Composition
Principes actifs
Donidalorsen (un oligonucléotide antisens de synthèse modifié chimiquement)
Excipients
Dihydrogénophosphate de sodium (E 339), hydrogénophosphate disodique (E 339), chlorure de sodium, eau pour préparations injectables, acide chlorhydrique (E 507) (pour l’ajustement du pH), hydroxyde de sodium (E 524) (pour l’ajustement du pH).
Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
Solution injectable en stylo prérempli (injection).
Chaque stylo prérempli contient 80 mg de donidalorsen (correspondant à 84 mg de donidalorsen sodique) dans 0,8 ml de solution. 1 ml contient 100 mg de donidalorsen, correspondant à 105 mg de donidalorsen sodique.
Solution limpide, incolore à jaune (pH d’env. 7,4).
Indications/Possibilités d’emploi
Dawnzera est indiqué pour la prévention des crises récurrentes d’angiœdème héréditaire (AOH) chez les adultes et les adolescents âgés de 12 ans et plus.
Posologie/Mode d’emploi
Le traitement doit être initié sous la supervision d’un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients atteints d’AOH.
Posologie
La dose initiale recommandée chez les patients adultes et adolescents est de 80 mg de donidalorsen en injection sous-cutanée. La dose doit être administrée une fois par mois.
Un intervalle d’administration de la dose de 80 mg une fois tous les 2 mois peut être envisagé si la maladie du patient est bien contrôlée (ex. absence de crise) pendant une période d’au moins 3 mois sous traitement par Dawnzera.
Oubli d’une dose
En cas d’oubli d’une dose, il convient d’informer le patient ou l’aidant d’administrer la dose dès que possible. Par la suite, le traitement doit être repris à la fréquence d’administration prescrite (une fois par mois ou une fois tous les 2 mois) à partir de la date de la dernière dose administrée.
Instructions posologiques particulières
Patients âgés
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients âgés de plus de 65 ans (voir rubrique "Pharmacocinétique" ).
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Aucun ajustement posologique de Dawnzera n’est nécessaire chez les patients présentant des troubles légers de la fonction hépatique (voir rubrique "Pharmacocinétique" ). Dawnzera n’a pas été étudié chez les patients présentant des troubles modérés ou sévères de la fonction hépatique. Dawnzera ne doit donc pas être utilisé chez les patients présentant des troubles modérés ou sévères de la fonction hépatique.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucun ajustement posologique de Dawnzera n’est nécessaire chez les patients présentant des troubles légers de la fonction rénale. Dawnzera n’a pas été étudié chez les patients présentant des troubles modérés ou sévères de la fonction rénale ou une insuffisance rénale terminale. Dawnzera doit donc être utilisé avec prudence chez les patients présentant des troubles modérés ou sévères de la fonction rénale hépatique ou une insuffisance rénale terminale.
Enfants et adolescents
La posologie est identique chez les adultes et les adolescents de 12 ans et plus. Dawnzera n’a pas été étudié chez les patients adolescents pesant moins de 35 kg et ne doit donc pas être utilisé dans ce groupe de patients (voir "Pharmacocinétique" ).
La sécurité et l’efficacité de Dawnzera chez les enfants de moins de 12 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.
Changement de médicament prophylactique pour l’AOH
Les schémas thérapeutiques suivants (Tableau 1) sont recommandés pour les patients qui changent de traitement prophylactique pour l’AOH, passant du bérotralstat, d’un inhibiteur de la C1 estérase ou du lanadélumab à Dawnzera (voir rubrique "Pharmacodynamique" ).
Tableau 1: Schéma thérapeutique pour les patients passant d’un autre traitement prophylactique à Dawnzera.
Autre traitement Schéma thérapeutique recommandé lors du passage à Dawnzera
prophylactique
Bérotralstat Continuer à prendre la dose habituelle de bérotralstat pendant une période de
14 jours après le début du traitement par Dawnzera
Inhibiteur de la C1 Continuer à administrer la dose habituelle d’inhibiteur de la C1 estérase
estérase pendant une période de 14 jours après l’instauration du traitement par
Dawnzera
Lanadélumab Administrer la dernière dose de lanadélumab 14 jours avant de commencer le
traitement par Dawnzera
Mode d’administration
Dawnzera est destiné exclusivement à une utilisation par voie sous-cutanée.
Dawnzera est administré sous forme d’injection sous-cutanée dans l’abdomen, la partie supérieure de la cuisse, ou pour les aidants uniquement, la partie supérieure et externe du bras. Il est recommandé d’effectuer une rotation des sites d’injection.
Dawnzera ne doit pas être injecté dans des zones où la peau est sensible, contusionnée, rouge, indurée, infectée ou présentant une coloration anormale.
Après avoir reçu une formation appropriée à la technique d’injection sous-cutanée, le patient ou l’aidant peut injecter Dawnzera si son médecin le considère comme approprié. Des instructions détaillées sur l’administration à l’aide du stylo prérempli sont données dans la notice d’emballage et la rubrique "Instructions d’utilisation" .
Des instructions supplémentaires sur la préparation et les précautions particulières de manipulation figurent à la rubrique "Remarques particulières" .
Contre-indications
Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients mentionnés dans "Composition" .
Mises en garde et précautions
Hypersensibilité, y compris anaphylaxie
Des réactions d’hypersensibilité, y compris des réactions anaphylactiques, ont été observées (voir rubrique "Effets indésirables" ). En cas de réaction d’hypersensibilité sévère, l’administration de Dawnzera doit être arrêtée sans tarder et un traitement adapté doit être instauré (voir rubrique "Contre-indications" ).
Les patients doivent être informés des signes et symptômes des réactions d’hypersensibilité et instruits d’interrompre l’utilisation du donidalorsen en cas de réactions d’hypersensibilité graves et de demander sans tarder un avis médical.
Informations générales
Dawnzera n’est pas destiné au traitement des crises aiguës d’AOH. En cas de survenue d’une crise d’AOH, un traitement personnalisé doit être instauré avec un médicament de secours autorisé.
Les données disponibles sur l’utilisation de Dawnzera chez les patients atteints d’AOH à C1-INH normal sont limitées (voir rubrique "Pharmacodynamique" ). Il est recommandé de réaliser des tests génétiques, si disponibles, conformément aux directives actuelles sur l’AOH et d’arrêter le traitement en l’absence de réponse clinique.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu’il est essentiellement "sans sodium" .
Interactions
Aucune étude clinique d’interaction n’a été réalisée avec le donidalorsen.
