), une cohorte présentant un LNH indolent (LNHi) et une cohorte présentant un lymphome à cellules du manteau (LCM). La cohorte pivot LNHi comprenait des patients atteints de LF. Les patients inclus dans l'étude devaient présenter un néoplasme à lymphocytes B CD20+ mature selon la classification 2016 de l'OMS ou la classification 2008 de l'OMS sur la base d'un rapport de pathologie représentatif avec un LF 1 à 3A confirmé histologiquement au moment du diagnostic initial, sans signes cliniques ou pathologiques de transformation. Chez tous les patients, la maladie était récidivante ou réfractaire après la dernière ligne de traitement précédente. Auparavant, ils avaient été traités avec au moins deux lignes d'une thérapie antinéoplasique systémique, dont au moins une thérapie par un anticorps monoclonal anti-CD20 et un agent alkylant ou le lénalidomide. L'étude a exclu les patients avec une atteinte du système nerveux central (SNC) par le lymphome, une allogreffe de CSH antérieure ou une greffe d'organe solide, des infections actives en cours, les patients avec une altération connue de l'immunité des lymphocytes T, une clairance de la créatinine inférieure à 45 ml/min, des taux d'alanine aminotransférase supérieurs à 3 fois la limite supérieure de la normale et une fraction d'éjection cardiaque inférieure à 45 %. L'efficacité dans la cohorte d'expansion a été évaluée chez 128 patients ayant reçu de l'epcoritamab par voie sous-cutanée (s.c.) en cycles de 4 semaines, soit 28 jours. L'epcoritamab a été administré en monothérapie selon un schéma d'escalade de dose en deux étapes comme suit:
-Cycle 1: epcoritamab 0,16 mg le jour 1, 0,8 mg le jour 8, 48 mg le jour 15 et le jour 22
-Cycle 2– 3: epcoritamab 48 mg les jours 1, 8, 15 et 22
-Cycle 4– 9: epcoritamab 48 mg les jours 1 et 15
-Cycle 10 et suivants: epcoritamab 48 mg le jour 1
Le traitement a été poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable.
Le nombre médian de cycles initiés était de 8, et 60 % des patients ont reçu 6 cycles.
Parmi les 128 patients atteints de LF, l'âge médian était de 65 ans (intervalle: 39 à 84), 48 % (61/128) ayant moins de 65 ans, 39 % (50/128) ayant entre 65 et moins de 75 ans, 13 % (17/128) ayant 75 ans ou plus. Soixante-deux pour cent (79/128) étaient des hommes. Soixante pour cent étaient blancs, 6 % asiatiques, 1,6 % autres et 33 % n'indiquaient aucune appartenance ethnique. Au total, 85 % étaient atteints d'une maladie de stade III-IV, 26 % présentaient une masse tumorale plus importante (bulky disease), 24 % avaient un score FLIPI de 2, 61 % avaient un score FLIPI de 3 à 5; 55 % avaient un indice de performance ECOG de 0, 40 % avaient un indice de performance ECOG de 1 et 6 % avaient un indice de performance ECOG de 2. Le nombre médian de traitements antérieurs était de 3 (intervalle: 2 à 9), 37 % ayant déjà reçu 2 lignes de traitement systémique, 32 % ayant reçu 3 traitements et 31 % ayant déjà reçu 4 traitements ou plus. Soixante-dix-neuf pour cent des patients étaient réfractaires à un traitement par anticorps monoclonal anti-CD20 antérieur, 70 % étaient réfractaires à la fois à un traitement par anticorps anti-CD20 et à un traitement par agents alkylants, 55 % étaient réfractaires à ≥2 lignes consécutives d'un traitement anti-lymphome antérieur, 69 % étaient réfractaires à la dernière ligne du traitement antinéoplasique systémique, 21 % avaient déjà reçu un traitement par rituximab plus lénalidomide, 19 % avaient déjà reçu une greffe autologue de cellules souches, 5 % avait déjà reçu une thérapie par cellules T à récepteur antigénique chimérique (CAR-T), 23 % un inhibiteur de la PI3K. 52 % des patients ont enregistré une progression de la maladie dans les 24 mois suivant le premier traitement systémique.
L'efficacité a été déterminée sur la base du taux de réponse global (overall response rate, ORR) d'après les critères de classification de Lugano (2014) selon l'estimation d'un comité de revue indépendant (Independent Review Committee, IRC). Le délai d'observation médian jusqu'au DOR était de 16,2 mois. Les principaux résultats d'efficacité figurent dans le tableau 10.
Tableau 10: Résultats d'efficacité de l'étude GCT3013-01 chez des patients atteints d'un LF

