Composition

Principes actifs
Salmétérol (sous forme de xinafoate de salmétérol).
Propionate de fluticasone.
Excipients
Norflurane (HFA 134a).

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Suspension pour inhalation en flacon pressurisé:
25 µg de salmétérol et 125 µg de propionate de fluticasone par dose.
25 µg de salmétérol et 250 µg de propionate de fluticasone par dose.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement de longue durée de l'asthme bronchique chez les adultes et les adolescents à partir de 12 ans chez lesquels un traitement associé (bronchodilatateur et corticostéroïde inhalé) est indiqué. En cas de crise aiguë d'asthme, Salmeterol/Fluticasonpropionat Devatis n'est pas le produit de premier choix. Un traitement associé par un agoniste βadrénergique à longue durée d'action et un corticostéroïde inhalé ne devrait être instauré que lorsqu'un corticostéroïde inhalé n'entraîne pas à lui seul le succès thérapeutique souhaité.

Posologie/Mode d’emploi

Salmeterol/Fluticasonpropionat Devatis est réservé à l'inhalation (orale).
Il est possible que les patients ne sentent pas le goût ni la poudre sur la langue bien qu'ils aient utilisé correctement le nébuliseur-doseur.
Pour assurer un effet thérapeutique optimal, il faut utiliser Salmeterol/Fluticasonpropionat Devatis régulièrement, même lorsque le patient ne présente pas de symptômes. La dose ne doit être augmentée que sur prescription médicale. Le médecin doit régulièrement évaluer l'état du patient.
Prescrire la dose la plus faible permettant d'assurer un contrôle efficace des symptômes (le dosage le plus faible disponible pour les autres produits à inhaler à base de salmétérol/propionate de fluticasone est de 25 µg de salmétérol et 50 µg de propionate de fluticasone par dose).
Si l'asthme d'un patient n'est pas suffisamment contrôlé sous une monothérapie par des corticostéroïdes inhalés, un passage à Salmeterol/Fluticasonpropionat Devatis à une dose thérapeutique équivalente du corticostéroïde peut améliorer le contrôle de l'asthme. Un traitement associé par un agoniste βadrénergique à longue durée d'action et un corticostéroïde inhalé ne devrait être instauré que lorsqu'un corticostéroïde inhalé n'entraîne pas à lui seul le succès thérapeutique souhaité. Chez les patients dont l'asthme est bien contrôlé sous corticostéroïdes inhalés, le passage à Salmeterol/Fluticasonpropionat Devatis permet de réduire la dose de corticostéroïdes tout en préservant le même contrôle de l'asthme (voir "Propriétés/Effets" ).
Les patients reçoivent une dose de propionate de fluticasone contenu dans Salmeterol/Fluticasonpropionat Devatis adaptée au degré de sévérité de la maladie. Les agonistes βadrénergiques à longue durée d'action ne doivent pas être utilisés en cas de crise d'asthme aiguë.
Il est nécessaire d’informer le patient de bien déclencher plusieurs bouffées d’aérosol dans l’air avant la toute première utilisation du nébuliseur-doseur, jusqu’à ce que le chiffre 120 s’affiche au centre de l’indicateur de doses. Si le nébuliseur-doseur n’a pas été utilisé pendant une semaine ou plus, retirer le couvercle de l’embout buccal et secouer vigoureusement le nébuliseur-doseur.
Posologie usuelle
Adultes et adolescents dès 12 ans: 2 fois par jour, 2 doses de Salmeterol/Fluticasonpropionat Devatis au dosage choisi (soit 125 µg ou 250 µg de propionate de fluticasone et 25 µg de salmétérol par dose individuelle).
Lors de l’utilisation de Salmeterol/Fluticasonpropionat Devatis nébuliseur-doseur, il est recommandé d’utiliser une chambre d’inhalation.
Enfants de moins de 12 ans: Salmeterol/Fluticasonpropionat Devatis ne convient pas aux enfants de moins de 12 ans. Pour ces patients, il convient d’utiliser un autre produit à inhaler à base de salmétérol/propionate de fluticasone d’un dosage inférieur (soit 50 µg de propionate de fluticasone et 25 µg de salmétérol par dose).
Instructions posologiques particulières:
En cas d'asthme grave, il convient de répéter régulièrement les examens de contrôle car il peut apparaître des situations engageant le pronostic vital. Les patients atteints d'asthme sévère présentent des symptômes permanents, des exacerbations fréquentes, des valeurs du DEP (débit expiratoire de pointe) inférieures à 60% de la valeur normale et une variabilité du DEP de plus de 30%, phénomènes qui ne se normalisent pas malgré l'administration d'un bronchodilatateur. Chez ces patients, il convient d'utiliser une corticothérapie à forte dose, en inhalation ou par voie orale. Une aggravation soudaine des symptômes peut imposer une augmentation de la dose de corticoïde, qui doit être effectuée sous surveillance médicale.
Pour ce faire, il ne faut toutefois pas augmenter la fréquence d'administration de la préparation combinée. Si la situation est instable, envisager de passer à des préparations contenant un seul principe actif.
Il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie chez les personnes âgées ou en cas d'altération de la fonction rénale.
L'effet du salmétérol s'installe en l'espace de 10 à 20 minutes. C'est pourquoi, en cas de crise aiguë d'asthme, il convient d'administrer un agoniste βadrénergique à action rapide.
Il faut dire aux patients de ne pas arrêter le traitement ou le réduire de leur propre initiative, même s'ils se sentent mieux sous traitement par Salmeterol/Fluticasonpropionat Devatis.

Contre-indications

Hypersensibilité à l'un des composants (voir aussi "Composition" ).

