Composition

Principes actifs
Ténectéplase (produit par la technologie de l'ADN recombinant dans des cellules ovariennes de hamster chinois [CHO])
Excipients
·Poudre: Larginine, acide phosphorique, polysorbate 20
·Traces résiduelles: gentamicine provenant du procédé de fabrication

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement thrombolytique indiqué en cas d'accident vasculaire cérébral (AVC) ischémique aigu chez l'adulte dans une fenêtre de 4,5 heures après le dernier état connu sans symptômes et après avoir exclu une hémorragie intracrânienne.

Posologie/Mode d’emploi

Metalyse ne doit être prescrit que par un médecin expérimenté en matière de prise en charge neurovasculaire et de thrombolyse et disposant des moyens adaptés à la surveillance du traitement.
Metalyse doit être administré le plus tôt possible, moins de 4,5 heures après le dernier état connu sans symptômes et après avoir exclu une hémorragie intracrânienne au moyen d'une imagerie appropriée. L'effet du traitement varie en fonction du temps, c'est pourquoi un traitement précoce augmente la probabilité d'un résultat favorable.
La dose de Metalyse est à ajuster en fonction du poids corporel et ne peut excéder une dose unique de 5000 unités (25 mg) de ténectéplase.
Le volume nécessaire à l'administration de la dose correcte totale peut être déterminé au moyen du schéma suivant (tableau 1):
Tableau 1

Traitement associé
Médicaments agissant sur la coagulation sanguine ou modifiant les fonctions plaquettaires
La sécurité et l'efficacité d'un schéma thérapeutique avec traitement concomitant par héparine ou antiagrégants plaquettaires comme l'acide acétylsalicylique dans les 24 heures suivant le traitement par Metalyse n'ont pas été suffisamment étudiées. Par conséquent, l'administration d'héparine par voie intraveineuse ou d'antiagrégants plaquettaires comme l'acide acétylsalicylique doit être évitée dans les 24 heures suivant le traitement par Metalyse en raison d'une augmentation du risque hémorragique.
Si l'héparine doit être utilisée pour d'autres indications, ne pas dépasser une dose de 10 000 UI par jour par voie sous-cutanée.
Thrombectomie
Les patients considérés comme éligibles au ténectéplase par voie intraveineuse doivent recevoir le ténectéplase par voie intraveineuse même si une thrombectomie mécanique est envisagée.
Instructions posologiques particulières
Patients âgés (> 80 ans)
En raison d'un risque hémorragique accru, Metalyse doit être utilisé avec prudence chez les patients âgés (> 80 ans) (voir également «Mises en garde et précautions»).
Enfants et adolescents
L'utilisation et la sécurité de Metalyse solution injectable chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont pas été étudiées jusqu'à présent.
Mode d'administration correct
La solution reconstituée doit être administrée par voie intraveineuse et est destinée à un usage immédiat.
La dose requise doit être administrée sous forme d'un bolus intraveineux unique, en l'espace de 5 à 10 secondes.
Pour obtenir des instructions concernant la préparation de la solution injectable avant administration et l’administration correcte, voir la rubrique «Remarques particulières».
Traçabilité
Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.

Contre-indications

Metalyse est contre-indiqué:
·chez les patients présentant une hypersensibilité au principe actif ténectéplase, à la gentamicine (traces résiduelles provenant du procédé de fabrication) ou à l'un des composants
·dans les situations associées à un risque d'hémorragie, telles que:
·hémorragie sévère (manifeste ou au cours des 6 derniers mois)
·patients qui reçoivent un traitement anticoagulant oral efficace (par ex. antagonistes de la vitamine K avec un INR > 1,3) (voir «Mises en garde et précautions»)
·antécédents d'hémorragie intracrânienne connue, prouvée ou suspectée, y compris hémorragie méningée
·accident vasculaire cérébral ischémique aigu sans déficits neurologiques invalidants
·tout antécédent d'affection du système nerveux central (par ex. néoplasie, anévrisme, intervention chirurgicale intracérébrale ou intrarachidienne)
·diathèse hémorragique connue
·hypertension artérielle sévère non contrôlée (voir «Mises en garde et précautions»)
·traumatisme crânien récent
·altération sévère de la fonction hépatique, y compris défaillance hépatique, cirrhose, hypertension portale (varices œsophagiennes) et hépatite évolutive
·maladie gastro-intestinale ulcéreuse évolutive
·anévrisme artériel et/ou malformation artério-veineuse connus
·néoplasie associée à une majoration du risque hémorragique
·endocardite bactérienne, péricardite
·pancréatite aiguë
·accouchement
·ponction récente d'un vaisseau sanguin non compressible par ex. de la veine sous-clavière ou jugulaire.