              Critère d'évaluationa Évaluation par l'IRC                                      Epcoritamab (N =
                                                                                128)
ORRb, n (%)                                                                     106 (83)
(IC à 95 %)                                                                     (75,1; 88,9)
CRb, n (%)                                                                      81 (63)
(IC à 95 %)                                                                     (54,3; 71,6)
PRb, n (%)                                                                      25 (20)
(IC à 95 %)                                                                     (13,1; 27,5)
DORb                                                                            
Médiane (IC à 95 %), mois                                                       21,4 (13,7, NR)
DOCRb                                                                           
Médiane (IC à 95 %), mois                                                       NA (21,4; NA)
Taux estimée après 12 mois (IC à 95 %)                                          78,6 (67,3; 86,4)
TTR, médiane (intervalle), mois                                                 1,4 (1; 3)
CR = réponse complète (complete response); DOR = durée de réponse (duration
of response); DOCR = durée de réponse complète (duration of complete
response); IRC = comité de revue indépendant (independent review committee);
IC = intervalle de confiance; NA = non atteint; ORR = taux de réponse globale
(overall response rate); PFS = survie sans progression (progression-free
survival); PR = réponse partielle (partial response); TTR = temps jusqu'à la
réponse (time to response) a Selon les critères de la classification de
Lugano (2014) après évaluation par une commission d'examen indépendante (IRC)
b Comprenait les patients présentant une progression initiale de la maladie
selon les critères de Lugano ou une réponse indéterminée après LYRIC, qui ont
ensuite obtenu une PR/CR. Date de fin de collecte des données: 16 octobre 2023

Le délai médian jusqu'à la CR était de 1,5 mois (intervalle: 1,2–11,1 mois).

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique de population après administration sous-cutanée d'epcoritamab a été décrite par un modèle bicompartimental avec une résorption sous-cutanée de premier ordre et une élimination du principe actif médiée par la cible. Une variabilité pharmacocinétique modérée à élevée de l'epcoritamab a été observée, caractérisée par une variabilité interindividuelle (VII), avec un coefficient de variation (CV) compris entre 25,7 % et 137,5 % pour les paramètres PK de l'epcoritamab.
La concentration maximale d'epcoritamab (10,2 µg/ml [43,2 %]) est atteinte après la première dose du schéma posologique toutes les deux semaines (c.-à-d. lors de la première administration du cycle 4). Aucune différence cliniquement significative des paramètres pharmacocinétiques n'a été observée entre les patients présentant un LDCB récidivant ou réfractaire et les patients atteints de LF récidivant ou réfractaire. Les expositions pharmacocinétiques sont répertoriées dans le Tableau 11 pour la posologie recommandée d'epcoritamab.
Tableau 11: Paramètres d'exposition à l'epcoritamab chez les patients atteints d'un LDCB récidivant ou réfractaire et d'un LF récidivant ou réfractaire, selon la posologie recommandée

                                          Cmoy (µg/ml)¹         Cmax (µg/ml)¹         Cmin (µg/ml)¹
Première dose complète de 48 mg2    1,3 (113,3 %)         1,7 (106,7 %)         1,4 (100,9 %)
Fin de l'administration             9,1 (45,9 %)          9,9 (43,4 %)          7,8 (52,4 %)
hebdomadaire (fin du cycle 3)                                                   
Fin de l'administration toutes      5,3 (57 %)            6,7 (49,4 %)          3,6 (81,5 %)
les deux semaines (fin du cycle 9)                                              
État stable3 avec une posologie     2,4 (73,3 %)          4,2 (59,8 %)          1,1 (134,1 %)
toutes les 4 semaines                                                           
1 Les valeurs correspondent aux
moyennes géométriques et à leur
CV%. 2 La première dose complète
de 48 mg est administrée le
premier jour de la semaine 3 chez
les patients atteints d'un LDBC
récidivant ou réfractaire et le
premier jour de la semaine 4 chez
les patients atteints d'un LF
récidivant ou réfractaire 3 Les
valeurs à l'état stable sont
inchangées au cycle 15 (semaine
60).

