Information destinée aux professionnels ZYNYZ Incyte Biosciences International Sàrl CompositionPrincipes actifs
Rétifanlimab (une immunoglobuline G4 (IgG4) monoclonale humanisée dirigée contre le ligand de mort cellulaire programmée 1 (PD-1) et produite dans une culture en suspension de cellules ovariennes de hamster chinois par la technique de l’ADN recombinant).
Excipients
Acétate de sodium trihydraté (pour l’ajustement du pH) (E262) ; Acide acétique (E260); Saccharose ; Polysorbate 80 (E433) ; Eau pour préparations injectables
Chaque flacon de 20 ml contient moins de 23 mg de sodium.
Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unitéSolution à diluer pour perfusion (concentré stérile). Solution limpide à légèrement opalescente, incolore à légèrement jaune. Le pH de la solution est de 5,1 et son osmolalité se situe entre 275 et 355 mOsm/kg.
Un ml de solution à diluer contient 25 mg de rétifanlimab. Un flacon de 20 ml de solution à diluer contient 500 mg de rétifanlimab.
Indications/Possibilités d’emploiCarcinome épidermoïde du canal anal (CECA)
ZYNYZ est indiqué en association avec le carboplatine et le paclitaxel pour le traitement de première ligne des patients adultes atteints d’un carcinome épidermoïde du canal anal (CECA) métastatique ou inopérable et localement récurrent (voir rubrique "Propriétés/Effets" ).”.,
Carcinome à cellules de Merkel (CCM)
ZYNYZ est indiqué en monothérapie pour le traitement de première ligne des patients adultes atteints d’un carcinome à cellules de Merkel (CCM) localement avancé en rechute ou métastatique ne relevant pas de la chirurgie curative ou de la radiothérapie.
Posologie/Mode d’emploiLe traitement doit être initié et supervisé par un médecin expérimenté dans le traitement du cancer. Afin d’assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour
chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
Dose usuelle
Adultes
Carcinome épidermoïde du canal anal (CECA)
La dose recommandée est de 500 mg de rétifanlimab toutes les 4 semaines, administrée en perfusion intraveineuse pendant 30 minutes, en association avec le carboplatine et le paclitaxel pendant 6 cycles, suivis de 500 mg de rétifanlimab en monothérapie toutes les 4 semaines pour tous les cycles ultérieurs.,
Pour connaître la posologie et l’administration du carboplatine et du paclitaxel, y compris la prise en charge recommandée des patients, référez-vous aux informations professionnelles des produits correspondants.
Carcinome à cellules de Merkel (CCM)
La dose recommandée est de 500 mg de rétifanlimab toutes les 4 semaines, administrée en perfusion intraveineuse pendant 30 minutes.
Durée du traitement
Carcinome épidermoïde du canal anal (CECA)
Le traitement doit se poursuivre jusqu’à la progression de la maladie ou l’apparition d’une toxicité inacceptable, à raison d’un maximum de 1 an.
Carcinome à cellules de Merkel (CCM)
Le traitement doit se poursuivre jusqu’à la progression de la maladie ou l’apparition d’une toxicité inacceptable, à raison d’un maximum de 2 ans.
Modifications de la posologie
L’augmentation ou la réduction de la dose de rétifanlimab n’est pas indiquée.
Les modifications posologiques recommandées pour prendre en charge les effets indésirables d’origine immunologique sont fournies dans le Tableau 1 (voir également rubriques "Mises en garde et précautions" et "Effets indésirables" ).
Tableau 1 : Modifications posologiques recommandées pour ZYNYZ
Effet indésirable Sévéritéa Modification de la posologie
Pneumopathie Grade 2 Suspendre le traitement jusqu’à
amélioration des effets
indésirables aux grades 0-1.
Grade 3 ou 4 Arrêter le traitement définitivement
.
Colite Grade 2 ou 3 Suspendre le traitement jusqu’à
amélioration des effets
indésirables aux grades 0-1.
Grade 3 récurrent ou Arrêter le traitement définitivement
Grade 4 .
Hépatite sans atteinte Grade 3 avec élévation de l’ASAT ou Suspendre le traitement jusqu’à
tumorale du foie OU de l’ALAT à plus de 3 mais pas plus amélioration des effets
Élévation de la de 8 fois la LSN OU Élévation de la indésirables aux grades 0-1.
bilirubine totale BT à plus de 1,5 et jusqu’à 3 fois Arrêter le traitement définitivement
la LSN en l’absence de résolution dans
les 12 semaines suivant
l’instauration des stéroïdes ou en
cas d’incapacité de diminuer la
dose de prednisone à moins de 10
mg/jour (ou équivalent) dans les 12
semaines suivant l’instauration des
stéroïdes.
Grade 4 avec élévation Arrêter le traitement définitivement
de l’ASAT ou de l’ALAT .
à plus de 8 fois la
LSN OU Élévation de
la BT à plus de 3 fois
la LSN
Hépatite avec atteinte Grade 3 avec élévation de l’ASAT ou Suspendre le traitement jusqu’à
tumorale du foie OU de l’ALAT à plus de 5 et jusqu’à 10 amélioration des effets
Élévation de la fois la LSN OU Élévation de la BT indésirables aux grades 0-1.
bilirubine totale à plus de 1,5 mais pas plus de 3 Arrêter le traitement définitivement
fois la LSN en l’absence de résolution dans
les 12 semaines suivant
l’instauration des stéroïdes ou en
cas d’impossibilité de diminuer la
dose de prednisone à moins de 10
mg/jour (ou équivalent) dans les 12
semaines suivant l’instauration des
stéroïdes.
Grade 4 avec élévation Arrêter le traitement définitivement
de l’ASAT ou de l’ALAT .
à plus de 10 fois la
LSN OU Élévation de la
BT à plus de 3 fois la
LSN
Endocrinopathies Insuffisance surrénalienne de Grade Suspendre le traitement jusqu’à
-Insuffisance surrénali 2 amélioration des effets
enne -Hypothyroïdie indésirables aux grades 0-1 ou
-Hyperthyroïdie stabilisation sur le plan clinique.
-Diabète sucré de type
1 -Hyperglycémie
-Hypophysite
Insuffisance surrénalie Suspendre le traitement jusqu’à
nne de Grade 3 ou 4 amélioration des effets
indésirables aux grades 0-1.
Arrêter le traitement définitivement
en l’absence d’amélioration dans
les 12 semaines suivant
l’instauration des stéroïdes ou en
cas d’impossibilité de diminuer la
dose de prednisone à moins de 10
mg/jour (ou équivalent) dans les 12
semaines suivant l’instauration des
stéroïdes.
Hypothyroïdie de Grade Suspendre le traitement jusqu’à
3 ou 4 amélioration des effets
indésirables aux grades 0-1 ou
stabilisation sur le plan clinique.
Hyperthyroïdie de Suspendre le traitement jusqu’à
Grade 3 ou 4 amélioration des effets
indésirables aux grades 0-1 ou
stabilisation sur le plan clinique.