Mises en garde et précautions

Général
La dose appropriée de Metalyse doit être sélectionnée avec soin et en fonction de l'indication. Metalyse 5000 U (25 mg) est uniquement destiné à être utilisé en cas d'accident vasculaire cérébral ischémique aigu.
Le traitement doit être effectué sous la responsabilité de médecins formés et expérimentés en matière de prise en charge neurovasculaire. Des mesures de télédiagnostic peuvent éventuellement être envisagées pour vérifier l'indication (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»; traitement thrombolytique en cas d'accident vasculaire cérébral ischémique aigu).
Hémorragies
Les effets indésirables les plus fréquemment observés lors de l'utilisation de Metalyse sont des saignements. Le traitement associé avec d'autres principes actifs ayant une influence sur la coagulation sanguine ou la fonction plaquettaire (par ex. l'héparine) peut, en l'occurrence, être coresponsable (voir aussi «Posologie/Mode d'emploi» et «Contre-indications»).
Le traitement par Metalyse conduisant à une dissolution de la fibrine, des saignements au niveau de sites de ponction récents peuvent se produire. Lors d'un traitement thrombolytique, il convient, par conséquent, de surveiller attentivement les éventuelles sources d'hémorragies (y compris sites d'insertion de cathéters, sites de ponction artérielle et veineuse, sites de ligatures et sites d'injections). L'utilisation de cathéters rigides, les injections intramusculaires et toute manipulation du patient non essentielle doivent être évitées lors du traitement par Metalyse.
Des hémorragies ont été observées, le plus souvent au site d'injection et, de façon occasionnelle, des hémorragies urogénitales ou des gingivorragies.
En cas d'hémorragie sévère, en particulier cérébrale, l'héparinothérapie associée doit être immédiatement interrompue. Il y a lieu d'envisager l'administration de protamine si l'héparine a été administrée dans les 4 heures précédant le début de l'hémorragie.
L'utilisation convenable de produits de transfusion est indiquée chez les rares patients pour lesquels ces mesures conservatrices ne seraient d'aucune aide. La transfusion d'un cryoprécipité, de plasma fraîchement congelé et de thrombocytes devrait être envisagée, en surveillant les paramètres cliniques et biologiques après chaque administration. Le taux de fibrinogène à atteindre en cas de perfusion d'un cryoprécipité est de 1 g/l. Les antifibrinolytiques constituent la dernière alternative thérapeutique.
Dans les cas suivants, l'utilisation de Metalyse est liée à un risque accru et il convient d'évaluer le rapport bénéfice/risque:
·faible poids corporel (inférieur à 60 kg)
·patients sous anticoagulants oraux. L'administration de Metalyse ne peut être envisagée que si les tests appropriés démontrent que l'activité anticoagulante n'a plus de caractère cliniquement significatif (par ex. INR < 1,3) (voir «Contre-indications»).
·réanimation cardiopulmonaire ou massage cardiaque prolongé (> 2 minutes) ou traumatique
·injection intramusculaire récente ou petits traumatismes survenus récemment, tels que biopsies, ponctions de gros vaisseaux
·antécédents d'accident vasculaire cérébral ischémique ou d'accident ischémique transitoire (AIT)
Les hémorragies intracérébrales représentent les événements indésirables les plus fréquents dans le traitement des accidents vasculaires cérébraux ischémiques aigus, sans cependant entraîner d'augmentation de la morbidité ou de la mortalité globales.
Le risque d'hémorragie intracrânienne chez les patients victimes d'un accident vasculaire cérébral ischémique aigu peut être augmenté par l'utilisation de Metalyse,
en particulier dans les cas suivants:
·toutes situations entraînant une augmentation du risque hémorragique, y compris celles mentionnées dans la rubrique «Contre-indications»
·début du traitement tardif
·patients traités préalablement par acide acétylsalicylique, qui peuvent présenter une augmentation du risque d'hémorragie intracérébrale et/ou de mortalité, en particulier si le traitement par Metalyse est différé.
