Composition
Principes actifs
Odévixibat (sous forme d'odévixibat sesquihydraté)
Excipients
Contenu de la gélule
Cellulose microcristalline, hypromellose.
Enveloppe de la gélule
Bylvay 200 microgrammes et 600 microgrammes, gélules:
Hypromellose, dioxyde de titane, oxyde de fer jaune.
Bylvay 400 microgrammes et 1200 microgrammes, gélules:
Hypromellose, dioxyde de titane, oxyde de fer jaune, oxyde de fer rouge.
Encre de marquage
Gommes laques, propylène glycol, oxyde de fer noir.
Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
Bylvay 200 µg, gélules
Gélules de taille 0 (21,7 mm × 7,64 mm) composées d'une coiffe opaque ivoire et d'un corps opaque blanc; portant l'inscription à l'encre noire "A200" .
Chaque gélule contient de l'odévixibat sesquihydraté équivalent à 200 microgrammes d'odévixibat.
Bylvay 400 µg, gélules
Gélules de taille 3 (15,9 mm × 5,82 mm) composées d'une coiffe opaque orange et d'un corps opaque blanc; portant l'inscription à l'encre noire "A400" .
Chaque gélule contient de l'odévixibat sesquihydraté équivalent à 400 microgrammes d'odévixibat.
Bylvay 600 µg, gélules
Gélules de taille 0 (21,7 mm × 7,64 mm) composées d'une coiffe et d'un corps opaques ivoire; portant l'inscription à l'encre noire "A600" .
Chaque gélule contient de l'odévixibat sesquihydraté équivalent à 600 microgrammes d'odévixibat.
Bylvay 1200 µg, gélules
Gélules de taille 3 (15,9 mm × 5,82 mm) composées d'une coiffe et d'un corps opaques orange; portant l'inscription à l'encre noire "A1200" .
Chaque gélule contient de l'odévixibat sesquihydraté équivalent à 1200 microgrammes d'odévixibat.
Indications/Possibilités d’emploi
Bylvay est utilisé pour le traitement du prurit cholestatique chez des patients présentant
une cholestase intrahépatique progressive familiale (progressive familial intrahepatic cholestasis, PFIC) et ayant 6 mois et plus;
un syndrome d'Alagille (Alagille Syndrome, ALGS) et ayant 12 mois et plus.
Il convient de prendre en compte les mises en garde et les précautions (voir "Mises en garde et précautions" et "Efficacité clinique" ).
Posologie/Mode d’emploi
Posologie en cas de PFIC
Le traitement doit être instauré et supervisé par des médecins expérimentés dans la prise en charge de la PFIC.
La dose recommandée de Bylvay est de 40 μg/kg administrée par voie orale une fois par jour le matin.
Augmentation de la dose
Si une réponse clinique adéquate (une diminution du prurit et la réduction des taux sériques d'acides biliaires) n'a pas été obtenue après 3 mois de traitement continu, la dose peut être augmentée à 120 μg/kg/jour, sans dépasser la dose maximale de 7200 µg/jour (voir "Mises en garde et précautions" ). Un autre traitement doit être envisagé chez les patients pour lesquels aucun bénéfice thérapeutique ne peut être démontré après 6 mois de traitement quotidien continu par Bylvay.
Posologie en cas de ALGS
Le traitement doit être instauré et supervisé par des médecins expérimentés dans la prise en charge de l'ALGS.
La dose recommandée de Bylvay pour le traitement de ALGS est de 120 μg/kg administrée par voie orale une fois par jour le matin. Un autre traitement doit être envisagé chez les patients pour lesquels aucun bénéfice thérapeutique ne peut être démontré après 6 mois de traitement quotidien continu par Bylvay.
Réduction de la dose
Chez des patients avec un ALGS, une réduction de la dose à 40 µg/kg/jour peut être envisagée en cas de problème de tolérance sans autre étiologie. Une fois les problèmes de tolérance résolus, la dose peut être à nouveau augmentée à 120 µg/kg/jour.
Tous les dosages de gélules disponibles sont interchangeables et les gélules peuvent être avalées entières ou ouvertes et saupoudrées. Le choix du dosage permettant d'obtenir la dose journalière totale dépend de la facilité d'utilisation prévue pour chaque patient, c'est-à-dire du nombre total de gélules, de la taille des gélules et de la capacité à avaler des gélules entières.
Le tableau 1 indique le dosage et le nombre de gélules qui doivent être prises quotidiennement en fonction du poids corporel pour obtenir une dose approximative de 40 μg/kg/jour.
Tableau 1: Nombre de gélules de Bylvay nécessaires pour atteindre la dose nominale de 40 μg/kg/jour
Poids corporel (kg) Nombre de gélules de 200 μg Nombre de gélules de 400 μg 4 à < 7,5 1 ou Sans objet 7,5 à < 12,5 2 ou 1 12,5 à < 17,5 3 ou Sans objet 17,5 à < 25,5 4 ou 2 25,5 à < 35,5 6 ou 3 35,5 à < 45,5 8 ou 4 45,5 à < 55,5 10 ou 5 ≥55,5 12 ou 6
La concentration/le nombre de gélules en gras est recommandé(e) en fonction de la facilité d'administration prévue.
Le tableau 2 indique le dosage et le nombre de gélules qui doivent être prises quotidiennement en fonction du poids corporel pour obtenir une dose approximative de 120 μg/kg/jour, sans dépasser une dose quotidienne maximale de 7200 μg par jour.
Tableau 2: Nombre de gélules de Bylvay nécessaires pour atteindre la dose nominale de 120 μg/kg/jour
Poids corporel (kg) Nombre de gélules de 600 μg Nombre de gélules de 1200 μg 4 à < 7,5 1 ou Sans objet 7,5 à < 12,5 2 ou 1 12,5 à < 17,5 3 ou Sans objet 17,5 à < 25,5 4 ou 2 25,5 à < 35,5 6 ou 3 35,5 à < 45,5 8 ou 4 45,5 à < 55,5 10 ou 5 ≥55,5 12 ou 6
La concentration/le nombre de gélules en gras est recommandé(e) en fonction de la facilité d'administration prévue.