Mises en garde et précautions

Salmeterol/Fluticasonpropionat Devatis n'est pas adapté au traitement des crises aiguës d'asthme. Dans de telles situations, il convient d'utiliser un bronchodilatateur dont l'effet apparaît rapidement et est de courte durée (par exemple salbutamol).
Il faut surveiller la réponse au traitement en pratiquant des explorations fonctionnelles respiratoires.
Il faut dire au patient qu'en cas de dyspnée aiguë ou s'aggravant rapidement, il doit immédiatement consulter le médecin ou l'hôpital le plus proche si des inhalations supplémentaires d'un β2stimulant d'effet rapide et de courte durée n'apportent pas une amélioration suffisante.
La nécessité d'augmenter la dose d'agoniste β2adrénergique à courte durée d'action peut indiquer une aggravation de la maladie sous-jacente. Ces patients doivent être examinés par un médecin.
Une aggravation brusque et progressive de l'asthme peut engager le pronostic vital. C'est pourquoi, dans de tels cas, il convient de réexaminer le patient et d'envisager une augmentation de la posologie de la corticothérapie déjà existante. Le cas échéant, il faut passer à des produits contenant un seul principe actif.
Chez les patients asthmatiques, il ne faut pas arrêter brutalement le traitement par Salmeterol/Fluticasonpropionat Devatis, mais diminuer progressivement la dose sous contrôle médical, faute de quoi une exacerbation est possible.
Chez les patients à risque, il est recommandé de mesurer quotidiennement le débit expiratoire de pointe.
Comme tous les médicaments qui contiennent des β2stimulants, Salmeterol/Fluticasonpropionat Devatis doit être utilisé avec prudence chez les patients hypertendus, de même qu'en cas de sténose sous-aortique hypertrophique idiopathique, de troubles cardiovasculaires accompagnés d'arythmies, d'infarctus du myocarde récent et de diabète.
Il faut également être prudent en cas d'hyperthyroïdie.
Des effets cardiovasculaires tels qu'une augmentation de la tension artérielle systolique et de la fréquence cardiaque peuvent occasionnellement survenir avec tous les médicaments sympathomimétiques, principalement à une posologie supérieure à celle thérapeutiquement recommandée. Pour cette raison, le salmétérol et le propionate de fluticasone doivent être utilisés avec précaution chez les patients souffrant de maladies cardiovasculaires préexistantes. Une diminution transitoire du potassium sérique peut survenir avec tous les médicaments sympathomimétiques à dose thérapeutique élevée. Par conséquent, le salmétérol et le propionate de fluticasone doivent être utilisés avec prudence chez les patients qui ont une prédisposition à présenter des taux sériques de potassium faibles.
Il faut être particulièrement prudent chez les patients atteints de tuberculose pulmonaire active ou latente ou de mycoses pulmonaires. Il ne faut pas utiliser Salmeterol/Fluticasonpropionat Devatis quand un traitement tuberculostatique ou antifongique approprié ne peut pas être assuré en même temps.
Prudence en cas d'insuffisance hépatique: Étant donné que le salmétérol et le propionate de fluticasone sont essentiellement éliminés par le foie, leur accumulation est possible en cas d'insuffisance hépatique; les patients concernés doivent donc être étroitement surveillés.
Les corticoïdes administrés en inhalation, notamment en traitement prolongé à fortes doses, peuvent provoquer des effets secondaires systémiques. Toutefois, le risque d'apparition de tels effets est inférieur à celui encouru avec les corticoïdes oraux (voir "Surdosage" ).
Outre un syndrome de Cushing et des symptômes cushingoïdes, les effets secondaires systémiques suivants sont possibles: inhibition de la fonction corticosurrénalienne, parfois associée à des épisodes hypoglycémiques, ralentissement de la croissance chez l'enfant et l'adolescent, diminution de la densité osseuse, cataracte, glaucome et choriorétinopathie séreuse centrale.
Des troubles visuels peuvent apparaître lors de l'utilisation systémique ou topique (y compris par voie intranasale, inhalée et intra-oculaire) de corticostéroïdes. Si un patient présente des symptômes tels qu'une vision floue ou des troubles de la vision, il convient d'envisager de l'adresser à un ophtalmologue pour clarifier les éventuelles causes des troubles visuels, entre autres cataracte, glaucome ou des maladies rares telles qu'une choriorétinopathie séreuse centrale (CRSC) dont des cas ont été décrits après l'administration systémique et topique de corticostéroïdes.
Chez l'asthmatique, il est donc important de choisir la dose de stéroïde inhalé la plus faible possible qui permette de maintenir un contrôle efficace.
Dans les cas d'urgence ou dans des situations liées au patient lui-même et susceptibles de provoquer un stress, il faut toujours penser à la possibilité d'une réduction de la réponse adrénergique et envisager une corticothérapie appropriée (voir "Surdosage" ).
Chez les les adolescents, les effets à long terme des corticoïdes inhalés ne sont pas parfaitement connus. Par principe, le médecin doit soigneusement observer la croissance des adolescents soumis à une corticothérapie prolongée.
Il faut tenir compte du fait que, lors du remplacement de la corticothérapie orale par des inhalations de propionate de fluticasone, la diminution de la capacité de réserve surrénalienne peut persister pendant un certain temps.
Chez les patients chez lesquels une corticothérapie prolongée par voie systémique ou par inhalation de fortes doses a déjà provoqué une diminution de la fonction corticosurrénalienne, il faut être très prudent lors de l'arrêt ou de la réduction de la dose du corticoïde.
Après le remplacement d'une corticothérapie générale par Salmeterol/Fluticasonpropionat Devatis, il faut particulièrement surveiller les patients dont la fonction corticosurrénalienne est encore perturbée, afin qu'en cas de situations dangereuses, par exemple blessures, intervention chirurgicale ou infection grave, la fonction corticosurrénalienne soit suffisante. Chez certains patients, de telles circonstances exigent l'administration supplémentaire de corticoïdes systémiques; il est en outre recommandé de remettre au patient une carte de santé mentionnant qu'en cas de situation stressante, il aura besoin de corticoïdes systémiques.
Dans de rares cas, une corticothérapie inhalée peut révéler une affection sous-jacente s'accompagnant d'une éosinophilie (p.ex. syndrome de Churg-Strauss). Ces cas ont habituellement été mis en relation avec l'arrêt d'une corticothérapie systémique ou avec la réduction de sa posologie. Aucun lien de causalité direct n'a été établi.
De même, lors du remplacement d'une corticothérapie générale par des corticoïdes inhalés, il peut apparaître des allergies autres que bronchiques, qui étaient précédemment supprimées par la corticothérapie générale.
Il ne faut jamais arrêter brutalement un traitement par Salmeterol/Fluticasonpropionat Devatis sans envisager de traitement de remplacement.
De très rares cas d'une augmentation de la glycémie (voir "Effets indésirables" ) ont été rapportés. Il faut en tenir compte avant d'instaurer un traitement chez des patients diabétiques.
Les résultats d'une étude d'interactions menée chez des sujets sains ont révélé que le ritonavir (un puissant inhibiteur du cytochrome P450 3A4) peut fortement augmenter les taux plasmatiques de propionate de fluticasone, ce qui peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de cortisol. Depuis la mise sur le marché des médicaments contenant du propionate de fluticasone, on a signalé des interactions cliniquement notables chez les patients recevant à la fois du ritonavir et du propionate de fluticasone; ces interactions ont entraîné des effets secondaires systémiques typiques des corticoïdes, dont un syndrome de Cushing et une inhibition corticosurrénalienne. Il ne faut donc utiliser simultanément du ritonavir et du propionate de fluticasone que si le bénéfice thérapeutique escompté pour le patient l'emporte sur le risque d'effets secondaires systémiques dus aux corticoïdes (voir "Interactions" ).
Il a été observé dans une étude d'interactions que l'administration simultanée de kétoconazole systémique augmente l'exposition au salmétérol. Ceci peut entraîner un allongement de l'intervalle QTc. L'administration simultanée d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. kétoconazole) et de salmétérol est donc déconseillée (voir "Interactions" et "Pharmacocinétique" ).
Comme dans le cadre d'autres traitements par inhalation, une survenue de bronchospasmes paradoxaux (caractérisés par des sifflements respiratoires immédiatement après l'administration) est possible. Si cela se produit, il faut administrer des bronchodilatateurs à inhaler à courte durée d'action. Le traitement par Salmeterol/Fluticasonpropionat Devatis doit être interrompu et le patient doit être examiné. Au besoin, Salmeterol/Fluticasonpropionat Devatis doit être remplacé par un autre traitement.
On a rapporté des effets indésirables pharmacologiques de l'agoniste β2adrénergique, p.ex. des tremblements, des palpitations cardiaques et des céphalées. Ces effets sont généralement de nature transitoire et diminuent au cours du traitement régulier (voir "Effets indésirables" ).