·En comparaison avec les patients plus jeunes, les patients âgés (plus de 80 ans) peuvent présenter un résultat légèrement moins bon quel que soit le traitement et une augmentation du risque d'hémorragie intracérébrale en cas thrombolyse. En général, le rapport bénéfice/risque de la thrombolyse reste positif chez les patients âgés. En cas d'AVC, la thrombolyse doit être évaluée sur la base d'un rapport bénéfice/risque individuel chez chaque patient.
Le traitement ne doit pas être initié plus de 4,5 heures après le dernier état connu sans symptômes, car un rapport bénéfice/risque défavorable est principalement dû aux éléments suivants:
·diminution des effets positifs du traitement au cours du temps,
·augmentation du taux de mortalité, en particulier chez les patients prétraités par acide acétylsalicylique,
·augmentation du risque d'hémorragies symptomatiques.
Hypersensibilité
Des réactions d'hypersensibilité à médiation immunitaire en liaison avec l'administration de Metalyse peuvent être causées par le principe actif ténectéplase, la gentamicine (traces résiduelles provenant du procédé de fabrication) ou l'un des excipients (voir également la rubrique «Contre-indications»).
Après un traitement par ténectéplase, aucune formation permanente d'anticorps n'a été observée. Cependant, il n'existe pas d'expérience systématique concernant une administration répétée de Metalyse.
De plus, il existe un risque de réactions d'hypersensibilité médiées par des mécanismes non immunologiques.
L'angiœdème est la réaction d'hypersensibilité la plus fréquemment rapportée en relation avec Metalyse. Ce risque est peut-être plus important dans l'indication «accident vasculaire cérébral ischémique aigu» et/ou en cas de traitement associé avec des inhibiteurs de l'ECA.
Les patients doivent être surveillés pendant l'administration de Metalyse et jusqu'à 24 heures après afin de détecter un éventuel angiœdème.
Si une réaction d'hypersensibilité sévère (par ex. un angiœdème) se produit, un traitement approprié doit être immédiatement instauré. Ce traitement peut inclure l'intubation.
Thromboembolie
L'utilisation de Metalyse peut augmenter le risque d'événements thromboemboliques chez les patients présentant des thrombus existants, par ex. un thrombus du cœur gauche (sténose mitrale, fibrillation auriculaire, etc.).
Surveillance de la pression artérielle
Pour l'instauration de la thrombolyse, une hypertension non maîtrisée ou une pression artérielle systolique > 185 mmHg ou une pression artérielle diastolique > 110 mmHg doivent être traitées avec soin. La pression artérielle doit être surveillée pendant les premières 24 heures. Si la pression artérielle systolique est > 180 mmHg ou la pression artérielle diastolique > 105 mmHg, un traitement antihypertenseur par voie intraveineuse peut être administré.
Groupes de patients particuliers présentant un rapport bénéfice/risque défavorable
Le rapport bénéfice/risque d'un traitement thrombolytique est considéré comme moins favorable mais toujours positif chez les patients ayant déjà présenté un AVC ou chez les patients ayant un diabète non équilibré connu.
Le rapport bénéfice/risque de l'administration de Metalyse doit être soigneusement évalué chez les patients victimes d'un accident vasculaire cérébral dans les conditions suivantes:
·amélioration très rapide des symptômes
·infarctus étendu (par ex. NIHSS > 25)
·convulsions lors du début de l'accident vasculaire cérébral
·traumatisme crânien ou rachidien sévère ou intervention chirurgicale majeure (par ex. cardiaque, thoracique, abdominale ou orthopédique) survenus récemment
·temps de céphaline activée (TCA) élevé au moment de la présentation
·numération plaquettaire inférieure à 100 000/mm3
·glycémie < 50 mg/dl ou > 400 mg/dl (< 2,8 mmol/l ou > 22,2 mmol/l). Elle doit être corrigée avant l'instauration du traitement.
Œdème cérébral
La reperfusion du territoire touché par l'ischémie peut provoquer un œdème cérébral dans la zone d'infarctus.
Enfants et adolescents
Metalyse n'est pas recommandé chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans en raison de l'absence de données sur la sécurité et l'efficacité.
Excipients
Metalyse 5000 U contient 2,0 mg de polysorbate 20 dans chaque flacon. Les polysorbates peuvent provoquer des réactions allergiques.