Doses oubliées
Si la prise d'une dose de Bylvay est oubliée, le patient doit prendre la dose oubliée dans les 12 heures suivant l'heure habituelle de prise, puis reprendre le rythme de prise initial. Si plus de 12 heures se sont écoulées depuis l'heure habituelle de prise, cette dose doit être sautée et le rythme de prise initial doit être repris.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Il n'existe pas de données cliniques disponibles pour l'utilisation de Bylvay chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère ou une insuffisance rénale au stade terminal (IRST) nécessitant une hémodialyse (voir "Pharmacocinétique" ). Cependant, en raison des concentrations plasmatiques minimales et de l'excrétion rénale négligeable, aucun ajustement de la dose n'est nécessaire pour les patients présentant une insuffisance rénale.
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (voir "Pharmacocinétique" ).
Bylvay n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C). Arrêtez définitivement la prise de Bylvay en cas d'apparition de signes de décompensation hépatique (p.ex. saignement de varices, ascite, encéphalopathie hépatique; voir "Contre-indications" et "Mises en garde et précautions" ).
Patients âgés
Aucune donnée clinique n'est disponible chez les patients âgés de 65 ans et plus.
Population pédiatrique
Bylvay n'est pas autorisé pour une utilisation chez les patients atteints de PFIC de moins de 6 mois et les patients atteints d'ALGS de moins de 12 mois.
Mode d'administration
Bylvay est utilisé par voie orale. Le médicament doit être pris avec ou sans aliments le matin.
Les gélules de plus grande taille, de 200 μg et 600 μg, sont destinées à être ouvertes et saupoudrées sur les aliments mous ou à être ajoutées à un liquide, mais elles peuvent aussi être avalées entières.
Les gélules de plus petite taille, de 400 μg et 1200 μg, sont destinées à être avalées entières, mais peuvent aussi être ouvertes et saupoudrées sur les aliments mous ou ajoutées à une boisson.
Si la gélule doit être avalée entière, il convient d'informer le patient de la prendre avec un verre d'eau, le matin.
Administration dans des aliments à consistance molle
Lors de l'ouverture des gélules pour en répartir le contenu sur des aliments à consistance molle, il convient d'indiquer au patient ou à la personne qui s'occupe de lui de suivre les instructions suivantes:
1.Déposer une petite quantité (30 ml/ 2 cuillères à soupe) d'aliments à consistance molle (yogourt, compote de pommes, bouillie d'avoine, purée de bananes, purée de carottes, pudding au chocolat ou riz au lait) dans un bol. Les aliments doivent être à une température inférieure ou égale à la température ambiante.
2.Tenir la gélule horizontalement par les deux extrémités, tourner les deux parties dans des directions opposées et tirer de manière à faire tomber les granulés dans le bol d'aliments à consistance molle. La gélule doit être légèrement tapotée pour s'assurer que tous les granulés tombent.
3.Répéter l'étape 2 si la dose nécessite plus d'une gélule.
4.Mélanger délicatement les granulés aux aliments à consistance molle avec une cuillère.
5.Administrer la totalité de la dose immédiatement après l'avoir mélangée. Ne pas conserver le mélange en vue d'une consommation ultérieure.
6.Boire un verre d'eau après la prise de la dose.
7.Jeter les enveloppes des gélules vides.
Administration dans un liquide (nécessite l'utilisation d'une seringue pour administration orale)
Si le médicament est administré dans un liquide, il est nécessaire d'utiliser une seringue pour administration orale. Ne pas administrer à l'aide d'un biberon ou d'une tasse à bec, car les granulés ne passent pas à travers l'ouverture. Les granulés ne se dissolvent pas dans un liquide.
Lors de l'ouverture des gélules pour en répartir le contenu dans un liquide, il convient d'indiquer au patient ou à la personne qui s'occupe de lui de suivre les instructions suivantes:
1.Tenir la gélule horizontalement par les deux extrémités, tourner les deux parties dans des directions opposées et tirer pour faire tomber les granulés dans un petit récipient destiné au mélange. La gélule doit être légèrement tapotée pour s'assurer que tous les granulés tombent.
2.Répéter l'étape 1 si la dose nécessite plus d'une gélule.
3.Ajouter 1 cuillère à café (5 ml) d'un liquide adapté à l'âge (par exemple, du lait maternel, des aliments pour nourrissons ou de l'eau). Laisser reposer les granulés dans le liquide pendant environ 5 minutes afin qu'ils s'imbibent de liquide.
4.Au bout de 5 minutes, immerger entièrement l'extrémité de la seringue orale dans le récipient contenant le mélange. Tirer lentement le piston de la seringue pour aspirer le mélange de liquide et de granulés dans la seringue. Appuyer ensuite doucement sur le piston pour remettre le mélange de liquide et de granulés dans le récipient destiné au mélange. Répéter cette opération 2 à 3 fois pour s'assurer que les granulés sont complètement mélangés au liquide (les granulés ne se dissoudront pas).
5.Aspirer la totalité du contenu dans la seringue en tirant sur le piston à l'extrémité de la seringue.
6.Placer l'extrémité de la seringue à l'avant de la bouche du patient, entre la langue et l'intérieur de la joue, puis appuyer doucement sur le piston pour injecter le mélange de liquide et de granulés entre la langue et l'intérieur de la joue du patient. Ne pas injecter le mélange de liquide et de granulés dans le fond de la gorge du patient, car celui-ci pourrait avoir un haut-le-cœur ou avaler de travers.
7.S'il reste un peu du mélange de liquide et de granulés dans le récipient, répéter les étapes 5 et 6 jusqu'à ce que la totalité de la dose ait été administrée. Le mélange ne doit pas être conservé pour une utilisation ultérieure.
8.Après la prise de la dose, donner du lait maternel, des aliments pour nourrissons ou toute autre liquide adapté à l'âge.
9.Jeter les enveloppes des gélules vides.
Contre-indications
Signes antérieurs ou actifs de décompensation hépatique (p.ex. saignement de varices, ascite, encéphalopathie hépatique; voir "Mises en garde et précautions" ).
Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients cités dans la composition.
Mises en garde et précautions
Circulation entéro-hépatique
Le mécanisme d'action de l'odévixibat nécessite que la circulation entéro-hépatique des acides biliaires et le transport des sels biliaires dans les canalicules biliaires soient préservés. Les affections, les médicaments ou les interventions chirurgicales qui altèrent soit la motilité gastro-intestinale, soit la circulation entéro-hépatique des acides biliaires, y compris le transport des sels biliaires vers les canalicules biliaires, sont susceptibles de réduire l'efficacité de Bylvay. Pour cette raison, par exemple, les patients atteints de PFIC de type 2 qui présentent une absence totale ou une anomalie fonctionnelle de la protéine BSEP (pompe d'export des sels biliaires) (c'est-à-dire les patients atteints du sous-type BSEP3 de la PFIC2) ne répondront pas à l'odévixibat.
Il existe seulement peu de données cliniques sur Bylvay dans les sous-types de PFIC autres que 1 et 2. L'efficacité de Bylvay n'a pas été étudiée chez les patients atteints de PFIC5.
Hépatotoxicité
Le traitement par Bylvay est associé à l'éventualité de lésions hépatiques médicamenteuses (drug-induced liver injury, DILI). Dans les études portant sur la PFIC et l'ALGS, des cas d'augmentation ou d'aggravation des paramètres hépatiques sont survenus sous traitement. Sur les six patients chez lesquels on a soupçonné des cas de DILI, deux ont reçu une transplantation hépatique. Il est recommandé de vérifier les paramètres hépatiques et d'établir une valeur de référence personnelle avant d'instaurer le traitement par Bylvay. Cette surveillance doit être conforme aux pratiques cliniques standard. Une surveillance plus fréquente doit être envisagée chez les patients présentant des paramètres hépatiques élevés. Si des paramètres hépatiques anormaux ou des signes d'hépatite clinique sans autre cause apparaissent, une réduction de la dose ou une interruption du traitement doit être envisagée. Dès que les troubles de la fonction hépatique diminuent pour retrouver leurs valeurs initiales, une nouvelle administration de Bylvay à la posologie recommandée peut être envisagée.
Arrêtez définitivement le traitement par Bylvay si l'un des phénomènes suivants survient:
paramètres hépatiques anormaux de manière persistante ou récurrente, ou
en cas de nouvelle administration, signes et symptômes compatibles avec une hépatite clinique, ou
décompensation hépatique.
La sécurité et l'efficacité de Bylvay n'ont pas été établies chez les patients atteints de cirrhose décompensée. Les patients présentant une cirrhose compensée ou une hypertension portale doivent être surveillés plus fréquemment et le traitement par Bylvay doit être interrompu en cas de décompensation hépatique. Les inhibiteurs d'IBAT, y compris Bylvay, sont contre-indiqués chez les patients présentant des signes antérieurs ou actifs de décompensation hépatique.
Diarrhée
La diarrhée a été rapportée comme étant un effet indésirable fréquent chez les patients prenant Bylvay. La diarrhée peut provoquer une déshydratation. Les patients doivent être surveillés régulièrement pour s'assurer d'une hydratation correcte pendant les épisodes de diarrhée (voir "Effets indésirables" ). Une interruption ou un arrêt du traitement peut être nécessaire en cas de diarrhée persistante.
Déficit en vitamines liposolubles
Dans des études cliniques, on a observé des taux moindres de vitamines liposolubles chez quelques patients ayant reçu Bylvay. Une évaluation des taux de vitamines liposolubles (fat-soluble vitamins, FSV) (vitamines A, D, E) et du rapport international normalisé (INR) est recommandée pour tous les patients avant l'instauration du traitement par Bylvay, avec une surveillance conforme à la pratique clinique standard. Si un déficit en FSV est diagnostiqué, une supplémentation vitaminique doit être prescrite. Si des complications (p.ex. saignements, fractures) liées au déficit en FSV surviennent, il faut envisager d'interrompre le traitement par Bylvay et effectuer une réévaluation afin de garantir une supplémentation suffisante en FSV. On peut envisager la reprise du traitement par Bylvay dès que le patient est cliniquement stable. Si le déficit en FSV perdure ou s'aggrave malgré une supplémentation suffisante en FSV, il faut envisager d'interrompre définitivement le traitement par Bylvay.
Médicaments lipophiles
La prise simultanée de Bylvay peut nuire à l'absorption des médicaments lipophiles (voir la rubrique "Interactions" ).
Interactions
Influence d'autres substances sur la pharmacocinétique de l'odévixibat
Interactions induites par les transporteurs
L'odévixibat est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp), qui est un transporteur d'efflux, mais il n'est pas un substrat de la BCRP. Chez des sujets adultes sains, l'administration concomitante d'une dose unique de 7200 μg d'odévixibat et d'itraconazole, un inhibiteur puissant de la P-gp, a entraîné une augmentation d'environ 50 à 60 % de l'exposition plasmatique à l'odévixibat. Cette augmentation n'est pas considérée comme cliniquement significative. Aucune autre interaction potentiellement pertinente induite par les transporteurs n'a été identifiée in vitro.
Influence de l'odévixibat sur la pharmacocinétique d'autres substances
Interactions induites par le cytochrome P450
Les études in vitro ont montré que l'odévixibat n'inhibe pas le CYP 1A2, le CYP 2B6, le CYP 2C8, le CYP 2C9, le CYP 2C19 ou le CYP 2D6 à des concentrations cliniquement pertinentes, mais qu'il est un inhibiteur du CYP3A4/5 (voir "Pharmacocinétique" ).
Chez des sujets adultes sains, l'utilisation concomitante d'odévixibat et de midazolam (un substrat du CYP3A4) administré par voie orale a entraîné une diminution de 30 % de l'aire sous la courbe (ASC) du midazolam et une diminution de moins de 20 % de l'exposition au 1-OH-midazolam, ce qui n'est pas considéré comme cliniquement significatif.
Aucune étude d'interaction n'a été réalisée avec l'acide ursodésoxycholique (AUDC) et la rifampicine.
