Information destinée aux professionnels AGAMREE Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) AG CompositionPrincipes actifs
Vamorolone
Excipients
Natrii benzoas (E 211), Acidum citricum monohydricum (E 330),
Dinatrii phosphas (E 339), Glycerolum (E 422), Aromaticum (Aroma aurantii), Aqua purificata, Sucralosum (E 955), Xanthani gummi (E 415), Acidum hydrochloridum dilutum ad pH.
1 ml de suspension contient 1,064 mg de sodium.
Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unitéSuspension buvable.
1 ml de suspension contient 40 mg de vamorolone.
Suspension de couleur blanche à blanc cassé.
Indications/Possibilités d’emploiAGAMREE est indiqué pour le traitement de la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) chez les patients âgés de 4 ans ou plus.
Posologie/Mode d’emploiL’instauration d’un traitement avec AGAMREE est réservée aux médecins spécialistes expérimentés dans la prise en charge de la dystrophie musculaire de Duchenne.
Posologie
La dose recommandée de vamorolone est de 6 mg/kg une fois par jour chez les patients pesant moins de 40 kg.
Chez les patients pesant 40 kg ou plus, la dose recommandée de vamorolone est de 240 mg (équivalant à 6 ml) une fois par jour.
La dose quotidienne peut être réduite à 4 mg/kg/jour ou à 2 mg/kg/jour en fonction de la tolérance individuelle.
Pour les patients dont le poids corporel est supérieur à 40 kg, une réduction de la dose en dessous de la dose d’attaque recommandée (6 mg/kg/jour, 240 mg/jour au maximum) peut réduire l’exposition systémique et ainsi, potentiellement, l’efficacité. Les patients doivent donc, dans la mesure du possible, être traités à la dose maximale tolérée. S’il est nécessaire de réduire la dose pour des raisons de tolérabilité, la réponse clinique doit être attentivement surveillée et une nouvelle augmentation jusqu’à la dose maximale tolérée doit être envisagée si elle est cliniquement justifiée.
Tableau 1: Tableau posologique
6 mg/kg/jour 4 mg/kg/jour 2 mg/kg/jour
Poids (kg) Dose en mg Dose en ml Dose en mg Dose en ml Dose en mg Dose en ml
12-13 72 1,8 48 1,2 24 0,6
14-15 84 2,1 56 1,4 28 0,7
16-17 96 2,4 64 1,6 32 0,8
18-19 108 2,7 72 1,8 36 0,9
20-21 120 3 80 2 40 1
22-23 132 3,3 88 2,2 44 1,1
24-25 144 3,6 96 2,4 48 1,2
26-27 156 3,9 104 2,6 52 1,3
28-29 168 4,2 112 2,8 56 1,4
30-31 180 4,5 120 3 60 1,5
32-33 192 4,8 128 3,2 64 1,6
34-35 204 5,1 136 3,4 68 1,7
36-37 216 5,4 144 3,6 72 1,8
38-39 228 5,7 152 3,8 76 1,9
40 kg et plus 240 6 160 4 80 2
La dose de vamorolone ne doit pas être réduite brusquement si le traitement a été administré pendant plus d’une semaine (voir "Mises en garde et précautions" ). La diminution de la dose doit être effectuée progressivement sur plusieurs semaines, par paliers d’environ 20 % par rapport à la dose précédente. La durée de chaque étape de diminution doit être ajustée en fonction de la tolérance individuelle.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh).
La dose quotidienne recommandée de vamorolone pour les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) est de 2 mg/kg/jour pour les patients pesant jusqu’à 40 kg et de 80 mg pour les patients pesant 40 kg et plus (voir "Pharmacocinétique" ). Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) ne doivent pas être traités par vamorolone. Voir "Contreindications" et "Mises en garde et précautions" .
Enfants de moins de 4 ans
La sécurité et l’efficacité d’AGAMREE chez les enfants de moins de 4 ans n’ont pas été établies.
Mode d’administration
AGAMREE est administré par voie orale. AGAMREE peut être pris au cours ou en dehors d’un repas (voir "Pharmacocinétique" ).
La suspension buvable doit être redispersée en agitant le flacon avant l’administration.
Seule la seringue pour administration orale fournie avec le médicament doit être utilisée pour mesurer la dose d’AGAMREE en ml. Après le prélèvement de la dose appropriée dans la seringue pour administration orale, celle-ci doit être administrée directement dans la bouche.
La seringue pour administration orale doit être démontée après utilisation, rincée à l’eau courante froide et séchée à l’air libre. Elle doit être conservée dans la boîte jusqu’à l’utilisation suivante. Une seringue pour administration orale peut être utilisée pendant une durée maximale de 45 jours; elle doit ensuite être jetée et la deuxième seringue pour administration orale fournie dans l’emballage doit être utilisée.
Administration de la suspension buvable AGAMREE par sonde d’alimentation entérale
La suspension buvable AGAMREE peut être administrée par sonde d’alimentation entérale (voir "Remarques concernant la manipulation" ).
Contre-indicationsHypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients (voir "Composition" ).
Insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh).
Utilisation de vaccins vivants ou atténués vivants au cours des 6 semaines précédant le début du traitement et pendant le traitement (voir "Mises en garde et précautions" ).
Mises en garde et précautionsAltérations de la fonction endocrinienne
Le vamorolone provoque des altérations de la fonction endocrinienne, notamment en cas d’utilisation chronique.
En outre, les patients présentant une altération de la fonction thyroïdienne (voir aussi "Mises en garde et précautions - Considérations relatives à l’utilisation chez les patients dont la fonction thyroïdienne est altérée" ) ou un phéochromocytome (voir aussi "Mises en garde et précautions – Crise de phéochromocytome" ) peuvent présenter un risque accru d’effets endocriniens.