Des études in vitro montrent que le donidalorsen n’est ni un substrat ni un inhibiteur des transporteurs (OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K, BCRP, P-gp, BSEP), qu’il n’interagit pas avec des principes actifs fortement liés aux protéines plasmatiques et qu’il n’est ni un inhibiteur des enzymes du cytochrome (CYP) P450 (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4) ni un inducteur des enzymes du cytochrome (CYP) P450 (CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4).
Le donidalorsen ne devrait pas provoquer ou être affecté par des interactions médicamenteuses médiées par les transporteurs de médicaments, la liaison aux protéines plasmatiques ou les enzymes du CYP.
Grossesse/Allaitement
Grossesse
Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées (moins de 300 grossesses) sur l’utilisation du donidalorsen chez la femme enceinte.
Les études expérimentales animales n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique "Données précliniques" ).
Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation de Dawnzera pendant la grossesse.
Allaitement
Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l’animal ont mis en évidence l’excrétion de donidalorsen/métabolites dans le lait (voir rubrique "Données précliniques" ).
Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu.
Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement, soit d’interrompre/de s’abstenir du traitement avec Dawnzera en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
Aucune donnée clinique n’est disponible concernant les effets de ce médicament sur la fertilité humaine. Aucun effet du donidalorsen sur la fertilité et la toxicité sur le développement embryonnaire précoce n’a été observé dans des modèles murins (voir rubrique "Données précliniques" ).
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
Dawnzera n’a aucune influence ou a une influence négligeable sur l’aptitude à la conduite ou l’utilisation de machines.
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables médicamenteux (EIM) les plus fréquemment observés chez les patients traités par 80 mg de donidalorsen toutes les 4 semaines étaient les réactions au site d’injection (24,4 %).
Des décès ou des effets indésirables médicamenteux graves ne sont pas survenus au cours des études cliniques.
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Les effets indésirables associés au donidalorsen issus des études cliniques sont présentés dans le tableau ci-dessous.
Tous les EIM sont énumérés par classe de systèmes d’organes et par fréquence: très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), occasionnel (≥ 1/1000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000), très rare (< 1/10 000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissant.
Tableau 2: Effets indésirables rapportés avec le donidalorsen
Classe de systèmes d’organes Effet indésirable du médicament Fréquence
Affections du système immunitaire Hypersensibilité (y compris Fréquent
anaphylaxie)
Troubles généraux et anomalies au site Réactions au site d’injection* Très fréquent (24,4
d’administration %)
* Les réactions au site d’injection comprennent également: altérations de la couleur, érythème, douleurs, prurit, indurations, hématomes, ecchymoses, exfoliation, hypersensibilité et gonflements.
Description d’effets indésirables sélectionnés
Hypersensibilité, y compris anaphylaxie
Dans les études cliniques, une réaction d’hypersensibilité grave sous forme de réaction anaphylactique a été rapportée chez un patient. Les symptômes comprenaient: éruption cutanée généralisée, dyspnée, douleur thoracique et gonflement périoral (voir rubriques "Contre-indications" et "Mises en garde et précautions" ).
Réactions au site d’injection
Au cours des études en double aveugle, contrôlées contre placebo, des réactions au site d’injection ont été observées. Toutes les réactions au site d’injection étaient non graves, d’intensité légère à modérée et ont disparu avec le temps. Chez certains patients, les réactions au site d’injection, telles qu’un érythème, un prurit et une altération de la couleur au site d’injection, ont persisté pendant 2 jours ou plus. Chez un patient ayant reçu des doses supérieures à celles autorisées dans le protocole, une altération de la couleur au site d’injection a entraîné l’arrêt définitif du traitement.
Population pédiatrique
La sécurité de Dawnzera a été démontrée chez des patients adolescents âgés de 12 à 17 ans dans une étude clinique en double aveugle, contrôlée contre placebo, à laquelle ont participé au total 7 patients adolescents complétée par une étude en ouvert réalisée chez 4 patients adolescents naïfs de traitement par Dawnzera. Le profil de sécurité chez ces adolescents était similaire au profil observé chez les adultes.
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
Surdosage
Il n’existe aucune information permettant d’identifier les signes et symptômes potentiels d’un surdosage. En cas d’apparition de symptômes, un traitement symptomatique est recommandé. Il n’existe pas d’antidote.
Propriétés/Effets
Code ATC
B06AC09
Classe pharmacothérapeutique: autres médicaments utilisés en hématologie, médicaments utilisés pour traiter l’angiœdème héréditaire
Mécanisme d’action
Le donidalorsen est un oligonucléotide antisens (ASO) 2’-O-méthoxyéthyl modifié conjugué à un fragment de N-acétylgalactosamine (GalNAc3) triantennaire. Par le biais d’une liaison sélective à l’ARNm de la prékallikréine (PKK), le donidalorsen provoque une dégradation médiée par la ribonucléase H1 (RNase H1) de l’ARNm de la PKK, ce qui entraîne une réduction de la production de la protéine PKK. La PKK est une proenzyme de la kallikréine plasmatique qui entraîne par la suite la libération de bradykinine, un puissant vasodilatateur, provoquant des inflammations et des gonflements dans l’AOH. Chez les patients atteints d’AOH, un déficit ou un dysfonctionnement de l’inhibiteur C1 (C1-INH) entraîne une activité excessive de la kallikréine plasmatique, la formation de bradykinine et la survenue de crises d’angiœdème. Le donidalorsen induit une diminution de la concentration de PKK et empêche ainsi la production excessive de bradykinine chez les patients atteints d’AOH.
Pharmacodynamique
Dans l’étude 1, menée chez des patients adultes et pédiatriques (≥ 12 ans) atteints d’AOH de type 1 (AOH 1) ou d’AOH de type 2 (AOH 2) (voir efficacité clinique ci-dessous), une diminution des concentrations plasmatiques de PKK a été observée lors de la première évaluation effectuée 4 semaines après le traitement par Dawnzera 80 mg. La variation moyenne en pourcentage des concentrations plasmatiques minimales de PKK entre l’inclusion et la semaine 24 indiquait des réductions de 73 % et 47 % après le traitement par Dawnzera 80 mg toutes les 4 semaines et toutes les 8 semaines, respectivement, tandis qu’une légère augmentation (2 %) était observée dans le groupe placebo.
Efficacité clinique
L’efficacité de Dawnzera dans la prévention des crises d’angiœdème chez les patients atteints d’AOH dû à un déficit en C1-INH (AOH 1) ou d’AOH dû à une fonctionnalité anormale de C1-INH (AOH 2) a été démontrée dans une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, de 24 semaines (étude 1) et dans une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo de 16 semaines (étude 3).
