Composition

Principes actifs
Dalingo, 82,5 mg de prégabaline, comprimés à libération prolongée
Dalingo, 165 mg de prégabaline, comprimés à libération prolongée
Dalingo, 330 mg de prégabaline, comprimés à libération prolongée
Excipients
Noyau du comprimé: Hypromellose, hydroxypropylcellulose (E 463), copolymère basique de méthacrylate de butyle (E 1205), crospovidone (type A), stéarate de magnésium (E 470b), silice colloïdale anhydre (E 551)
Enrobage du comprimé:
Dalingo 82,5 mg
Alcool polyvinylique (E 1203), dioxyde de titane (E 171), macrogol 3350 (E 1521), talc (E 553b)
Dalingo 165 mg
Alcool polyvinylique (E 1203), dioxyde de titane (E 171), macrogol 3350 (E 1521), talc (E 553b), oxyde de fer jaune (E 172), oxyde de fer rouge (E 172)
Dalingo 330 mg
Alcool polyvinylique (E 1203), dioxyde de titane (E 171), macrogol 3350 (E 1521), talc (E 553b), oxyde de fer rouge (E 172), oxyde de fer noir (E 172)
Encre d’impression
Gomme laque, oxyde de fer noir (E 172)

Indications/Possibilités d’emploi

Dalingo, comprimés à libération prolongée est utilisé pour le traitement des douleurs neuropathiques périphériques et centrales chez l’adulte.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle
La posologie est comprise entre 165 et 660 mg par jour, administrés une fois par jour, immédiatement après le repas du soir.
Instauration du traitement
Le traitement par Dalingo, comprimés à libération prolongée pour traiter les douleurs neuropathiques peut commencer par une dose quotidienne de 165 mg, administrée une fois par jour immédiatement après le repas du soir. La dose peut être augmentée à 330 mg par jour en l’espace d’une semaine, en fonction de la réponse et de la tolérance individuelle. La dose maximale recommandée de Dalingo, comprimés à libération prolongée est de 660 mg une fois par jour, immédiatement après le repas du soir.
Passage des formulations à base de prégabaline à libération immédiate à Dalingo, comprimés à libération prolongée
Lors du passage de la prégabaline à libération immédiate à Dalingo, comprimés à libération prolongée, le patient doit être informé de prendre la dose matinale de prégabaline à libération immédiate conformément à la prescription et de commencer à utiliser Dalingo, comprimés à libération prolongée après le repas du soir.
Tableau 1. Passage de la prégabaline à libération immédiate à Dalingo, comprimés à libération prolongée

a 247,5 mg = 3 comprimés de 82,5 mg une fois par jour.
b 495 mg = 3 comprimés de 165 mg une fois par jour.
c 660 mg = 2 comprimés de 330 mg une fois par jour.
Instructions posologiques particulières
Arrêt de la prégabaline
Conformément à la pratique clinique courante, il est recommandé d’arrêter progressivement la prégabaline sur une période d’au moins 1 semaine (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»), si cela s’avère nécessaire.
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir «Pharmacocinétique»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
L’utilisation de Dalingo, comprimés à libération prolongée n’est pas recommandée chez les patients dont la clairance de la créatinine (Clcr) est inférieure à 30 ml/min ou chez les patients sous hémodialyse.
Compte tenu des effets indésirables dose-dépendants, et parce que la prégabaline est principalement éliminée par les reins, un ajustement de la dose est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale. La prégabaline est éliminée de la circulation systémique sous forme inchangée, principalement par voie rénale. La clairance de la prégabaline étant directement proportionnelle à la clairance de la créatinine (voir «Pharmacocinétique»), la réduction de la dose chez les patients présentant une insuffisance rénale doit être adaptée individuellement à la clairance de la créatinine (Clcr), calculée selon la formule suivante, conformément aux indications figurant dans le tableau 2:
Clcr (ml/min) = [1,23 × [140 - âge (années)] × poids (kg)/créatinine sérique (μmol/l)] (× 0,85 pour les patients de sexe féminin)
Tableau 2. Ajustement de la dose de Dalingo, comprimés à libération prolongée selon la fonction rénale