Diabète de type 1 de Suspendre le traitement jusqu’à
Grade 3 ou 4 (ou amélioration des effets
hyperglycémie) indésirables aux grades 0-1 ou
stabilisation sur le plan clinique.
Hypophysite de Grade 2 Suspendre le traitement jusqu’à
(asymptomatique) amélioration des effets
indésirables aux grades 0-1.
Reprise du traitement possible une
fois l’affection contrôlée par
traitement hormonal substitutif.
Hypophysite de Grade 2 Suspendre le traitement jusqu’à
(symptomatique, p. ex. amélioration des effets
céphalées, troubles indésirables aux grades 0-1.
visuels) Reprise du traitement possible une
fois l’affection contrôlée par
traitement hormonal substitutif, si
indiqué, et après diminution de la
dose de stéroïdes.
Hypophysite de Grade 3 Suspendre le traitement jusqu’à
ou 4 (symptomatique) amélioration des effets
indésirables aux grades 0-1.
Arrêter le traitement définitivement
en l’absence de résolution dans
les 12 semaines suivant
l’instauration des stéroïdes ou en
cas d’impossibilité de diminuer la
dose de prednisone à moins de 10
mg/jour (ou équivalent dans les 12
semaines suivant l’instauration des
stéroïdes.
Néphrite avec dysfoncti Élévation de la créatinine sanguine Suspendre le traitement jusqu’à
on rénale de Grade 2 amélioration des effets
indésirables aux grades 0-1.
Élévation de la Arrêter le traitement définitivement
créatinine sanguine de .b
Grade 3 ou 4
Réactions cutanées Grade 3 ou SSJ suspecté, ou NET Suspendre le traitement jusqu’à
suspectée Grade 2 persistant (≥ amélioration des effets
2 semaines) indésirables aux grades 0-1.
Grade 4 ou SSJ Arrêter le traitement définitivement
confirmé, ou NET .
confirmée
Myocardite Confirmée de Grade 2, 3 ou 4 Arrêter le traitement définitivement
.
Autres effets indésirab Grade 3 Suspendre le traitement jusqu’à
les d’origine immunolog amélioration des effets
ique (y compris indésirables aux grades 0-1.
myosite, encéphalite,
neuropathie démyélinisa
nte, syndrome de
Guillain-Barré,
sarcoïdose, anémie
hémolytique auto-immune
, pancréatite, uvéite,
acidocétose diabétique,
arthralgie)
Grade 4 Arrêter le traitement définitivement
.
Effets indésirables Grade 2 ou 3 (≥ 12 semaines après Arrêter le traitement définitivement
d’origine immunologique la dernière dose) Grade 3 .
de Grade 2 ou 3 récurrent ou Grade 4 Pneumopathie
persistants (à de Grade 2 récurrente
l’exclusion des
endocrinopathies)
Réactions liées à la Grade 1 Interrompre ou ralentir le débit de
perfusion perfusion.
Grade 2 Première manifestation :
Interrompre la perfusion et la
reprendre à 50 % du débit initial
si les symptômes disparaissent en 1
heure. Manifestations
ultérieures : Arrêter le traitement
définitivement après la prophylaxie
recommandée.
Grade 3 Arrêter le traitement définitivement
. En cas de réponse rapide à la
prise en charge symptomatique et/ou
à une brève interruption de la
perfusion, il n’est pas nécessaire
d’arrêter définitivement le
rétifanlimab.
Grade 4 Arrêter le traitement définitivement
.
ASAT = aspartate aminotransférase ; ALAT = alanine aminotransférase ; LSN = limite supérieure de la normale ; BT = bilirubine totale ; SSJ = syndrome de Stevens-Johnson ; NET = nécrolyse épidermique toxique.
aToxicité gradée selon la terminologie CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) v5 du National Cancer Institute (NCI).
bArrêter le traitement définitivement uniquement si le rétifanlimab est directement impliqué dans la toxicité rénale.
Populations particulières
Patients âgés
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients âgés de 65 ans ou plus (voir rubriques "Propriétés/Effets" et "Pharmacocinétique" ).
Insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Il n’y a pas de données suffisantes chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) et pas de données chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale ; ainsi, aucune recommandation posologique ne peut être émise (voir rubrique "Pharmacocinétique" ).
Insuffisance hépatique
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. Il n’y a pas de données suffisantes chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée et pas de données chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ; ainsi, aucune recommandation posologique ne peut être émise (voir rubrique "Pharmacocinétique" ).
Population pédiatrique
ZYNYZ n’est pas autorisé pour un emploi au sein de la population pédiatrique.
Mode d’administration
ZYNYZ est administré par voie intraveineuse. Il doit être dilué et administré par perfusion intraveineuse pendant 30 minutes.
ZYNYZ ne doit pas être administré en injection rapide ou en bolus.
ZYNYZ ne peut être administré que par une ligne intraveineuse dotée d’un filtre intégré ou additionnel en polyéthersulfone, fluorure de polyvinylidène ou acétate de cellulose stérile, apyrogène, à faible liaison aux protéines, de 0,2 à 5 microns, ou d’un filtre intégré ou additionnel avec tamis de 15 microns. Aucun autre médicament ne doit être coadministré dans la même ligne de perfusion.
Contre-indicationsHypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique "Composition" .
Mises en garde et précautionsEffets indésirables d’origine immunologique
Des effets indésirables d’origine immunologique, pouvant être graves ou mortels, peuvent survenir chez les patients traités par rétifanlimab. Les effets indésirables d’origine immunologique peuvent survenir dans n’importe quel organe ou tissu et peuvent toucher simultanément plusieurs systèmes de l’organisme. Bien que les effets indésirables d’origine immunologique surviennent généralement pendant le traitement, les symptômes peuvent également se manifester après l’arrêt du traitement. Les effets indésirables importants d’origine immunologique énumérés dans cette rubrique n’incluent pas tous les effets d’origine immunologique possibles.
L’identification et la prise en charge précoces des effets indésirables d’origine immunologique sont essentielles pour garantir la sécurité d’emploi du rétifanlimab. Les patients doivent être surveillés pour détecter les symptômes et les signes d’effets indésirables d’origine immunologique. Des analyses biochimiques du sang, et notamment des paramètres hépatiques et des paramètres de la fonction thyroïdienne, doivent être réalisées en début de traitement et périodiquement pendant le traitement. En cas de suspicion d’effets indésirables d’origine immunologique, une évaluation adéquate, incluant une consultation spécialisée, doit être réalisée afin de confirmer l’étiologie ou d’exclure d’autres causes.
En fonction de la sévérité de l’effet indésirable, le traitement par rétifanlimab doit être suspendu ou arrêté définitivement et des corticostéroïdes (1 à 2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent) ou tout autre traitement approprié doivent être administrés. En cas de régression à un grade ≤ 1, la diminution progressive de la dose de corticostéroïdes peut être initiée et poursuivie pendant au moins 1 mois (voir Tableau 1).