L'exposition à l'epcoritamab chez les patients atteints d'un LF ayant reçu le schéma d'escalade de dose en trois étapes est comparable à celle des patients ayant reçu le schéma d'escalade de dose en deux étapes, à l'exception des concentrations résiduelles qui, comme il était prévisible, sont temporairement plus faibles le jour 15 du cycle 1 après l'administration de la seconde dose intermédiaire (3 mg) avec le schéma d'escalade de dose en trois étapes, par rapport aux concentrations observées après l'administration de la première dose complète de 48 mg avec le schéma d'escalade de dose en deux étapes.
Absorption
Les concentrations maximales ont été atteintes après 3 à 4 jours (Tmax) environ chez les patients atteints de LGCB ayant reçu la dose complète de 48 mg.
Distribution
La moyenne géométrique (CV%) du volume central de distribution est de 8,27 l (27,5 %) et le volume de distribution apparent à l'état d'équilibre est de 25,61 l (81,8 %) sur la base d'une modélisation pharmacocinétique de population.
Métabolisme
La métabolisation de l'epcoritamab n'a pas été étudiée directement. Comme les autres produits thérapeutiques à base de protéines, on s'attend à ce que l'epcoritamab soit dégradé en petits peptides et acides aminés par les voies cataboliques.
Élimination
L'epcoritamab devrait subir une clairance saturable médiée par la cible. La moyenne géométrique (CV %) de la clairance (l/jour) est de 0,441 (27,8 %). La demi-vie d'élimination de l'epcoritamab dépend de la concentration. La moyenne géométrique de la demi-vie d'élimination de la dose complète d'epcoritamab (48 mg), dérivée de la modélisation pharmacocinétique de population, était comprise entre 22 et 25 jours en fonction de la fréquence d'administration.
Cinétique pour certains groupes de patients
Après prise en compte des différences de poids corporel, aucun effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique de l'epcoritamab n'a été observé en fonction de l'âge (20 à 89 ans), du sexe ou de l'origine ethnique (caucasien, asiatique et autre), de la présence d'une insuffisance rénale légère à modérée (ClCr ≥30 ml/min à ClCr < 90 ml/min) et de la présence d'une insuffisance hépatique légère (bilirubine totale ≤ LSN et ASAT > LSN ou bilirubine totale 1 à 1,5 fois la LSN et toute valeur de l'ASAT).
Les patients atteints d'insuffisance rénale sévère à terminale (ClCr < 30 ml/min) ou d'insuffisance hépatique sévère (bilirubine totale > 3 fois la LSN et toute valeur de l'ASAT) n'ont pas été étudiés.
Les données relatives aux patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (bilirubine totale > 1,5 à 3 fois la LSN et toute valeur d'ASAT, n = 1) sont très limitées. La pharmacocinétique de l'epcoritamab n'est donc pas connue pour ces populations.
Comme les autres produits thérapeutiques à base de protéines, le poids corporel (39 à 172 kg) a un effet statistiquement significatif sur la pharmacocinétique de l'epcoritamab, mais celui-ci n'est cliniquement pertinent dans aucune catégorie de poids corporel (< 65 kg, 65 à < 85 kg, ≥85 kg).
Enfants et adolescents
La pharmacocinétique de l'epcoritamab n'a pas été étudiée chez les enfants et les adolescents.

Données précliniques

Toxicité en cas d'administration répétée
Les effets de l'administration répétée chez des singes Cynomolgus ont été analysés dans le cadre d'études de toxicité et ont pu être globalement mis en corrélation avec le mécanisme d'action pharmacologique de l'epcoritamab. Ces résultats incluaient des signes cliniques dose-dépendants (notamment vomissements, diminution de l'activité et mortalité à hautes doses) et une libération de cytokines, des modifications hématologiques réversibles, une déplétion réversible des lymphocytes B dans le sang périphérique et une baisse réversible de la cellularité lymphoïde dans les tissus lymphoïdes secondaires.
Mutagénicité / Carcinogénicité
La génotoxicité et la carcinogénicité de l'epcoritamab n'ont pas été étudiées.
Toxicité sur la reproduction
Aucune étude de fertilité n'a été menée chez l'animal avec l'epcoritamab, mais l'epcoritamab n'a pas provoqué de changement toxicologique dans les organes reproducteurs de singes Cynomolgus mâles ou femelles à des doses allant jusqu'à 1 mg/kg/semaine dans une étude de toxicité générale par voie intraveineuse de 5 semaines. Les expositions à l'ASC (moyenne temporelle sur 7 jours) à la dose élevée chez les singes Cynomolgus étaient similaires à celles des patients (ASC0-7j) ayant reçu la dose recommandée.