a 495 mg = 3 comprimés de 165 mg une fois par jour
b 660 mg = 2 comprimés de 330 mg une fois par jour
c 247,5 mg = 3 comprimés de 82,5 mg une fois par jour
Patients âgés
Chez les patients âgés, une réduction de la dose de prégabaline peut être nécessaire en raison d’une atteinte de la fonction rénale (voir «Pharmacocinétique»).
Enfants et adolescents
Dalingo n’est pas autorisé pour le traitement des enfants et des adolescents. Aucune recommandation posologique ne peut être formulée.
Prise retardée
Recommandation en cas d’omission d’une dose
Il est important que les patients prennent les comprimés régulièrement et tous les jours à la même heure. Si une dose de Dalingo est omise, elle doit être prise dès que possible et toujours après un repas, à moins qu’il ne soit temps de prendre la dose suivante. Dans ce cas, les patients doivent être informés de ne pas prendre la dose omise et de simplement reprendre le schéma de prise habituel. Les patients ne doivent pas prendre une double dose si la dose précédente a été omise.
Mode d’administration
Dalingo doit être pris immédiatement après le repas du soir.
Dalingo, comprimés à libération prolongée doit être avalé entier, c.-à-d. qu’il ne doit pas être fractionné, écrasé ou croqué. Le comprimé ne doit pas être cassé car cela pourrait affecter les propriétés de libération prolongée (voir «Pharmacocinétique»).
Dalingo est exclusivement destiné à être pris par voie orale.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des autres composants.