Étude 1 – "OASIS-HAE" , ISIS 721744-CS5
Dans l’étude 1 étaient inclus 90 patients adultes et pédiatriques (≥ 12 ans) présentant au moins 2 crises d’AOH confirmées par le médecin investigateur au cours de la période de pré-inclusion de 8 semaines et ayant reçu au moins 1 dose du traitement à l’étude. Les patients ont été randomisés selon un rapport de 2:1 dans 1 des 2 groupes pour recevoir le traitement à l’étude, soit une fois toutes les 4 semaines (groupe 1x/4 sem.), soit une fois toutes les 8 semaines (groupe 1x/8 sem.). Dans chaque groupe, les patients ont été randomisés selon un rapport de 3:1 pour recevoir une dose de 80 mg de Dawnzera ou un volume correspondant de placebo. Les 2 groupes traités par placebo ont été combinés pour l’analyse. Les patients devaient arrêter de prendre d’autres médicaments prophylactiques pour l’AOH avant de pouvoir participer à l’étude; cependant, tous les patients étaient autorisés à utiliser des médicaments de secours pour le traitement des crises d’AOH.
Globalement, 93 % des patients souffraient d’AOH 1. Des crises d’angiœdème laryngé étaient survenues par le passé chez 52 % des patients, et 18 % des patients étaient précédemment sous traitement prophylactique. Le taux médian de crises d’AOH pendant la période de pré-inclusion prospective (taux de crises à l’inclusion) était de 2,85 crises/4 semaines, et un taux de crises > 2 crises/4 semaines a été observé chez 69 % de l’ensemble des patients.
Dawnzera administré toutes les 4 ou 8 semaines a entraîné une réduction statistiquement significative du taux de crises d’AOH (nombre de crises d’AOH confirmées par le médecin investigateur par période de 4 semaines) par rapport au placebo, le critère d’évaluation principal de l’étude étant ainsi atteint. Une réponse durable à Dawnzera avec une diminution moyenne du taux de crises d’AOH par rapport à l’inclusion a été observée tout au long de la période de traitement dans les groupes de traitement par Dawnzera (voir Figure 1). Toutes les analyses des critères d’évaluation secondaires pour le groupe 1x/4 sem. et toutes les analyses des critères d’évaluation secondaires pour le groupe 1x/8 sem. mises à part 2 étaient statistiquement ou nominalement significatives par rapport au placebo, comme indiqué dans le Tableau 3 et expliqué plus en détail ci-dessous.
Figure 1: Variation en pourcentage (MMC ± ETM) du taux de crises d’AOH/4 semaines confirmées par le médecin investigateur par rapport à l’inclusion dans l’étude 1
AOH = angiœdème héréditaire; MMC = moyenne selon la méthode des moindres carrés; 1x/4 sem. = toutes les 4 semaines; 1x/8 sem. = toutes les 8 semaines; SC = par voie sous-cutanée; ETM = erreur type de la moyenne
Tableau 3: Résultats des critères d’évaluation principaux et secondaires de l’efficacité (population totale d’analyse)
Statistiques des critères Placebo (n = 22) DAWNZERA 80 mg 1x/4 DAWNZERA 80 mg 1x/8 d’évaluation sem. (n = 45) sem. (n = 23) Taux de crises d’AOH par période de 4 semaines entre l’inclusion et la semaine 24* Moyenne des MC (IC à 95 %) du 2,26(1,66, 3,09) 0,44(0,27, 0,73) 1,02(0,65, 1,59) taux de crises % de réduction (IC à 95 %) par −81(−89, −65) −55(−74, −22) rapport au placebo Valeur de p du test chi carré de < 0,001† 0,004† Wald Taux de crises d’AOH par période de 4 semaines de la semaine 4 à la semaine 24 Moyenne des MC (IC à 95 %) du 2,25(1,59, 3,18) 0,30(0,15, 0,58) 0,90(0,53, 1,52) taux de crises à partir de la deuxième dose (semaine 4) % de réduction (IC à 95 %) par −87(−94, −72) −60(−79, −25) rapport au placebo à partir de la deuxième dose (semaine 4) Valeur de p du test chi carré de < 0,001† 0,004† Wald Taux de crises d’AOH modérées ou sévères par période de 4 semaines de la semaine 4 à la semaine 24 Moyenne des MC (IC à 95 %) du 1,15(0,72, 1,83) 0,12(0,04, 0,35) 0,68(0,37, 1,23) taux de crises modérées ou sévères à partir de la deuxième dose (semaine 4) % de réduction (IC à 95 %) par −89(−97, −66) −41(−72, 26) rapport au placebo à partir de la deuxième dose (semaine 4) Valeur de p du test chi carré de < 0,001† NS Wald Crises d’AOH par période de 4 semaines nécessitant un traitement aigu de la semaine 4 à la semaine 24 Moyenne des MC (IC à 95 %) des 1,80(1,23, 2,62) 0,15(0,06, 0,39) 0,59(0,31, 1,15) crises d’AOH nécessitant un traitement aigu à partir de la deuxième dose (semaine 4) % de réduction (IC à 95 %) par −92(−97, −77) −67(−85, −29) rapport au placebo à partir de la deuxième dose (semaine 4) Valeur de p du test chi carré de < 0,001† 0,004‡ Wald
IC = intervalle de confiance; AOH = angiœdème héréditaire; MC = méthode des moindres carrés; N = nombre de patients dans le groupe de traitement donné; NS = non significatif; 1x/4 sem. = toutes les 4 semaines; 1x/8 sem. = toutes les 8 semaines
* Critère principal d’évaluation de l’efficacité = comparaison du nombre normalisé en fonction du temps de crises d’AOH confirmées par le médecin investigateur par période de 4 semaines entre l’inclusion et la semaine 24 entre le groupe Dawnzera 80 mg 1x/4 sem. et le groupe placebo
† Signification statistique atteinte (valeur de p < 0,05).
‡ Signification nominale atteinte (valeur de p < 0,05).