Interactions

Médicaments agissant sur la coagulation sanguine ou modifiant les fonctions plaquettaires
Les médicaments agissant sur la coagulation ou ceux modifiant les fonctions plaquettaires sont susceptibles d'accroître le risque hémorragique et doivent donc être évités dans les 24 heures suivant le traitement d'un accident vasculaire cérébral ischémique aigu par Metalyse (voir aussi la rubrique «Contre-indications»).
Inhibiteurs de l'ECA
Le traitement associé avec des inhibiteurs de l'ECA peut augmenter le risque de survenue d'une réaction d'hypersensibilité (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
Autres médicaments
Les études académiques randomisées publiées dans lesquelles plus de 2000 patients ont été traités par ténectéplase n'ont pas révélé d'interactions cliniquement significatives avec d'autres médicaments fréquemment utilisés chez les patients victimes d'un accident vasculaire cérébral ischémique aigu.

Grossesse, allaitement

Grossesse
On dispose, en ce qui concerne l'administration de Metalyse aux femmes enceintes, d'une quantité limitée de données.
Les études précliniques réalisées avec le ténectéplase ont provoqué des hémorragies chez la femelle; en raison de l'activité pharmacologique connue de la préparation, une mortalité à caractère secondaire a également été constatée. Il y a eu quelques cas d'avortement et de résorption fœtale (ils n'ont été observés qu'en cas d'administration répétée). Le ténectéplase est considéré comme non tératogène (voir «Données précliniques»).
On ne dispose d'aucune expérience concernant l'utilisation de Metalyse chez la femme enceinte. Metalyse ne doit pas être administré pendant la grossesse et l'allaitement, sauf en cas d'évidente nécessité.
Allaitement
On ne sait pas si, chez l'être humain, le ténectéplase passe dans le lait maternel. La prudence est de rigueur lors de l'utilisation de Metalyse chez une femme qui allaite. Le lait maternel doit être éliminé au cours des 24 premières heures suivant le traitement thrombolytique.
Fertilité
Il n'existe pas de données cliniques ni d'études précliniques sur la fertilité concernant le ténectéplase (Metalyse).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

L'effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a pas été étudié.

Effets indésirables

Comme c'est le cas avec d'autres agents thrombolytiques, les hémorragies représentent l'effet indésirable le plus fréquemment observé sous Metalyse. Les hémorragies peuvent survenir à toute localité ou cavité du corps, y compris hémorragies intracrâniennes, et mettre en jeu le pronostic vital ou entraîner un handicap permanent ou le décès.
Les hémorragies peuvent être classées en 2 catégories:
·hémorragies superficielles, généralement au site d'injection
·hémorragies internes à toute localité ou cavité du corps.
Des hémorragies intracrâniennes peuvent être associées à des symptômes neurologiques tels que somnolence, aphasie, hémiparésie, convulsions.
À l'exception de la survenue d'arythmies de reperfusion dans l'indication «infarctus du myocarde aigu» et de la fréquence des hémorragies intracrâniennes dans l'indication «accident vasculaire cérébral ischémique aigu» en tant qu'effet indésirable, le profil de sécurité de Metalyse dans l'indication «accident vasculaire cérébral ischémique aigu» et «infarctus du myocarde aigu» est considéré comme comparable sur la base du résultat du traitement démontré dans des études cliniques randomisés universitaires publiés et sur la base des données probantes en situation réelle (RWE).
Les catégories de fréquence utilisées sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, < 1/10), occasionnels (≥1/1000, < 1/100), rares (≥1/10 000, < 1/1000), très rares (< 1/10 000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Affections du système immunitaire
Rare: Réactions anaphylactoïdes (y compris éruption cutanée, urticaire, bronchospasmes, œdème laryngé).
Affections du système nerveux
Très fréquent: Hémorragies intracrâniennes (hémorragie cérébrale, hématomes cérébraux, accident vasculaire cérébral hémorragique, transformation hémorragique d'un accident vasculaire cérébral, hématome intracrânien, hémorragie sous-arachnoïdienne), y compris les symptômes associés tels que somnolence, aphasie, hémiparésie et convulsions.
Affections oculaires
Occasionnel: Hémorragie oculaire, en particulier chez les patients atteints de rétinopathie diabétique.
Affections cardiaques
Rare: Hémorragie du péricarde.
Affections vasculaires
Très fréquent: Saignements (21 %).
Rare: Embolie (thromboembolie).
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent: Epistaxis.
Rare: Hémorragies pulmonaires.
Affections gastro-intestinales
Fréquent: Hémorragies gastro-intestinales (telle qu'hémorragies gastriques, hémorragies ulcéreuses gastriques, hémorragies rectales, hématémèse, méléna, hémorragies buccales).
Occasionnel: Hémorragies rétro-péritonéales (telles qu'hématome rétro-péritonéal).
Fréquence inconnu: Nausées, vomissements.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent: Ecchymoses.
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent: Hémorragies génito-urinaires (telles que hématurie, hémorragie des voies urinaires).
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent: Saignements au niveau du site d'injection ou de ponction.
Investigations
Rare: Diminution de la pression artérielle
Fréquence inconnu: Augmentation de la température corporelle.
Lésions, intoxications et complications d'interventions
Fréquence inconnu: Embolie graisseuse (embolie par des cristaux de cholestérol) pouvant avoir des conséquences sur les organes concernés.
Actes médicaux et chirurgicaux
Fréquence inconnu: Transfusion sanguine nécessaire.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes
En cas de surdosage, le risque d'hémorragie peut être accru.
Traitement
En cas de survenue d'une hémorragie sévère et prolongée, un traitement substitutif (plasma, plaquettes) doit être envisagé. Voir également «Mises en garde et précautions».