Risque d’insuffisance surrénale
Le vamorolone produit une suppression dose-dépendante et réversible de l’axe hypothalamopituito-surrénal (axe HPA), ce qui peut entraîner une insuffisance surrénale secondaire susceptible de persister pendant des mois après l’interruption de la thérapie prolongée. Le degré d’insuffisance surrénale chronique produit est variable selon les patients et dépend de la dose et de la durée du traitement.
Une insuffisance surrénale aiguë (également connue sous le nom de crise surrénalienne) peut survenir pendant une période de stress accru ou si la dose de vamorolone est réduite ou arrêtée brutalement. Cette atteinte peut être mortelle. Les symptômes de la crise surrénale peuvent inclure une fatigue excessive, une faiblesse inattendue, des vomissements, des étourdissements ou de la confusion. Le risque est réduit en diminuant progressivement la dose lors de la diminution ou de l’arrêt du traitement (voir "Posologie/Mode d’emploi" ).
Pendant les périodes de stress accru, telles que les infections aiguës, les traumatismes ou les interventions chirurgicales, les patients doivent être surveillés par des contrôles cliniques et des analyses de laboratoire afin de détecter tout signe d’insuffisance surrénale aiguë et le traitement régulier par AGAMREE doit être temporairement complété par de l’hydrocortisone par voie systémique afin de prévenir le risque de crise surrénale. Aucune donnée n’est disponible sur les effets de l’augmentation de la dose d’AGAMREE dans les situations de stress accru. Un traitement uniquement par AGAMREE pendant les phases de stress accru est déconseillé car AGAMREE a un effet antagoniste des récepteurs minéralocorticoïdes.
Il convient de conseiller au patient d’avoir sur lui la carte d’alerte patient fournissant des informations de sécurité importantes pour faciliter la reconnaissance précoce et le traitement de la crise surrénale.
Un "syndrome de sevrage" stéroïdien, qui n’est apparemment pas lié à une insuffisance surrénale du point de vue physiopathologique, peut également survenir à tout moment pendant la réduction graduelle des glucocorticoïdes administrés à dose supraphysiologique. Ce syndrome comprend des symptômes tels qu’anorexie, nausées, vomissements, léthargie, maux de tête, fièvre, douleurs articulaires, desquamation, myalgie et/ou perte de poids. On pense que ces effets sont dus à une modification soudaine de la concentration de glucocorticoïdes plutôt qu’à de faibles taux de glucocorticoïdes. Le diagnostic différentiel et le traitement d’un syndrome de sevrage stéroïdien doivent être menés conformément aux recommandations en vigueur.
Passage d’un traitement à base de glucocorticoïdes à AGAMREE
Les patients peuvent passer d’un traitement oral à base de glucocorticoïdes (tel que la prednisone ou le déflazacort) à un traitement par AGAMREE sans qu’il soit nécessaire d’interrompre le traitement ou de prévoir une période de réduction préalable de la dose de glucocorticoïdes. Les patients qui recevaient auparavant un traitement chronique par glucocorticoïdes doivent passer à AGAMREE à 6 mg/kg/jour afin de minimiser le risque de crise surrénale aiguë.
Syndrome de Cushing
Un syndrome de Cushing (hypercortisolisme) survient en cas d’exposition prolongée à des corticostéroïdes exogènes, y compris AGAMREE; les symptômes possibles incluent obésité abdominale, bosse de bison, face de lune, pléthore faciale, vergetures, atrophie des extrémités, œdèmes, faiblesse musculaire, formation d’hématomes au moindre choc, atrophie cutanée, coussin adipeux sur la nuque, acné, aménorrhée, hirsutisme, déficit immunitaire, lenteur de cicatrisation et anomalies psychiatriques.
Altération des fonctions cardiovasculaires et rénales
Le vamorolone agit comme un antagoniste des récepteurs minéralocorticoïdes et ne produit pas les effets d’élévation de la pression artérielle et de rétention du sodium typiques des glucocorticoïdes. Comme pour les autres corticostéroïdes, tout traitement au long cours doit être surveillé de façon appropriée. La prudence s’impose pour les patients présentant une insuffisance cardiaque ou rénale sévère. Le taux sérique de potassium doit être surveillé, en particulier quand AGAMREE est administré en même temps que des antagonistes des récepteurs minéralocorticoïdes (p. ex. spironolactone ou éplérénone).
Prise de poids
Le vamorolone est associé à une augmentation de l’appétit et à une prise de poids dose-dépendantes, principalement au cours des premiers mois de traitement. Le poids des patients doit être régulièrement surveillé et des conseils diététiques adaptés à l’âge doivent être fournis avant et pendant le traitement par AGAMREE, conformément aux recommandations générales relatives à la gestion nutritionnelle chez les patients atteints de DMD (voir "Effets indésirables" ).
Considérations relatives à l’utilisation chez les patients dont la fonction thyroïdienne est altérée
La clairance métabolique des glucocorticoïdes peut être réduite chez les patients hypothyroïdiens et augmentée chez les patients hyperthyroïdiens. On ne sait pas si le vamorolone est affecté de la même manière, mais les modifications de l’état thyroïdien du patient peuvent nécessiter un ajustement de la dose.
Crise de phéochromocytome
Des crises de phéochromocytome, potentiellement d’issue fatale, ont été rapportées après l’administration de corticostéroïdes systémiques. En présence d’un phéochromocytome suspecté ou avéré, le risque de crise de phéochromocytome doit être évalué avant le début du traitement.