Remarques particulières

Incompatibilités
Comme aucune étude de compatibilité n'a été réalisée, le médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention "EXP" sur le récipient.
Conservation après ouverture
La stabilité chimique et physique après ouverture a été démontrée pendant 24 heures à 30 °C.
D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. Dans le cas contraire, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 24 heures entre 2 °C et 8 °C, sauf si la dilution a été réalisée dans des conditions d'asepsie contrôlées et validées.
Au cours de ces 24 heures, la solution d'epcoritamab peut être conservée à température ambiante pendant 12 heures, le délai courant de la préparation à l'administration. Minimiser l'exposition à la lumière du jour.
Laisser la solution d'epcoritamab revenir à température ambiante avant l'administration.
Jeter la solution d'epcoritamab non utilisée au-delà de la durée de conservation autorisée.
Instructions de conservation particulières
Conserver au réfrigérateur (2–8 °C).
Ne pas congeler.
Ne pas secouer.
Conserver le contenant dans le carton d'emballage pour protéger le contenu de la lumière.
Conserver hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Préparation de l'epcoritamab
L'intégralité de cette rubrique doit être lue attentivement avant la préparation de l'epcoritamab. Certaines doses (la dose initiale (0,16 mg) et la dose intermédiaire (0,8 mg)) d'epcoritamab nécessitent une dilution avant l'administration. L'epcoritamab peut être dilué selon deux méthodes différentes, à savoir la méthode du flacon ou la méthode de la seringue.
Toutes les instructions figurant ci-dessous doivent être suivies, car une préparation incorrecte peut entraîner l'administration d'une dose inappropriée.
L'epcoritamab doit être préparé par un spécialiste qualifié et administré par injection sous-cutanée. Chaque flacon d'epcoritamab est destiné à un usage unique.
L'administration d'epcoritamab est réalisée en cycles de 28 jours, conformément au schéma d'administration indiqué à la rubrique "Posologie/Mode d'emploi"
Vérifier si l'epcoritamab présente des particules ou une coloration avant administration.
La préparation de la dose initiale et de la dose intermédiaire d'epcoritamab doit se faire dans des conditions aseptiques. La solution diluée ne doit pas être filtrée.
Instructions de préparation des doses de 0,16 mg et 0,8 mg d'epcoritamab selon la méthode du flacon stérile vide
Instructions de préparation de la dose initiale (0,16 mg) – 2 étapes de dilution sont nécessaires – selon la méthode du flacon stérile vide
Pour chaque étape du transfert, utiliser une seringue, un flacon et une aiguille de taille appropriée.

      1. Préparation du flacon contenant l'epcoritamab a.Prendre un flacon contenant l’epcoritamab 4
mg/0,8 ml dans le réfrigérateur. b.Laisser le flacon revenir à température ambiante pendant 1 heure
au maximum. c.Incliner délicatement le flacon contenant l’epcoritamab. Ne PAS retourner, secouer ou
agiter vigoureusement le flacon.
2. Réalisation de la première dilution a.Étiqueter "dilution A" un flacon vide de taille
appropriée. b.Transférer 0,8 ml d’epcoritamab dans le flacon étiqueté dilution A. c.Transférer 4,2
ml de solution pour injection à base de chlorure de sodium à 0,9 % stérile dans le flacon étiqueté
dilution A. d.Incliner lentement et doucement le flacon étiqueté dilution A pendant 30 à 45
secondes.
3. Réalisation de la seconde dilution a.Étiqueter "dilution B" un flacon vide de taille appropriée.
b.Transférer 2,0 ml de solution du flacon étiqueté dilution A dans le flacon étiqueté dilution B.
Le flacon étiqueté dilution A n’est plus nécessaire et doit être jeté. c.Transférer 8,0 ml de
solution pour injection à base de chlorure de sodium à 0,9 % stérile dans le flacon étiqueté
dilution B pour atteindre une concentration finale de 0,16 mg/ml. d.Incliner lentement et doucement
le flacon étiqueté dilution B pendant 30 à 45 secondes.
4. Prélèvement de la dosePrélever 1,0 ml de la solution d'epcoritamab diluée dans le flacon
étiqueté dilution B dans une seringue.
5. Étiquetage de la seringueNoter le nom du produit, le dosage (0,16 mg), la date et l'heure sur la
seringue.
6. Jeter le flacon et les éventuelles quantités restantes d'epcoritamab conformément aux exigences
nationales.