Dans une étude d'interaction réalisée avec un contraceptif oral combiné lipophile à base d'éthinylestradiol (EE: 0,03 mg) et de lévonorgestrel (LVN: 0,15 mg) chez des femmes adultes en bonne santé, l'utilisation concomitante d'odévixibat n'a eu aucun effet sur l'ASC du LVN et a réduit l'ASC de l'EE de 17 %, ce qui n'est pas jugé cliniquement significatif. Aucune étude d'interaction n'ayant été réalisée avec d'autres médicaments lipophiles, un effet sur l'absorption d'autres médicaments liposolubles ne peut être exclu.
Lors des essais cliniques, une diminution des taux de vitamines liposolubles a été observée chez certains patients recevant de l'odévixibat. Les taux de vitamines liposolubles doivent être surveillés.
Études in vitro
L'odévixibat n'inhibe pas les transporteurs P-gp, BCRP, les polypeptides transporteurs d'anions organiques 1B1 et 1B3 (OATP1B1 et OATP1B3), les transporteurs d'anions organiques (OAT)1, OAT3, le transporteur de cations organiques 2 (OCT2), le transporteur d'extrusion de multiples médicaments et toxines (MATE1 ou MATE2-K).
Grossesse, allaitement
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace lorsqu'elles sont traitées par Bylvay.
Grossesse
Il n'existe pas de données sur l'utilisation de Bylvay chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir "Données précliniques" ). Bylvay n'est pas recommandé au cours de la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.
Allaitement
On ne sait pas si l'odévixibat ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Il n'existe pas de données suffisantes sur l'excrétion de l'odévixibat dans le lait animal (voir "Données précliniques" ).
Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement, soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement par Bylvay en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
Il n'existe pas de données concernant la fertilité humaine. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets directs ou indirects sur la fertilité ou la reproduction (voir "Données précliniques" ).
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
Bylvay n'a aucun influence ou une influence négligeable sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
L'effet indésirable le plus fréquemment rapporté dans le programme de développement a été la diarrhée, chez 31 % des patients atteints de PFIC et chez 37 % des patients atteints d'ALGS. Les autres effets indésirables signalés étaient des vomissements, des douleurs gastriques, une augmentation des paramètres hépatiques, une hépatomégalie et une diminution des taux de vitamine D et de vitamine E dans le sang.
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Les effets indésirables sont classés par classe de systèmes d'organes en appliquant les conventions suivantes: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, < 1/10), occasionnel (≥1/1000, < 1/100), rare (≥1/10 000, < 1/1000), très rare (< 1/10 000), et fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Le tableau présente les effets indésirables identifiés lors d'essais cliniques menés chez des patients atteints de PFIC âgés de 4 mois à 25 ans (âge médian de 3 ans et 7 mois) et lors d'études cliniques menées chez des patients atteints d'ALGS âgés de 1 à 16 ans (âge médian de 5,7 ans).
Tableau 3: Fréquence des effets indésirables chez les patients atteints de PFIC et d'ALGS
Classe de systèmes PFIC ALGS
d'organes selon MedDRA
Fréquence
Affections gastro-intes
tinales
-Très fréquent diarrhéea (31 %), vomissement diarrhéea (37 %), douleur abdominaleb (17
(17 %), douleur abdominaleb %)
(11 %)
-Fréquent - vomissement
Affections hépatobiliai
res
-Très fréquent bilirubine sanguine -
augmentée (25 %), ALAT
augmentée (14 %)
-Fréquent hépatomégalie, ASAT augmentée bilirubine sanguine augmentée, ALAT
augmentée, ASAT augmentée, GGT augmentée,
hépatomégalie
Troubles du métabolisme
et de la nutrition
-Très fréquent déficit en vitamine D (11 %) déficit en vitamine D (14 %)
-Fréquent déficit en vitamine E déficit en vitamine E
a Sur la base de la fréquence combinée de la diarrhée, de la diarrhée hémorragique et des selles molles
b y compris douleur abdominale haute et douleur abdominale basse
ALAT = alanine aminotransférase
ASAT = aspartate aminotransférase
GGT = gamma-glutamyltransférase
Description des effets indésirables sélectionnés
Effets indésirables gastro-intestinaux
PFIC
Dans les essais cliniques, l'effet indésirable gastro-intestinal le plus fréquent, observé chez environ 31 % des patients traités par Bylvay, était la diarrhée. La majorité de ces effets indésirables de type diarrhée ont été de courte durée (≤5 jours), d'intensité légère à modérée (99 %) et sans gravité. Pour cause de diarrhée, des cas de réduction de dose (3 %), d'interruption (7 %) ou d'arrêt du traitement (3 %) ont été rapportés chez quelques patients nécessitant une hydratation par voie intraveineuse ou orale (voir "Mises en garde et précautions" ). Les autres troubles gastro-intestinaux fréquemment rapportés étaient des vomissements (17 %) et des douleurs abdominales (11 %) (y compris des douleurs abdominales hautes et basses), tous sans gravité, légers à modérés et ne nécessitant généralement pas d'adaptation de dose.
ALGS
L'effet indésirable le plus fréquemment rapporté chez 37 % des patients traités par Bylvay était la diarrhée. Tous les événements étaient de sévérité légère à modérée et non grave. Seuls quelques patients (4 %) ont dû interrompre le traitement et une réhydratation a été instaurée en raison de la diarrhée (voir "Mises en garde et précautions" ). Les autres effets indésirables gastro-intestinaux rapportés étaient des douleurs abdominales (17 %) et des vomissements (6 %), de sévérité légère à modérée et de durée limitée.