Interactions

Les patients traités par un agoniste β2adrénergique (par exemple Salmeterol/Fluticasonpropionat Devatis) ne doivent jamais recevoir de βbloquants non sélectifs (par exemple propranolol). La prudence est également de rigueur lors de l'administration de βbloquants cardiosélectifs.
Il n'existe pas d'études concernant les interactions entre Salmeterol/Fluticasonpropionat Devatis et d'autres β2stimulants ou des anticholinergiques.
Le principe actif salmétérol pourrait avoir des effets additifs avec les deux classes de substances.
Interactions avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4:
Une étude dans laquelle des sujets sains ont reçu à plusieurs reprises des doses de salmétérol et d'érythromycine, n'a cependant révélé, avec l'érythromycine utilisée à une posologie de 500 mg trois fois par jour, aucune différence cliniquement significative en ce qui concerne les effets sur la pharmacodynamique.
En raison de son important métabolisme de premier passage et de sa clairance plasmatique élevée dans l'intestin et le foie, due au cytochrome P450 3A4, Salmeterol/Fluticasonpropionat Devatis utilisé en inhalation entraîne normalement de faibles concentrations plasmatiques de propionate de fluticasone.
Les résultats d'une étude d'interactions menée chez des sujets sains ont toutefois révélé que le ritonavir (un puissant inhibiteur du cytochrome P450 3A4) peut fortement augmenter les taux plasmatiques de propionate de fluticasone, ce qui peut déboucher sur une diminution des concentrations plasmatiques de cortisol. Depuis la mise sur le marché des médicaments contenant du propionate de fluticasone, on a signalé des interactions cliniquement notables chez les patients recevant à la fois du ritonavir et du propionate de fluticasone; ces interactions ont entraîné des effets secondaires systémiques typiques des corticoïdes, dont un syndrome de Cushing et une inhibition corticosurrénalienne. Il ne faut donc utiliser simultanément du ritonavir et du propionate de fluticasone que si le bénéfice thérapeutique escompté pour le patient l'emporte sur le risque d'effets secondaires systémiques dus aux corticoïdes.
Des études ont montré que d'autres inhibiteurs du cytochrome P450 3A4 (l'érythromycine, le kétoconazole) ne provoquent qu'une faible augmentation des taux plasmatiques de propionate de fluticasone.
L'administration simultanée avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, ritonavir ou produits contenant du cobicistat) peut accroître l'exposition aux corticostéroïdes et ainsi augmenter le risque d'effets indésirables des corticostéroïdes systémiques. L'administration simultanée doit être évitée, à moins que le bénéfice l'emporte sur le risque accru d'effets indésirables systémiques des corticostéroïdes; dans ce cas, les patients doivent être surveillés quant aux effets indésirables des corticostéroïdes systémiques.
Les inhibiteurs de la MAO, les antidépresseurs tricycliques, la Ldopa, la Lthyroxine, l'ocytocine et certains antiarythmiques peuvent renforcer les effets indésirables cardiovasculaires des βsympathomimétiques et, donc, ceux de Salmeterol/Fluticasonpropionat Devatis. Avec les xanthines, il y a un risque d'hypokaliémie.
L'administration simultanée de kétoconazole et de salmétérol a entraîné une augmentation significative de l'exposition plasmatique au salmétérol (multiplication par 1,4 de la Cmax et par 15 de l'AUC). Ceci peut provoquer un allongement de l'intervalle QTc (voir "Mises en garde et précautions" et "Pharmacocinétique" ).
Lors de l'administration simultanée de Salmeterol/Fluticasonpropionat Devatis, les agonistes β2adrénergiques à courte durée d'action sont efficaces et doivent être fournis aux patients à titre de "médicaments de secours" .

Grossesse, allaitement

Grossesse
L’expérience acquise en matière d’emploi de Salmeterol/Fluticasonpropionat Devatis au cours de la grossesse est limitée. Une utilisation pendant la grossesse ne devrait être envisagée que si le bénéfice escompté pour la mère dépasse le risque potentiel pour le fœtus.
Par rapport à d’autres corticostéroïdes inhalés, une étude épidémiologique rétrospective n’a fourni aucun indice de risque accru de malformations congénitales significatives après une exposition au propionate de fluticasone pendant le premier trimestre de la grossesse (voir "Propriétés/Effets" ).
Des expérimentations animales montrent que l’administration systémique de doses extrêmement élevées des deux composantes de l’association ou de l’association elle-même induit sur le fœtus les effets prévisibles pour les agonistes β2adrénergiques et les corticoïdes.
Toutefois, des études plus approfondies, réalisées avec des substances de ces deux classes, ont révélé qu’aux doses thérapeutiques, il n’y a pas lieu de craindre ces effets. La prudence est donc de rigueur lors d’une utilisation de Salmeterol/Fluticasonpropionat Devatis pendant la grossesse.
En clinique, on utilise les agonistes β2adrénergiques par voie parentérale à fortes doses pour obtenir une relaxation de l’utérus et différer l’accouchement. Il n’existe pas d’études sur les effets du salmétérol pendant le travail ou l’accouchement. Chez des rates traitées par des doses orales élevées, un léger allongement de la durée de la gestation a été constaté. Il ne faut donc pas utiliser ce médicament pendant l’accouchement, sauf nécessité impérieuse.
Allaitement
Étant donné que les taux plasmatiques de salmétérol et de fluticasone sont très faibles après l’inhalation d’une dose thérapeutique, on peut supposer que les concentrations dans le lait maternel sont également très faibles. Néanmoins, faute d’expérience en ce domaine, il ne faut pas utiliser Salmeterol/Fluticasonpropionat Devatis pendant l’allaitement, sauf si le bénéfice escompté pour la mère dépasse le risque potentiel pour l’enfant.
Fertilité
On ne dispose pas de données sur la fertilité humaine. Les expérimentations animales n’ont fourni aucun indice d’une influence du propionate de fluticasone ou du xinafoate de salmétérol sur la fertilité des femelles ou des mâles (voir "Données précliniques" ).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Il n'existe aucune étude portant spécifiquement sur l'influence de Salmeterol/Fluticasonpropionat Devatis sur l'aptitude à conduire un véhicule ou à utiliser des machines; cependant, les propriétés pharmacologiques des deux substances ne suggèrent aucune perturbation à cet égard.

