Composition

Principes actifs
Sulfate de protamine UI antidote à l’héparine, extrait de sperme d’Onchorhynchus keta (saumon).
Excipients
Chlorure de sodium, acide chlorhydrique, hydroxyde de sodium et eau pour préparations injectables.
1 ml de solution contient 3,34 mg de sodium.

Indications/Possibilités d’emploi

Le sulfate de protamine est utilisé chez l’adulte
pour traiter un surdosage en héparine ou en héparine de bas poids moléculaire (HBPM) ou un saignement après administration d’héparine ou d’HBPM.
neutraliser l’effet anticoagulant de l’héparine ou de l’HBPM avant les interventions d’urgence.
pour inverser l’effet anticoagulant de l’héparine lors des opérations de pontage cardio-pulmonaire.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie
Le sulfate de protamine est administré lentement pendant 10 minutes comme injection intraveineuse ou comme perfusion intraveineuse lente et continue. La dose la plus élevée pour un bolus unique ne doit pas dépasser 5 ml (7000 UI antidote à l’héparine/50 mg de sulfate de protamine). Idéalement, la dose est basée sur les résultats des tests de coagulation. Les tests de temps de céphaline activée (aPTT), de temps de coagulation activé (activated clotting time, ACT), de titrage des anti-Xa et de la protamine au chevet du patient conviennent à cet effet. Les tests de coagulation sont généralement effectués 5 à 15 minutes après l’administration du sulfate de protamine. Des doses supplémentaires peuvent être nécessaires, car le sulfate de protamine est éliminé du sang plus rapidement que l’héparine. Cela est particulièrement vrai pour l’HBPM. L’absorption de l’héparine ou de l’HBPM pouvant être retardée après une injection sous-cutanée, l’administration de doses supplémentaires de sulfate de protamine peut être nécessaire.
Neutralisation de l’héparine
1 ml de sulfate de protamine LEO Pharma (10 mg de sulfate de protamine) neutralise environ 1400 UI d’héparine. En raison de la demi-vie relativement courte de l’héparine intraveineuse (30 minutes à 2 heures), la dose de sulfate de protamine doit être ajustée en fonction du temps écoulé depuis l’administration de l’héparine par voie intraveineuse. La dose de sulfate de protamine adaptée à la quantité d’héparine doit être réduite si plus de 15 minutes se sont écoulées depuis l’administration d’héparine par voie intraveineuse.
Neutralisation de l’héparine de bas poids moléculaire (HBPM)
La dose recommandée est généralement de 1 ml de sulfate de protamine LEO Pharma (10 mg de sulfate de protamine) pour 1000 UI d’HBPM anti-Xa. Le sulfate de protamine neutralise à des degrés divers les différentes HBPM. En cas de surdosage, les instructions du fabricant de l’HBPM utilisée doivent donc être prises en compte (voir «Propriétés/Effets»).
Le sulfate de protamine ne peut neutraliser que partiellement l’activité anti-Xa des HBPM. Le degré de neutralisation n’augmente pas lors de l’utilisation de doses de sulfate de protamine supérieures aux doses recommandées.
Le risque d’une neutralisation incomplète avec une seule injection de sulfate de protamine existe notamment avec les HBPM administrées par voie sous-cutanée. La durée de la phase d’absorption au site d’injection entraîne alors l’entrée ultérieure d’HBPM dans la circulation (ce que l’on appelle «l’effet dépôt»). Dans ces cas, une utilisation répétée du sulfate de protamine peut être nécessaire ou le sulfate de protamine peut être perfusé en continu, lentement, par voie intraveineuse. Lors du calcul de la dose requise de sulfate de protamine en fonction du temps écoulé depuis l’administration de la dernière dose d’HBPM, la demi-vie de l’HBPM doit également être prise en compte.
Chirurgie de pontage cardio-pulmonaire
Il est recommandé d’accompagner le dosage du sulfate de protamine de tests de coagulation. Les tests de temps de céphaline activée (aPTT), de temps de coagulation activé (activated clotting time, ACT), de titrage des anti-Xa et de la protamine au chevet du patient conviennent à cet effet. Les tests de coagulation sont généralement effectués 5 à 15 minutes après l’administration du sulfate de protamine. Une dose de 0,1 ml à 0,2 ml (1 à 2 mg) de sulfate de protamine LEO Pharma pour 100 unités d’héparine est généralement administrée.
Enfants et adolescents
Le médicament n’est pas autorisé pour le traitement des enfants et des adolescents âgés de <18 ans. Les données sur l’efficacité et la sécurité sont insuffisantes (voir «Effets indésirables»).
Patients présentant une insuffisance rénale et hépatique
Il n’existe aucune donnée sur l’utilisation du sulfate de protamine chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique.
Patients âgés
Il n’existe aucune donnée sur l’utilisation du sulfate de protamine chez les patients âgés.
Mode d’administration
Pour plus d’informations sur la dilution du médicament avant utilisation, voir Instructions de manipulation.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des autres composants mentionnés dans la rubrique «Composition».