Pneumopathie d’origine immunologique
Des cas de pneumopathie d’origine immunologique ont été rapportés chez des patients recevant du rétifanlimab (voir rubrique "Effets indésirables" ). Les patients doivent être surveillés pour déceler d’éventuels signes et symptômes de pneumopathie. La suspicion de pneumopathie doit être confirmée par une évaluation radiologique et les autres causes doivent être écartées. Les patients doivent être pris en charge avec une modification du traitement par rétifanlimab et l’administration de corticostéroïdes (voir Tableau 1).
Colite d’origine immunologique
Des cas de colite d’origine immunologique ont été rapportés chez des patients recevant du rétifanlimab (voir rubrique "Effets indésirables" ). Les patients doivent être surveillés pour déceler d’éventuels signes et symptômes de colite et être pris en charge avec une modification du traitement par rétifanlimab, l’administration d’agents antidiarrhéiques et de corticostéroïdes (voir Tableau 1).
Hépatite d’origine immunologique
Des cas d’hépatite d’origine immunologique ont été rapportés chez des patients recevant du rétifanlimab (voir rubrique "Effets indésirables" ). Les patients doivent être surveillés pour déceler d’éventuelles anomalies des paramètres hépatiques à l’initiation du traitement, régulièrement pendant le traitement et en fonction de l’évaluation clinique, et être pris en charge avec une modification du traitement par rétifanlimab et l’administration de corticostéroïdes (voir Tableau 1). Dans le cas d’une hépatite de grade 1, la surveillance des paramètres hépatiques doit être augmentée à deux fois par semaine jusqu’à ce que ces tests reviennent aux valeurs de référence.
Endocrinopathies d’origine immunologique
Des endocrinopathies d’origine immunologique, dont l’hypothyroïdie, l’hyperthyroïdie, l’insuffisance surrénalienne, l’hypophysite et l’acidocétose diabétique, ont été rapportées chez des patients recevant du rétifanlimab (voir rubrique "Effets indésirables" ). Les patients doivent être surveillés pour déceler d’éventuelles anomalies des paramètres de la fonction thyroïdienne avant le traitement et régulièrement pendant le traitement et pour vérifier le taux de cortisol, en fonction des symptômes et/ou de la baisse de la thyréostimuline.
Hypothyroïdie et hyperthyroïdie
Des cas d’hypothyroïdie et d’hyperthyroïdie d’origine immunologique (dont la thyroïdite) ont été rapportés chez des patients recevant du rétifanlimab. L’hypothyroïdie et l’hyperthyroïdie d’origine immunologique (dont la thyroïdite) doivent être prises en charge avec une modification du traitement par rétifanlimab, comme recommandé dans le Tableau 1.
Hypophysite
Des cas d’hypophysite d’origine immunologique ont été observés chez des patients recevant du rétifanlimab (voir rubrique "Effets indésirables" ). Les patients doivent être surveillés pour déceler d’éventuels signes et symptômes d’hypophysite et être pris en charge avec une modification du traitement par rétifanlimab et l’administration de corticostéroïdes et de substituts hormonaux, selon les indications cliniques (voir Tableau 1).
Insuffisance surrénalienne
Des cas d’insuffisance surrénalienne d’origine immunologique ont été rapportés chez des patients recevant du rétifanlimab. Les patients doivent être surveillés pour déceler d’éventuels signes et symptômes d’insuffisance surrénalienne et être pris en charge avec l’administration de corticostéroïdes et de substituts hormonaux, selon les indications cliniques (voir Tableau 1).
Diabète de type 1
Des cas de diabète de type 1 d’origine immunologique ont été observés chez des patients traités par des inhibiteurs de PD-1 (voir rubrique "Effets indésirables" ). Les patients doivent être surveillés pour déceler une éventuelle hyperglycémie et des signes et symptômes de diabète comme indiqué sur la base de l’examen clinique. Ils doivent être pris en charge avec l’administration d’antihyperglycémiants oraux ou d’insuline et une modification du traitement par rétifanlimab (voir Tableau 1).
Néphrite d’origine immunologique
Des cas de néphrite d’origine immunologique ont été rapportés chez des patients recevant du rétifanlimab (voir rubrique "Effets indésirables" ). Les patients doivent être surveillés pour déceler d’éventuels changements de la fonction rénale et être pris en charge avec une modification du traitement par rétifanlimab et l’administration de corticostéroïdes (voir rubrique "Posologie/Mode d’emploi" ).
Réactions cutanées d’origine immunologique
Des réactions cutanées d’origine immunologique, telles que la nécrolyse épidermique toxique, ont été rapportées chez des patients recevant du rétifanlimab (voir rubrique "Effets indésirables" ). Des cas de syndrome de Stevens-Johnson ont été rapportés chez des patients traités par inhibiteurs de PD-1. Les patients doivent être surveillés pour déceler d’éventuels signes et symptômes de réactions cutanées. Les réactions cutanées d’origine immunologique doivent être prises en charge selon les recommandations énoncées dans le Tableau 1.
Des précautions doivent être prises lors de l’examen de l’utilisation du rétifanlimab chez un patient ayant déjà développé une réaction indésirable cutanée sévère ou mettant en jeu le pronostic vital lors d’un traitement antérieur par d’autres inhibiteurs de points de contrôle.
Autres effets indésirables d’origine immunologique
Les effets indésirables suivants d’origine immunologique et cliniquement significatifs, y compris des cas graves ou mortels, sont survenus chez des patients ayant reçu ZYNYZ (voir la section "Effets indésirables" ), ou ont été signalés avec l’utilisation d’autres anticorps bloquant PD-1/PD-L1 :
Cardiaques/vasculaires: myocardite, péricardite, vascularite
Gastrointestinaux: pancréatite, incluant une augmentation des taux sériques d’amylase et de lipase, gastrite, duodénite, maladie cœliaque, insuffisance pancréatique exocrine, stomatite.
Hépatobiliaires: angiocholite
Musculosquelettiques: myosite/polymyosite, rhabdomyolyse (et séquelles associées, dont insuffisance rénale), arthrite, pseudopolyarthrite rhizomélique, fasciite à éosinophiles
Neurologiques: méningite, encéphalite, myélite et démyélinisation, syndrome myasthénique/myasthénie grave (y compris exacerbation), syndrome de Guillain-Barré, parésie nerveuse, neuropathie auto-immune, polyneuropathie, radiculopathie, paralysie des cordes vocales
Oculaires: uvéite, iritis, kératite et autres toxicités inflammatoires oculaires. Certains cas peuvent être associés à un décollement de la rétine. Différents degrés de déficience visuelle, y compris la cécité, peuvent survenir. Si l'uvéite est associée à d'autres effets indésirables à médiation immunitaire, il faut envisager un syndrome de type Vogt Koyanagi-Harada, car celui-ci peut nécessiter un traitement par corticoïdes systémiques pour réduire le risque de perte de vision permanente.