Propriétés/Effets

Code ATC
B01AD11
Mécanisme d'action
Le ténectéplase est une protéine recombinante fibrinospécifique de l'activateur du plasminogène (t-PA). Il dérive du t-PA endogène par des modifications intervenues au niveau de trois sites de sa structure moléculaire. Il se fixe sur le composant fibrineux du thrombus (caillot sanguin) et transforme le plasminogène lié au thrombus en plasmine et conduit ainsi à la dissolution du thrombus. Par rapport au t-PA endogène, le ténectéplase possède une plus grande spécificité pour la fibrine et une plus grande résistance à l'inactivation par son inhibiteur endogène (PAI-1).
Pharmacodynamique
Après administration du ténectéplase, une augmentation dose-dépendante de la consommation d'alpha2-antiplasmine (inhibiteur plasmatique de la plasmine) a été observée, se traduisant par une augmentation simultanée du taux de synthèse systémique de la plasmine. Cette observation concorde avec l'activation du plasminogène attendue. Au cours des études comparatives (ténectéplase versus altéplase), des diminutions de moins de 15 % du taux de fibrinogène et de moins de 25 % du taux de plasminogène ont été observées chez les sujets traités à la dose maximale de ténectéplase (10 000 U correspondant à 50 mg), alors que les sujets traités par altéplase présentaient des baisses de près de 50 % des taux de fibrinogène et de plasminogène. Aucune formation cliniquement notable d'anticorps n'a été détectée jusqu'au 30e jour. Des données relatives à l'administration répétée ne sont toutefois pas disponibles.
Efficacité clinique
Étude AcT
L'étude AcT (Alteplase Compared to Tenecteplase) était conçue comme une étude contrôlée, pragmatique, sur registre, prospective, randomisée et en ouvert sur le ténectéplase administrée par voie intraveineuse comparativement à l'altéplase administré par voie intraveineuse, afin de démontrer que le ténectéplase n'est pas inférieur à l'altéplase chez les patients ayant subi un accident vasculaire ischémique aigu dans les 4,5 heures suivant le dernier état connu sans symptômes et qui seraient par ailleurs éligibles à une thrombolyse intraveineuse conformément aux directives actuelles. L'étude a satisfait à son critère d'évaluation principal en démontrant une non-infériorité cliniquement significative du ténectéplase 0,25 mg/kg (max. 25 mg) par rapport à l'altéplase 0,9 mg/kg (max. 90 mg): 296 (36,9%) des 802 patients du groupe ténectéplase et 266 (34,8%) des 765 patients du groupe altéplase ont obtenu un score mRS de 0-1 à 90-120 jours (différence de risque non ajustée de 2,1% [IC à 95%: -2,6 à 6,9], ce qui a permis d'atteindre le seuil de non-infériorité de -5% fixé au préalable).
Les principaux paramètres des résultats liés à la sécurité étaient les hémorragies intracérébrales symptomatiques, l'angiœdème orolingual et les hémorragies extracrâniennes nécessitant une transfusion sanguine, survenant tous dans les 24 heures suivant l'administration du thrombolytique, ainsi que la mortalité à 90 jours toutes causes confondues.
Aucune différence significative n'a été observée en ce qui concerne le taux d'hémorragies intracérébrales symptomatiques dans les 24 heures.
Les taux d'hémorragies intracrâniennes détectées à l'imagerie (évaluation en aveugle par rapport à l'état des symptômes et à l'attribution du traitement) n'ont pas révélé de différences entre les deux groupes. Les taux d'hématomes parenchymateux de type II détectés à l'imagerie (c'est-à-dire hématomes occupant ≥30% de la zone d'infarctus, présence d'une masse substantielle) correspondaient aux taux d'hémorragies intracérébrales symptomatiques observés dans l'étude. À 90 jours du traitement, aucune différence significative n'a été observée en ce qui concerne le taux de mortalité. Les angiœdèmes orolinguaux et les hémorragies extracrâniennes nécessitant une transfusion sanguine étaient rares et leur fréquence était similaire dans les deux groupes (voir tableau 2).
Tableau 2: incidence des principaux résultats en matière de sécurité dans le groupe ténectéplase et le groupe altéplase