Effets indésirables

Tous les effets indésirables associés aux composants individuels, le xinafoate de salmétérol et le propionate de fluticasone, sont listés ci-dessous. Il n'existe pas d'effets indésirables attribuables à l'association des deux substances actives au-delà des effets indésirables des monosubstances.
Les effets indésirables sont classés ci-dessous par classe d'organes et par fréquence. Les fréquences des effets indésirables sont définies comme suit: "très fréquents" (>1/10), "fréquents" (≥1/100 et <1/10) "occasionnels" (≥1/1 000 et <1/100), "rares" (≥1/10 000 et <1/1 000) et "très rares" (<1/10 000). La plupart des fréquences ont été déterminées à partir des données cumulées des études cliniques. Les effets indésirables très rares ont été saisis sur la base de rapports spontanés. Les rapports spontanés ne permettent pas de conclusions formelles quant à l'incidence réelle des effets indésirables.
Infections et infestations
Fréquents: infection de la muqueuse bucco-pharyngée à Candida albicans.
Rare: infection œsophagienne à Candida albicans.
Affections du système immunitaire
Réactions d'hypersensibilité comme:
Occasionnels: réactions cutanées d'hypersensibilité, dyspnée.
Rares: réactions anaphylactiques.
Affections endocriniennes
Les effets indésirables systémiques possibles englobent (voir "Mises en garde et précautions" ):
Occasionnels: cataracte.
Rares: glaucome.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Occasionnels: hyperglycémie.
Affections psychiatriques
Occasionnels: anxiété, troubles du sommeil.
Rares: modifications du comportement telles qu'hyperactivité ou irritabilité (surtout chez l'enfant).
Affections oculaires
Rares: vision floue.
Affections du système nerveux
Très fréquents: céphalées (voir "Mises en garde et précautions" ).
Occasionnels: tremblements (voir "Mises en garde et précautions" ).
Affections cardiaques
Occasionnels: palpitations cardiaques (voir "Mises en garde et précautions" ), tachycardie, fibrillation auriculaire.
Rares: arythmies cardiaques, y compris tachycardie supraventriculaire et extrasystoles.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquents: enrouement, dysphonie.
Occasionnels: irritations de la muqueuse bucco-pharyngée.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Occasionnels: ecchymose.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Fréquents: crampes musculaires, arthralgies.
Effets indésirables après commercialisation:
Affections du système immunitaire
Réactions d'hypersensibilité telles que:
Angio-œdème (surtout œdèmes du visage et œdèmes bucco-pharyngés).
Affections endocriniennes
Les effets indésirables systémiques possibles englobent (voir "Mises en garde et précautions" ):
Syndrome de Cushing, symptômes cushingoïdes, inhibition de la fonction corticosurrénalienne, retards de croissance chez les enfants et adolescents, diminution de la densité minérale osseuse.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Bronchospasme paradoxal (voir "Mises en garde et précautions" ).
Salmétérol:
Comme les autres βstimulants, le salmétérol peut provoquer un allongement en fonction de la dose de l'intervalle QTc. Des allongements de l'intervalle QTc dépassant le seuil de 0,45 s ne sont apparus qu'à des posologies supérieures à la plage thérapeutique recommandée. On a signalé des effets indésirables liés aux propriétés pharmacologiques des agonistes β2adrénergiques, tels que tremblement ou céphalées. En général, ces effets indésirables ne sont que temporaires et s'atténuent au cours du traitement.
Propionate de fluticasone:
En cas de muguet, il est recommandé d'utiliser un antifongique local; le traitement par Salmeterol/Fluticasonpropionat Devatis peut être poursuivi. On peut dans une large mesure éviter les effets indésirables tels que muguet ou enrouement en inhalant le médicament juste avant un repas ou en se rinçant la bouche à l'eau ou en effectuant des gargarismes à l'eau après l'utilisation.
Le remplacement d'une corticothérapie systémique par propionate de fluticasone en inhalation ou Salmeterol/Fluticasonpropionat Devatis peut donner lieu à l'apparition d'allergies, p.ex. rhinite allergique ou eczémas, qui avaient été préalablement supprimés par la corticothérapie systémique. Il faut traiter ces allergies par des antihistaminiques et par des corticoïdes à effet local. Après l'arrêt de la corticothérapie systémique, certains patients ne se sentent pas bien, malgré une stabilité ou une amélioration de leur fonction respiratoire. Chez ces patients, il faut contrôler la fonction corticosurrénalienne.
D'une manière générale, les corticoïdes administrés en inhalation risquent de provoquer des effets indésirables systémiques, surtout s'ils sont utilisés à forte dose et pendant longtemps (voir aussi "Mises en garde et précautions" , "Surdosage" et "Interactions" ).
Association salmétérol/propionate de fluticasone:
Comme avec les autres traitements par inhalation, il ne faut pas oublier d'envisager l'éventualité d'un bronchospasme paradoxal. Si un tel phénomène se produit, il faut immédiatement faire inhaler des bronchodilatateurs à courte durée d'action, arrêter le traitement par Salmeterol/Fluticasonpropionat Devatis, examiner le patient et au besoin passer à un autre traitement.
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Les informations actuellement disponibles concernant le surdosage de salmétérol et/ou propionate de fluticasone sont présentées ci-dessous:
Les symptômes et signes attendus d'un surdosage de salmétérol sont typiques d'une stimulation excessive des récepteurs β2adrénergiques tels que tremblements des muscles squelettiques (en particulier, des mains), céphalées, augmentation de la fréquence cardiaque, élévation de la tension artérielle systolique et hypokaliémie.
L'inhalation aiguë de doses supérieures à la posologie autorisée peut provoquer une inhibition temporaire de l'axe hypothalamohypophyso-corticosurrénalien; celle-ci n'impose généralement pas de mesures d'urgence et disparaît en quelques jours.
Cependant, l'inhalation prolongée de doses supérieures à celles autorisées peut entraîner une inhibition significative de la fonction corticosurrénalienne. De très rares cas d'insuffisance corticosurrénalienne aiguë ont été signalés, surtout chez des enfants qui avaient inhalé pendant longtemps (plusieurs mois, voire des années) des doses supérieures à la posologie autorisée. Chez ces enfants, on a observé, entre autres, une hypoglycémie et, en conséquence, des troubles de la conscience et/ou des convulsions. Des situations telles qu'un traumatisme, une intervention chirurgicale, une infection ou une réduction rapide de la dose de propionate de fluticasone pourraient déclencher la survenue d'une insuffisance corticosurrénalienne aiguë.
Il est déconseillé de prescrire Salmeterol/Fluticasonpropionat Devatis à des doses supérieures aux posologies autorisées. Il est important de contrôler régulièrement le traitement et de ramener la dose par paliers à la plus faible posologie autorisée permettant un contrôle efficace de la maladie à traiter (voir "Posologie/Mode d'emploi" ).
Il n'existe aucun traitement spécifique du surdosage de Salmeterol/Fluticasonpropionat Devatis. Dans le cas d'un surdosage, le patient doit recevoir un traitement de soutien et être surveillé si nécessaire.
La marche à suivre ultérieure dépendra des exigences cliniques ou des recommandations éventuelles du centre d'information toxicologique.