Mises en garde et précautions

L’administration de sulfate de protamine peut entraîner des réactions anaphylactiques. Par conséquent, la possibilité d’une réanimation et d’un déchocage doit être prévue lors de son utilisation.
Le sulfate de protamine peut provoquer une chute soudaine et brutale de la tension artérielle, surtout s’il est administré trop rapidement.
Facteurs de risque d’hypersensibilité (y compris réactions anaphylactiques) au sulfate de protamine:
-Allergie au poisson
-Traitement antérieur par l’insuline protamine, le sulfate de protamine ou le chlorure de protamine
-Infertilité chez les hommes
-Antécédents de vasectomie (par exemple stérilisation)
Si le sulfate de protamine est utilisé comme mesure de sauvetage chez un patient souffrant de l’une de ces affections, celui-ci doit être étroitement surveillé.
En cas de surdosage ou d’administration de sulfate de protamine en l’absence d’héparine ou d’HBPM, le temps de coagulation sanguine peut être prolongé, car le sulfate de protamine lui-même a un effet anticoagulant.
Parfois, une récidive de l’effet anticoagulant de l’héparine/HBPM avec saignement a été rapportée malgré une neutralisation initiale adéquate avec le sulfate de protamine. Cet effet est plus fréquent en cas de circulation extracorporelle lors d’une chirurgie cardiovasculaire, dans les 30 minutes à 18 heures après l’administration de sulfate de protamine. Ce nouveau saignement répond à des doses supplémentaires de sulfate de protamine.
Des saignements récurrents peuvent également survenir lorsque le sulfate de protamine est utilisé pour neutraliser l’héparine ou l’HBPM administrée par voie sous-cutanée, car les sites d’administration sous-cutanée agissent comme des dépôts à partir desquels l’héparine ou l’HBPM sont libérées de manière continue.
Les patients subissant une intervention chirurgicale prolongée avec des doses répétées de sulfate de protamine nécessitent une surveillance étroite des paramètres de coagulation, tels que par exemple, le temps de coagulation activé (ACT). De plus, la numération plaquettaire doit être surveillée, car le sulfate de protamine peut aggraver la thrombocytopénie après une circulation extracorporelle.
En cas de surdosage en héparine et d’absence de signe d’hémorragie, l’utilisation du sulfate de protamine doit être soigneusement reconsidérée et le rapport bénéfice/risque doit être étudié individuellement pour chaque patient. La demi-vie relativement courte de l’héparine (en particulier lorsqu’elle est administrée par voie intraveineuse) et le risque potentiel associé à l’administration de sulfate de protamine doivent être pris en compte.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par 5 ml, c’est-à-dire qu’il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Aucune étude d’interaction n’a été menée autre qu’avec l’héparine et les HBPM.

Grossesse, Allaitement

Grossesse
À ce jour, il n’existe aucune expérience, ou seulement une expérience limitée, concernant l’utilisation du sulfate de protamine chez la femme enceinte.
Il n’existe pas d’études animales adéquates concernant la toxicité pour la reproduction.
Le sulfate de protamine n’est pas recommandé chez les femmes en âge de procréer qui n’utilisent pas de contraception ou pendant la grossesse, sauf si l’état clinique de la femme nécessite un traitement urgent par sulfate de protamine.
Allaitement
On ne sait pas si le sulfate de protamine passe dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés ne peut être exclu. L’allaitement doit être interrompu pendant le traitement par le sulfate de protamine.
Fertilité
Il n’existe aucune étude clinique ou non clinique sur le sulfate de protamine en relation avec la fertilité.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Le sulfate de protamine LEO Pharma 1400 UI antidote à l’héparine/ml solution injectable et solution pour perfusion, n’a aucune influence ou a une influence négligeable sur l’aptitude à la conduite ou l’utilisation de machines.