Mises en garde et précautions

Patients atteints de diabète
Conformément à la pratique clinique courante, il peut s’avérer nécessaire d’adapter la médication antidiabétique chez certains patients atteints de diabète présentant une prise de poids sous traitement par la prégabaline.
Réactions d’hypersensibilité
Des réactions d’hypersensibilité, incluant des cas d’angiœdème, ont été rapportées après la mise sur le marché. La prégabaline doit être arrêtée immédiatement en cas d’apparition de symptômes d’angiœdème, tels qu’un gonflement du visage, de la bouche ou des voies respiratoires supérieures.
Réactions cutanées indésirables sévères (severe cutaneous adverse reactions, SCAR)
De rares cas de SCAR, tels que le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et la nécrolyse épidermique toxique (NET), pouvant mettre en jeu le pronostic vital ou être fatals, ont été rapportés en lien avec le traitement par la prégabaline.
Au moment de la prescription, les patients doivent être informés des signes et symptômes et faire l’objet d’une surveillance étroite pour détecter toute réaction cutanée. En cas d’apparition de signes et de symptômes évocateurs de telles réactions, la prégabaline doit être arrêtée immédiatement et un traitement alternatif doit être envisagé, le cas échéant.
Sensations vertigineuses, somnolence, perte de conscience, confusion et détérioration mentale
Le traitement par la prégabaline a été associé à l’apparition de sensations vertigineuses et de somnolence, ce qui pourrait augmenter la fréquence de blessures dues à des chutes chez les patients âgés. Des cas de perte de conscience, de confusion et de détérioration mentale ont également été signalés après la mise sur le marché. Il convient donc d’inviter les patients à faire preuve de prudence jusqu’à ce qu’ils connaissent les effets potentiels du médicament.
Troubles de la vision
Dans les études contrôlées, une proportion plus élevée de patients traités par la prégabaline que de patients sous placebo ont rapporté une vision trouble, qui a disparu dans la majorité des cas avec la poursuite de la prise. Dans les études cliniques au cours desquelles des examens ophtalmologiques ont été effectués, l’incidence d’une baisse de l’acuité visuelle et des modifications du champ visuel était plus élevée chez les patients traités par la prégabaline que chez les patients traités par placebo; l’incidence des anomalies du fond de l’œil était plus élevée chez les patients traités par placebo (voir «Propriétés/Effets»).
Des effets indésirables visuels ont également été rapportés après la mise sur le marché, incluant une perte d’acuité visuelle, une vision trouble ou d’autres modifications de l’acuité visuelle, dont une grande partie était transitoire.
L’arrêt de la prégabaline peut entraîner la disparition ou l’amélioration de ces troubles visuels.
Insuffisance rénale
Des cas d’insuffisance rénale, parfois réversibles après l’arrêt de la prégabaline, ont été rapportés.
Insuffisance cardiaque
L’apparition d’une insuffisance cardiaque a été signalée après la mise sur le marché chez certains patients ayant reçu de la prégabaline. Ces réactions se produisent principalement chez des patients âgés présentant des problèmes cardiovasculaires pendant le traitement par la prégabaline dans le cadre d’une indication neuropathique. Il convient d’utiliser la prégabaline avec prudence chez ces patients. L’arrêt de la prégabaline peut entraîner une diminution de l’insuffisance cardiaque congestive.
Traitement des douleurs neuropathiques centrales dues à une lésion médullaire
Dans le traitement des douleurs neuropathiques centrales dues à une lésion médullaire, la fréquence des effets indésirables en général, des effets indésirables sur le système nerveux central et de la somnolence en particulier a été augmentée. Cela pourrait être attribué à un effet additif de médicaments concomitants (p. ex. des médicaments contre la spasticité), nécessaires pour une telle affection. Il convient d’en tenir compte lors de la prescription de prégabaline dans de telles circonstances.
Dépression respiratoire
Des cas de dépression respiratoire sévère ont été rapportés en lien avec la prise de prégabaline. Le risque de survenue de cet effet indésirable sévère peut être plus élevé chez les patients présentant une atteinte de la fonction respiratoire, chez les patients atteints d’une maladie respiratoire ou neurologique, chez les patients présentant une insuffisance rénale, en cas d’utilisation concomitante de dépresseurs du SNC et chez les personnes âgées. Un ajustement de la dose peut être nécessaire chez ces patients (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
Idées suicidaires et comportement suicidaire
Des idées et des comportements suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par des antiépileptiques dans différentes indications. Une méta-analyse d’études randomisées contrôlées contre placebo portant sur des antiépileptiques a également révélé une légère augmentation du risque d’idées et de comportements suicidaires. Le mécanisme à l’origine de ce risque n’est pas connu. Des cas d’idées et de comportements suicidaires ont été observés après la mise sur le marché chez des patients traités par la prégabaline (voir «Effets indésirables»). Une étude épidémiologique auto-contrôlée (comparaison entre des phases avec traitement et des phases sans traitement chez le même individu) a mis en évidence un risque accru d’apparition de comportements suicidaires et de décès par suicide chez des patients traités par la prégabaline.
Il convient de conseiller aux patients (et aux personnes qui s’occupent d’eux) de consulter un médecin en cas de signes d’idées ou de comportements suicidaires. Les patients doivent être surveillés afin de détecter tout signe d’idées ou de comportements suicidaires, et un traitement approprié doit être envisagé. En cas d’idées ou de comportements suicidaires, il convient d’envisager l’arrêt du traitement par la prégabaline.
Diminution du fonctionnement du tractus gastro-intestinal inférieur
Des cas de diminution de la fonction du tractus gastro-intestinal inférieur (p. ex. occlusion intestinale, iléus paralytique, constipation) ont été rapportés après la mise sur le marché lorsque la prégabaline était utilisée en association avec des médicaments susceptibles de provoquer une constipation, tels que les analgésiques opioïdes. Lorsque la prégabaline et les opioïdes sont utilisés en association, des mesures de prévention de la constipation peuvent être envisagées (en particulier chez les femmes et les patients âgés).
Utilisation concomitante avec des opioïdes
Si la prégabaline est prescrite en même temps que des opioïdes, la prudence est de mise en raison du risque de dépression du SNC (voir «Interactions»). Dans une étude cas-témoins menée auprès d’utilisateurs d’opioïdes, les patients ayant pris de la prégabaline en même temps qu’un opioïde présentaient un risque accru de décès lié aux opioïdes par rapport à ceux qui ne prenaient qu’un opioïde (odds ratio ajusté [aOR]: 1,68 [IC à 95 %: 1,19-2,36]). Cette augmentation du risque a été observée à de faibles doses de prégabaline (≤ 300 mg, aOR: 1,52 [IC à 95 %: 1,04-2,22]), avec une tendance à un risque plus important à des doses élevées de prégabaline (> 300 mg, aOR: 2,51 [IC à 95 %: 1,24-5,06]).
Mésusage, potentiel d’abus ou dépendance
La prégabaline peut provoquer une pharmacodépendance à des doses thérapeutiques. Des cas de mésusage, d’abus et de dépendance ont été signalés. Les patients ayant des antécédents d’abus de substances présentent un risque plus élevé de mésusage, d’abus et de dépendance en lien avec la prégabaline, qui doit donc être utilisée avec prudence chez ces patients. Avant de prescrire de la prégabaline, il convient d’évaluer soigneusement le risque de mésusage, d’abus ou de dépendance du patient.
Les patients traités par la prégabaline doivent être surveillés afin de détecter tout signe de mésusage, d’abus ou de dépendance en lien avec la prégabaline, comme le développement d’une tolérance, l’augmentation de la dose et un comportement de recherche de médicament («drug-seeking behaviour»).
Symptômes de sevrage
Des symptômes de sevrage ont été observés après l’arrêt du traitement à court et à long terme par la prégabaline. Les symptômes suivants ont été rapportés: insomnie, céphalées, nausée, états anxieux, diarrhée, syndrome grippal, nervosité, dépression, douleurs, convulsions, hyperhidrose et sensations vertigineuses. L’apparition de symptômes de sevrage après l’arrêt de la prégabaline peut être le signe d’une dépendance au médicament (voir «Effets indésirables»). Il convient d’en informer les patients au début du traitement. Si la prégabaline doit être arrêtée, il est recommandé de le faire progressivement sur une période d’au moins 1 semaine, quelle que soit l’indication (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
Des crises convulsives, incluant un état de mal épileptique et des crises de grand mal, peuvent survenir pendant l’utilisation de la prégabaline ou peu après l’arrêt de celle-ci.
En ce qui concerne l’arrêt d’un traitement à long terme par la prégabaline, les données indiquent que l’apparition et la sévérité des symptômes de sevrage pourraient être dose-dépendantes.
Encéphalopathie
Des cas d’encéphalopathie ont été rapportés, généralement chez des patients atteints de maladies sous-jacentes susceptibles de favoriser une encéphalopathie.
Femmes en âge de procréer/contraception
La prise de prégabaline pendant le premier trimestre de la grossesse peut provoquer de graves malformations congénitales chez l’enfant à naître. Il convient de ne pas utiliser la prégabaline pendant la grossesse, sauf si le bénéfice pour la mère l’emporte clairement sur le risque potentiel pour le fœtus. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception fiable pendant le traitement (voir «Grossesse/Allaitement»).