Propriétés/Effets

Code ATC
R03AK06
Mécanisme d’action/Pharmacodynamique
Salmeterol/Fluticasonpropionat Devatis contient les principes actifs salmétérol et propionate de fluticasone, dont les mécanismes d'action sont différents.
Salmétérol: Le salmétérol stimule sélectivement les récepteurs β2adrénergiques et procure, du fait de sa longue chaîne latérale qui se lie à l'exo-site du récepteur, une protection efficace contre la bronchoconstriction induite par l'histamine et entraîne une bronchodilatation de longue durée (plus de 12 heures).
Des tests effectués in vitro ont montré que le salmétérol, de même que d'autres substances βadrénergiques, inhibe la libération des médiateurs des mastocytes (comme l'histamine, les leucotriènes et la prostaglandine D2) dans le poumon humain.
Chez l'homme, le salmétérol inhibe la réaction immédiate et retardée aux allergènes inhalés; l'inhibition de la réaction retardée persiste plus de 30 heures, après l'utilisation d'une dose unique, lorsque l'effet bronchodilatateur n'est déjà plus décelable. Une dose unique suffit à diminuer l'hyperréactivité bronchique.
Propionate de fluticasone: Le propionate de fluticasone exerce une action anti-inflammatoire. Son administration par inhalation lui permet d'agir directement dans le poumon et de réduire la fréquence de survenue de symptômes et d'exacerbations de l'asthme. Utilisé en inhalation à la posologie usuelle, le propionate de fluticasone a l'avantage de maintenir la fonction corticosurrénalienne dans les limites physiologiques.
Utilisés de façon régulière dans l'asthme, le salmétérol diminue les symptômes de bronchoconstriction et le propionate de fluticasone améliore la fonction pulmonaire et prévient une exacerbation de la maladie.
Efficacité clinique
Asthme
Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial (SMART)
L'étude SMART (Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial) est un essai qui a été mené aux États-Unis sur une période de 28 semaines, portant sur la sécurité du salmétérol contre placebo administré en plus du traitement habituel chez des patients adultes et adolescents. Bien que, pour ce qui est du critère d'évaluation primaire, le nombre combiné de décès d'origine respiratoire et d'événements respiratoires mettant en jeu le pronostic vital, aucune différence significative n'ait été constatée, l'étude a fait état d'une augmentation significative des décès dus à l'asthme chez les patients sous salmétérol (13 décès sur 13 176 patients traités par salmétérol contre 3 décès sur 13 179 patients sous placebo). L'étude n'avait pas été conçue dans l'objectif d'évaluer l'influence de l'utilisation concomitante de corticostéroïdes inhalés.
Sécurité et efficacité de l'association salmétérol-PF contre une monothérapie par PF dans l'asthme
Dans deux études multicentriques de 26 semaines menées sur des patients adultes et adolescents (étude AUSTRI) et des patients pédiatriques âgés de 4 à 11 ans (étude VESTRI), la sécurité et l'efficacité de l'association salmétérol-PF ont été comparées à celles d'une monothérapie par PF. Les deux études incluaient des patients souffrant d'asthme persistant modéré à sévère, avec des hospitalisations dues à l'asthme ou des exacerbations asthmatiques l'année précédente. Le critère primaire des deux études était de vérifier que l'administration d'un LABA en supplément d'un traitement par CSI (salmétérol-PF) n'était pas inférieure à une monothérapie par CSI (PF) en termes de risques d'événements asthmatiques graves (hospitalisation due à l'asthme, intubation endotrachéale, décès). Dans le cadre des critères d'efficacité secondaires de ces études, il s'agissait entre autres d'évaluer si le traitement par CSI/LABA (salmétérol-PF) était supérieur à une monothérapie par CSI (PF) en termes d'exacerbations asthmatiques graves (définies comme une aggravation de l'asthme nécessitant l'utilisation de corticostéroïdes systémiques pendant au moins 3 jours ou une hospitalisation, ou encore la consultation d'un service d'urgences du fait d'un événement asthmatique avec nécessité de prendre des corticostéroïdes systémiques).
Un total de 11 679 patients ont été randomisés et traités dans le cadre de l'étude AUSTRI et de 6 208 patients dans l'étude VESTRI. Les deux études ont abouti à la conclusion d'une non-infériorité pour ce qui est du critère d'évaluation primaire (voir tableau ci-dessous).
 