Instructions de préparation de la dose intermédiaire (0,8 mg) – 1 étape de dilution est nécessaire – selon la méthode du flacon stérile vide
Pour chaque étape du transfert, utiliser une seringue, un flacon et une aiguille de taille appropriée.

     1. Préparation du flacon contenant l'epcoritamab a.Sortir un flacon contenant l’epcoritamab 4
mg/0,8 ml du réfrigérateur. b.Laisser le flacon revenir à température ambiante pendant 1 heure au
maximum. c.Incliner délicatement le flacon contenant l’epcoritamab. Ne PAS retourner, secouer ou
agiter vigoureusement le flacon.
2. Réalisation de la dilution a.Étiqueter "dilution A" un flacon vide de taille appropriée.
b.Transférer 0,8 ml d’epcoritamab dans le flacon étiqueté dilution A. c.Transférer 4,2 ml de
solution pour injection à base de chlorure de sodium à 0,9 % stérile dans le flacon étiqueté
dilution A pour atteindre une concentration finale de 0,8 mg/ml. d.Incliner lentement et doucement
le flacon étiqueté dilution A pendant 30 à 45 secondes.
3. Prélèvement de la dosePrélever 1,0 ml de la solution d'epcoritamab diluée dans le flacon
étiqueté dilution A dans une seringue. Le flacon étiqueté Dilution A n'est plus nécessaire et doit
être jeté.
4. Étiquetage de la seringueNoter le nom du produit, le dosage (0,8 mg), la date et l'heure sur la
seringue.
5. Jeter le flacon et les éventuelles quantités restantes d'epcoritamab conformément aux exigences
nationales.

Instructions de préparation des doses de 0,16 mg et 0,8 mg d'epcoritamab selon la méthode de la seringue stérile
Instructions pour la préparation de la dose initiale (0,16 mg) – 2 dilutions nécessaires – méthode de la seringue stérile
Utiliser une seringue et une aiguille de taille appropriée pour chaque étape de transfert.

      1. Préparer le flacon d'epcoritamab a.Sortir un flacon d'epcoritamab 4 mg/0,8 ml du réfrigérateur.
b.Laisser le flacon revenir à température ambiante pendant 1 heure au maximum. c.Agiter
délicatement le flacon d'epcoritamab. NE PAS retourner, secouer ou agiter vigoureusement le flacon.
2. Effectuer la première dilution a.Étiqueter une seringue de taille appropriée  "dilution A" .
b.Prélever 4,2 ml de solution pour injection à base de chlorure de sodium à 0,9 % stérile dans la
seringue dilution A. Aspirer environ 0,2 ml d’air dans la seringue. c.Dans une autre seringue
étiquetée "seringue 1" , prélever 0,8 ml d’epcoritamab. d.Brancher les deux seringues et faire
passer le volume de 0,8 ml d’epcoritamab dans la seringue dilution A. La solution diluée initiale
contient 0,8 mg/ml d’epcoritamab. e.Mélanger délicatement en retournant complètement (180°) cinq
fois les deux seringues branchées. f.Débrancher les seringues et jeter la seringue 1.
3. Effectuer la seconde dilution a.Étiqueter une seringue de taille appropriée  "dilution B" .
b.Prélever 8 ml de solution pour injection à base de chlorure de sodium à 0,9 % stérile dans la
seringue dilution B. Aspirer environ 0,2 ml d’air dans la seringue. c.Étiqueter une autre seringue
de taille appropriée  "seringue 2" . d.Brancher la seringue 2 à la seringue dilution A et
transférer 2 ml de solution de la seringue dilution A dans la seringue 2. La seringue dilution A
n’est plus nécessaire et doit être jetée. e.Brancher la seringue 2 à la seringue dilution B et
faire passer le volume de 2 ml de solution de la seringue 2 dans la seringue dilution B pour
obtenir une concentration finale de 0,16 mg/ml. f.Mélanger délicatement en retournant complètement
(180°) cinq fois les deux seringues branchées. g.Débrancher les seringues et jeter la seringue 2.
4. Prélever la doseBrancher une seringue neuve à la seringue dilution B et transférer 1 ml
d'epcoritamab dilué de la seringue dilution B dans la seringue neuve. La seringue dilution B n'est
plus nécessaire.
5. Étiqueter la seringueÉtiqueter la seringue avec le nom du produit, le dosage (0,16 mg), la date
et l'heure.
6. Jeter la seringue et les éventuelles quantités restantes d'epcoritamab conformément aux
exigences nationales.