Affections hépatobiliaires
PFIC
Les effets indésirables hépatiques les plus fréquents étaient une augmentation de la bilirubine sanguine (25 %), des ALAT (14 %) et des ASAT (9 %). La majorité de ces effets indésirables étaient de sévérité légère à modérée; chez cinq patients (4 %), des paramètres hépatiques fortement accrus ont été rapportés. Des interruptions de traitement dues à des augmentations des tests de la fonction hépatique ont été observées chez des patients atteints de PFIC et traités par Bylvay. Le traitement par Bylvay est associé à l'éventualité de lésions hépatiques médicamenteuses (drug-induced liver injury, DILI). Mais la plupart des augmentations des valeurs d'ALAT, d'ASAT et de bilirubine étaient également dues à la maladie sous-jacente, ainsi qu'à des maladies virales ou infectieuses concomitantes intermittentes, fréquentes dans ce groupe d'âge de patients. De ce fait, il est recommandé de surveiller les tests de la fonction hépatique (voir "Mises en garde et précautions" ).
ALGS
Les effets indésirables hépatiques les plus fréquents étaient une augmentation des ALAT (6 %), des ASAT (4 %), de la GGT (4 %) et de la bilirubine sanguine (4 %). La plupart de ces augmentations étaient de sévérité légère et non graves. Le traitement par Bylvay est associé à l'éventualité de lésions hépatiques médicamenteuses (drug-induced liver injury, DILI). La plupart des augmentations des enzymes hépatiques et des taux de bilirubine ont été observées en raison de la physiopathologie hépatique sous-jacente de l'ALGS. De ce fait, il est recommandé de surveiller les tests de la fonction hépatique (voir "Mises en garde et précautions" ).
Troubles du métabolisme et de la nutrition
PFIC et ALGS
En raison de la diminution de la libération des acides biliaires dans l'intestin et du risque de malabsorption, les patients pédiatriques atteints de PFIC et d'ALGS ayant une cholestase chronique présentent un risque de carence en vitamines liposolubles même avec une supplémentation (voir "Mises en garde et précautions" ). Des réductions des taux de vitamines ont été observées au cours d'un traitement à long terme par Bylvay; la majorité de ces patients étaient répondeurs à une supplémentation vitaminique appropriée. Dans l'ensemble, peu de patients présentaient des carences en vitamines liposolubles réfractaires à la supplémentation (8 % chez des patients atteints d'ALGS et 3 % chez des patients atteints de PFIC). Ces effets étaient d'intensité légère et n'ont pas conduit à l'interruption ou l'arrêt du traitement par Bylvay.
Expériences depuis la mise sur le marché
Les effets indésirables rapportés depuis la mise sur le marché étaient cohérents avec les effets indésirables observés dans les études cliniques. Les données disponibles ne suffisent pas à estimer l'incidence dans la population atteinte de PFIC ou d'ALGS.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
Surdosage
Un surdosage peut entraîner des symptômes résultant d'une exagération des effets pharmacodynamiques connus du médicament, principalement une diarrhée et des effets gastro-intestinaux.
La dose maximale de Bylvay administrée à des sujets adultes sains lors des essais cliniques était de 10 000 μg en une seule prise, sans aucun effet indésirable.
En cas de surdosage, il convient de traiter les symptômes et de mettre en place des mesures correctives adaptées.
Propriétés/Effets
Code ATC
A05AX05
Mécanisme d'action
L'odévixibat est un inhibiteur réversible et sélectif du transporteur iléal des acides biliaires (IBAT).
Pharmacodynamique
L'odévixibat agit localement dans l'iléon distal pour diminuer la réabsorption des acides biliaires et augmenter la clairance des acides biliaires par le côlon, réduisant ainsi la concentration sérique des acides biliaires. L'étendue de la réduction des taux sériques d'acides biliaires n'est pas corrélée à la pharmacocinétique systémique.
Efficacité clinique
PFIC
L'efficacité de Bylvay chez les patients atteints de PFIC a été évaluée dans une étude clinique de phase 3 (étude A4250-005). Cette étude PFIC 1 était un essai de 24 semaines, randomisé, en double aveugle, contrôlé contre placebo, mené chez 62 patients ayant un diagnostic confirmé de PFIC de type 1 ou de type 2 et présentant des antécédents de prurit significatif ainsi qu'un prurit existant à l'inclusion. Les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1:1 pour recevoir le placebo, 40 ou 120 μg/kg/jour de Bylvay et stratifiés selon le type de PFIC (1 ou 2) et l'âge (6 mois à 5 ans, 6 à 12 ans, et 13 à ≤18 ans). Les patients présentant des mutations pathologiques du gène ABCB11 qui prédisposent à une absence totale d'expression de la protéine BSEP et ceux présentant un taux d'ALAT > 10 fois la limite normale supérieure (LNS) ou un taux de bilirubine > 10 fois la LNS ont été exclus. 13 % des patients avaient déjà eu recours à un traitement chirurgical par diversion biliaire. Le critère principal d'évaluation de l'étude PFIC 1 était la proportion d'évaluations positives du prurit par le patient sur la période de traitement de 24 semaines, sur la base d'une mesure des résultats rapportés par l'observateur ( "observer-reported outcome" , ObsRO). ObsRO a évalué la séverité du grattage sur une échelle de 5 points (0-4), avec des scores allant de 0 (pas de grattage) à 4 (grattage le plus difficile possible). Une évaluation positive du prurit correspondait à un score de ≤1 ou à une amélioration d'au moins 1 point par rapport à l'inclusion. Les évaluations du prurit ont été effectuées le matin et le soir. Un autre critère principal d'évaluation était la proportion de patients présentant une réduction d'au moins 70 % des taux sériques d'acides biliaires à jeun ou ayant atteint un taux ≤70 µmol/l après 24 semaines de traitement.
L'âge médian (fourchette) des patients atteints de PFIC de l'étude 1 était de 3,2 ans (0,5 à 15,9 ans); 50 % étaient de sexe masculin et 84 % étaient d'origine caucasienne. 27 % des patients étaient atteints de PFIC de type 1 et 73 % de PFIC de type 2. Lors de l'inclusion, 81 % des patients étaient traités par l'AUDC, 66 % par la rifampicine, et 89 % par l'AUDC et/ou la rifampicine. À l'inclusion, l'insuffisance hépatique selon la classification de Child-Pugh était légère chez 66 % des patients et modérée chez 34 % d'entre eux. Le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) moyen initial (ET) était de 164 (30,6) ml/min/1,73 m². Les taux moyens initiaux (ET) d'ALAT, d'ASAT et de bilirubine étaient respectivement de 99 (116,8) U/l, 101 (69,8) U/l et 3,2 (3,57) mg/dl. Le score initial moyen (ET) du prurit (fourchette: 0-4) et les taux sériques d'acides biliaires étaient similaires chez les patients traités par l'odévixibat (2,9 [0,089] et 252,1 [103,0] µmol/l, respectivement) et les patients sous placebo (3,0 [0,143] et 247,5 [101,1] µmol/l, respectivement).