Interactions

Étant donné que la prégabaline est principalement excrétée sous forme inchangée dans l’urine, qu’elle n’est que faiblement métabolisée chez l’être humain (< 2 % d’une dose sont retrouvés dans l’urine sous forme de métabolites), qu’elle n’inhibe pas le métabolisme des médicaments in vitro et qu’elle n’est pas liée aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu’elle provoque ou subisse des interactions pharmacocinétiques.
Études in vivo et analyse pharmacocinétique de population
En conséquence, aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n’a été observée entre la prégabaline et la phénytoïne, la carbamazépine, l’acide valproïque, la lamotrigine, la gabapentine, le lorazépam, l’oxycodone ou l’éthanol dans les études in vivo. Une analyse pharmacocinétique de population a montré que les antidiabétiques oraux, les diurétiques, l’insuline, le phénobarbital, la tiagabine et le topiramate n’avaient pas d’effet cliniquement significatif sur la clairance de la prégabaline.
Contraceptifs oraux, noréthistérone et/ou éthinylestradiol
L’utilisation concomitante de prégabaline avec les contraceptifs oraux noréthistérone et/ou éthinylestradiol n’a aucune influence sur la pharmacocinétique à l’état d’équilibre des substances respectives.
Médicaments agissant sur le système nerveux central
La prégabaline peut renforcer les effets de l’éthanol et du lorazépam.
Après la mise sur le marché, des cas d’arrêt respiratoire, de coma et de décès ont été rapportés chez des patients ayant pris de la prégabaline en association avec des opioïdes et/ou d’autres médicaments ayant un effet dépresseur sur le système nerveux central (SNC). La prégabaline semble aggraver de manière additive l’altération des fonctions cognitives et de la motricité globale causée par l’oxycodone.
Interactions et patients âgés
Aucune étude spécifique sur les interactions pharmacodynamiques n’a été effectuée chez des volontaires âgés. Des études d’interaction n’ont été effectuées que chez des adultes.

Grossesse/Allaitement

Femmes en âge de procréer/contraception
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception fiable pendant le traitement (voir «Mises en garde et précautions»).
Grossesse
Les études expérimentales animales ont révélé une toxicité pour la reproduction (voir «Données précliniques»).
Il a été démontré que la prégabaline traverse le placenta chez le rat (voir «Pharmacocinétique»). Il est possible que la prégabaline traverse le placenta chez l’être humain.
Malformations congénitales majeures
Les données d’une étude observationnelle réalisée en Europe du Nord sur plus de 2700 grossesses exposées à la prégabaline au cours du premier trimestre ont montré une prévalence accrue de malformations congénitales majeures (MCM) dans la population pédiatrique (enfants nés vivants ou mort-nés) exposée à la prégabaline, par rapport à la population non exposée (5,9 % contre 4,1 %).
Le risque de MCM était légèrement plus élevé dans la population pédiatrique exposée à la prégabaline au premier trimestre par rapport à la population non exposée (rapport de prévalence ajusté et IC à 95 %: 1,14 (0,96-1,35)) et par rapport à la population exposée à la lamotrigine (1,29 (1,01-1,65)) ou à la duloxétine (1,39 (1,07-1,82)).
Les analyses relatives à des malformations spécifiques ont révélé des risques plus élevés pour les malformations du système nerveux, les malformations de l’œil, les fentes labiopalatines, les malformations des voies urinaires et les malformations des organes génitaux, mais les effectifs étaient faibles et les estimations imprécises.
Il convient de ne pas utiliser la prégabaline pendant la grossesse, sauf si cela est clairement indiqué (lorsque le bénéfice pour la mère l’emporte nettement sur le risque potentiel pour le fœtus).
Allaitement
La prégabaline est excrétée dans le lait maternel (voir «Pharmacocinétique»). L’effet de la prégabaline sur les nouveau-nés/nourrissons n’est pas connu. Il faut décider s’il faut interrompre l’allaitement ou plutôt renoncer au traitement par la prégabaline, en prenant en considération le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère.
Fertilité
Il n’existe aucune donnée sur l’effet de la prégabaline sur la fertilité humaine.
Dans une étude clinique visant à évaluer l’effet de la prégabaline sur la motilité des spermatozoïdes, des volontaires masculins en bonne santé ont pris de la prégabaline à une dose de 600 mg/jour. Après 3 mois de traitement, il n’y a eu aucun effet sur la motilité des spermatozoïdes.
Une étude de fertilité effectuée chez des rats femelles a révélé des effets indésirables sur la reproduction. Des études de fertilité menées chez des rats mâles ont révélé des effets indésirables sur la reproduction et le développement. L’importance clinique de ces observations n’est pas connue (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