Endocriniens: hypoparathyroïdie
Autres (hématologiques/immunitaires): anémie hémolytique, anémie aplasique, lymphohistiocytose hémophagocytaire, syndrome de réponse inflammatoire systémique, lymphadénite histiocytaire nécrosante (lymphadénite de Kikuchi), sarcoïdose, purpura thrombopénique auto-immun, rejet de greffe d'organe solide
Les patients doivent être surveillés pour déceler d’éventuels signes et symptômes d’effets indésirables d’origine immunologique et être pris en charge avec une modification du traitement par rétifanlimab, tel que cela est décrit dans la rubrique "Posologie/Mode d’emploi" .
Patients atteints d’une maladie auto-immune préexistante
Les patients atteints d’une maladie auto-immune (MAI) préexistante ont été exclus des études cliniques évaluant le rétifanlimab. Les données issues d’études observationnelles portant sur les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires indiquent un risque accru d’effets indésirables d’origine immunitaire chez les patients atteints de MAI par rapport aux patients sans MAI préexistante. En outre, si des poussées de la MAI sous-jacente ont été fréquemment observées, elles étaient majoritairement légères et faciles à traiter.
Réactions liées à la perfusion
Comme toute protéine thérapeutique, le rétifanlimab peut provoquer des réactions liées à la perfusion, dont certaines peuvent être sévères. Les patients doivent être surveillés pour déceler d’éventuels signes et symptômes de réactions liées à la perfusion. Le traitement par rétifanlimab doit être interrompu ou le débit de perfusion ralenti ou le traitement doit être arrêté définitivement en fonction de la sévérité de la réaction et de la réponse au traitement (voir rubrique "Posologie/Mode d’emploi" ). Une prémédication avec un antipyrétique et/ou un antihistaminique doit être envisagée chez les patients ayant déjà eu des réactions cliniquement significatives à des perfusions de protéines thérapeutiques (voir rubrique "Effets indésirables" ).
Effets indésirables liés à une greffe
Rejet d’une greffe d’organe solide
Des cas de rejet d’une greffe d’organe solide ont été rapportés postcommercialisation chez des patients traités par inhibiteurs de PD-1. Le traitement par rétifanlimab peut augmenter le risque de rejet chez les bénéficiaires d’une greffe d’organe solide. Il convient de prendre en considération le rapport entre les bénéfices du traitement par rétifanlimab et le risque de rejet d’organe chez ces patients.
Complications suite à une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (HSCT)
Des complications fatales et d’autres complications graves peuvent survenir chez les patients ayant reçu une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (HSCT) avant ou après le traitement par anticorps anti-PD-1/PD-L1. Les complications liées à la greffe comprennent la maladie du greffon contre l’hôte (GvHD) suraiguë, la GvHD aiguë, la GvHD chronique, la maladie veinoocclusive hépatique après un conditionnement d’intensité réduite et le syndrome fébrile nécessitant des stéroïdes (sans cause infectieuse identifiée). Ces complications peuvent survenir malgré un traitement intermédiaire entre le blocage de PD-1/PD-L1 et l’allogreffe HSCT. Les patients doivent être surveillés attentivement pour détecter d’éventuels signes de complications liées à la greffe et une intervention rapide peut être nécessaire. Evaluer les bénéfices par rapport aux risques d’un traitement par un anticorps anti-PD-1/PD-L1 avant ou après une HSCT allogénique.
Patients exclus du programme clinique
Les patients présentant les caractéristiques suivantes étaient exclus du programme clinique : Score de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) initial ≥ 2 ; métastases symptomatiques du système nerveux central ; antécédents d’immunothérapie ou de maladie autoimmune ayant nécessité un traitement immunosuppresseur systémique ; antécédents d’autres tumeurs malignes au cours des 3 dernières années ; transplantation d’organe ou infection active par le virus de l’hépatite. Les patients atteints d’une infection au VIH non contrôlée (numération des CD4+ < 300 cellules/μL, charge virale détectable ou ne recevant pas de traitement antirétroviral hautement actif) étaient également exclus.
Teneur en sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.àd. qu’il est essentiellement "sans sodium" .
InteractionsAucune étude pharmacocinétique formelle d’interaction médicamenteuse n’a été réalisée avec le rétifanlimab. Le rétifanlimab étant éliminé de la circulation par catabolisme, aucune interaction médicamenteuse métabolique n’est attendue.
L’utilisation de corticostéroïdes systémiques ou d’immunosuppresseurs avant la prise du rétifanlimab, à l’exception de doses physiologiques de corticostéroïdes systémiques (≤ 10 mg/jour de prednisone ou équivalent), doit être évitée en raison de leur interférence potentielle avec l’activité pharmacodynamique et l’efficacité du rétifanlimab. Cependant, des corticostéroïdes systémiques ou d’autres immunosuppresseurs peuvent être utilisés après l’instauration du rétifanlimab pour traiter les effets indésirables d’origine immunologique (voir rubriques "Posologie/Mode d’emploi" et "Mises en garde et précautions" ).
Il n’est pas attendu que le rétifanlimab soit affecté ou à l’origine d’interactions médicamenteuses impliquant des transporteurs de médicaments ou des enzymes CYP.
Grossesse, AllaitementFemmes en âge de procréer/Contraception
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par rétifanlimab et pendant au moins 4 mois après la dernière dose de rétifanlimab.
Grossesse
Il n’existe pas de données sur l’utilisation du rétifanlimab chez la femme enceinte. Aucune étude sur la reproduction animale n’a été menée avec le rétifanlimab. Les expérimentations animales ont démontré que l’inhibition de la voie PD-1/PD-L1 peut entraîner un risque accru de rejet à médiation immunitaire du fœtus en développement, entraînant la mort du fœtus. Par conséquent, du fait de son mécanisme d’action, le rétifanlimab peut nuire au fœtus lorsqu’il est administré à une femme enceinte. Les immunoglobulines IgG4 humaines sont connues pour traverser le placenta ; par conséquent, le rétifanlimab a le potentiel d’être transmis de la mère au fœtus en développement. ZYNYZ n’est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception efficace (voir rubrique "Données précliniques" ).
Allaitement
On ne sait pas si le rétifanlimab est excrété dans le lait maternel. Il n’existe pas de données suffisantes sur l’excrétion du rétifanlimab dans le lait animal.
On sait que les IgG humaines sont excrétées dans le lait maternel; par conséquent, un risque pour le nourrisson allaité ne peut être exclu. En raison du risque de réactions indésirables graves chez les enfants allaités, il est conseillé aux femmes de ne pas allaiter pendant le traitement et pendant 4 mois après la dernière dose de ZYNYZ.
Fertilité
Aucune donnée clinique n’est disponible sur les effets possibles du rétifanlimab sur la fertilité. Aucune étude sur la reproduction animale n’a été menée pour évaluer l’effet du rétifanlimab sur la fertilité.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesZYNYZ a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Compte tenu des effets indésirables potentiels tels que la fatigue (voir rubrique "Effets indésirables" ), il doit être conseillé aux patients de faire preuve de prudence lorsqu’ils conduisent des véhicules ou utilisent des machines jusqu’à ce qu’ils soient certains que le rétifanlimab ne leur nuit pas.