Effets secondaires ophtalmiques
Les glucocorticoïdes peuvent induire des cataractes sous-capsulaires postérieures, un glaucome susceptible d’endommager les nerfs optiques, et peuvent augmenter le risque d’infections oculaires secondaires causées par des bactéries, des champignons ou des virus.
Le risque de provoquer des effets ophtalmiques avec AGAMREE est inconnu.
Risque accru d’infections
La suppression de la réponse inflammatoire et de la fonction immunitaire sous stéroïdes peut augmenter la sensibilité aux infections et leur gravité. Une activation d’infections latentes ou une exacerbation d’infections intercurrentes peut survenir. La présentation clinique peut souvent être atypique et des infections graves peuvent être masquées et atteindre un stade avancé avant d’être reconnues.
Ces infections peuvent être graves et parfois mortelles.
Bien qu’aucune augmentation de l’incidence ou de la sévérité des infections n’ait été observée avec le vamorolone dans les études cliniques, une expérience à long terme limitée ne permet pas d’exclure un risque accru d’infections.
Le développement des infections doit faire l’objet d’une surveillance. Des stratégies diagnostiques et thérapeutiques doivent être appliquées chez les patients présentant des symptômes d’infection pendant un traitement chronique par vamorolone. Une supplémentation en hydrocortisone doit être envisagée chez les patients qui présentent des infections modérées ou sévères et qui sont traités par vamorolone.
Vaccination
La réponse aux vaccins vivants ou atténués vivants peut être modifiée chez les patients traités par des glucocorticoïdes.
Le risque associé à AGAMREE n’est pas connu.
Les vaccins vivants atténués ou vivants doivent être administrés au moins 6 semaines avant le début du traitement par AGAMREE.
Chez les patients n’ayant pas d’antécédents de varicelle ou de vaccination, la vaccination contre le virus varicelle-zona doit être initiée avant le traitement par AGAMREE.
Diabète sucré
Un traitement à long terme par corticostéroïdes peut augmenter le risque de diabète sucré.
Aucune modification cliniquement pertinente du métabolisme du glucose n’a été observée dans les études cliniques sur le vamorolone; les données à long terme sont limitées. La glycémie doit être surveillée à intervalles réguliers chez les patients traités de façon chronique par vamorolone.
Risques thromboemboliques
Des études observationnelles avec des glucocorticoïdes ont montré un risque accru de thromboembolie (y compris de thromboembolie veineuse), en particulier avec des doses cumulées plus élevées de glucocorticoïdes.
Le risque associé à AGAMREE n’est pas connu. AGAMREE doit être utilisé avec prudence chez les patients qui présentent ou peuvent être prédisposés à des troubles thromboemboliques.
Perforation gastro-intestinale
Il existe un risque accru de perforation gastro-intestinale au cours d’un traitement par corticostéroïdes chez les patients présentant certaines affections digestives telles que des ulcères gastriques actifs ou latents, une diverticulite, une anastomose intestinale récente ou une colite ulcéreuse aspécifique. La prise de corticostéroïdes peut masquer les signes de perforation gastro-intestinale, par exemple une irritation péritonéale. La prise d’AGAMREE n’est pas recommandée en cas de risque de perforation, d’abcès ou autre infection purulente, de diverticulite, d’anastomose intestinale récente ou d’ulcère actif ou latent.
Sarcome de Kaposi
L’apparition d’un sarcome de Kaposi a été rapportée chez des patients sous traitement par corticostéroïdes, le plus souvent chronique. Le sarcome de Kaposi peut régresser après l’arrêt du traitement.
Anaphylaxie
De rares cas d’anaphylaxie ont été observés chez des patients recevant un traitement à base de glucocorticoïdes.
Le vamorolone partage des similitudes structurelles avec les glucocorticoïdes et doit être utilisé avec prudence dans le traitement des patients présentant une hypersensibilité connue aux glucocorticoïdes.
Insuffisance hépatique
Le vamorolone n’a pas été étudié chez les patients atteints de lésions hépatiques graves préexistantes (classe C de Child-Pugh) et ne doit pas être utilisé chez ces patients (voir "Contreindications" ).
Utilisation concomitante avec d’autres médicaments
Substrats UGT
Le potentiel d’interactions médicamenteuses impliquant des UGT n’ayant pas été pleinement évalué, il convient donc d’éviter l’administration de tous les inhibiteurs d’UGT de manière concomitante et de les utiliser avec prudence si cela est nécessaire sur le plan médical.
Autres remarques
Ce médicament contient 1 mg de benzoate de sodium pour 1 ml, ce qui équivaut à 100 mg/100 ml.
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) pour 1 ml, c’est-à-dire qu’il est essentiellement "sans sodium" .
InteractionsInteractions pharmacodynamiques
Le vamorolone agit en tant qu’antagoniste du récepteur minéralocorticoïde. L’utilisation du vamorolone en association avec un antagoniste des récepteurs minéralocorticoïdes peut augmenter le risque d’hyperkaliémie. Aucun cas d’hyperkaliémie n’a été observé chez les patients utilisant le vamorolone seul ou en association avec l’éplérénone ou la spironolactone. Il est recommandé de surveiller le taux de potassium un mois après le début d’une combinaison entre le vamorolone et un antagoniste des récepteurs minéralocorticoïdes. En cas d’hyperkaliémie, une réduction de la dose de l’antagoniste des récepteurs minéralocorticoïdes doit être envisagée.