Étude EXTEND-IA TNK
L'étude EXTEND-IA TNK était conçue pour évaluer si le ténectéplase n'est pas inférieur à l'altéplase en termes d'obtention d'une reperfusion sur le premier angiogramme lorsque le ténectéplase est administré dans les 4,5 heures suivant le début de l'accident vasculaire cérébral ischémique chez des patients pour lesquels un traitement endovasculaire est planifié.
Les patients victimes d'un accident vasculaire cérébral ischémique présentant une occlusion de l'artère carotide interne, de l'artère basilaire ou de l'artère cérébrale moyenne et éligibles à une thrombectomie ont été randomisés pour recevoir 0,25 mg/kg de ténectéplase ou 0,9 mg/kg d'altéplase dans les 4,5 heures suivant le début des symptômes. Chaque groupe de traitement comprenait 101 patients. Le critère d'évaluation principal était une reperfusion de plus de 50% du territoire touché par l'ischémie ou l'absence de thrombus détectable au moment de la première évaluation angiographique. La non-infériorité du ténectéplase a été évaluée en premier, suivie de sa supériorité.
Le critère d'évaluation principal a été atteint chez 22% des patients traités par ténectéplase contre 10% des patients traités par altéplase (différence d'incidence: 12%; IC à 95% 2; 21; rapport d'incidence: 2,2; CI à 95%1,1; 4,4;).
Les critères d'évaluation secondaires comprenaient le score mRS à 90 jours.
Dans une analyse ordinale du score obtenu sur l'échelle de Rankin modifiée (score mRS) à 90 jours, les patients du groupe ténectéplase avaient un score médian de 2 (écart interquartile de 0 à 3), ce qui indiquait une fonction significativement meilleure que le score médian de 3 (écart interquartile de 1 à 4) des patients du groupe altéplase (odds ratio commun de 1,7; IC à 95%: 1,0 à 2,8; p = 0,04). Il n'y avait pas de différence significative en ce qui concerne l'incidence de la récupération à la fonction indépendante (score obtenu sur l'échelle de Rankin modifiée de 0 à 2 ou aucun changement par rapport à la fonction à l'inclusion) au jour 90. Cette récupération s'est produite chez 65 des 101 patients (64%) du groupe ténectéplase et 52 des 101 patients (51%) du groupe altéplase (rapport d'incidence ajusté de 1,2; IC à 95%: 1,0 à 1,5; p = 0,06; odds ratio ajusté 1,8; IC à 95%: 1,0 à 3,4; p = 0,06).
La proportion de scores mRS de 0-1 à 90 jours était de 51 % pour le groupe ténectéplase et de 43 % pour le groupe altéplase (p = 0,23).
Des hémorragies intracrâniennes graves se sont produites chez 1% des patients de chaque groupe. Il y a eu 10 décès (10%) dans le groupe ténectéplase et 18 (18%) dans le groupe altéplase, ce qui s'est avéré non significatif dans l'analyse de régression logistique définie précédemment. La plupart de ces décès étaient en lien avec un progression vers un accident vasculaire cérébral grave (9 dans le groupe ténectéplase et 14 dans le groupe altéplase). Le ténectéplase 0,25 mg/kg présentait un profil de sécurité similaire à celui de l'altéplase 0,9 mg/kg.
Étude EXTEND-IA TNK partie 2
Lors de l'étude EXTEND-IA TNK partie 2, il a été évalué si 0,4 mg de ténectéplase/kg améliorait de manière sûre la reperfusion avant la thrombectomie endovasculaire chez les patients ayant subi un accident vasculaire cérébral ischémique avec occlusion d'un gros vaisseau (Large Vessel Occlusion, LVO) comparé à 0,25 mg de ténectéplase/kg.
L'étude a porté sur des patients adultes ayant subi un accident vasculaire cérébral ischémique dû à une occlusion de l'artère carotide interne, de l'artère basilaire ou de l'artère cérébrale moyenne dans un délai inférieur à 4,5 heures après l'apparition des symptômes en appliquant les critères d'éligibilité habituels pour la thrombolyse IV. Les patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir 0,25 mg de ténectéplase/kg ou 0,4 mg de ténectéplase/kg. Le critère d'évaluation principal était la reperfusion de plus de 50% de la zone d'ischémie concernée avant la thrombectomie selon l'évaluation concordante de 2 neuroradiologues en aveugle.
Le nombre de participants ayant présenté une reperfusion de plus de 50 % du territoire vasculaire ayant précédemment subi l'occlusion était de 29 sur 150 (19,3%) dans le groupe traité par 0,4 mg/kg contre 29 sur 150 (19,3%) dans le groupe traité par 0,25 mg/kg (différence de risque non ajustée de 0,0% [IC à 95% -8,9%; 8,9%]; risque relatif ajusté [RR] de 1,03 [IC à 95%: 0,66; 1,61]; p = 0,89). Il n'y avait pas de différence significative entre le groupe traité par 0,4 mg/kg et le groupe traité par 0,25 mg/kg de ténectéplase en ce qui concerne l'un des quatre paramètres concernant les résultats fonctionnels, ni en ce qui concerne les décès toutes causes confondues (26 [17%] vs 22 [15%], différence de risque non ajustée de 2,7% [IC à 95%: -5,6%; 11,0%]).
Des hémorragies intracrâniennes graves sont survenues chez 7 patients (4,7%) dans le groupe traité par 0,4 mg/kg et chez 2 patients (1,3%) dans le groupe traité par 0,25 mg/kg de ténectéplase (différence de risque non ajustée de 3,3% [IC à 95%: -0,5; 7,2]; risque relatif [RR] de 3,50 [IC à 95%: 0,74; 16,62]; p = 0,12). On a relevé 26 décès (17%) dans le groupe traité par 0,4 mg de ténectéplase/kg et 22 décès (15%) dans le groupe traité par 0,25 mg de ténectéplase/kg (RR ajusté de 1,27 [IC à 95%: 0,77; 2,11]; p = 0,35).