Événements asthmatiques graves durant les études AUSTRI et VESTRI d'une durée de 26 semaines

                      AUSTRI                VESTRI
Salmétérol-PF (n=5    PF seul (n=5 845)     Salmétérol-PF (n=3    PF seul (n=3 101)
834)                                        107)                  
Critère d'évaluation  34 (0,6%)             33 (0,6%)             27 (0,9%)             21 (0,7%)
 composite (hospital                                                                    
isation due à                                                                           
l'asthme, intubation                                                                    
 endotrachéale,                                                                         
décès)                                                                                  
Salmétérol-PF/PF      1,029 (0,638-1,662)a                        1,285 (0,726-2,272)b  
Hazard-Ratio (IC à                                                                      
95%)                                                                                    
Décès                 0                     0                     0                     0
Hospitalisation due   34                    33                    27                    21
à l'asthme                                                                              
Intubation endotrach  0                     2                     0                     0
éale                                                                                    

a La non-infériorité était considérée comme démontrée lorsque la limite supérieure estimée résultante de l'intervalle de confiance à 95% pour le risque relatif était inférieure à 2,0.
b La non-infériorité était considérée comme démontrée lorsque la limite supérieure estimée résultante de l'intervalle de confiance à 95% pour le risque relatif était inférieure à 2,675.
 
Pour ce qui est du critère d'efficacité secondaire, une diminution du temps jusqu'à la première exacerbation asthmatique a été constatée sous salmétérol-PF par rapport au traitement par PF seul dans les deux études, cette diminution n'étant toutefois statistiquement significative que dans l'étude AUSTRI:
 

                      AUSTRI                VESTRI
Salmétérol-PF (n=5    PF seul (n=5 845)     Salmétérol-PF (n=3    PF seul (n=3 101)
834)                                        107)                  
Nombre de patients    480 (8%)              597 (10%)             265 (9%)              309 (10%)
présentant une                                                                          
exacerbation asthmat                                                                    
ique                                                                                    
Salmétérol-PF/PF      0,787 (0,698; 0,888)  0,859 (0,729; 1,012)
Hazard-Ratio (IC à                          
95%)                                        

 
Étude de 12 mois
Une importante étude de 12 mois (Gaining Optimal Asthma ControL, étude GOAL) a analysé l'efficacité et la sécurité d'emploi de salmétérol/propionate de fluticasone par rapport à une monothérapie par stéroïdes inhalés chez 3 416 patients asthmatiques. Comme paramètre cible a été défini le degré du contrôle de l'asthme. La dose a été augmentée à intervalles de 12 semaines jusqu'au "contrôle total de l'asthme" ** ou au dosage maximal de la médication à l'étude. Un patient avait atteint un "bon contrôle de l'asthme" * ou le "contrôle total de l'asthme" lorsque les critères ci-dessous étaient remplis pendant au moins 7 des 8 dernières semaines de traitement. L'étude a montré que
-71% des patients sous salmétérol/propionate de fluticasone ont obtenu un "bon contrôle de l'asthme" *, tandis que ce degré du contrôle de l'asthme a été atteint chez 59% des patients sous le stéroïde inhalé seul.
-41% des patients sous salmétérol/propionate de fluticasone ont atteint le "contrôle total de l'asthme" **, tandis que le même degré de contrôle de l'asthme a été observé chez 28% des patients sous le stéroïde inhalé seul.
Un "bon contrôle de l'asthme" et un "contrôle total de l'asthme" ont été obtenus plus rapidement sous salmétérol/propionate de fluticasone que sous monothérapie par stéroïde inhalé et avec une dose de corticostéroïdes plus faible.
Par ailleurs, l'étude GOAL a montré que
le taux d'exacerbations dans le groupe salmétérol/propionate de fluticasone était de 29% inférieur à celui du groupe traité par le corticostéroïde inhalé seul.
la thérapie visant à obtenir un "contrôle total de l'asthme" ou un "bon contrôle de l'asthme" a permis d'améliorer la qualité de vie des patients. 61% des patients ont rapporté une réduction minimale ou aucune réduction de la qualité de vie après le traitement par salmétérol/propionate de fluticasone, par rapport à seulement 8% des patients au début de l'étude. La qualité de vie a été évaluée au moyen d'un questionnaire spécifique de l'asthme.
* "Bon contrôle de l'asthme" : ≤2 jours avec des symptômes d'asthme et avec un score de symptômes supérieur à 1 (un score de symptômes de 1 est défini comme "des symptômes d'asthme pendant une brève période de la journée" ), utilisation d'une médication d'urgence ≤2 jours et ≤4 fois/semaine, valeurs matinales de DEP ≥80% de la valeur normale, pas de réveil nocturne, pas d'exacerbations et pas d'effets indésirables ayant entraîné un changement thérapeutique.
** "Contrôle total de l'asthme" : pas de symptômes, pas d'utilisation de médication d'urgence, toutes les valeurs matinales du DEP ≥80% de la valeur normale, pas de réveil nocturne, pas d'exacerbations et pas d'effets indésirables ayant entraîné un changement thérapeutique.
Dans deux autres études, les patients traités par salmétérol/propionate de fluticasone, par rapport aux patients qui ont reçu des stéroïdes inhalés en monothérapie, ont atteint une meilleure fonction pulmonaire, passé plus de jours sans symptômes asthmatiques et utilisé moins de médication d'urgence, bien que le groupe salmétérol/propionate de fluticasone ait reçu une dose de corticostéroïdes inférieure de 60% à celle du groupe de référence. Le contrôle des paramètres inflammatoires (mesurés par des biopsies bronchiques et des lavages bronchiques) a été maintenu dans les deux groupes.
D'autres études ont permis de démontrer qu'un traitement par salmétérol/propionate de fluticasone, par rapport aux composantes individuelles ou au placebo, améliore significativement les symptômes asthmatiques et la fonction pulmonaire et réduit significativement la consommation des médications d'urgence. Les résultats de l'étude GOAL ont montré que ces améliorations sous salmétérol/propionate de fluticasone peuvent persister pendant au moins 12 mois.
Médicaments contenant du propionate de fluticasone (PF) dans le traitement de l'asthme pendant la grossesse
Une étude observationnelle épidémiologique de cohorte, réalisée de façon rétrospective à partir de dossiers électroniques de patients au Royaume-Uni, a analysé le risque de malformations congénitales majeures (MCM) après l'exposition, au cours du premier trimestre de la grossesse, à l'inhalation de PF seul ou l'inhalation d'une association de salmétérol-PF en comparaison avec un CSI (corticostéroïde inhalé) sans PF. Cette étude n'a inclus aucun groupe de comparaison sous placebo.
131 MCM diagnostiquées ont été identifiées sur 5 362 grossesses avec exposition aux CSI au cours du premier trimestre de la grossesse dans la cohorte des asthmatiques. 1 612 femmes (30%) avaient été exposées au PF ou au salmétérol-PF, avec 42 cas diagnostiqués de MCM. L'odds ratio ajusté pour une MCM diagnostiquée en l'espace d'un an sous exposition au PF versus CSI sans PF était de 1,1 (IC à 95%: 0,5 à 2,3) chez les femmes sous un traitement anti-asthmatique correspondant au 2e palier d'après la GINA, et de 1,2 (IC à 95%: 0,7 à 2,0) chez les femmes sous un traitement antiasthmatique correspondant au palier 3 ou supérieur d'après la GINA. Aucune différence du risque de MCM n'a été constatée entre l'exposition au PF seul et l'exposition au salmétérol-PF dans le premier trimestre de la grossesse. Le risque absolu de MCM quel que soit le degré de sévérité de l'asthme était de 2,0 à 2,9 cas pour 100 grossesses avec exposition au PF. Ce taux est comparable à celui observé dans une étude portant sur 15 840 grossesses sans exposition aux médicaments antiasthmatiques, documentées dans la "General Practice Research Database" (2,8 MCM pour 100 grossesses).