Interactions pharmacocinétiques
Effet d’autres médicaments sur le vamorolone
Inhibiteurs du CYP3A4
L’administration concomitante avec l’itraconazole, un puissant inhibiteur du CYP3A4, a entraîné une augmentation de 1,45 fois de l’aire sous la courbe de concentration plasmatique de vamorolone chez des sujets sains. La dose recommandée de vamorolone en cas d’administration avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple télithromycine, clarithromycine, voriconazole, jus de pamplemousse) est de 4 mg/kg/jour.
Inducteurs du CYP3A4
Des inducteurs puissants du CYP3A4 ou des inducteurs puissants du PXR (par exemple carbamazépine, phénytoïne, rifampicine, millepertuis) peuvent diminuer les concentrations plasmatiques de vamorolone et entraîner un manque d’efficacité. Par conséquent, d’autres traitements qui ne sont pas des inducteurs puissants de l’activité du CYP3A4 doivent être envisagés. Un traitement concomitant avec un inducteur modéré de la PXR ou du CYP3A4 doit être utilisé avec prudence car la concentration plasmatique de vamorolone peut être diminuée de façon significative.
Interactions induites par les transporteurs
Le vamorolone n’est pas un inhibiteur de P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, MATE1 ou BSEP. Le vamorolone montre une faible inhibition des transporteurs OAT3 et MATE2-K in vitro. Le vamorolone n’est pas un substrat de P-gp, BCRP, OATP1A2, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1, MATE2-K ou BSEP.
Grossesse, AllaitementGrossesse
Il n’existe pas de données disponibles concernant l’utilisation de vamorolone chez les femmes enceintes. Aucune étude expérimentale sur l’animal n’a été menée à propos de la toxicité reproductive du vamorolone. Dans les études effectuées chez l’animal, les glucocorticoïdes ont été associés à divers types de malformations (fente palatine, malformations squelettiques) (Voir "Données précliniques" ). AGAMREE ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins que l’état clinique de la femme ne nécessite un traitement par vamorolone.
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par AGAMREE.
Allaitement
Il n’existe pas de données sur l’excrétion du vamorolone ou de ses métabolites dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. L’allaitement doit être interrompu pendant le traitement par AGAMREE.
Fertilité
Il n’existe pas de données cliniques sur les effets du vamorolone sur la fertilité.
Le traitement par vamorolone à long terme a inhibé la fertilité de chiens mâles et femelles (voir "Données précliniques" ).
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesAGAMREE n’a pas d’influence sur la capacité de conduire des véhicules ou d’utiliser des machines.
Effets indésirablesLa sécurité clinique du vamorolone a été évaluée en regroupant les données de sécurité de plusieurs études portant sur plusieurs administrations de vamorolone à des patients atteints de DMD. Tous les participants à une étude ayant reçu au moins une dose du médicament étudié et pour lesquels une évaluation de la sécurité était disponible ont été inclus dans l’analyse.
Pour l’analyse comparative de la sécurité, tous les participants traités dans les études randomisées et contrôlées contre placebo ou contre substance active avec administrations multiples dans la DMD ont été inclus dans le pool 1 (29 sous placebo, 28 sous vamorolone 2 mg/kg, 26 sous vamorolone 6 mg/kg). L’ensemble des données de sécurité du programme de développement clinique du vamorolone est inclus dans le pool 3, qui contient tous les participants de toutes les études sur la DMD traités par vamorolone avec administrations multiples (164 participants à toute dose, 163 participant ayant reçu entre 2 et 6 mg/kg). Des données d’une étude ouverte servant à évaluer la sécurité ont également été analysées séparément (7 à < 18 ans, sans corticothérapie au début de l’étude mais éventuellement avant). Le vamorolone a été administré à 2 mg/kg à 6 sujets et à 6 mg/kg à 6 sujets.
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus couramment observés pour le vamorolone 6 mg/kg/jour sont les suivants: baisse du taux de cortisol matinal (92,6 %), caractéristiques cushingoïdes (28,6 %), infections du haut appareil respiratoire (20,0 %), rhinopharyngite (20,1 %), toux (19,5 %), vomissements (17,7 %), insuffisance surrénale (aiguë) (16,7 %), douleurs des extrémités (15,2 %), prise de poids (13,1 %), céphalées (13,4 %), constipation (12,2 %), douleurs abdominales hautes (12,1 %), irritabilité (10,7 %) et douleurs abdominales (10,4%). Ces réactions sont le plus souvent dose-dépendantes.