Instructions pour la préparation de la dose intermédiaire (0,8 mg) – 1 dilution nécessaire – méthode de la seringue stérile
Utiliser une seringue et une aiguille de taille appropriée pour chaque étape de transfert.

     1. Préparer le flacon d'epcoritamab a.Sortir un flacon d’epcoritamab 4 mg/0,8 ml du réfrigérateur.
b.Laisser le flacon revenir à température ambiante pendant 1 heure au maximum. c.Agiter
délicatement le flacon d’epcoritamab. NE PAS retourner, secouer ou agiter vigoureusement le flacon.
2. Effectuer la dilution a.Étiqueter une seringue de taille appropriée  "dilution A" . b.Prélever
4,2 ml de solution pour injection à base de chlorure de sodium à 0,9 % stérile dans la seringue
dilution A. Aspirer environ 0,2 ml d’air dans la seringue. c.Dans une autre seringue étiquetée
"seringue 1" , prélever 0,8 ml d’epcoritamab. d.Brancher les deux seringues et faire passer le
volume de 0,8 ml d’epcoritamab dans la seringue dilution A pour obtenir une concentration finale de
0,8 mg/ml. e.Mélanger délicatement en retournant complètement (180°) cinq fois les deux seringues
branchées. f.Débrancher les seringues et jeter la seringue 1.
3. Prélever la doseBrancher une seringue neuve à la seringue dilution A et transférer 1 ml
d'epcoritamab dilué de la seringue de dilution A dans la seringue neuve. La seringue dilution A
n'est plus nécessaire et doit être jetée.
4. Étiqueter la seringueÉtiqueter la seringue avec le nom du produit, le dosage (0,8 mg), la date
et l'heure.
5. Jeter la seringue et les éventuelles quantités restantes d'epcoritamab conformément aux
exigences nationales.

Préparation de la dose de 3 mg d'epcoritamab
Instructions pour la préparation de la deuxième dose intermédiaire (3 mg) – Pas de dilution nécessaire
La dose de 3 mg d'epcoritamab n'est requise que chez les patients atteints de LF (voir "Posologie/Mode d'emploi" ).

    1. Préparer le flacon contenant l'epcoritamab a.Prendre un flacon contenant l’epcoritamab 4 mg/0,8
ml dans le réfrigérateur. b.Laisser le flacon revenir à température ambiante pendant 1 heure au
maximum. c.Agiter délicatement le flacon d’epcoritamab. Ne PAS retourner, secouer ou agiter
vigoureusement le flacon.
2. Prélever la dose Prélever 0,6 ml d'epcoritamab dans une seringue.
3. Étiqueter la seringueÉtiqueter la seringue avec le nom du produit, le dosage (3 mg), la date et
l'heure.
4. Jeter le flacon d'epcoritamab et les éventuelles quantités restantes conformément aux exigences
nationales.

Site d'administration
Il est préférable de choisir le bas du ventre ou la cuisse comme site d'injection. Il est recommandé d'alterner le site d'injection du côté gauche au côté droit ou inversement, en particulier durant le schéma d'administration hebdomadaire (cycles 1–3).

Numéro d’autorisation

69161 (Swissmedic)

Présentation

Tepkinly 4 mg/0,8 ml, solution injectable: 1 flacon [A]

Titulaire de l’autorisation

AbbVie AG, 6330 Cham

Mise à jour de l’information

Juin 2026