Les autres critères d’évaluation secondaires prédéfinis de l’étude comprenaient la proportion de répondeurs au médicament expérimental et le pourcentage de patients qui présentaient une activité bien contrôlée de l’angiœdème. La proportion de patients présentant une réduction ≥ 50 %, ≥ 70 %, ≥ 90 % et de 100 % (absence de crise) du taux de crises d’AOH entre la semaine 4 et la semaine 24, par rapport à l’inclusion, était de 93 %, 82 %, 62 % et 53 %, respectivement, dans le groupe 80 mg 1x/4 sem., et de 83 %, 65 %, 48 % et 35 %, respectivement, dans le groupe 80 mg 1x/8 sem., par rapport à 27 %, 18 %, 9 %, et 9 %, respectivement, dans le groupe placebo. Le nombre de patients dont la maladie était bien contrôlée à la semaine 24 dans le groupe de traitement par Dawnzera d’après le score au test de contrôle de l’angiœdème (Angioedema Control Test, AECT) dont le score était ≥ 10 était de 41 (91 %) (valeur de p< 0,001) dans le groupe 80 mg 1x/4 sem. et de 17 (74 %) (valeur de p 0,028) dans le groupe 80 mg 1x/8 sem., contre 9 (41 %) dans le groupe placebo.
Qualité de vie liée à la santé
Une amélioration du score total au questionnaire portant sur la qualité de vie dans l’angiœdème (Angioedema Quality of Life Questionnaire, AE-QoL) a été observée dans les groupes de traitement par Dawnzera par rapport au placebo. Une réduction de 6 points est considérée comme une amélioration cliniquement significative. Concernant le score total AE-QoL à la semaine 24, la variation moyenne, calculée selon la méthode des moindres carrés, par rapport à l’inclusion dans le groupe de traitement par Dawnzera était de -24,8 et -19,9 pour le groupe 80 mg 1x/4 sem. et le groupe 80 mg 1x/8 sem., respectivement, contre -6,2 dans le groupe placebo (p < 0,001 et p = 0,010).
Étude 2 – "OASISplus" , ISIS 721744-CS7
Au total, 147 patients adultes et pédiatriques (≥ 12 ans) atteints d’AOH 1 ou d’AOH 2 ont reçu au moins 1 dose de Dawnzera dans une étude d’extension en ouvert (étude 2) d’une durée maximale de 3 ans. Parmi ces 147 patients, 83 patients avaient été précédemment traités par Dawnzera ou un placebo dans l’étude 1 et ont été inclus dans le groupe de patients reconduits de cette étude en ouvert. Les autres patients, au nombre de 64, avaient suivi d’autres traitements prophylactiques pour l’AOH (bérotralstat, inhibiteurs de la C1 estérase ou lanadélumab) avant la période de pré-inclusion de l’étude 2 pendant au moins 12 semaines et n’avaient pas été inclus dans le groupe de patients non reconduits de cette étude, étant donné qu’ils n’avaient pas participé auparavant à l’étude menée sur Dawnzera.
Groupe de patients reconduits dans l’extension en ouvert (patients transférés de l’étude 1)
Les patients reconduits transférés de l’étude 1 ont continué à être traités dans l’étude 2 dans les mêmes groupes de traitement par Dawnzera 80 mg 1x/4 sem. ou 1x/8 sem.; toutefois, les patients du groupe 1x/8 sem., chez lesquels une absence de crises pendant ≥ 8 semaines n’avait pas été observée de la semaine 16 à 24 dans l’étude 1, ont reçu dans l’étude 2 toutes les 4 semaines Dawnzera 80 mg. Les patients qui avaient reçu un placebo dans l’étude 1, ont reçu Dawnzera 80 mg dans l’étude 2 toutes les 4 ou 8 semaines. Le taux moyen de crises d’AOH pour tous les patients reconduits dans l’étude 2 était de 0,22 crise par période de 4 semaines, ce qui correspond à une réduction moyenne durable de 93 % du taux de crises d’AOH après 76 semaines de traitement par rapport au taux de crises à l’inclusion de 3,42 crises par période de 4 semaines dans l’étude 1. Selon le score AECT (score ≥ 10), la maladie était bien contrôlée dans le groupe Dawnzera 80 mg 1x/4 sem. chez 13/64 patients (20 %) à l’inclusion et chez 42/46 patients (91 %) à la semaine 24; dans le groupe Dawnzera 80 mg 1x/8 sem., ceci était le cas chez 5/12 patients (42 %) à l’inclusion et chez 9/9 (100 %) à la semaine 24.
Qualité de vie liée à la santé
Le score total moyen de l’AE-QoL a diminué dans le groupe 1x/4 sem. de 46,3 (ET 16,6) (n = 69) à l’inclusion à 21,0 (ET 16,1) (n = 47) à la semaine 25 et dans le groupe 1x/8 sem. de 41,8 (ET 18,4) (n = 14) à 12,4 (ET 9,0) (n = 9), ce qui correspond à une variation moyenne de -27,6 (IC à 95 %: -32,2, -23,1) et -23,9 (IC à 95 %: -37,9, -9,8).
Groupe de patients non reconduits (patients précédemment traités par d’autres médicaments prophylactiques à long terme pour l’AOH)
Tous les patients non reconduits ont reçu dans l’étude 2 Dawnzera 80 mg toutes les 4 semaines (n = 64). Les patients devaient continuer à prendre leur autre traitement prophylactique pour l’AOH pendant la période de pré-inclusion, conformément aux schémas thérapeutiques recommandés respectifs en fonction de la demi-vie de chaque médicament (voir rubrique "Posologie/Mode d’emploi" ). Le taux moyen de crises d’AOH était de 0,30 crises/4 semaines pour tous les patients non reconduits de la semaine 0 à la semaine 52, ce qui correspond à une réduction moyenne durable de 66 % du taux de crises d’AOH par rapport au taux à l’inclusion de 0,85 crises/4 semaines. Dans les sous-groupes, la variation en pourcentage était de -51 % dans le groupe traité précédemment par le lanadélumab, de -76 % dans le groupe traité précédemment par le bérotralstat et de -78 % dans le groupe traité précédemment par des inhibiteurs de la C1 estérase. Pendant le passage des autres médicaments prophylactiques pour l’AOH à Dawnzera, globalement, aucune augmentation du taux de crises d’AOH n’a été observée. Les données concernant l’efficacité jusqu’à la semaine 52 et les données disponibles sur le contrôle de la maladie (jusqu’à la semaine 16), mesurées au moyen du score AECT, sont présentées dans le Tableau 4.
Qualité de vie liée à la santé
Les données disponibles sur la qualité de vie (jusqu’à la semaine 16), mesurées au moyen du score AE-QoL, sont présentées dans le Tableau 4.