Le tableau 4 présente une comparaison des principaux résultats d'efficacité de l'étude PFIC 1 entre l'odévixibat et le placebo. Ces données concernant le prurit et les taux sériques d'acides biliaires sont représentées graphiquement sur la période de traitement de 24 semaines sur la figure 1 (proportion d'évaluations de prurit avec des résultats de 0 ou 1) et la figure 2 (variation moyenne de la concentration sérique d'acides biliaires par rapport à la valeur initiale).
Tableau 4: Comparaison des principaux résultats d'efficacité de l'odévixibat par rapport au placebo sur la période de traitement de 24 semaines (étude PFIC 1)
Critère d'efficacité Placebo (N = 20) Odévixibat
40 μg/kg/jour (N = 23) 120 μg/kg/jour (N =
19)
Proportion d'évaluations
positives du prurit pendant la
période de traitement
Proportion 28,74 58,31 47,69
Différence entre les proportions 28,23 (9,18) (9,83; 21,71 (9,89) (1,87;
(ES) par rapport au placebo (IC à 46,64) 41,54)
95 %)a
Valeur unilatérale de pc 0,0019 0,0163
Proportion de patients présentant
une réduction des taux sériques
d'acides biliaires à la fin du
traitement (répondeursb)
N (%) (IC à 95 %) 0 (0,00; 16,84) 10 (43,5) (23,19; 4 (21,1) (6,05;
65,51) 45,57)
Différence entre les proportions 0,44 (0,22; 0,66) 0,21 (0,02; 0,46)
par rapport au placebo (IC à 95 %)
Valeur unilatérale de pc 0,0015 0,0174
a Selon les moyennes des moindres carrés d'un modèle d'analyse de covariance avec les scores de prurit diurnes et nocturnes initiaux comme covariables et le groupe de traitement et les facteurs de stratification (type de PFIC et catégorie d'âge) comme effets fixes.
b Les répondeurs étaient définis comme ayant une réduction d'au moins 70 % de la concentration des acides biliaires sériques par rapport à la valeur de base ou atteignant un niveau ≤70 µmol/l.
c Selon le test de Cochran Mantel Haenszel stratifié par type de PFIC. Les valeurs de p pour les groupes de doses sont ajustées pour tenir compte de la multiplicité.
Figure 1: Proportion d'évaluations du prurit par les patients avec un score de prurit de 0 ou 1 sur la période de traitement de 24 semaines, à intervalles de 4 semaines (instrument d'ObsRO [observer-reported outcome])
Figure 2: Variation moyenne (±ES) de la concentration sérique d'acides biliaires (μmol/l) par rapport à la valeur initiale en fonction du temps
Les patients qui avaient achevé l'étude PFIC 1 pouvaient participer à l'étude PFIC 2 (étude A4250-008), qui était une étude de prolongation ouverte dans laquelle tous les patients ont reçu de l'odévixibat 120 μg/kg/jour pendant 72 semaines supplémentaires. En moyenne, les améliorations observées quant au prurit et à la concentration sérique d'acides biliaires dans l'étude PFIC 1 chez les patients traités par l'odévixibat se sont maintenues pendant 72 semaines.
ALGS
L'efficacité de Bylvay chez les patients atteints d'ALGS a été évaluée dans une étude clinique de phase 3 (étude A4250-012). L'étude ALGS 1 était un essai de 24 semaines, randomisé, en double aveugle, contrôlé contre placebo, mené chez 52 patients ayant un diagnostic confirmé d'ALGS et présentant des antécédents de prurit significatif ainsi qu'un prurit existant à l'inclusion. Les patients ont été randomisés selon un rapport 2:1 pour recevoir 120 μg/kg/jour d'odévixibat ou le placebo, et stratifiés selon l'âge à la randomisation (< 10 ans, et ≥10 ans à ≤18 ans). Les patients présentant un taux d'ALAT > 10 fois la limite normale supérieure (LSN) ou un taux de bilirubine totale > 15 fois la LSN à la sélection ont été exclus de l'étude ALGS 1.
Le critère principal d'évaluation de l'étude ALGS 1 était la variation du score de prurit au 6e mois (semaines 21 à 24) par rapport à l'inclusion. Les évaluations du prurit ont été effectuées le matin et le soir par un observateur ( "observer-reported outcome" , ObsRO). ObsRO a évalué la séverité du grattage sur une échelle de 5 points (0-4), avec des scores allant de 0 (pas de grattage) à 4 (grattage le plus difficile possible).
Le principal critère d'évaluation secondaire était la variation du taux sérique d'acides biliaires entre le début de l'étude et la moyenne aux semaines 20 et 24.
L'âge médian (fourchette) des patients de l'étude ALGS 1 était de 5,45 ans (0,5 à 15,5 ans); 51,9 % étaient de sexe masculin et 82,7 % étaient d'origine caucasienne. 92,3 % des patients présentaient une mutation de JAG1 et 7,7 % une mutation de NOTCH2. Lors de l'inclusion, 98,1 % des patients recevaient des médicaments antiprurigineux concomitants, notamment de l'AUDC (88,5 %). Au total, 51 (98,1 %) des 52 patients présentaient une insuffisance hépatique modérée, et 1 patient (1,9 %, groupe placebo) présentait une insuffisance hépatique sévère selon la classification de Child-Pugh. L'estimation du débit de filtration glomérulaire (DFGe) moyen initial (ET) était de 158,65 (51,437) ml/min/1,73 m². Les taux moyens initiaux (ET) d'ALAT, d'ASAT et de bilirubine totale étaient respectivement de 173,7 (84,48) U/l, 167,0 (83,22) U/l et 55,14 (47,911) µmol/l. Les valeurs initiales moyennes (ET) pour le score de prurit (fourchette: 0-4) et pour les taux sériques d'acides biliaires étaient similaires chez les patients traités par l'odévixibat (2,80 [0,520] et 237,4 [114,88] µmol/l, respectivement) et les patients sous placebo (3,01 [0,636] et 246,1 [120,53] µmol/l, respectivement).