Effets indésirablesRésumé du profil de sécurité
Des effets indésirables d’origine immunologique sont survenus avec le rétifanlimab. La plupart d’entre eux, y compris les effets sévères, ont disparu après l’instauration d’un traitement médical approprié ou l’arrêt du traitement par rétifanlimab (voir la rubrique "Description de certains effets indésirables" cidessous).
Le profil de sécurité d’emploi du rétifanlimab en monothérapie est basé sur les données poolées de 653 patients atteints de tumeurs malignes solides avancées ayant reçu au moins 1 dose de rétifanlimab en monothérapie, dont 107 patients atteints d’un CCM métastatique ou localement avancé en rechute. La durée médiane du traitement était de 3,7 mois (intervalle de 1 jour à 28,6 mois). Les effets indésirables les plus fréquents sont la fatigue (32,8 %), les éruptions cutanées (17 %), la diarrhée (16,8 %), l’anémie (15,9 %), le prurit (13,8 %), l’arthralgie (11,6 %), la constipation (11,6 %), les nausées (13,8 %), la fièvre (12,3 %) et la diminution de l’appétit (11,3 %). Les effets indésirables étaient graves chez 11 % des patients ; les effets indésirables les plus graves étaient des effets indésirables d’origine immunologique. ZYNYZ a été définitivement arrêté en raison d’effets indésirables chez 6,7 % des patients ; la plupart d’entre eux étaient des événements d’origine immunologique.
Le profil de sécurité d’emploi du rétifanlimab en association avec le carboplatine et le paclitaxel a été évalué chez 154 patients atteints d’un CECA métastatique ou inopérable et localement récurrent. La durée médiane du traitement par rétifanlimab était de 7,4 mois (intervalle de 1 jour à 14,6 mois). Les effets indésirables les plus fréquents étaient la neutropénie (70,1 %), la diarrhée (48,7 %), le prurit (24 %), les éruptions cutanées (23,4 %), la lymphopénie (14,3 %), l’hypothyroïdie (14,3 %) et l’augmentation de l’alanine aminotransférase (10,4 %). Les effets indésirables étaient graves chez 13,6 % des patients ; les effets indésirables les plus graves étaient des effets indésirables d’origine immunologique. ZYNYZ a été définitivement arrêté en raison d’effets indésirables chez 5,8 % des patients ; la plupart d’entre eux étaient des événements d’origine immunologique.
Liste des effets indésirables
Les effets indésirables rapportés dans les données poolées des patients traités par ZYNYZ en monothérapie (N = 653) et en association avec le carboplatine et le paclitaxel (N = 154) sont présentés dans le Tableau 2. Les fréquences indiquées cidessous sont basées sur tous les effets indésirables signalés, quelle que soit l’évaluation de la causalité par l’investigateur.
Ces réactions sont présentées par classe de système d’organe et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit :
"très fréquent" (≥1/10),
"fréquent" (≥1/100 à <1/10),
"occasionnel" (≥1/1000 à <1/100),
"rare" (≥1/10 000 à <1/1000),
"très rare" (<1/10 000).
Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant d’incidence.
Tableau 2 : Effets indésirables chez les patients traités par rétifanlimab
Rétifanlimab en Rétifanlimab en
monothérapie (N = association avec le
653) carboplatine et le
paclitaxel (N = 154)
Classe de système Fréquence de tous Fréquence de grades Fréquence de tous Fréquence de grades
d’organe grades (%) 3-4 grades (%) 3-4 (%)
Affections hématolog Très fréquent Fréquent Anémiea Très fréquent Très fréquent
iques et du système Anémie (15.9)a Lymphopénie (14.3)b Neutropénie (50)c
lymphatique Neutropénie (70.1)c Fréquent Lymphopénie
b
Troubles endocrinien Fréquent Hypothyroï Peu fréquent Insuffi Très fréquent Fréquent Insuffisanc
s die Hyperthyroïdie sance surrénalienne Hypothyroïdie e surrénalienne
Augmentation de la Hypophysite Diabète (14.3) Fréquent Peu fréquent Hypothy
thyréostimuline de type 1e Insuffisance surréna roïdie Hyperthyroïdi
dans le sang Peu lienne Hyperthyroïdi e Insuffisance
fréquent Insuffisanc e Hypophysite corticosurrénalienne
e surrénalienne Hyperglycémie Peu secondaire
Thyroïdited Hypophys fréquent Thyroïdite
ite Diabète de type auto-immune Insuffis
1e Diminution de la ance corticosurrénal
thyréostimuline ienne secondaire
dans le sang
Troubles du métaboli Très fréquent Peu fréquent Baisse Fréquent Hyponatrém Fréquent Hyponatrém
sme et de la nutriti Baisse de l’appétit de l’appétit ie ie
on (11.3)
Affections du Fréquent Paresthési Peu fréquent Polyneu Très fréquent Fréquent Neuropathie
système nerveux es Peu fréquent ropathief Radiculopa Neuropathie périphér sensitivomotrice
Polyneuropathief thie ique sensitive (11) périphérique
Radiculopathie Fréquent Neuropath
Paralysie des ie motrice périphéri
cordes vocales que Neuropathie
sensitivomotrice
périphérique
Affections oculaires Peu fréquent Uvéiteg Peu fréquent Uvéiteg
Kératite
Affections cardiaque Peu fréquent Péricar Peu fréquent Myocard
s dite Myocardite ite
Affections respirato Fréquent Pneumopath Peu fréquent Pneumop
ires, thoraciques ieh athieh
et médiastinales
Affections gastro-in Très fréquent Fréquent Augmentatio Très fréquent Fréquent Colitej
testinales Diarrhée (16.8) n de l’amylase Colite (10.4)j Fréquent Augmentatio
Nausées (13.8) Augmentation de la Fréquent Stomatite n de l’amylase
Constipation (11.6) lipase Peu fréquen Augmentation de Augmentation de la
Fréquent Colitei t Diarrhée Pancréati l’amylase Augmentati lipase
Augmentation de te Colitei on de la lipase
l’amylase Augmentati
on de la lipasePeu
fréquent Pancréatite
Affections hépatobil Fréquent Hépatitek Fréquent Augmentatio Très fréquent Fréquent Hépatitem
iaires Augmentation des n des transaminasesl Augmentation de Augmentation de
transaminasesl Augmentation de la l’alanine aminotrans l’alanine aminotrans
Augmentation de la créatinine sanguine férase (10.4) férase Augmentation
créatinine sanguine Peu fréquent Fréquent Hépatitem de l’aspartate
Peu fréquent Hépatitek Atteinte Augmentation de aminotransférase
Atteinte hépatocellu hépatocellulaire l’aspartate aminotra Peu fréquent
laire Hyperbilirubin Cholangite Hyperbili nsférase Peu Cholangite à médiati
é- mie Cholangite rubinémie fréquent Cholangite on immunitaire
à médiation immunita
ire
Affections de la Très fréquent Fréquent Eruption Très fréquent Fréquent Éruption
peau et du tissu Eruption cutanée cutanéen Prurit (24) Éruption cutanéeo Peu
sous-cutané (17.0) n Prurit cutanée (23.4)o fréquent Prurit
(13.8)
Affections musculo-s Très fréquent Peu fréquent Arthral Fréquent Arthrite
quelettiques et Arthralgie (11.6) gie Arthritep
tissu conjonctif Peu fréquent Arthrit Myosite Fasciite à
ep Myosite Fasciite éosinophiles
à éosinophiles
Polymyalgie rhumatis
male
Affections du rein Fréquent Atteinte Peu fréquent Atteint Fréquent Augmentatio Fréquent Augmentatio
et des voies urinair rénale aiguë Augment e rénale aiguë n de la créatinine n de la créatinine
es ation de la créatini Néphrite tubulo-inte sanguine sanguine
ne sanguinePeu rstitielle Augmentat
fréquent Insuffisanc ion de la créatinine
e rénale Néphrite sanguine
tubulo-interstitiell
e
Troubles généraux Très fréquent Fréquent Fatigueq Très fréquent Fréquent Asthénie
et anomalies au Fatigue (16.8) q Peu fréquent Fièvre Asthénie (47.4)
site d'administratio Fièvre (12.3)
n
Lésions, intoxicatio Fréquent Réaction Peu fréquent Réactio Fréquent Réaction Peu fréquent Réactio
ns et complications liée à la perfusionr n liée à la perfusio liée à la perfusion n liée à la perfusio
d'interventions nr n
a Comprend l’anémie, l’anémie ferriprive, l’anémie de cause maligne et l’anémie par carence en vitamine B12.