Tableau 4: Données concernant l’efficacité, le score AECT et l’AE-QoL du groupe de patients non reconduits
Lanadélumab n = Bérotralstat n Inhibiteur de la C1 Patients ayant
31 = 11 estérase n = 22 changé de traitement
Total n = 64
Taux de crises
normalisé en fonctio
n du temps (par
période de 4 semaine
s) de la semaine 0
à la semaine 52
Inclusion Moyenne 0,69 (0,29, 1,09) 1,80 (0,51, 3,09) 0,61 (0,19, 1,04) 0,85 (0,53, 1,17)
(IC à 95 %) (n = 31) (n = 11) (n = 22) (n = 64)
Semaine 0 à 52 0,27 (0,15, 0,39) 0,35 (0,13, 0,58) 0,33 (0,04, 0,62) 0,30 (0,19, 0,42)
Moyenne (IC à 95 %) (n = 31) (n = 11) (n = 22) (n = 64)
Variation en % -51,05 (-78,77, -76,47 (-93,38, -78,20 (-97,31, -66,12 (-79,69,
entre l’inclusion -23,32) (n = 15) -59,56) (n = 9) -59,09) (n = 11) -52,55) (n = 35)
et la phase de la
semaine 0 à la
semaine 52 Moyenne
(IC à 95 %)
Taux de crises
normalisé en fonctio
n du temps (par
période de 4 semaine
s) de la semaine 4
à la semaine 52
Inclusion Moyenne 0,69 (0,29, 1,09) 1,80 (0,51, 3,09) 0,61 (0,19, 1,04) 0,85 (0,53, 1,17)
(IC à 95 %) (n = 31) (n = 11) (n = 22) (n = 64)
Semaine 4 à 52 0,28 (0,16, 0,41) 0,21 (0,05, 0,38) 0,29 (0,00, 0,59) 0,27 (0,16, 0,39)
Moyenne (IC à 95 %) (n = 30) (n = 11) (n = 22) (n = 63)
Variation en % -52,82 (-79,89, -87,04 (-100,33, -78,30 (-97,24, -69,63 (-83,01,
entre l’inclusion -25,74) (n = 15) -73,76) (n = 9) -59,37) (n = 11) -56,25) (n = 35)
et la phase de la
semaine 4 à la
semaine 52 Moyenne
(IC à 95 %)
Taux de crises
modérées ou sévères
normalisé en fonctio
n du temps (par
période de 4 semaine
s) de la semaine 4
à la semaine 52
Inclusion Moyenne 0,51 (0,16, 0,85) 0,94 (0,12, 1,76) 0,38 (0,01, 0,74) 0,54 (0,30, 0,78)
(IC à 95 %) (n = 31) (n = 11) (n = 22) (n = 64)
Semaine 4 à 52 0,20 (0,10, 0,30) 0,09 (0, 0,19) (n = 0,16 (-0,06, 0,37) 0,17 (0,08, 0,25)
Moyenne (IC à 95 %) (n = 30) 11) (n = 22) (n = 63)
Variation en % -65,55 (-92,24, -98,25 (-101,11, -95,09 (-108,72, -81,92 (-95,60,
entre l’inclusion -38,85) (n = 11) -95,38) (n = 7) -81,45) (n = 5) -68,24) (n = 23)
et la phase de la
semaine 4 à la
semaine 52 Moyenne
(IC à 95 %)
Taux de crises
normalisé en fonctio
n du temps (par
période de 4 semaine
s) nécessitant un
traitement aigu de
la semaine 4 à la
semaine 52
Inclusion Moyenne 0,46 (0,12, 0,80) 1,66 (0,30, 3,01) 0,55 (0,13, 0,97) 0,69 (0,38, 1,01)
(IC à 95 %) (n = 31) (n = 11) (n = 22) (n = 64)
Semaine 4 à 52 0,24 (0,13, 0,36) 0,18 (0,01, 0,34) 0,29 (-0,01, 0,58) 0,25 (0,13, 0,36)
Moyenne (IC à 95 %) (n = 30) (n = 11) (n = 22) (n = 63)
Variation en % -44,95 (-79,56, -91,56 (-99,39, -77,25 (-98,00, -68,99 (-84,33,
entre l’inclusion -10,33) (n = 10) -83,72) (n = 7) -56,49) (n = 10) -53,65) (n = 27)
et la phase de la
semaine 4 à la
semaine 52 Moyenne
(IC à 95 %)
Score AECT de la
semaine 0 à la
semaine 16
Inclusion Moyenne 12,0 (10,8, 13,2) 8,7 (5,3, 12,1) (n 11,7 (10,2, 13,3) 11,3 (10,4, 12,3)
(IC à 95 %) (n = 31) = 11) (n = 22) (n = 64)
Semaine 16 Moyenne 13,9 (13,0, 14,8) 13,4 (11,7, 15,1) 14,2 (13,3, 15,1) 13,9 (13,4, 14,5)
(IC à 95 %) (n = 27) (n = 10) (n = 20) (n = 57)
Variation en % 25,98 (10,63, 65,71 (11,20, 33,93 (10,92, 35,21 (21,89,
entre l’inclusion 41,33) (n = 27) 120,23) (n = 9) 56,95) (n = 20) 48,53) (n = 56)
et la semaine 16
Moyenne (IC à 95 %)
Score total AE-QoL
de la semaine 0 à
la semaine 16
Inclusion Moyenne 33,58 (25,85, 37,17 (22,13, 29,76 (21,62, 32,92 (27,86,
(IC à 95 %) 41,31) (n = 30) 52,20) (n = 11) 37,91) (n = 21) 37,99) (n = 62)
Semaine 16 Moyenne 24,53 (17,11, 19,56 (10,12, 21,71 (16,01, 22,65 (18,47,
(IC à 95 %) 31,95) (n = 25) 28,99) (n = 10) 27,41) (n = 17) 26,83) (n = 52)
Variation en % -20,08 (-56,99, -29,07 (-65,07, -23,95 (-42,09, -23,07 (-41,89,
entre l’inclusion 16,84) (n = 25) 6,93) (n = 10) -5,80) (n = 17) -4,16) (n = 52)
et la semaine 16
Moyenne (IC à 95 %)
Étude 3 – étude de phase 2, ISIS 721744-CS2
Dans l’étude 3 étaient inclus 20 patients adultes (≥ 18 ans) présentant au moins 2 crises confirmées par le médecin investigateur au cours de la période de pré-inclusion de 8 semaines et ayant reçu au moins 1 dose du traitement à l’étude. Les patients ont été randomisés selon un rapport de 2:1 pour recevoir soit Dawnzera 80 mg une fois toutes les 4 semaines, soit un placebo une fois toutes les 4 semaines. Les patients devaient arrêter de prendre d’autres médicaments prophylactiques pour l’AOH avant de pouvoir participer à l’étude; cependant, tous les patients étaient autorisés à utiliser des médicaments de secours pour le traitement des crises d’AOH.