Le tableau 5 présente la variation du score de prurit moyen basé sur les évaluations ObsRO entre la valeur initiale et le 6e mois (semaines 21 à 24), et la variation des taux sériques d'acides biliaires entre la valeur initiale et la moyenne des valeurs aux semaines 20 et 24.
Tableau 5: Comparaison des principaux résultats d'efficacité observés avec l'odévixibat par rapport au placebo sur la période de traitement de 24 semaines (étude ALGS 1)
Placebo(N = 17) Odévixibat120
µg/kg/jour(N = 35)
Variation du score de prurit moyen entre la valeur
initiale et le 6e mois (semaines 21 à 24) de traitement
Moyenne des MC (ES)a -0,80 (0,233) -1,69 (0,174)
Différence de la moyenne des MC vs placebo (IC à 95 -0,88 (-1,44;
%)aValeur unilatérale de pa -0,33)0,0012
Variation des taux sériques d'acides biliaires (µmol/l)
entre la valeur initiale et la moyenne des valeurs aux
semaines 21 et 24 de traitement
Moyenne des MC (ES)a 22,39 (28,463) -90,35 (21,336)
Différence de la moyenne des MC vs placebo (IC à 95 -112,74 (-178,78;
%)aValeur unilatérale de pa -46,69)0,0006
Moyenne des MC: moyenne des moindres carrés
a Les analyses reposent sur un modèle mixte de mesures répétées (MMMR) avec le score de prurit initial ou le taux sérique d'acides biliaires initial (selon le critère d'évaluation analysé) comme covariable, et la stratification selon l'âge à l'inclusion (< 10 ans, ≥10 ans), la valeur initiale de bilirubine directe (score de prurit uniquement), le groupe de traitement, le temps (mois/visites) et l'interaction traitement/temps comme effets fixes.
Les figures 3 et 4 donnent une représentation graphique des variations moyennes (erreur standard [ES]) par rapport à la valeur initiale des scores de prurit moyens dans chaque groupe de traitement et des taux sériques d'acides biliaires dans chaque groupe de traitement à chaque mois, respectivement.
Figure 3: Variation moyenne (± ES) du degré de gravité du prurit par rapport à la valeur initiale en fonction du temps (étude ALGS 1)
Figure 4: Variation moyenne (± ES) de la concentration sérique d'acides biliaires (µmol/l) par rapport à la valeur initiale en fonction du temps (étude ALGS 1)
Les patients qui avaient achevé l'étude ALGS 1 pouvaient participer à l'étude ALGS 2 (étude A4250-015), qui était une étude de prolongation ouverte de 72 semaines. En moyenne, les améliorations observées quant au prurit et à la concentration sérique d'acides biliaires dans l'étude ALGS 1 chez les patients traités par l'odévixibat se sont maintenues pendant 72 semaines.
Pharmacocinétique
Absorption
L'odévixibat est très peu absorbé après administration par voie orale; les données de biodisponibilité absolue chez l'humain ne sont pas disponibles, et la biodisponibilité relative estimée est < 1,5 %. Le pic de concentration plasmatique de l'odévixibat (Cmax) est atteint en 1 à 5 heures. Les expositions observées chez les patients pédiatriques (âge compris entre 1,1 et 16,0 ans; poids compris entre 5,6 et 55,2 kg) se limitent aux valeurs minimales. Pour la dose de 120 µg/kg/jour, les valeurs minimales étaient inférieures au seuil de détection dans 88 % des échantillons de patients présentant un trouble léger de la fonction hépatique (classe Child-Pugh A) et dans 43 % des échantillons de patients présentant un trouble modéré de la fonction hépatique (classe Child-Pugh B). Les concentrations minimales les plus élevées que l'on a observées dans les classes Child-Pugh A et B étaient respectivement de 0,455 et de 3,38 ng/ml. Dans une population de patients pédiatriques atteints de PFIC, les valeurs simulées de la Cmax pour les doses de 40 µg/kg/jour et de 120 µg/kg/jour étaient respectivement de 0,211 ng/ml et de 0,623 ng/ml; les valeurs de l'ASC étaient respectivement de 2,26 ng × h/ml et de 5,99 ng × h/ml. Dans une population pédiatrique atteinte d'ALGS, les valeurs simulées de la Cmax et de l'ASC pour la dose de 120 µg/kg/jour ont été similaires à celles observées dans la PFIC. Il n'y a qu'une accumulation minimale d'odévixibat après une prise quotidienne.
Effet des aliments
L'exposition systémique de l'odévixibat ne permet pas de prédire son efficacité. Par conséquent, aucune adaptation posologique en fonction des effets des aliments n'est jugée nécessaire. Une administration avec un repas riche en matières grasses (800 à 1 000 calories, environ 50 % de la teneur calorique totale du repas provenant des matières grasses) a entraîné des diminutions d'environ 72 % et 62 % de la Cmax et de l'ASC0-24, respectivement, par rapport à une administration en conditions de jeûne. Lorsque l'odévixibat a été saupoudré sur une compote de pommes, des diminutions d'environ 39 % et 36 % de la Cmax et de l'ASC0-24, respectivement, ont été observées par rapport à une administration en conditions de jeûne. Compte tenu de l'absence de rapport PK/PD et de la nécessité de saupoudrer le contenu de la gélule d'odévixibat sur les aliments pour les enfants en bas âge, l'odévixibat peut être administré avec les aliments.