Tableau des effets indésirables
Les effets indésirables sont listés ci-dessous par classe de système d’organes MedDRA et par fréquence. Le tableau contient les effets indésirables chez les patients traités dans le cadre du programme d’études cliniques par vamorolone à 2 mg/kg/jour, 4 mg/kg/jour, 6 mg/kg/jour ou 2-6 mg/kg/jour (pool 1 et pool 3) et dans l’étude ouverte d’évaluation de la sécurité (décrite plus haut). Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100 à < 1/10), occasionnels (≥ 1/1000 à < 1/100), rares (≥ 1/10 000 à < 1/1000), très rares (< 1/10 000) (y compris les cas isolés), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Tableau 2: Effets indésirables
Classe de systèmes Effet indésirable (terme Fréquence
d’organes (SOC) préféré)
Infections et Infections du haut appareil Très fréquent Très
infestations respiratoire (20,0 %) fréquent Fréquent
Rhinopharyngite (18,4 %) Fréquent Fréquent
Grippe Otite infectieuse Fréquent Fréquent
Otite moyenne Gastroentérite Fréquent Fréquent
virale Entérobiase
Pneumonie Infection virale
Affections du Allergie saisonnière Fréquent
système immunitaire
Affections respirato Toux (19,5 %) Nez bouché Très fréquent Fréquent
ires, thoraciques
et médiastinales
Affections de Douleurs d’oreilles Fréquent
l’oreille et du
labyrinthe
Affections endocrini Caractéristiques cushingoïde Très fréquent Très
ennes s (pseudo-Cushing) (28,6 %) fréquent Très fréquent
Cortisol matinal réduit
(92,6 %) Insuffisance
surrénale (aiguë) (16,7 %)
Troubles du métaboli Prise de poids (13,1 %) Très fréquent Fréquent
sme et de la nutriti Augmentation de l’appétit Fréquent
on Elévation des triglycérides
sanguins
Affections musculosq Douleurs des extrémités Très fréquent Fréquent
uelettiques et du (15,2 %) Crampes musculaires Fréquent Fréquent
tissu conjonctif Ostéopénie Arthralgie
Affections psychiatr Irritabilité (10,7 %) Très fréquent Fréquent
iques Agitation Anomalies du Fréquent
comportement
Troubles gastro-inte Vomissements (17,7 %) Très fréquent Très
stinaux Constipation (12,2 %) fréquent Très fréquent
Douleurs abdominales hautes Très fréquent Très
(12,1 %) Diarrhée (12,8 %) fréquent Fréquent Fréquent
Douleurs abdominales (10,4
%) Nausées Douleurs
dentaires
Affections du Maux de tête (13,4 %) Très fréquent
système nerveux
Affections du rein Chromaturie Fréquent
et des voies urinair
es
Troubles généraux Fatigue Syndrome grippal Fréquent Fréquent Fréquent
et anomalies au Douleurs thoraciques
site d’administratio
n
Description de certains effets indésirables
Suppression surrénalienne et insuffisance surrénale aiguë (crise surrénale)
Le vamorolone entraîne la suppression de l’axe hypothalamopituito-surrénal, qui est corrélée à la dose et à la durée du traitement. L’insuffisance surrénale aiguë (crise surrénale) est un effet grave qui peut survenir pendant une période de stress accru ou si la dose de vamorolone est réduite ou arrêtée brutalement (voir "Mises en garde et précautions" ).
Diminution du taux matinal de cortisol
Le vamorolone provoque une baisse dose-dépendante du taux matinal de cortisol qui signale un inhibition de l’axe hypothalamopituito-surrénal (HPA). Dans l’étude pivot contrôlée 1 (voir "Efficacité clinique" ), on a observé une baisse du taux matinal de cortisol après 24 semaines de traitement chez 92,6 % des patients prenant 6 mg/kg/jour de vamorolone et 26,1 % des patients prenant 2 mg/kg/jour.
Caractéristiques cushingoïdes
Les caractéristiques cushingoïdes (hypercortisolisme) ont été l’effet indésirable le plus fréquemment rapporté avec le vamorolone à la dose de 6 mg/kg/jour (28,6 %). La fréquence des caractéristiques cushingoïdes était plus faible dans le groupe traité par vamorolone à la dose de 2 mg/kg/jour (6,7 %). Dans l’étude clinique, les caractéristiques cushingoïdes signalées étaient une "prise de poids au niveau du visage" légère à modérée, ou un "visage arrondi" . La majorité des patients présentaient des caractéristiques cushingoïdes au cours des six premiers mois de traitement (28,6 % au cours du mois 0 à 6 contre 3,6 % au cours du mois 6 à 12 dans le cas du vamorolone 6 mg/kg/jour), lesquelles n’ont pas entraîné l’arrêt du traitement.
Problèmes comportementaux
Des problèmes de comportement ont été signalés au cours des six premiers mois de traitement à une fréquence plus élevée avec le vamorolone 6 mg/kg/jour (21,4 %) qu’avec le vamorolone 2 mg/kg/jour (16,7 %) ou avec le placebo (13,8 %), en raison d’une fréquence accrue des événements décrits comme de l’irritabilité légère (10,7% avec la dose de 6 mg/kg/jour, aucun patient avec la dose de 2 mg/kg/jour ou le placebo). La majorité des problèmes comportementaux se sont produits au cours des 3 premiers mois de traitement et ont été résolus sans interruption du traitement. Entre le mois 6 et le mois 12, la fréquence des problèmes de comportement a diminué pour les deux dosages de vamorolone (10,7 % pour le vamorolone 6 mg/kg/jour et 7,1 % pour le vamorolone 2 mg/kg/jour).
Prise de poids
Le vamorolone est associé à une augmentation de l’appétit et à une prise de poids. La majorité des événements de prise de poids dans le groupe vamorolone 6 mg/kg/jour ont été rapportés au cours des 6 premiers mois de traitement (17,9 % au cours du mois 0 à 6 contre 0 % au cours des mois 6 à 12). La prise de poids était similaire dans le groupe vamorolone 2 mg/kg/jour (3,3 %) et dans celui ayant reçu un placebo (6,9 %) (voir "Mises en garde et précautions" ).
Signes et symptômes de sevrage
La réduction ou l’arrêt brutal de la dose quotidienne de vamorolone à la suite d’un traitement prolongé de plus d’une semaine peut entraîner une crise surrénale (voir "Posologie/Mode d’emploi" ).
Population pédiatrique
Les événements indésirables observés chez les patients pédiatriques atteints de DMD traités par vamorolone étaient similaires en termes de fréquence et de type à ceux observés chez les patients âgés de 4 ans et plus.
Le type et la fréquence des événements indésirables chez les patients âgés de plus de 7 ans étaient cohérents avec ceux observés chez les patients âgés de 4 à 7 ans. Aucune information n’est disponible sur les effets de la vamorolone sur le développement pubertaire.