La prégabaline peut avoir une légère influence ou une certaine influence sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines. Dalingo peut occasionner des sensations vertigineuses et de la somnolence, ce qui est susceptible d’altérer l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines. Il est conseillé aux patients de ne pas prendre le volant, de ne pas utiliser de machines complexes et de ne pas se livrer à d’autres activités potentiellement dangereuses tant qu’ils ignorent si ce médicament affecte leur capacité à exercer ces activités.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Dans le cadre du programme d’études cliniques sur la prégabaline, plus de 8900 patients ont été traités par la prégabaline, dont plus de 5600 ont participé à des études en double aveugle et contrôlées contre placebo. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec la prégabaline étaient les sensations vertigineuses et la somnolence. Les effets indésirables était généralement d’intensité légère à modérée. Dans toutes les études contrôlées, le taux d’arrêt du traitement en raison d’effets indésirables était de 12 % chez les patients ayant reçu la prégabaline et de 5 % chez les patients ayant reçu le placebo. Les effets indésirables les plus fréquents ayant entraîné l’interruption du traitement par la prégabaline étaient les sensations vertigineuses et la somnolence.
Liste des effets indésirables
Le tableau 3 présente tous les effets indésirables survenus plus fréquemment que lors de l’administration d’un placebo et chez plus d’un patient, par classe de systèmes d’organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante:
«très fréquent» (≥1/10)
«fréquent» (≥1/100 à <1/10)
«occasionnel» (≥1/1000 à <1/100)
«rare» (≥1/10 000 à <1/1000)
«très rare» (<1/10 000)
«fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Les effets indésirables mentionnés peuvent également être liés à la maladie sous-jacente et/ou à des médicaments concomitants.
Dans le traitement des douleurs neuropathiques centrales dues à une lésion médullaire, la fréquence des effets indésirables en général, des effets indésirables sur le système nerveux central et de la somnolence en particulier était augmentée (voir «Mises en garde et précautions»).
Les effets indésirables supplémentaires, rapportés après la mise sur le marché, sont indiqués en italique dans la liste ci-dessous.
Tableau 3. Effets indésirables médicamenteux de la prégabaline

* Alanine aminotransférase (ALAT) augmentée et aspartate aminotransférase (ASAT) augmentée.
Après l’arrêt d’un traitement à court ou à long terme par la prégabaline, des symptômes de sevrage ont été observés chez certains patients. Les symptômes suivants ont été mentionnés: insomnie, céphalées, nausée, états anxieux, diarrhée, syndrome grippal, convulsions, nervosité, dépression, douleurs, hyperhidrose et sensations vertigineuses. Ces symptômes peuvent être le signe d’une dépendance à la substance. Il convient d’en informer les patients au début du traitement. Lors de l’arrêt d’un traitement de longue durée par la prégabaline, les données suggèrent que l’apparition et la sévérité des symptômes de sevrage peuvent être dose-dépendantes (voir «Posologie/Mode d’emploi» et «Mises en garde et précautions»).
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Après la mise sur le marché, les effets indésirables les plus fréquemment observés en cas de surdosage de prégabaline ont été la somnolence, la confusion, l’agitation et l’inquiétude.
Des cas de convulsions ont également été signalés.
De rares cas de coma ont été rapportés.
Le traitement d’un surdosage de prégabaline doit inclure des mesures générales de soutien, incluant une hémodialyse si nécessaire (voir «Posologie/Mode d’emploi», tableau 2).