Pharmacocinétique

Absorption / Distribution
Le ténectéplase est une protéine recombinante administrée par voie intraveineuse qui active le plasminogène.
Après un bolus intraveineux de 30 mg de ténectéplase chez des patients ayant subi un infarctus aigu du myocarde, la concentration plasmatique du ténectéplase est estimée à 6,45 + 3,60 µg/ml (moyenne + ET). Après l'administration de doses de 5 à 50 mg, la phase de distribution se situe entre 31% + 22% et 69% + 15% (moyenne + ET) de l'ASC totale.
Le temps de séjour moyen dans le corps est d'environ une heure et le volume de distribution moyen (+ ET) à l'état d'équilibre (Vss) se situe entre 6,3 + 2 l et 15 ± 7 l.
Métabolisme
Le ténectéplase est éliminé de la circulation après liaison à des récepteurs hépatiques spécifiques, et catabolisé en peptides de petite taille. Sa liaison aux récepteurs hépatiques est toutefois plus faible que celle du t-PA endogène, ce qui entraîne une demi-vie plus longue.
Élimination
Après un bolus intraveineux unique de ténectéplase chez des patients à la phase aiguë de l'infarctus du myocarde, la clairance plasmatique de l'antigène du ténectéplase suit un profil biphasique. Dans la fourchette des doses thérapeutiques, la clairance du ténectéplase n'est pas dose-dépendante. La demi-vie initiale est de 24 ± 5,5 minutes, correspondant à 5 fois la valeur de la demi-vie du t-PA endogène. La demi-vie terminale est de 129 ± 87 minutes et la clairance plasmatique de 119 ± 49 ml/min.
La clairance du ténectéplase augmente de façon modérée avec l'accroissement pondéral (pour une augmentation de poids corporel de 10 kg, la clairance plasmatique augmente en moyenne de 9,6 ml/min) et diminue légèrement avec l'âge (chez les patients âgés, la clairance plasmatique diminue en moyenne de 16,1 ml/min par 10 ans d'âge). Elle est en général plus faible chez la femme que chez l'homme, mais cette différence peut s'expliquer par un poids corporel généralement plus faible.
Linéarité / non-linéarité
L'analyse de linéarité de la dose sur la base de l'ASC indique que le ténectéplase présente une pharmacocinétique non linéaire si la dose se situe entre 5 à 50 mg.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
On ne connaît pas l'effet d'un dysfonctionnement hépatique sur la pharmacocinétique du ténectéplase chez l'humain.
Troubles de la fonction rénale
Les reins ne semblent jouer aucun rôle dans l'élimination du ténectéplase. Une altération des fonctions rénales ne devrait donc pas influer sur les paramètres pharmacocinétiques du produit.