Distribution
L'odévixibat se lie à plus de 99 % aux protéines plasmatiques humaines. Les volumes apparents de distribution moyens ajustés au poids corporel (V/F) chez les patients pédiatriques atteints de PFIC pour les posologies de 40 et 120 μg/kg/jour sont de 40,3 et 43,7 l/kg, respectivement. Pour une personne type pesant 70 kg, on estime le V/F à 3338 l. Le volume de distribution moyen (V/F) chez les patients atteints d'ALGS est estimé à 1160 l. La moyenne géométrique du V/F ajusté au poids corporel pour l'ALGS est de 57,9 l/kg.
Métabolisme
L'odévixibat est métabolisé de façon minime chez l'humain.
Élimination
Après administration d'une dose orale unique de 3000 µg d'odévixibat radiomarqué chez des adultes en bonne santé, en moyenne 82,9 % de la dose administrée ont été retrouvés dans les selles et moins de 0,002 % a été retrouvé dans les urines. Il a été déterminé que plus de 97 % de la radioactivité fécale était de l'odévixibat sous forme inchangée.
Les clairances corporelles totales apparentes moyennes (CL/F) chez les patients pédiatriques PFIC pour les posologies de 40 et 120 μg/kg/jour sont respectivement de 26,4 et 23,0 l/kg/h. Pour une personne type pesant 70 kg, on estime le CL/F à 2970 l/h et la demi-vie moyenne est d'environ 2,5 heures. La clairance apparente moyenne (CL/F) chez les patients atteints d'ALGS est estimée à 212 l/h, et la demi-vie moyenne est d'environ 4,75 heures. La moyenne géométrique de la CL/F ajustée au poids corporel pour l'ALGS est de 10,5 l/h/kg.
Linéarité/non-linéarité
La Cmax et l'ASC0-t augmentent avec l'augmentation des posologies de manière proportionnelle à la dose; cependant, en raison de la forte variabilité interindividuelle d'environ 40 %, il n'est pas possible d'estimer avec précision la proportionnalité de la dose.
Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique
En accord avec le mécanisme et le site d'action de l'odévixibat dans le tractus gastro-intestinal, aucune relation entre l'exposition systémique et les effets cliniques n'est observée. De même, aucune relation dose-réponse n'a pu être établie pour la gamme de doses étudiée (10-200 μg/kg/jour) ni au niveau des paramètres pharmacodynamiques C4 et FGF19.
Cinétique pour certains groupes de patients
Aucune différence cliniquement significative de la pharmacocinétique de l'odévixibat n'a été observée sur la base de l'âge, du sexe ou de l'origine ethnique.
Troubles de la fonction hépatique
La majorité des patients atteints de PFIC et tous les patients atteints d'ALGS présentaient un certain degré d'insuffisance hépatique en raison de la maladie. Le métabolisme hépatique de l'odévixibat n'est pas une composante majeure de l'élimination de l'odévixibat. Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe Child-Pugh C) n'ont pas été étudiés.
Troubles de la fonction rénale
Il n'existe aucune donnée clinique concernant l'utilisation de l'odévixibat chez des patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère ou une insuffisance rénale terminale (IRT) nécessitant une dialyse. L'influence de l'insuffisance rénale devrait être faible compte tenu de la faible exposition systémique à l'odévixibat et du fait qu'il ne soit pas excrété dans les urines.
Données précliniques
Sur la base des études conventionnelles sur la pharmacologie de sécurité, la toxicité en cas d'administration répétée, la génotoxicité et la carcinogénicité, les données précliniques n'ont pas révélé de risque particulier pour l'humain.
Toxicité pour la reproduction et le développement
Chez des lapines blanches de Nouvelle-Zélande gravides, une mise bas/avortement précoce a été observé(e) chez deux lapines recevant de l'odévixibat pendant la période d'organogenèse fœtale à une exposition ≥2,3 fois l'exposition clinique anticipée (sur la base de l'ASC0-24 plasmatique totale de l'odévixibat). Des réductions du poids corporel et de la consommation alimentaire des lapines ont été notées dans tous les groupes traités (transitoires à une exposition 1,1 fois l'exposition à la dose prévue).
À partir d'une exposition 1,1 fois l'exposition clinique humaine (sur la base de l'ASC0-24 plasmatique totale de l'odévixibat), il a été constaté que 7 fœtus (1,3 % de tous les fœtus des lapines exposées à l'odévixibat) dans tous les groupes traités présentaient des anomalies cardiovasculaires (notamment caractérisées par un diverticule ventriculaire, un petit ventricule et un arc aortique dilaté). Aucune malformation de ce type n'a été observée lorsque l'odévixibat a été administré à des rates gravides. En raison des résultats obtenus chez les lapins, un effet de l'odévixibat sur le développement cardiovasculaire ne peut être exclu.
L'odévixibat n'a pas eu d'effet sur les performances de reproduction, la fertilité, le développement embryo-fœtal ou le développement prénatal/postnatal chez le rat à une exposition 133 fois l'exposition clinique anticipée (sur la base de l'ASC0-24 plasmatique totale de l'odévixibat), y compris chez les juvéniles (exposition 63 fois l'exposition humaine anticipée).
Les informations sur l'excrétion de l'odévixibat dans le lait des animaux sont insuffisantes.
La présence d'odévixibat dans le lait maternel n'a pas été mesurée dans les études effectuées chez l'animal. Une exposition a été mise en évidence chez les petits allaités au cours de l'étude de toxicité sur le développement pré- et post-natal chez le rat (3,2 à 52,1 % de la concentration plasmatique d'odévixibat des mères allaitantes). Il est donc possible que l'odévixibat soit présent dans le lait maternel.
Remarques particulières
Stabilité
Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention "EXP" sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver à 15-30°C.
Conserver dans l'emballage d'origine pour protéger le contenu de la lumière.
Tenir hors de la portée des enfants.
Numéro d’autorisation
69600 (Swissmedic)
Présentation
Flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) muni d'un bouchon inviolable avec une sécurité pour les enfants.
Gélules de 200 µg: 30 (B)
Gélules de 400 µg: 30 (B)
Gélules de 600 µg: 30 (B)
Gélules de 1200 µg: 30 (B)
Titulaire de l’autorisation
IPSEN Pharma Schweiz GmbH, Zug
Mise à jour de l’information
Juillet 2025