Globalement, 90 % des patients souffraient d’AOH 1. Des crises d’angiœdème laryngé étaient survenues par le passé chez 60 % des patients, et aucun des patients n’avait reçu précédemment de traitement prophylactique. Le taux moyen de crises pendant la période de pré-inclusion prospective (taux de crises à l’inclusion) était de 2,7 crises/4 semaines, et un taux de crises ≥ 2 crises/4 semaines a été observé chez 65 % de l’ensemble des patients. Dawnzera a entraîné une réduction cliniquement significative du taux de crises d’AOH (nombre de crises d’AOH confirmées par le médecin investigateur par période de 4 semaines) par rapport au placebo, le critère d’évaluation principal de l’étude étant ainsi atteint, comme indiqué à la Figure 2 et dans le Tableau 5.
Figure 2: Variation en pourcentage (MMC ± ETM) du taux de crises d’AOH/4 semaines confirmées par le médecin investigateur par rapport à l’inclusion dans l’étude 3
AOH = angiœdème héréditaire; MMC = moyenne selon la méthode des moindres carrés; 1x/4 sem. = toutes les 4 semaines; SC = par voie sous-cutanée; ETM = erreur type de la moyenne
Tableau 5: Résultats des critères d’évaluation principaux et secondaires de l’efficacité (population ITT)
Statistiques des critères d’évaluation Placebo (n = 6) DAWNZERA 80 mg 1x/4
sem. (n = 14)
Taux de crises d’AOH par période de 4 semaines entre
l’inclusion et la semaine 16*
Moyenne des MC (IC à 95 %) du taux de crises 2,29(1,54, 3,41) 0,22(0,10, 0,50)
% de réduction (IC à 95 %) par rapport au placebo −90(−96, −76)
Valeur de p du test chi carré de Wald < 0,001
Taux de crises d’AOH par période de 4 semaines de la
semaine 4 à la semaine 16
Moyenne des MC (IC à 95 %) du taux de crises à partir 2,13(1,13, 4,01) 0,06(0,01, 0,61)
de la deuxième dose (semaine 4)
% de réduction (IC à 95 %) par rapport au placebo à −97(−100, −69)
partir de la deuxième dose (semaine 4)
Valeur de p du test chi carré de Wald 0,003
IC = intervalle de confiance; AOH = angiœdème héréditaire; ITT = en intention de traiter, MC = méthode des moindres carrés; N = nombre de patients dans le groupe de traitement donné; 1x/4 sem. = toutes les 4 semaines
* Critère principal d’évaluation de l’efficacité = comparaison du nombre normalisé en fonction du temps de crises d’AOH confirmées par le médecin investigateur par période de 4 semaines entre l’inclusion et la semaine 16 entre le groupe Dawnzera 80 mg 1x/4 sem. et le groupe placebo
La moyenne calculée selon la méthode des moindres carrés du taux de crises d’AOH modérées ou sévères était de 0,05 par rapport à 1,20 dans le groupe placebo dans le groupe de traitement par Dawnzera de la semaine 4 à la semaine 16, ce qui correspond à une diminution en pourcentage de 96 %. La proportion de patients dans le groupe de traitement par Dawnzera présentant une réduction ≥ 50 %, ≥ 70 %, ≥ 90 % et de 100 % (absence de crise) du taux de crises d’AOH entre la semaine 4 et la semaine 16, par rapport à l’inclusion, était de 100 %, 92 %, 92 % et 92 %, respectivement, par rapport à 33 %, 17 %, 0 %, et 0 %, respectivement, dans le groupe placebo. La moyenne calculée selon la méthode des moindres carrés du nombre de crises d’AOH, par période de 4 semaines, confirmées par le médecin investigateur et nécessitant un traitement aigu était de 0,06 dans le groupe de traitement par Dawnzera par rapport à 1,16 dans le groupe placebo de la semaine 4 à la semaine 16, ce qui correspond à une diminution en pourcentage de 95 %.
Qualité de vie liée à la santé
Une amélioration du score total de l’AE-QoL a été observée dans le groupe de traitement par Dawnzera par rapport au groupe placebo. Concernant le score total AE-QoL à la semaine 16, la variation moyenne calculée selon la méthode des moindres carrés par rapport à l’inclusion dans le groupe de traitement par Dawnzera était de -26,9 contre -6,2 dans le groupe placebo.
Bras en ouvert de patients atteints d’AOH à C1-INH normal (AOHnC1INH)
L’étude 3 comportait également un bras en ouvert de patients atteints d’AOH-nC1INH, dans lequel 3 patients adultes avaient été inclus et recevaient Dawnzera 80 mg toutes les 4 semaines. Dans ce groupe, une diminution du taux moyen de crises d’AOH de 4,23 crises/période de 4 semaines à 1,52 crise/période de 4 semaines a été observée pendant la période de pré-inclusion entre l’inclusion et la semaine 16.
Étude 4 – étude d’extension de phase 2 en ouvert, ISIS 721744-CS3
Les patients qui avaient terminé l’étude 3, pouvaient ensuite participer à l’étude 4, une étude d’extension en ouvert d’une durée maximale de 4 ans. Dans l’étude 4, 17 patients adultes atteints d’AOH 1 ou d’AOH 2 au total ont reçu au moins 1 dose de Dawnzera. Le taux moyen de crises d’AOH de ces patients était de 0,06 crise/période de 4 semaines dans l’étude 4, ce qui correspond à une réduction moyenne durable de 96 % du taux de crises d’AOH par rapport au taux de crises à l’inclusion de 2,70 crises/période de 4 semaines dans l’étude 3.
Électrophysiologie cardiaque
Aucun allongement de l’intervalle QTc cliniquement significatif n’a été observé à la posologie recommandée de Dawnzera 80 mg toutes les 4 semaines ou toutes les 8 semaines.
Immunogénicité
L’incidence des anticorps anti-médicament (AAM) observée dépend fortement de la sensibilité et de la spécificité du test utilisé. Des différences dans les méthodes de tests ne permettent pas de comparer de manière pertinente l’incidence des AAM relevée dans les études décrites ci-après avec l’incidence des anticorps anti-médicament observée dans d’autres études, y compris les études portant sur le donidalorsen ou d’autres préparations à base d’ASO.