Données précliniques

Cette classe de protéines recombinantes n'est pas considérée comme mutagène ou carcinogène; c'est pourquoi les études de génotoxicité et de carcinogénicité n'ont pas été effectuées.
Compte tenu de l'indication et de l'administration unique de ténectéplase prévue chez l'homme, les études de toxicité sur la reproduction se sont limitées à une espèce sensible, le lapin. Le ténectéplase n'a pas montré de propriété tératogène. L'administration réitérée a provoqué des hémorragies avec décès comme cause secondaire. Cela a entraîné, dans quelques cas, un avortement et une résorption des fœtus. Ces effets n'ont pas été observés après administration unique de ténectéplase.
L'administration intraveineuse, intra-artérielle ou paraveineuse de la formulation finale de ténectéplase n'a été associée à aucune irritation vasculaire locale.

Remarques particulières

Remarques concernant la manipulation
Préparation et administration de la solution injectable:
Metalyse est reconstitué en ajoutant 5 ml d'eau stérile pour préparation injectable dans le flacon contenant la poudre pour la reconstitution d'une solution injectable à l'aide d'une aiguille et d'une seringue (non fournies dans l'emballage).
1.Retirez la capsule à sertir du flacon.
2.Aspirez 5 ml d'eau stérile pour préparation injectable dans une seringue et percez le bouchon du flacon contenant la poudre au centre avec son aiguille.
3.Injectez toute l'eau stérile pour préparation injectable dans le flacon en poussant lentement le piston de la seringue afin d'éviter la formation de mousse.
4.Maintenez la seringue dans le flacon et dissolvez la poudre en l'agitant doucement.
5.La solution reconstituée doit être incolore à jaune pâle et transparente. N'utilisez que des solutions claires et ne contenant pas de particules.
6.Juste avant l'administration de la solution, retournez le flacon en laissant la seringue en place, de sorte que la seringue se trouve sous le flacon.
7.Aspirez dans la seringue le volume nécessaire de solution de Metalyse reconstituée en fonction du poids du patient (voir le tableau 1 de «Posologie/Mode d'emploi»).
8.Une tubulure intraveineuse déjà en place qui a exclusivement servi à l'administration d'une solution de chlorure de sodium à 0,9% peut servir à l'administration de Metalyse. Metalyse ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments, ni dans le même flacon, ni dans la même tubulure intraveineuse (et pas non plus avec de l'héparine). Metalyse ne doit pas être administré à l'aide d'une tubulure contenant du glucose, car Metalyse est incompatible avec une solution de glucose.
9.Administrez Metalyse au patient par voie intraveineuse en une fois en 5 à 10 secondes.
10.La tubulure doit être rincée avec une solution de chlorure de sodium à 0,9% après l'injection de Metalyse afin d'assurer une administration correcte.
11.Éliminez toute solution non utilisée.
Incompatibilités
Metalyse est incompatible avec les solutés glucosés. Metalyse ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments. Aucun autre médicament ne doit être administré par la même voie intraveineuse que Metalyse (voir également «Remarques concernant la manipulation» et la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Conservation de la solution reconstituée
Une stabilité chimique et physique de 24 heures à 2-8 °C et de 8 heures à 30 °C a été démontrée pour la solution reconstituée.
D'un point de vue microbiologique, il est recommandé d'utiliser la solution immédiatement après sa reconstitution. Si la reconstitution a été effectuée dans des conditions d'asepsie, la conservation ne doit généralement pas excéder 24 heures à 2-8 °C.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver hors de la portée des enfants.
Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Conserver le récipient dans son emballage afin de maintenir le contenu à l'abri de la lumière.

Numéro d’autorisation

69958 (Swissmedic)

Présentation

Emballage de 1 flacon contenant 5000 U (25 mg) de ténectéplase.
Catégorie de remise: B

Titulaire de l’autorisation

Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH, Bâle

Mise à jour de l’information

Mai 2025