Une fréquence plus élevée de problèmes de comportement a été observée chez les patients âgés de 4 ans à moins de 5 ans par rapport aux patients âgés de 5 ans ou plus traités par vamorolone à une dose de 2 à 6 mg/kg/jour.
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
SurdosageLe traitement du surdosage aigu se fait par un traitement de soutien immédiat et symptomatique. Un lavage gastrique ou des vomissements peuvent être envisagés.
Propriétés/EffetsCode ATC
H02AB18
Mécanisme d’action
Le vamorolone est un glucocorticoïde atypique ( "dissociatif" ) qui se lie sélectivement au récepteur des glucocorticoïdes et exerce des effets anti-inflammatoires via la transrépression médiée par le NFkB, mais entraîne une diminution de la transactivation d’autres gènes. De plus, le vamorolone inhibe l’activation du récepteur minéralocorticoïde par l’aldostérone. En raison de sa structure spécifique, le vamorolone n’est probablement pas un substrat des 11ß-hydroxystéroïde déshydrogénases et n’est donc pas soumis à une amplification tissulaire locale. Le mécanisme exact par lequel le vamorolone exerce ses effets thérapeutiques chez les patients atteints de DMD n’est pas connu.
Pharmacodynamique
Comme tout traitement par des glucocorticoïdes exogènes, le vamorolone a produit une baisse dose-dépendante du taux matinal de cortisol dans les études cliniques. Une augmentation dose-dépendante de l’hémoglobine, de l’hématocrite, des érythrocytes, du nombre de leucocytes et du nombre de lymphocytes a été observée dans les études cliniques avec le vamorolone. Aucune modification significative du nombre moyen de neutrophiles ou des granulocytes immatures n’a été observée. Les valeurs du cholestérol à lipoprotéine de haute densité (HDL) et des triglycérides ont augmenté en fonction de la dose. Aucun effet pertinent sur le métabolisme du glucose n’a été observé jusqu’à 30 mois de traitement.
On n’a relevé aucun signe certain de réduction du métabolisme osseux, mesuré par les marqueurs de renouvellement osseux, ni de réduction significative des paramètres de minéralisation osseuse lombaire vertébrale par absorptiométrie biphotonique à rayons X (DXA) après une durée de traitement de 48 semaines dans les études cliniques. Toutefois, ces résultats concernent un petit groupe de sujets. Le risque de fractures osseuses chez les patients atteints de DMD traités par vamorolone n’a pas été établi.
Après 24 semaines de traitement dans l’étude 1, le groupe prednisone présentait une stature diminuée (en percentiles et selon le z-score), tandis que l’évolution était comparable sous vamorolone et sous placebo. Les percentiles de taille et les z-scores n’ont pas diminué sur les 48 semaines de l’étude; chez les patients sous prednisone dans la phase 1 passés sous vamorolone après 24 semaines dans la phase 2, la moyenne et la médiane du z-score de stature a augmenté jusqu’à la semaine 48.
Efficacité clinique
L’efficacité d’AGAMREE pour le traitement de la DMD a été évaluée dans le cadre de l’étude 1, une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, en groupe parallèle, contrôlée par placebo et par glucocorticoïdes d’une durée de 24 semaines, suivie d’une phase d’extension en double aveugle. La population de l’étude était composée de 121 patients pédiatriques de sexe masculin âgés de 4 ans à moins de 7 ans au moment de l’inclusion dans l’étude avec un diagnostic confirmé de DMD, naïfs de glucocorticoïdes et en traitement ambulatoire.
Dans l’étude 1, 121 patients ont été randomisés et ont reçu l’un des traitements suivants: vamorolone 6 mg/kg/jour (n = 30), vamorolone 2 mg/kg/jour (n = 30), comparateur actif (prednisone) 0,75 mg/kg/jour (n = 31) ou placebo (n = 30). Après 24 semaines (période 1, analyse primaire de l’efficacité), les patients qui avaient reçu de la prednisone ou un placebo ont été assignés, conformément à un schéma de randomisation initialement défini, soit au groupe vamorolone 6 mg/kg/jour, soit au groupe vamorolone 2 mg/kg/jour pendant 20 semaines de traitement supplémentaires (période 2).
Dans l’étude 1, l’efficacité a été évaluée par la différence de la vitesse de mise en station debout (TTSTAND) entre l’inclusion et la semaine 24 entre les patients ayant reçu le vamorolone 6 mg/kg/jour et ceux ayant reçu le placebo. L’analyse hiérarchisée prédéfinie des critères d’évaluation secondaires pertinents consistait à évaluer l’évolution de la vitesse de TTSTAND par rapport à la valeur initiale dans le groupe vamorolone 2 mg/kg/jour en comparaison avec placebo, puis l’évolution de la distance au test de marche de 6 minutes (6MWT) par rapport à la valeur initiale dans le groupe vamorolone 6 mg/kg, et enfin le groupe vamorolone 2 mg/kg en comparaison avec le groupe placebo.
Le traitement par vamorolone 6 mg/kg/jour et 2 mg/kg/jour a entraîné une amélioration statistiquement significative de la différence de la vitesse du TTSTAND et de la distance parcourue lors du 6MWT entre l’inclusion et la semaine 24 par rapport au placebo (voir tableau 3). L’étude 1 n’a pas été conçue pour maintenir le taux d’erreur global de type I pour les comparaisons de chaque groupe traité par vamorolone par rapport à la prednisone.