b Comprend la lymphopénie et la diminution du nombre de lymphocytes.
c Comprend la neutropénie et la diminution du nombre de neutrophiles.
d Comprend la thyroïdite et la thyroïdite autoimmune.
e Comprend l’acidocétose diabétique.
f Comprend la polyneuropathie et la polyneuropathie démyélinisante.
g Comprend l’uvéite et l’iritis.
h Comprend la pneumonie, la pneumopathie interstitielle, la pneumonie organisée et l’infiltration pulmonaire.
i Comprend la colite et l’entérocolite à médiation immunitaire.
j Comprend la colite, l’entérocolite à médiation immunitaire et la diarrhée à médiation immunitaire.
k Comprend l’hépatite et l’hépatite autoimmune.
l Comprend l’augmentation des transaminases, l’augmentation de l’alanine aminotransférase et l’augmentation de l’aspartate aminotransférase
m Comprend l’hépatite et l’hépatite à médiation immunitaire.
n Comprend l’éruption cutanée, l’éruption cutanée maculopapuleuse, l’éruption cutanée érythémateuse, l’éruption cutanée prurigineuse, la dermatite, le psoriasis, l’éruption cutanée maculaire, l’éruption cutanée papulaire, la kératose lichénoïde, l’éruption cutanée pustuleuse, la dermatite bulleuse, le syndrome d’érythrodyséshésie palmoplantaire, la nécrolyse épidermique toxique et l’éruption cutanée toxique.
o Comprend l’éruption cutanée, l’éruption cutanée érythémateuse, l’éruption cutanée maculopapuleuse et l’éruption cutanée prurigineuse.
p Comprend l’arthrite et la polyarthrite.
q Comprend l’asthénie et la fatigue.
r Comprend l’hypersensibilité aux médicaments et la réaction liée à la perfusion.
Description de certains effets indésirables
Les effets indésirables sélectionnés décrits cidessous sont basés sur la sécurité d’emploi du rétifanlimab en monothérapie dans une population de 653 patients atteints de tumeurs malignes solides avancées, y compris des patients atteints d’un CCM métastatique ou localement avancé en rechute, et sur la sécurité d’emploi du rétifanlimab en association avec le carboplatine et le paclitaxel chez 154 patients atteints d’un CECA métastatique ou inopérable et localement récurrent. Les recommandations relatives à la prise en charge de ces effets indésirables sont décrites à la rubrique "Posologie/Mode d’emploi" .
Effets indésirables d’origine immunologique (voir rubrique "Mises en garde et précautions" )
Pneumopathie d’origine immunologique
Une pneumopathie d’origine immunologique est survenue chez 2,5 % des patients recevant du rétifanlimab en monothérapie, dont 0,9 % des patients de grade 2, 0,9 % des patients de grade 3 et 0,2 % des patients de grade 5. Le délai médian d’apparition de la pneumopathie était de 126 jours (intervalle de 43 à 673 jours). La pneumopathie a donné lieu à l’arrêt du rétifanlimab chez 0,3 % des patients. Parmi les patients atteints de pneumopathie, 75 % ont reçu des corticostéroïdes systémiques et 6,3 % ont reçu un autre immunosuppresseur (infliximab). La pneumopathie s’est résolue chez 81,3 % des patients, avec un délai médian de résolution de 39 jours (intervalle de 9 à 213 jours).
Colite d’origine immunologique
Une colite d’origine immunologique est survenue chez 3,1 % des patients recevant du rétifanlimab en monothérapie, dont 1,2 % des patients de grade 2, 0,8 % des patients de grade 3 et 0,3 % des patients de grade 4. Le délai médian d’apparition de la colite était de 79 jours (intervalle de 2 à 749 jours). La colite a donné lieu à l’arrêt du rétifanlimab chez 1,4 % des patients. Parmi les patients atteints de colite, 85 % ont reçu des corticostéroïdes systémiques et 10% ont reçu un autre immunosuppresseur (infliximab). La colite s’est résolue chez 60 % des patients, avec un délai médian de résolution de 77 jours (intervalle de 6 à 675 jours).
Chez les patients atteints d’un CECA recevant le rétifanlimab en association avec le carboplatine et le paclitaxel, une colite d’origine immunologique est survenue chez 10,4 % des patients, dont 3,2 % des patients de grade 2, 2,6 % des patients de grade 3 et 0,6 % des patients de grade 4. Le délai médian d’apparition de la colite était de 83,5 jours (intervalle de 3 à 271 jours). La colite a donné lieu à l’arrêt du rétifanlimab chez 1,3 % des patients. Parmi les patients atteints de colite, 93,8 % ont reçu des corticostéroïdes systémiques et 6,3 % ont reçu un autre immunosuppresseur (infliximab). La colite s’est résolue chez 93,8 % des patients, avec un délai médian de résolution de 27 jours (intervalle de 1 à 102 jours).
Néphrite d’origine immunologique
Une néphrite d’origine immunologique est survenue chez 1,7 % des patients recevant du rétifanlimab en monothérapie, dont 0,5 % des patients de grade 2, 0,9 % des patients de grade 3 et 0,3 % des patients de grade 4. Le délai médian d’apparition de la néphrite était de 170 jours (intervalle de 15 à 515 jours). La néphrite a donné lieu à l’arrêt du rétifanlimab chez 0,9 % des patients. Parmi les patients atteints de néphrite, 72,7 % ont reçu des corticostéroïdes systémiques. La néphrite s’est résolue chez 36,4 % des patients, avec un délai médian de résolution de 22,5 jours (intervalle de 9 à 136 jours).