Pharmacocinétique

Après inhalation de l'association médicamenteuse aux doses thérapeutiques, la pharmacocinétique de chacun des deux principes actifs, à savoir le salmétérol et le propionate de fluticasone, a été comparable à celle enregistrée après administration isolée de chacun des deux composants. C'est pourquoi la pharmacocinétique de ces deux substances est décrite séparément.
Dans une étude d'interactions avec plan d'étude croisé, contrôlée contre placebo, dans laquelle 15 volontaires sains ont été examinés, l'administration simultanée de salmétérol (50 μg 2x par jour; en inhalation) et de l'inhibiteur du CYP3A4, le kétoconazole (400 mg 1x par jour; voie orale) pendant une durée de 7 jours a entraîné une augmentation significative de l'exposition plasmatique au salmétérol (multiplication par 1,4 de la Cmax et par 15 de l'AUC). Aucune augmentation de l'accumulation du salmétérol n'a été constatée lors d'une administration de doses répétées. Chez 3 volontaires, l'administration simultanée de salmétérol et de kétoconazole a été arrêtée en raison d'un allongement de l'intervalle QTc accompagné d'une tachycardie sinusale. Chez les 12 autres volontaires, l'administration simultanée de salmétérol et de kétoconazole n'a pas entraîné d'effet statistiquement significatif sur le pouls, la kaliémie ou l'intervalle QTc (voir "Mises en garde et précautions" et "Interactions" ).
Absorption
Salmétérol: Une bronchodilatation efficace (amélioration du VEMS ≥15%) est obtenue au bout de 10 à 20 minutes après l'inhalation; il faut s'attendre à l'effet maximal au bout de 3 heures environ et la durée d'action est d'au moins 12 heures.
Mis en solution, le xinafoate de salmétérol, un sel ionique, se dissocie de sorte que la fraction de salmétérol et celle d'acide 1hydroxy-2naphtoïque sont absorbées, distribuées, métabolisées et éliminées indépendamment l'une de l'autre. Le salmétérol agit localement dans le poumon. C'est pourquoi il n'existe pas de corrélation entre le taux plasmatique et l'effet thérapeutique.
Propionate de fluticasone: Chez les sujets sains, la biodisponibilité absolue du propionate de fluticasone administré en inhalation varie de 10 à 30% de la dose nominale, selon la forme galénique utilisée. L'absorption systémique de la substance est essentiellement pulmonaire, cette absorption étant assez rapide initialement, puis plus lente. Le reste de la dose inhalée peut être dégluti, mais ne contribue que très peu à l'exposition systémique en raison de la faible solubilité dans l'eau et de l'important effet de premier passage qui fait que la biodisponibilité orale est inférieure à 1%. L'exposition systémique augmente de façon linéaire avec la dose inhalée.
Distribution
Salmétérol: Il n'existe que peu d'études concernant la pharmacocinétique du salmétérol inhalé, car les concentrations plasmatiques atteintes aux doses thérapeutiques sont très faibles (inférieures à 200 pg/ml), ce qui rend un dosage techniquement difficile. Après l'administration chronique d'une dose inhalée de 50 µg de salmétérol (sous forme de poudre) deux fois par jour, du salmétérol a été décelé en l'espace de 5 à 45 minutes dans le plasma chez 7 asthmatiques. Les taux plasmatiques retrouvés étaient très faibles, les concentrations maximales moyennes, établies au bout de 20 minutes, étaient de 167 pg/ml environ; aucune accumulation de salmétérol n'a été constatée après l'administration de doses répétées. La liaison du salmétérol aux protéines plasmatiques humaines était en moyenne de 96% (in vitro), et ce sur un éventail de concentrations allant de 8 à 7 722 ng/ml, c'est-à-dire à des concentrations nettement plus élevées que celles obtenues aux doses thérapeutiques.
Propionate de fluticasone: La distribution du propionate de fluticasone se caractérise par une clairance plasmatique élevée (1 150 ml/min), par un volume de distribution important à l'état d'équilibre (environ 300 l) et une demi-vie terminale d'environ 8 heures. Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est élevé (91%).
Salmétérol/propionate de fluticasone: Une analyse pharmacocinétique de population ayant utilisé des données de sujets asthmatiques (neuf études cliniques portant sur le propionate de fluticasone (PF) et cinq études sur le salmétérol) a fait les constatations suivantes:
-Après l'administration du salmétérol-PF (50/100 µg), on a observé une exposition au PF plus élevée qu''après l'administration du PF seul (100 µg); ceci tant chez les adolescents et les adultes (rapport 1,52 [IC à 90% 1,08; 2,13]) que chez les enfants (rapport 1,20 [IC à 90% 1,06; 1,37]).
-L'exposition au PF observée avec salmétérol-PF (50/100 µg) a été plus élevée chez les enfants que chez les adolescents et les adultes (rapport 1,63 [IC à 90% 1,35; 1,96]).
-La pertinence clinique de ces résultats n'est pas connue. Cependant, dans des études cliniques comparatives durant jusqu'à 12 semaines, portant sur l'association salmétérol-PF (50/100 µg) et sur le PF (100 µg), aucune différence au niveau des effets sur l'axe hypothalamohypophyso-surrénalien n'a été constatée ni chez les adolescents et les adultes ni chez les enfants.
-L'exposition au PF lors de l'administration d'une dose plus élevée de salmétérol-PF (50/500 µg) a été analogue à celle observée avec une dose équivalente de PF seul.
-L'exposition au salmétérol établie chez les enfants traités par salmétérol-PF (50/100 µg) a été supérieure à celle observée chez les adolescents et les adultes (rapport 1,23 [IC à 90% 1,10; 1,38]).
-La pertinence clinique de ces résultats n'est pas connue. Cependant, dans les études cliniques effectuées sur une période allant jusqu'à 12 semaines, aucune différence n'a été observée au niveau des effets cardiovasculaires ou des cas de tremblements entre les adultes et les adolescents ou les enfants.
Métabolisme
Salmétérol: Le salmétérol-base est métabolisé quasi intégralement par hydroxylation au moyen de l'enzyme cytochrome P450 CYP3A4 en αhydroxysalmétérol. Une étude dans laquelle des sujets sains ont reçu à plusieurs reprises des doses de salmétérol et d'érythromycine n'a cependant révélé, à une posologie de 500 mg d'érythromycine trois fois par jour, aucune différence clinique significative au niveau des effets sur la pharmacodynamique.
Après l'administration d'une dose usuelle de salmétérol, de l'acide hydroxynaphtoïque (xinafoate) peut être décelé dans la circulation. Cependant, cette fraction n'a pas d'activité pharmacologique décelable. Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est très élevé (plus de 99%) et la demi-vie est d'environ 12 jours. L'état d'équilibre est atteint au bout d'environ 2 mois et la concentration plasmatique d'acide hydroxynaphtoïque est alors d'environ 100 ng/ml.
Une étude d'interactions entre le salmétérol et le kétoconazole a révélé par contre une augmentation significative de l'exposition plasmatique au salmétérol (voir "Mises en garde et précautions" et "Interactions" ).
Propionate de fluticasone: Le propionate de fluticasone est très rapidement éliminé de la circulation systémique, essentiellement en étant métabolisé, par l'intermédiaire de l'enzyme CYP3A4 du cytochrome P450, en un dérivé acide carboxylique inactif.
Élimination
Salmétérol: Le salmétérol-base hydroxylé est essentiellement éliminé dans les fèces. Une quantité notable de salmétérol-base sous forme inchangée n'a été démontrée ni dans les urines, ni dans les fèces. La demi-vie d'élimination terminale est d'environ 5,5 heures (1 sujet).
Propionate de fluticasone: La clairance rénale du propionate de fluticasone est négligeable (<0,2%) et celle de son métabolite inférieure à 5%.
Cinétique pour certains groupes de patients
En raison de la faible biodisponibilité orale (<1%) et de l'élimination rénale minime (<0,2%), il n'y a pas lieu de craindre une augmentation significative de l'exposition systémique chez les patients souffrant d'asthme sévère ou de troubles de la fonction hépatique ou rénale.