Tableau 3: Analyse de la variation par rapport à la valeur de référence avec le vamorolone 6 mg/kg/jour ou le vamorolone 2 mg/kg/jour par rapport au placebo à la semaine 24 (étude 1)
Vitesse du TTSTAND Placebo Vam 2 mg/kg/jour Vam 6 mg/kg/jour Pred 0,75 mg/kg/jour
(élévation/seconde)
/ TTSTAND en Seconde
s (s/élévation)
Moyenne/s du nombre 0-20 5,555 0,18 6,07 0,19 5,97 0,22 4,92
d’élévation/seconde
à l’inclusion Temps
moyen pour se lever
Variation moyenne à -0,012 -0,62 0,031 0,31 0,046 1,05 0,066 1,24
24 semaines Élévatio
ns/s Amélioration
du temps pour se
lever
Différence par - 0,043 (0,007; 0,059 (0,022; Non communiqué Non
rapport au placebo* 0,079) 0,927 (0,042; 0,095) 1,67 (0,684; communiqué
Élévations/s Temps 1,895) 2,658)
pour se lever
Valeur p - 0,020 0,002 Non communiqué
Distance parcourue Placebo Vam 2 mg/kg/jour Vam 6 mg/kg/jour Pred 0,75 mg/kg/jour
lors du 6MWT (en
mètres)
Moyenne initiale (m) 354,5 316,1 312,5 343,3
Variation moyenne à -11,4 +25,0 +24,6 +44,1
24 semaines
Différence par - 36,3 (8,3; 64,4) 35,9 (8,0; 63,9) Non communiqué
rapport au placebo*
Valeur p - 0,011 0,012 Non communiqué
Les variations et les différences moyennes sont des estimations par la méthode des moindres carrés (LSM), basées sur une modélisation.
Les chiffres positifs indiquent une amélioration par rapport à la valeur de référence. * Différences dans les LSM présentées avec IC à 95 %
Pour le vamorolone 6 mg/kg/jour, les améliorations dans toutes les mesures testées de la fonction des membres inférieurs observées à 24 semaines étaient largement maintenues pendant 48 semaines de traitement, tandis que les résultats obtenus pour les mesures d’efficacité pour la dose de vamorolone 2 mg/kg/jour étaient plutôt incohérentes, avec des diminutions dans les paramètres de résultat fonctionnel pertinents à la semaine 48, à savoir la vitesse du TTSTAND et le 6MWT, atteignant des différences cliniquement significatives par rapport au vamorolone 6 mg/kg/jour.
Les patients qui, au cours de l’étude 1, sont passés de la prednisone à la dose de 0,75 mg/kg/jour au cours de la période 1 au vamorolone à la dose de 6 mg/kg/jour au cours de la période 2 semblaient conserver le bénéfice en ce qui concerne ces critères d’évaluation de la fonction motrice, tandis que des baisses ont été observées chez les patients qui sont passés à la vamorolone à la dose de 2 mg/kg/jour.
PharmacocinétiqueAbsorption
Le vamorolone est bien absorbé et est rapidement distribué dans les tissus. Après administration orale avec des aliments, la Tmax médiane est d’environ 2 heures (intervalle de 0,5 à 5 heures).
Effet des aliments
L’administration concomitante de vamorolone et d’un repas a réduit la Cmax de 8 % au maximum et retardé la Tmax d’une heure, par rapport à l’administration dans des conditions de jeûne. L’absorption systémique globale telle que mesurée par l’ASC a été augmentée jusqu’à 14 % lorsque le vamorolone a été pris avec un repas.
Distribution
Le volume apparent de distribution du vamorolone chez un patient atteint de DMD d’un poids corporel de 20 kg et prenant du vamorolone est de 28,5 L sur la base de l’analyse pharmacocinétique de population. La fixation protéique est de 88,1 % in vitro. Le rapport sang/plasma est d’environ 0,87.
Métabolisme
Le vamorolone est métabolisé par plusieurs voies de phase I et de phase II, telles que la glucuronoconjugaison, l’hydroxylation et la réduction. Les principaux métabolites plasmatiques et urinaires sont formés par glucuronoconjugaison directe ainsi que par hydrogénation avec glucuronoconjugaison ultérieure. L’implication d’enzymes UGT et CYP spécifiques dans le métabolisme du vamorolone n’a pas été démontrée de manière concluante.
Élimination
La principale voie d’élimination est le métabolisme, suivi de l’excrétion ultérieure de métabolites dans l’urine et les fèces. La clairance du vamorolone chez un patient atteint de DMD dont le poids corporel est de 20 kg et qui prend du vamorolone est de 58 l/h, d’après l’analyse pharmacocinétique de population. La demi-vie d’élimination terminale du vamorolone chez les enfants atteints de DMD est d’environ 2 heures.
Environ 30 % de la dose de vamorolone est excrétée dans les selles (15,4 % inchangé) et 57 % de la dose de vamorolone est excrétée dans l’urine sous forme de métabolites (< 1 % inchangé). Les principaux métabolites présents dans l’urine sont les glucuronides.
Linéarité/non-linéarité
Les propriétés pharmacocinétiques sont linéaires et l’exposition au vamorolone augmente proportionnellement avec des doses uniques ou multiples. Le vamorolone ne s’accumule pas en cas d’administration répétée.
Cinétique pour certains groupes de patients
Insuffisance hépatique
L’effet de l’insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) du vamorolone a été étudié chez l’homme. Les valeurs de Cmax et d’ASC0inf de vamorolone étaient environ 1,7 et 2,6 fois plus élevées chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée par rapport aux adultes en bonne santé appariés en terme d’âge, de poids et de sexe.
D’après les données disponibles, l’augmentation de l’exposition au vamorolone est proportionnelle à la gravité du dysfonctionnement hépatique. Les patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) ne devraient pas avoir une augmentation significative de l’exposition et, par conséquent, aucun ajustement de la dose n’est recommandé.