Dans l’étude 1 d’une durée de traitement maximale de 24 semaines, le taux d’incidence des AAM survenus au cours du traitement chez les patients adultes et pédiatriques (≥ 12 ans) atteints d’AOH était de 20 % (9 patients sur 45) dans le groupe Dawnzera 80 mg 1x/4 sem. et de 22 % (5 patients sur 23) dans le groupe Dawnzera 80 mg 1x/8 sem. Dans l’étude 2, une étude d’extension en ouvert, les patients reconduits de l’étude 1 ont poursuivi le traitement par Dawnzera dans les groupes 80 mg 1x/4 sem. ou 1x/8 sem. pendant une durée maximale de 3 ans (durée d’exposition médiane actuelle de 227 jours). Le taux d’incidence des AAM survenus au cours du traitement était de 36 % (25 patients sur 69) dans le groupe Dawnzera 80 mg 1x/4 sem. et de 21 % (3 patients sur 14) dans le groupe Dawnzera 80 mg 1x/8 sem. Le taux d’incidence des AAM survenus au cours du traitement était de 42 % (27 patients sur 64) chez les patients naïfs de Dawnzera non reconduits qui avaient été traités auparavant par le bérotralstat, les inhibiteurs de l’estérase C1 ou le lanadelumab avant de recevoir dans l’étude 2 Dawnzera 80 mg toutes les 4 semaines (durée d’exposition médiane actuelle de 253 jours).
La présence d’AAM n’a pas eu d’influence sur les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) de donidalorsen, mais une augmentation de la concentration résiduelle (Cmin) a été détectée. Aucun indice d’une influence des AAM sur la pharmacodynamique, la sécurité ou l’efficacité de Dawnzera n’a été décelé chez ces patients.
Patients âgés
La sécurité et l’efficacité de Dawnzera dans la prophylaxie de crises d’AOH ont été évaluées dans un sous-groupe de patients de 65 ans et plus. L’utilisation de Dawnzera dans ce groupe de patients se base sur les preuves issues des études 1 et 3, auxquelles 3 patients gériatriques (≥ 65 ans) ont participé, complétées par 2 patients gériatriques naïfs de Dawnzera de l’étude 2 en ouvert qui avaient reçu précédemment d’autres traitements prophylactiques pour l’AOH et n’avaient pas été inclus dans l’étude 1. Le profil de sécurité et la diminution du taux de crises d’AOH chez ces patients gériatriques étaient similaires à ceux observés chez des patients adultes plus jeunes.
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité de Dawnzera dans la prévention de crises d’AOH ont été évaluées chez les patients pédiatriques de 12 ans et plus. L’utilisation de Dawnzera dans ce groupe de patients se base sur les preuves issues de l’étude 1, incluant des adultes et au total 7 patients adolescents (12 à 17 ans), complétées par 4 patients adolescents naïfs de Dawnzera de l’étude 2 en ouvert qui avaient reçu précédemment des traitements prophylactiques pour l’AOH et n’avaient pas été inclus dans l’étude 1. Le profil de sécurité et la diminution du taux de crises d’AOH chez ces adolescents étaient similaires à ceux observés chez les adultes (voir rubrique "Effets indésirables" ).
La sécurité et l’efficacité de Dawnzera n’ont pas été évaluées chez les patients pédiatriques de moins de 12 ans.
Pharmacocinétique
Les propriétés pharmacocinétiques du donidalorsen ont été évaluées après l’administration sous-cutanée de doses multiples toutes les 4 semaines chez des sujets sains et toutes les 4 semaines ou toutes les 8 semaines chez des patients atteints d’AOH.
Les estimations de paramètres pharmacocinétiques de population (moyenne géométrique) de la concentration plasmatique maximale à l’état d’équilibre (Cmax,éq), de la concentration plasmatique minimale (Cmin,éq) et de l’aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps sur l’intervalle d’administration (ASCT,éq) sont présentées dans le Tableau 6. Aucune accumulation de la Cmax et de l’ASC du donidalorsen n’a été observée dans le plasma après des administrations répétées toutes les 4 semaines.
Tableau 6: Résumé des paramètres pharmacocinétiques simulés à partir de l’analyse de pharmacocinétique de population après l’administration de Dawnzera 80 mg 1x/4 sem. ou 80 mg 1x/8 sem. chez des patients atteints d’AOH à l’état d’équilibre.
Paramètres pharmacocinétiques (moyenne géométrique) Dawnzera 80 mg 1x/4 sem. 80 mg 1x/8 sem. Cmax, éq (ng/ml) 417 416 Cmin, éq (ng/ml) 0,755 0,255 ASCτ, éq (ng·h/ml) 5 240 5 210
ASCτ, éq = aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps sur l’intervalle d’administration à l’état d’équilibre; Cmax, éq = concentration plasmatique maximale à l’état d’équilibre; Cmin, éq = concentration plasmatique minimale à l’état d’équilibre; 1x/4 sem. = toutes les 4 semaines; 1x/8sem. = toutes les 8 semaines
Absorption
D’après les estimations de la pharmacocinétique de population, le donidalorsen est absorbé, après l’administration sous-cutanée, avec un délai pour atteindre la concentration plasmatique maximale d’environ 2,5 heures après l’administration.
Distribution
Le donidalorsen devrait être principalement distribué au niveau hépatique et au niveau du cortex rénal après une administration sous-cutanée. L’estimation de la pharmacocinétique de population du volume de distribution apparent pour le compartiment central (Vc/F) et périphérique (Vp/F) était de 69,8 l et 1 840 l, respectivement. Le donidalorsen est fortement lié aux protéines plasmatiques humaines (taux de liaison > 98 %) in vitro.
Métabolisme
Le donidalorsen est dégradé par les endonucléases et les exonucléases en fragments oligonucléotidiques courts de différentes tailles dans le foie. Après la distribution du donidalorsen dans le tissu, le fragment de GalNAc est dissocié du fragment de l’ASO par hydrolyse rapide.
Élimination
L’estimation de la pharmacocinétique de population de la demi-vie d’élimination terminale du fragment de l’ASO du donidalorsen chez un patient typique atteint d’AOH est d’environ 1 mois. La fraction moyenne de l’ASO inchangé éliminée dans les urines était inférieure à 1 % de la dose administrée chez les sujets sains dans les 24 heures. Les métabolites associés au ligand sont très peu libérés dans la circulation et sont ensuite rapidement excrétés dans l’urine ou les selles.