Données précliniques

On a mené des études approfondies, chez diverses espèces animales, pour évaluer la toxicité du xinafoate de salmétérol et du propionate de fluticasone. Des effets toxiques n'ont été observés qu'à des doses dépassant largement les doses recommandées chez l'homme. Il s'agissait des effets prévisibles des agonistes β2adrénergiques puissants et des corticoïdes.
Ni le salmétérol ni le propionate de fluticasone n'ont de potentiel génotoxique.
Dans les études de longue durée, le salmétérol a induit des tumeurs bénignes de la musculature lisse du mésovarium chez la souris et de l'utérus chez la rate. Comme les rongeurs sont considérés comme fortement prédisposés au développement des tumeurs de ce type, le salmétérol n'est cependant pas considéré comme oncogène chez l'homme.
L'administration concomitante de salmétérol et de propionate de fluticasone à fortes doses a provoqué des interactions cardiovasculaires. Des rats ont présenté, temporairement, une myocardite auriculaire et une artérite coronaire focale, qui ont disparu après réduction des doses. Chez les chiens, l'augmentation de la fréquence cardiaque a été plus importante après l'administration concomitante des deux substances qu'après l'administration de salmétérol seul. Chez l'homme, on n'a pas observé d'effets indésirables cardiaques cliniquement significatifs, graves.
L'administration simultanée des deux substances n'a pas modifié les autres effets toxiques des classes de substances.
L'importante expérience acquise en clinique a montré que les effets toxiques décrits plus haut ne surviennent pas après l'utilisation des posologies recommandées.
Toxicité sur la reproduction
Le propionate de fluticasone administré par voie sous-cutanée à des doses allant jusqu'à 50 µg/kg/jour (jusqu'à 100 µg/kg/jour chez des rats mâles avant le jour 36) n'a influencé ni la fertilité, ni le comportement d'accouplement des rats des générations F0 et F1; le médicament a été administré pendant les périodes de gamétogenèse, d'accouplement, de gestation, de mise bas et d'allaitement.
Aucun effet sur la fertilité n'a été constaté chez des rats mâles et femelles traités pendant la période de gamétogenèse par des doses orales de xinafoate de salmétérol allant jusqu'à 2 mg/kg/jour. Une étude similaire sur la fertilité après administration orale de salmétérol-base à la dose élevée de 10 mg/kg/jour n'a pas non plus révélé une influence.
À des concentrations très élevées dépassant très largement les doses probables chez le patient, le gaz propulseur HFA 134a n'a pas montré d'effets toxiques chez plusieurs espèces animales pendant une durée de deux ans.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention "EXP" sur le récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 30°C, à l’abri des rayons directs du soleil et hors de la portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Le récipient est sous pression, il ne doit pas être endommagé, ouvert de force ou brûlé, même s’il est vide.
Le nébuliseur-doseur Salmeterol/Fluticasonpropionat Devatis contient les principes actifs salmétérol et propionate de fluticasone en suspension dans un gaz propulseur, le norflurane. La suspension est conditionnée dans un récipient métallique composé d'un alliage d'aluminium et fermé avec une soupape de dosage. Le récipient métallique est entouré d'un étui en matière plastique qui comprend le mécanisme de nébulisation et le diffuseur. Le récipient métallique est muni d'un compteur de doses qui indique le nombre de bouffées restantes. Le nombre de bouffées restantes peut être lu à travers une fenêtre située à l’avant du boîtier en plastique. Lorsque le indicateur de doses affiche 40 doses restantes, la couleur de fond passe du vert au rouge.
Remettre le capuchon de l'embout buccal après chaque usage du nébuliseur-doseur.
Un mode d’emploi détaillé est disponible dans l’information destinée aux patients sous "Comment utiliser Salmeterol/Fluticasonpropionat Devatis?" .

Numéro d’autorisation

69903 (Swissmedic).

Présentation

Nébuliseur-doseur à 25 μg/125 μg: 120 inhalations, [B]
Nébuliseur-doseur à 25 μg/250 μg: 120 inhalations, [B]

Titulaire de l’autorisation

Devatis AG, 6330 Cham.

Mise à jour de l’information

Juillet 2021.