Propriétés/Effets

Groupe pharmacothérapeutique: analgésiques, autres analgésiques et antipyrétiques, gabapentinoïdes
Code ATC
N02BF02
Le principe actif, la prégabaline, est un analogue de l’acide gamma-aminobutyrique [(S)-3-(aminométhyl)-5-acide méthylhexanoïque].
Mécanisme d’action
La prégabaline se lie à une sous-unité auxiliaire (protéine α2-δ) des canaux calciques voltage-dépendants dans le système nerveux central.
Pharmacodynamique
Aucune donnée.
Efficacité clinique
Douleurs neuropathiques
L’efficacité a été démontrée dans des études sur la neuropathie diabétique, la névralgie postherpétique et les lésions médullaires. L’efficacité n’a pas été étudiée dans d’autres modèles de douleurs neuropathiques.
L’efficacité et la sécurité de la prégabaline à libération prolongée ont été démontrées dans le cadre d’une étude en parallèle randomisée, en double aveugle, multicentrique, à trois bras, à double placebo, avec des doses multiples, comparant la prégabaline sous forme de comprimés à libération prolongée (médicament à l’étude) à un placebo et au médicament de référence, la prégabaline en gélules à libération immédiate, chez 453 patients adultes atteints de neuropathie périphérique diabétique. Il s’agissait d’une étude portant sur un traitement d’une durée de 13 semaines, au cours de laquelle les patients ont reçu une dose initiale de 165 mg, augmentée ensuite progressivement jusqu’à une dose maximale de 660 mg. Le critère principal d’évaluation de l’efficacité était la variation du score hebdomadaire moyen de la douleur entre l’inclusion et la fin du traitement. Les valeurs moyennes ± ET de la variation du score hebdomadaire moyen de la douleur entre l’inclusion et la fin du traitement dans le groupe traité par le médicament à l’étude, le groupe traité par le médicament de référence et le groupe sous placebo étaient respectivement de -3,43, -3,49 et -3,04.
La réduction observée du score hebdomadaire moyen de la douleur était comparable entre le groupe traité par la prégabaline sous forme de comprimés à libération prolongée et le groupe traité par le médicament de référence. Une différence statistiquement significative par rapport au placebo a été observée tant pour le médicament à l’étude que pour le médicament de référence.
Le critère d’évaluation secondaire, soit le pourcentage de patients présentant une réduction de 30 % du score hebdomadaire moyen de la douleur dans l’étude de phase III, était de 87,07 % (prégabaline sous forme de comprimés à libération prolongée), 87,70 % (médicament de référence) et 76,86 % (placebo). Cette différence s’est avérée statistiquement significative pour le médicament à l’étude et le médicament de référence, par rapport au placebo.
La prégabaline a été étudiée dans 10 études cliniques contrôlées, dont la durée allait jusqu’à 13 semaines avec une prise deux fois par jour (BID) et allait jusqu’à 8 semaines avec une prise trois fois par jour (TID). Dans l’ensemble, les profils de sécurité et d’efficacité étaient similaires pour les administrations BID et TID.
Dans des études cliniques d’une durée allant jusqu’à 12 semaines, un soulagement de la douleur a été observé à la semaine 1, tant pour les douleurs neuropathiques périphériques que pour les douleurs neuropathiques centrales, et ce soulagement s’est maintenu pendant toute la période de traitement.
Dans les études cliniques contrôlées portant sur les douleurs neuropathiques périphériques, une amélioration de 50 % du score de la douleur a été observée chez 35 % des patients traités par la prégabaline et chez 18 % des patients ayant reçu un placebo. Chez les patients n’ayant pas présenté de somnolence, une telle amélioration a été observée chez 33 % des patients traités par la prégabaline et chez 18 % des patients dans le groupe sous placebo. Chez les patients ayant présenté une somnolence, le taux de répondeurs était de 48 % sous prégabaline et de 16 % sous placebo.
Dans l’étude clinique contrôlée portant sur les douleurs neuropathiques centrales, une amélioration de 50 % du score de la douleur a été obtenue chez 22 % des patients traités par la prégabaline et chez 7 % des patients dans le groupe sous placebo.

Pharmacocinétique

La prégabaline à libération prolongée présente une pharmacocinétique linéaire avec une augmentation proportionnelle à la dose de la concentration plasmatique maximale (Cmax) et de l’aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps (AUC), de 82,5 à 660 mg/jour. En cas d’utilisation répétée, l’état d’équilibre est atteint en 72 à 96 heures environ.
Les comprimés à libération prolongée de prégabaline, administrés une fois par jour après le repas du soir, présentent une AUC équivalente et une Cmax plus faible par rapport à une dose de prégabaline comparable (tableau 4). La variabilité de la Cmax et de l’AUC pour la prégabaline à libération prolongée est inférieure ou égale à 25 %.
Tableau 4. Pharmacocinétique à l’état d’équilibre pour les comprimés à libération prolongée de prégabaline à la dose de 330 mg une fois par jour et de prégabaline à la dose de 150 mg deux fois par jour