Endocrinopathies d’origine immunologique
Une hypothyroïdie est survenue chez 10,1 % des patients recevant du rétifanlimab en monothérapie, dont 4,9 % des patients de grade 2 et 0,2% des patients de grade 3. Le délai médian d’apparition de l’hypothyroïdie était de 85 jours (intervalle de 1 à 577 jours). Aucun des événements n’a donné lieu à l’arrêt du rétifanlimab. L’hypothyroïdie s’est résolue chez 27,3 % des patients, avec un délai médian de résolution de 56,5 jours (intervalle de 2 à 224 jours).
Chez les patients atteints d’un CECA recevant le rétifanlimab en association avec le carboplatine et le paclitaxel, une hypothyroïdie est survenue chez 14,3 % des patients, dont 9,1 % des patients de grade 2 et 0,6 % des patients de grade 4. Le délai médian d’apparition de l’hypothyroïdie était de 138,5 jours (intervalle de 55 à 390 jours). L’hypothyroïdie a donné lieu à l’arrêt du rétifanlimab chez 1 patient. L’hypothyroïdie s’est résolue chez 27,3 % des patients, avec un délai médian de résolution de 114 jours (intervalle de 57 à 212 jours).
Une hyperthyroïdie est survenue chez 6,1 % des patients recevant du rétifanlimab en monothérapie, dont 2,1 % des patients de grade 2. Le délai médian d’apparition de l’hyperthyroïdie était de 56 jours (intervalle de 8 à 575 jours). Aucun des événements n’a donné lieu à l’arrêt du rétifanlimab. L’hyperthyroïdie s’est résolue chez 60 % des patients, avec un délai médian de résolution de 55,5 jours (intervalle de 14 à 295 jours).
Chez les patients atteints d’un CECA recevant le rétifanlimab en association avec le carboplatine et le paclitaxel, une hyperthyroïdie est survenue chez 8,4 % des patients, dont 3,2 % des patients de grade 2 et 0,6 % des patients de grade 3. Le délai médian d’apparition de l’hyperthyroïdie était de 82 jours (intervalle de 8 à 278 jours). Aucun des événements n’a donné lieu à l’arrêt du rétifanlimab. L’hyperthyroïdie s’est résolue chez 76,9 % des patients, avec un délai médian de résolution de 29 jours (intervalle de 8 à 130 jours).
Une hypophysite est survenue chez 0,5 % des patients recevant du rétifanlimab en monothérapie, dont 0,3 % des patients de grade 2 et 0,2 % des patients de grade 3. Le délai médian d’apparition de l’hypophysite était de 308 jours (intervalle de 266 à 377 jours). L’hypophysite a donné lieu à l’arrêt du rétifanlimab chez 0,2 % des patients. L’hypophysite s’est résolue chez 33,3 % des patients, avec un délai médian de résolution de 6 jours.
Chez les patients atteints d’un CECA recevant le rétifanlimab en association avec le carboplatine et le paclitaxel, une hypophysite est survenue chez 2 patients (1,3 %, tous deux de grade 2). Le délai médian d’apparition de l’hypophysite était de 192 jours (intervalle de 90 à 294 jours). Aucun des événements n’a donné lieu à l’arrêt du rétifanlimab. L’hypophysite s’est résolue chez 1 des 2 patients, avec un délai de résolution de 8 jours.
Une insuffisance surrénalienne est survenue chez 0,8 % des patients recevant du rétifanlimab en monothérapie, dont 0,5 % des patients de grade 2 et 0,3 % des patients de grade 3. Le délai médian d’apparition de l’insuffisance surrénalienne était de 197 jours (intervalle de 146 à 275 jours). Aucun des événements n’a donné lieu à l’arrêt du rétifanlimab. L’insuffisance surrénalienne s’est résolue chez 20 % des patients, avec un délai médian de résolution de 12 jours.
Chez les patients atteints d’un CECA recevant le rétifanlimab en association avec le carboplatine et le paclitaxel, une insuffisance surrénalienne est survenue chez 5,8 % des patients, dont 1,9 % des patients de grade 2 et 1,9 % des patients de grade 3. Le délai médian d’apparition de l’insuffisance surrénalienne était de 197 jours (intervalle de 63 à 302 jours). Un événement a donné lieu à l’arrêt du rétifanlimab. L’insuffisance surrénalienne s’est résolue chez 44,4 % des patients, avec un délai de résolution de 13,5 jours.
Un diabète de type 1 (grade 3) est survenu chez 0,3 % des patients recevant du rétifanlimab en monothérapie. Le délai médian d’apparition du diabète de type 1 était de 156,5 jours (intervalle de 29 à 284 jours). Le diabète de type 1 a donné lieu à l’arrêt du traitement par rétifanlimab chez 0,2 % des patients. Le diabète de type 1 s’est résolu chez tous les patients, avec un délai de résolution de 6 jours.
Hépatite d’origine immunologique
Une hépatite d’origine immunologique est survenue chez 3,4 % des patients recevant du rétifanlimab en monothérapie, dont 1,1 % des patients de grade 2, 2,1 % des patients de grade 3 et 0,2 % des patients de grade 4. Le délai médian d’apparition de l’hépatite était de 53,5 jours (intervalle de 8 à 580 jours). L’hépatite a donné lieu à l’arrêt du rétifanlimab chez 1,2 % des patients. Parmi les patients atteints d’hépatite, 81,8 % des patients ont reçu des corticostéroïdes systémiques et 4,5 % des patients ont reçu un autre immunosuppresseur (mycophénolate mofétil). L’hépatite s’est résolue chez 45,5 % des patients, avec un délai médian de résolution de 23 jours (intervalle de 6 à 104 jours).
Chez les patients atteints d’un CECA recevant le rétifanlimab en association avec le carboplatine et le paclitaxel, une hépatite d’origine immunologique est survenue chez 2 patients (1,3 %, tous deux de grade 3). Le délai médian d’apparition de l’hépatite était de 195,5 jours (intervalle de 140 à 251 jours). L’hépatite a donné lieu à l’arrêt du rétifanlimab chez 1 patient. Les deux patients atteints d’hépatite ont reçu des corticostéroïdes systémiques et un autre immunosuppresseur (mycophénolate mofétil). L’hépatite s’est résolue chez les deux patients, avec un délai médian de résolution de 58,5 jours (intervalle de 57 à 60 jours).
Réactions cutanées d’origine immunologique
Des réactions cutanées d’origine immunologique sont survenues chez 8 % des patients recevant du rétifanlimab en monothérapie, dont 6,4 % des patients de grade 2, 1,2 % des patients de grade 3 et 0,2 % des patients de grade 4. Le délai médian d’apparition des réactions cutanées était de 85,5 jours (intervalle de 2 à 628 jours). Les réactions cutanées ont donné lieu à l’arrêt du rétifanlimab chez 0,5 % des patients. Parmi les patients présentant des réactions cutanées, 34,6 % ont reçu des corticostéroïdes systémiques. Les réactions cutanées se sont résolues chez 71,2 % des patients, avec un délai médian de résolution de 40 jours (intervalle de 3 à 470 jours).