Effets indésirables

La fréquence des effets indésirables n’est pas connue, car elle ne peut être estimée à partir des données disponibles.
Les effets indésirables les plus graves rapportés sont l’hypotension, l’hypertension pulmonaire et les réactions anaphylactiques.
Les effets indésirables sont répertoriés selon les classes de systèmes d’organes (SOC) MedDRA. Dans un SOC MedDRA, les effets indésirables sont répertoriés par ordre décroissant de gravité.
Affections gastro-intestinales
Vomissement
Affections du système immunitaire
Réaction anaphylactique (y compris choc anaphylactique, également mortel), hypersensibilité
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Dorsalgie
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Hypertension pulmonaire
Affections vasculaires
Hypotension (y compris faible tension artérielle)*, saignement
* certains des événements d’hypotension signalés peuvent avoir été provoqués par une réaction anaphylactique
Descriptions de certains effets indésirables
Hypersensibilité et réactions allergiques à médiation immunitaire (voir «Mises en garde et précautions» pour les facteurs de risque possibles).
Des symptômes tels que de l’urticaire ou d’autres éruptions cutanées, une vasodilatation périphérique, une dyspnée ou un angioœdème ont été observés. Les réactions plus graves comprennent le bronchospasme, l’hypotension accompagnée de modifications cardiovasculaires, la perte de conscience et les convulsions. Après l’administration de sulfate de protamine, un choc anaphylactique avec issue fatale est survenu.
Hypotension persistante accompagnée de bradycardie, de cyanose, de stupeur, de syncope, de perte de conscience ou d’asystolie cardiaque transitoire.
Une administration trop rapide peut entraîner une hypotension (passagère ou sévère) ou une bradycardie et augmente le risque de réactions anaphylactiques.
Enfants et adolescents
Le profil de sécurité observé chez les enfants est similaire à celui chez les adultes.
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Effet clinique du surdosage
Un surdosage peut entraîner des saignements, car le sulfate de protamine lui-même a un faible effet anticoagulant. Des signes typiques de libération d’histamine dose-dépendante, tels que démangeaisons, vasodilatation périphérique, fatigue, malaises, nausées/vomissements, maux de tête, hyperventilation et augmentation de la température, ont également été observés chez les sujets testés prenant des doses très élevées de sulfate de protamine (800 mg/70 kg).
Traitement du surdosage
Si un saignement survient à la suite d’un surdosage de sulfate de protamine, le traitement doit être interrompu. Pour déterminer si le sulfate de protamine lui-même contribue au saignement, le test de titrage de l’héparine par le sulfate de protamine et la détermination du temps de thrombine plasmatique sont habituellement utilisés. Une hémorragie grave peut également nécessiter une transfusion de sang total ou de plasma frais congelé (PFC) ou d’autres interventions. Les patients hypotendus peuvent avoir besoin de liquides intraveineux supplémentaires, d’oxygène, d’adrénaline, de dobutamine ou de dopamine.

Propriétés/Effets

Code ATC
V03AB14
Mécanisme d’action
Le sulfate de protamine est un peptide polycationique fortement basique obtenu à partir d’un mélange purifié de sulfates peptidiques, qui contient principalement les acides aminés basiques arginine (plus de 67%), proline, sérine et valine. La protamine forme un complexe stable sans effet anticoagulant avec l’héparine ou l’héparine de bas poids moléculaire fortement acides.
Pharmacodynamique
Le sulfate de protamine neutralise l’effet anticoagulant de l’héparine. Il neutralise presque totalement l’effet anti-thrombine (activité anti-IIa) de l’héparine de bas poids moléculaire (HBPM) et partiellement l’activité anti-Xa.
Le degré de neutralisation de diverses HBPM par le sulfate de protamine a été déterminé in vitro. Les résultats sont compilés dans le tableau suivant:

L’activité anti-IIa a été neutralisée à des niveaux inférieurs à la limite de quantification.
Efficacité clinique
Pas de données.

Pharmacocinétique

Absorption
Le sulfate de protamine a un début d’action rapide. Après administration intraveineuse, l’héparine est neutralisée au bout de 5 à 15 minutes.
Distribution
Pas de données.
Métabolisme
Les voies métaboliques des complexes protamine-héparine ou protamine-HBPM ne sont pas connues.
Élimination
Pas de données.

Données précliniques

Il n’existe pas de données de sécurité précliniques pertinentes autres que celles déjà décrites dans d’autres sections de l’information professionnelle.

Remarques particulières

Incompatibilités
Les solutions de sulfate de protamine sont incompatibles avec certains antibiotiques, notamment diverses céphalosporines et pénicillines.
Le médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments, à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique Remarques concernant la manipulation.
Stabilité
Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
Tenir hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Utiliser immédiatement après ouverture de l’ampoule.
Toute solution inutilisée doit être jetée.
Utiliser uniquement une solution claire. Utiliser uniquement des ampoules intactes.
Les médicaments non utilisés ou les déchets doivent être éliminés conformément aux exigences nationales.
Le sulfate de protamine LEO Pharma peut être utilisé en perfusion intraveineuse lente (voir «Posologie/Mode d’emploi»). Dans ce cas, une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml doit être utilisée.
Ne pas conserver de tels mélanges.

Numéro d’autorisation

69842 (Swissmedic)

Présentation

En pharmacie, sur ordonnance médicale.
5 ml de solution en ampoules incolores.
Emballages de 5 x 5 ml [B]

Titulaire de l’autorisation

LEO Pharmaceutical Products Sarath Ltd., Kloten
Domicile: Zurich

Mise à jour de l’information

Médicament de comparaison étranger: Octobre 2014.
Sans ajouts d’informations pertinentes pour la sécurité par Swissmedic: Janvier 2025