Remarque: moyenne géométrique (%CV) pour l’AUCtau,ss, la Cmax,ss, médiane (intervalle) pour le Tmax,ss
AUCtau,ss = aire sous la courbe pendant un intervalle posologique à l’état d’équilibre; BID = toutes les 12 heures; Cmax,ss = concentration maximale à l’état d’équilibre; N = nombre de participants; Tmax,ss = temps écoulé jusqu’à la concentration maximale.
Absorption
La prégabaline est absorbée par l’intestin grêle et le côlon proximal. L’absorption de la prégabaline sous forme de comprimés à libération prolongée est linéaire et proportionnelle à la dose.
La biodisponibilité de la prégabaline sous forme de comprimés à libération prolongée est réduite en cas de prise à jeun. L’AUC est environ 30 à 50 % plus faible lorsque la prégabaline est prise à jeun qu’après le repas du soir.
Lorsque la prégabaline sous forme de comprimés à libération prolongée est prise après un repas du soir contenant 800 à 1000 calories (50 % de matières grasses, 20 % de protéines, 30 % de glucides), les concentrations plasmatiques médianes maximales sont atteintes après 8 heures.
Distribution
Des études précliniques ont montré que la prégabaline franchit la barrière hémato-encéphalique chez la souris, le rat et le singe. La prégabaline traverse le placenta chez le rat et est détectable dans le lait des rates allaitantes. Chez l’être humain, le volume de distribution apparent de la prégabaline après administration orale est d’environ 0,56 litre/kg. La prégabaline n’est pas liée aux protéines plasmatiques.
Métabolisme
La prégabaline n’est que faiblement métabolisée chez l’être humain. Après administration d’une dose de prégabaline radiomarquée, environ 98 % de la radioactivité retrouvée dans l’urine correspondaient à de la prégabaline inchangée. Le dérivé N-méthylé de la prégabaline, le principal métabolite de la prégabaline retrouvé dans l’urine, représentait 0,9 % de la dose. Aucun signe de racémisation de l’énantiomère S de la prégabaline en énantiomère R n’a été mis en évidence dans les études précliniques.
Élimination
La prégabaline est éliminée de la circulation systémique sous forme inchangée, principalement par voie rénale.
La demi-vie d’élimination moyenne de la prégabaline est de 6,3 heures chez les personnes ayant une fonction rénale normale. La clairance plasmatique et la clairance rénale de la prégabaline sont directement proportionnelles à la clairance de la créatinine (voir «Pharmacocinétique», Troubles de la fonction rénale).
Un ajustement de la dose de prégabaline est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale ou qui sont sous hémodialyse (voir «Posologie/Mode d’emploi», tableau 1).
Cinétique pour certains groupes de patients
Linéarité/non-linéarité
Dans l’intervalle des doses journalières recommandées, la pharmacocinétique de la prégabaline est linéaire. La variabilité pharmacocinétique interindividuelle observée avec la prégabaline est faible (< 20 %). La pharmacocinétique après administration de doses multiples peut être déduite des données relatives à l’administration d’une dose unique. Il n’est donc pas nécessaire de contrôler systématiquement les taux plasmatiques de prégabaline.
Les études cliniques ont montré que le sexe n’a aucune influence cliniquement significative sur les concentrations plasmatiques de prégabaline.
Troubles de la fonction hépatique
Aucune étude pharmacocinétique spécifique n’a été réalisée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Cependant, étant donné que la prégabaline ne subit pas de métabolisme prononcé et qu’elle est principalement excrétée sous forme inchangée dans l’urine, il est peu probable que les concentrations plasmatiques de prégabaline soient modifiées de manière significative en cas d’insuffisance hépatique.
Troubles de la fonction rénale
La clairance de la prégabaline est directement proportionnelle à la clairance de la créatinine. En outre, la prégabaline peut être éliminée efficacement par hémodialyse (après une hémodialyse de 4 heures, les concentrations plasmatiques de prégabaline sont réduites d’environ 50 %). L’élimination rénale étant la principale voie d’élimination, il est nécessaire de réduire la dose chez les patients présentant une insuffisance rénale et de compléter la dose après une hémodialyse (voir «Posologie/Mode d’emploi», tableau 1).
Patients âgés
La clairance de la prégabaline a tendance à diminuer avec l’âge. Cette diminution de la clairance de la prégabaline administrée par voie orale correspond à la diminution de la clairance de la créatinine liée à l’âge. Une réduction de la dose de prégabaline peut s’avérer nécessaire chez les patients dont la fonction rénale est réduite en raison de l’âge (voir «Posologie/Mode d’emploi», tableau 1).
Allaitement
La pharmacocinétique de 150 mg de prégabaline administrés toutes les 12 heures (dose journalière de 300 mg) a été étudiée chez 10 femmes qui allaitaient, au moins 12 semaines après l’accouchement. La lactation a eu une influence minime ou nulle sur la pharmacocinétique de la prégabaline. La prégabaline a été excrétée dans le lait maternel, les concentrations moyennes à l’état d’équilibre représentant environ 76 % des concentrations plasmatiques maternelles. L’estimation de la dose ingérée par le nourrisson provenant du lait maternel (en supposant une consommation moyenne de lait de 150 ml/kg/jour) de mères recevant 300 mg/jour ou la dose maximale de 600 mg/jour serait respectivement de 0,31 et 0,62 mg/kg/jour. Ces doses estimées correspondent à environ 7 % de la dose maternelle journalière totale rapportée en mg/kg.