Cinétique pour certains groupes de patients
Les analyses de population n’ont mis en évidence aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique du donidalorsen en fonction du sexe (79 hommes, 98 femmes), de l’origine ethnique (noire ou afro-américaine, caucasienne), de la région géographique et du statut de la maladie.
Troubles de la fonction hépatique
Les analyses de population n’ont mis en évidence aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique du donidalorsen chez les patients ayant une fonction hépatique normale (n = 175) ou présentant de légers troubles de la fonction hépatique (taux de bilirubine totale ≤ 1 × LSN et taux d’ASAT > 1 × LSN ou taux de bilirubine totale > 1 à 1,5 × LSN et tout taux d’ASAT [n = 2]). Le donidalorsen n’a pas été étudié chez les patients présentant des troubles modérés ou sévères de la fonction hépatique.
Troubles de la fonction rénale
Les analyses de population n’ont mis en évidence aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique du donidalorsen chez les patients ayant une fonction rénale normale (n = 161) ou présentant de légers troubles de la fonction rénale (DGFe ≥ 60 à < 90 ml/min/1,73 m2 [n = 16]). Le donidalorsen n’a pas été étudié chez les patients présentant des troubles modérés ou sévères de la fonction rénale ou une insuffisance rénale terminale.
Enfants et adolescents
Les analyses de population n’ont mis en évidence aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique du donidalorsen en fonction de l’âge (12 à < 18 ans [n = 6]; 18 à < 65 ans [n = 169]; ≥ 65 ans [n = 2]).
Les analyses de population ont mis en évidence des différences dans la pharmacocinétique du donidalorsen en fonction du poids corporel. La Cmax attendue chez un patient pesant 60 kg (10e percentile) est 1,4 fois supérieure et chez un patient pesant 100 kg (90e percentile) 0,46 fois inférieure par rapport à un patient pesant 70 kg (50e percentile). Les différences ne sont pas cliniquement pertinentes dans la plage de poids corporel étudiée de 37 à 151,9 kg. Le donidalorsen n’a pas été étudié chez les enfants de moins de 12 ans et pesant moins de 35 kg.
Données précliniques
Cancérogenèse
Dans une étude de cancérogénicité de 6 mois chez des souris transgéniques (Tg.rasH2), l’administration sous-cutanée de donidalorsen (5, 10, 20 ou 60 mg/kg) ou d’un substitut spécifique aux rongeurs (10 mg/kg) une fois toutes les 2 semaines n’a pas entraîné d’augmentation des tumeurs malignes; aucune tumeur maligne n’a été observée dans une étude de 2 ans effectuée chez le rat. Ceci indique une absence de risque cancérogène chez l’homme.
Mutagenèse
Le donidalorsen ne s’est pas avéré génotoxique lors des tests réalisés in vitro (mutation bactérienne inverse, aberration chromosomique sur des cellules pulmonaires de hamster chinois) et in vivo (test du micronoyau sur la moelle osseuse de souris).
Grossesse, allaitement et fertilité
L’administration sous-cutanée de donidalorsen (0, 5, 10 ou 20 mg/kg/semaine) ou d’un inhibiteur actif de la prékallikréine (PKK) des rongeurs (5 mg/kg/semaine) à des souris tous les deux jours tout au long de la gestation et toutes les semaines tout au long de la lactation n’a entraîné aucun effet délétère sur le développement prénatal et postnatal.
Dans l’étude sur le développement prénatal et postnatal chez la souris, les concentrations de donidalorsen dans le lait maternel des souris allaitantes ont augmenté de manière dose-dépendante à des doses ≥ 10 mg/kg/semaine, toutefois, ces concentrations de donidalorsen dans le lait maternel étaient plus de 3 000 fois inférieures aux concentrations tissulaires observées. Bien que le donidalorsen ait été détecté dans le lait maternel de souris, une exposition systémique chez les petits n’était pas attendue, car le donidalorsen n’était pas absorbé par voie orale.
Dans les études expérimentales animales, l’administration de donidalorsen ou d’un substitut pharmacologiquement actif spécifique aux rongeurs dans une étude combinée de toxicité sur la fertilité et le développement embryofœtal chez la souris n’a pas eu d’effets sur la fertilité des mâles et des femelles ou sur le développement embryofœtal.
L’administration sous-cutanée de donidalorsen (0, 1, 4 ou 10 mg/kg/semaine) ou d’un inhibiteur actif de la PKK spécifique aux rongeurs (4 mg/kg/semaine) à des souris mâles et femelles toutes les semaines, avant et pendant l’accouplement, et le traitement ultérieur tous les deux jours chez les femelles pendant toute la période d’organogenèse, n’a entraîné aucun effet délétère sur la fertilité, la gestation ou le développement embryofœtal.
Remarques particulières
Incompatibilités
En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé à d’autres médicaments.
Stabilité
Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention "EXP" sur l’emballage.
Dawnzera peut être conservé dans son emballage d’origine à une température ne dépassant pas 30°C pendant une période unique de 6 semaines maximum, mais pas au-delà de la date de péremption. Dans ce cas, la date limite d’utilisation doit être inscrite dans l’espace prévu à cet effet sur l’emballage d’origine.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver au réfrigérateur (2-8°C).
Conserver le stylo prérempli dans son emballage d’origine pour le protéger de la lumière.
Ne pas congeler. Ne pas exposer à la chaleur.
Conserver hors de la portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Avant l’initiation du traitement, les patients et/ou les aidants doivent être formés de manière appropriée à la préparation et à l’administration de Dawnzera (voir Instructions d’utilisation dans la notice d’emballage).
-Le stylo prérempli à dose unique doit être sorti du réfrigérateur 30 minutes avant l’injection afin qu’il puisse atteindre la température ambiante. Ne pas utiliser d’autres méthodes pour le réchauffer.
-Le stylo prérempli doit être inspecté visuellement avant utilisation. La solution doit être limpide et incolore à jaune. Le stylo prérempli ne doit pas être utilisé si un trouble, des particules ou une coloration anormale sont observés avant l’administration.
-Dawnzera est administré sous forme d’injection sous-cutanée dans l’abdomen, la partie supérieure de la cuisse, ou pour les aidants uniquement, la partie supérieure et externe du bras.
-Dawnzera ne doit pas être injecté dans des zones où la peau est sensible, rouge, indurée ou présente des hématomes.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
Numéro d’autorisation
69883 (Swissmedic)
Présentation
Conditionnement: un stylo prérempli [B]
Titulaire de l’autorisation
Otsuka Pharmaceutical (Switzerland) GmbH, 8152 Opfikon
Mise à jour de l’information
Juin 2026