Il n’existe aucune expérience du vamorolone chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) et le vamorolone ne doit pas être administré à ces patients (voir "Contreindications" ).
Insuffisance rénale
Il n’existe aucune expérience clinique chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Le vamorolone n’est pas excrété sous forme inchangée par voie rénale, et une augmentation de l’exposition due à une insuffisance rénale est considérée comme peu probable.
Population pédiatrique
À l’état d’équilibre, la moyenne géométrique de la Cmax et la moyenne géométrique de l’ASC du vamorolone chez les enfants (âgés de 4 à 7 ans) ont été estimées par l’étude pharmacocinétique de population à 1200 ng/ml (CV% = 26.8) et à 3650 ng/ml.h respectivement après une administration de 6 mg/kg de vamorolone par jour.
Données précliniquesToxicité par administration répétée
L’administration répétée de vamorolone a entraîné des augmentations transitoires des triglycérides et du cholestérol ainsi que des enzymes hépatiques chez les souris et les chiens. Une inflammation/nécrose hépatique focale observée chez les deux espèces a pu se développer en secondaire à l’hypertrophie hépatocellulaire et à la vacuolisation contenant des accumulations de glycogène et de lipides qui reflètent probablement la stimulation de la néoglucogenèse.
L’administration au long cours de vamorolone a également provoqué, chez des souris et des chiens, une atrophie du cortex surrénal qui s’explique par la suppression connue de l’axe hypothalamopituito-surrénal.
L’activité anti-inflammatoire primaire du vamorolone a également contribué à l’appauvrissement léger à modéré des lymphocytes dans la rate, le thymus et les ganglions lymphatiques chez ces deux espèces. Les effets indésirables sur le foie et les glandes surrénales et les modifications lymphoïdes chez la souris et le chien se sont développés sans marges de sécurité vis-à-vis de la DMRH sur la base de l’ASC.
Génotoxicité et cancérogénicité
Le vamorolone n’a pas exercé de potentiel génotoxique dans la batterie d’essais standards. Aucune étude de cancérogénicité n’a été menée sur le vamorolone.
Toxicité pour la reproduction
Aucune étude standard de toxicité pour la reproduction et le développement n’a été réalisée. Le vamorolone n’a pas eu d’incidence négative sur le développement des spermatozoïdes et des tissus reproductifs dans l’étude de toxicité chronique chez les souris. À la suite d’une administration chronique chez les chiens, une dégénérescence des spermatocytes et des spermatides incomplètement réversible a été observée dans des testicules, conduisant à une oligospermie et à des débris de cellules germinales dans les épididymes. En outre, les glandes prostatiques étaient réduites et contenaient moins de produit de sécrétion.
Chez les femelles, l’administration répétée à long terme chez les chiens a en outre entraîné une absence bilatérale partiellement réversible de corps jaunes dans les ovaires. L’inhibition de la fertilité masculine et féminine est attribuable à l’interférence connue d’un traitement à long terme à base de glucocorticoïdes avec l’axe hypothalamopituito-gonadique et développée sans marge de sécurité basée sur l’ASC pour l’homme à la DMRH.
Toxicité juvénile
Les principaux organes cibles du vamorolone chez les souris juvéniles mâles et femelles se chevauchent avec ceux des souris adultes, comme l’atrophie corticale surrénale et la dégénérescence/nécrose hépatocellulaire indésirable liée au vamorolone.
Les effets liés au vamorolone observés exclusivement chez la souris juvénile étaient des réductions non indésirables du tibia et de la longueur du corps chez les animaux mâles et femelles et ont été attribués à l’induction d’une croissance plus lente. En outre, une hypertrophie des cellules acinaires des glandes salivaires mandibulaires a été détectée chez les animaux femelles. Alors que le retard de croissance est un effet bien connu associé au traitement par glucocorticoïdes chez les enfants, la pertinence des observations relatives aux glandes salivaires chez les enfants n’est pas connue. À la dose sans effet indésirable observé (NOAEL) pour la toxicité générale chez les souris juvéniles mâles et femelles, il n’existe aucune marge de sécurité en ce qui concerne l’exposition humaine à la DMRH.
Remarques particulièresIncompatibilités
Sans objet.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention "EXP" sur l’emballage.
Conservation après ouverture
Le flacon entamé doit être utilisé dans les 3 mois. Au bout de 3 mois, tout résidu doit être éliminé de façon appropriée.
Remarques particulières concernant le stockage
Avant ouverture: Ne pas conserver au-dessus de 25 °C.
Après la première ouverture: conserver le flacon à la verticale au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).
Conserver hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Bien agiter avant l’emploi.
Chaque seringue pour administration orale fournie avec AGAMREE peut être utilisée pendant une durée maximale de 45 jours.
Utilisation avec une sonde d’alimentation entérale:AGAMREE peut être administré par sonde d’alimentation entérale (calibre français Ch 12-24) sans modification ni dilution de la dose prescrite habituelle. AGAMREE ne doit pas être mélangé à la préparation nutritive ni à d’autres produits. Il est recommandé de rincer la sonde d’alimentation entérale avec au moins 20 ml d’eau avant et après l’administration d’AGAMREE.
Jeter le médicament non utilisé ou les résidus de manière appropriée.
Numéro d’autorisation69650 (Swissmedic)
Présentation1 boîte contenant 1 flacon de 100 ml et 2 seringues d’administration graduées tous les 0,1 ml de 0 à 8 ml [A].
Titulaire de l’autorisationSanthera Pharmaceuticals (Suisse) SA
Hohenrainstrasse 24
4133 Pratteln
Suisse
Mise à jour de l’informationJuin 2025
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