Données précliniques

Dans les études usuelles de pharmacologie de sécurité menées chez l’animal, la prégabaline a été bien tolérée à des doses cliniquement pertinentes. Dans des études de toxicité réalisées chez le rat et le singe, des effets sur le SNC, incluant hypoactivité, hyperactivité et ataxie, ont été observés en cas d’administration répétée. L’administration de doses supérieures à 5 fois la dose clinique maximale recommandée chez l’être humain a entraîné une augmentation de l’incidence des atrophies rétiniennes, fréquemment observées chez les animaux plus âgés, lors d’études à long terme menées chez le rat albinos.
La prégabaline ne s’est pas révélée tératogène chez la souris, le rat et le lapin. Une fœtotoxicité chez le rat et le lapin n’est apparue qu’à des doses largement supérieures à la dose utilisée chez l’être humain. Dans des études de toxicité prénatale/postnatale effectuées chez le rat, la prégabaline a provoqué des troubles toxiques du développement chez la progéniture à des doses plus de 2 fois supérieures à celles recommandées chez l’être humain.
Des effets nocifs sur la fertilité des rats mâles et femelles n’ont été observés qu’à des expositions proportionnellement plus élevées que lors de l’exposition résultant de l’administration de doses thérapeutiques. Chez le rat, les effets nocifs sur les organes reproducteurs mâles et les paramètres spermatiques ont été réversibles et ne se sont produits qu’à des expositions proportionnellement plus élevées que lors de l’exposition résultant de l’administration de doses thérapeutiques, ou ont été associés à des processus dégénératifs spontanés dans les organes reproducteurs mâles. Par conséquent, la pertinence clinique de ces effets a été considérée comme minime ou nulle.
Comme l’ont montré un grand nombre de tests réalisés in vitro et in vivo, la prégabaline n’est pas génotoxique.
Des études de carcinogénicité ont été menées avec la prégabaline chez le rat et la souris sur une période de 2 ans. Aucune tumeur n’a été observée chez le rat à des expositions équivalentes à 24 fois la dose clinique maximale de 600 mg/jour recommandée chez l’être humain. Chez la souris, aucune augmentation de la fréquence de tumeurs n’a été observée à des expositions proches de celles observées chez l’être humain à une posologie située dans la moyenne. Cependant, une augmentation de la fréquence des hémangiosarcomes a été observée à des expositions plus élevées. Le mécanisme non génotoxique de la formation de tumeurs chez la souris inclut des modifications plaquettaires et, en relation avec celles-ci, une prolifération des cellules endothéliales. Ces modifications plaquettaires n’ont pas été observées chez le rat ou, sur la base de données cliniques, lors d’une utilisation à court terme et, dans une mesure limitée lors d’une utilisation à long terme chez l’être humain. Rien n’indique un tel risque chez l’être humain.
Chez le rat, la toxicité chez les animaux juvéniles ne diffère pas qualitativement de celle observée chez les animaux adultes.
Les animaux juvéniles présentent toutefois une sensibilité accrue. À des doses thérapeutiques, des signes d’effets cliniques sur le SNC, comme hyperactivité et bruxisme, ainsi que des troubles de la croissance (suppression temporaire de la prise de poids corporel) ont été observés. Des effets sur le cycle œstral ont été observés à des doses 5 fois plus élevées que la dose thérapeutique humaine. Une réduction de la réaction de sursaut aux stimuli acoustiques a été observée chez les rats juvéniles 1 à 2 semaines après un dépassement de 2 fois la dose thérapeutique humaine. Neuf semaines après l’exposition, cet effet n’était plus observé.

Remarques particulières

Stabilité
Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
Tenir hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

69956 (Swissmedic)

Présentation

Boîte en carton contenant un récipient rond et blanc en PE-HD, à large ouverture et muni d’un bouchon blanc doté d’une sécurité enfants, incluant un revêtement et un cylindre déshydratant (dessiccant).
Pour tous les dosages:
Emballage d’origine contenant 30 ou 90 (3 × 30) comprimés à libération prolongée [B].
Le dessiccant ne doit pas être ingéré.

Titulaire de l’autorisation

Gebro Pharma AG, 4410 Liestal

Mise à jour de l’information

Décembre 2024