Chez les patients atteints d’un CECA recevant le rétifanlimab en association avec le carboplatine et le paclitaxel, des réactions cutanées d’origine immunologique sont survenues chez 11,7 % des patients, dont 9,7 % des patients de grade 2 et 1,9 % des patients de grade 3. Le délai médian d’apparition des réactions cutanées était de 46,5 jours (intervalle de 2 à 443 jours). Les réactions cutanées ont donné lieu à l’arrêt du rétifanlimab chez 2 patients. Parmi les patients présentant des réactions cutanées, 33,3 % ont reçu des corticostéroïdes systémiques. Les réactions cutanées se sont résolues chez 72,2 % des patients, avec un délai médian de résolution de 22 jours (intervalle de 5 à 385 jours).
Réactions liées à la perfusion
Des réactions à la perfusion sont survenues chez 7,2 % des patients recevant du rétifanlimab en monothérapie, dont 2,6 % des patients de grade 2 et 0,5 % des patients de grade 3. Les réactions à la perfusion ont donné lieu à l’arrêt du rétifanlimab chez 0,3 % des patients.
Chez les patients atteints d’un CECA recevant le rétifanlimab en association avec le carboplatine et le paclitaxel, des réactions à la perfusion sont survenues chez 9,7 % des patients, dont 1,9 % des patients de grade 3. Aucune des réactions à la perfusion n’a donné lieu à l’arrêt du rétifanlimab.
Anomalies biologiques
Chez les patients atteints d’un CECA recevant le rétifanlimab en association avec la chimiothérapie, la proportion de patients qui ont présenté une modification par rapport à la valeur initiale vers une anomalie de laboratoire de grade 3 ou 4 et survenant chez plus de 3 % de ces patients était de 19,5 % pour la diminution de l’hémoglobine, 43,5 % pour la diminution des leucocytes, 42,8 % pour la diminution des lymphocytes, 52 % pour la diminution des neutrophiles, 5,8 % pour la diminution des plaquettes, 5,2 % pour la diminution du potassium, 4,5 % pour la lipase, 3,9 % pour l’alanine aminotransférase et 3,9 % pour l’aspartate aminotransférase.,
Immunogénicité
La présence d’anticorps anti-médicaments (AAM) a été testée chez 104 patients atteints de CCM et ayant reçu ZYNYZ dans le cadre de l’étude POD1UM-201. L’incidence des AAM apparus sous traitement par le rétifanlimab était de 2,9 % (3/104) à l’aide d’un test immunoenzymatique de transition après une durée médiane d’exposition de 169 jours. Des anticorps neutralisants ont été détectés chez 2 des 3 patients présentant des AAM apparus sous traitement. L’effet de ces anticorps sur la pharmacocinétique, la pharmacodynamie, la sécurité d’emploi et/ou l’efficacité des produits à base de rétifanlimab n’est pas connu.
Les AAM ont été analysés chez 153 patients atteints d’un CECA et ayant reçu ZYNYZ dans le cadre de l’étude POD1UM-303. L’incidence des AAM apparus sous traitement par le rétifanlimab a été déterminée à l’aide d’un test d’immunoabsorption enzymatique après une durée médiane d’exposition de 226 jours. Aucun des patients n’a été testé positif aux AAM sous traitement par le rétifanlimab.
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
SurdosageEn cas de surdosage, les patients doivent faire l’objet d’une surveillance rigoureuse en vue de détecter d’éventuels signes ou symptômes d’effets indésirables et un traitement symptomatique approprié doit être instauré.
Propriétés/EffetsCode ATC
L01FF10
Mécanisme d’action
Le rétifanlimab est un anticorps monoclonal IgG4 humanisé dirigé contre le ligand de mort cellulaire programmée 1 (PD 1) et bloque son interaction avec ses ligands PD L1 et PD L2. L’engagement de PD 1 avec ses ligands PD L1 et PD L2, qui sont exprimés par les cellules présentatrices d’antigènes et peuvent être exprimés par les cellules tumorales et/ou d’autres cellules du microenvironnement tumoral, entraîne une inhibition de la fonction des lymphocytes T telles que la prolifération, la sécrétion de cytokines et l’activité cytotoxique. Le rétifanlimab se lie au récepteur PD 1, bloque l’interaction avec ses ligands PD L1 et PD L2 et potentialise l’activité des lymphocytes T.
Pharmacodynamique
Efficacité clinique
Carcinome épidermoïde du canal anal (CECA)
L’efficacité et la sécurité d’emploi du rétifanlimab en association avec le carboplatine et le paclitaxel ont été étudiées dans l’étude POD1UM-303/InterAACT-2, une étude de phase III multicentrique, randomisée, en double aveugle qui incluait des patients atteints d’un CECA métastatique ou inopérable et localement récurrent qui n’avaient jamais reçu de chimiothérapie. Les patients atteints d’une maladie autoimmune active ou d’une affection médicale nécessitant une immunosuppression, d’une insuffisance hépatique ou rénale sévère, d’une maladie cardiaque cliniquement significative, ayant des antécédents de greffe d’organe ou un score de performance ECOG ≥ 2 ou des signes de pneumopathie interstitielle ou de pneumopathie non infectieuse active n’étaient pas éligibles. Les patients qui n’avaient pas reçu de traitement systémique antérieur autre qu’un agent radio-sensibilisant ou un traitement néoadjuvant ou adjuvant > 6 mois avant l’inclusion dans l’étude étaient éligibles, tout comme les patients séropositifs au VIH s’ils avaient une charge virale indétectable, une numération des CD4+ ≥ 200 cellules/microlitre et recevaient un traitement antirétroviral. L’étude n’incluait pas de patients ayant précédemment reçu des traitements par des anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1.La randomisation était stratifiée en fonction de l’expression de PD-L1 (< 1 % versus ≥ 1 %), de la région géographique et du stade de la maladie (localement récurrente ou métastatique). Les patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir :
-Rétifanlimab 500 mg par voie intraveineuse toutes les 4 semaines le jour 1, carboplatine ASC de 5 mg/ml le jour 1 et paclitaxel 80 mg/m2 les jours 1, 8 et 15 pendant 6 cycles, puis rétifanlimab 500 mg par voie intraveineuse toutes les 4 semaines, ou
-Placebo par voie intraveineuse toutes les 4 semaines le jour 1, carboplatine ASC de 5 mg/mL le jour 1 et paclitaxel 80 mg/m2 les jours 1, 8 et 15 pendant 6 cycles, puis placebo 500 mg par voie intraveineuse toutes les 4 semaines.
Le traitement par rétifanlimab a été poursuivi jusqu’à progression de la maladie, l’apparition d’une toxicité inacceptable, le décès du patient ou le retrait de son consentement, pendant un maximum de 12 mois. Les évaluations de la réponse tumorale ont été réalisées toutes les 8 semaines tout au long de la période de traitement. Les patients qui recevaient un placebo en association avec le carboplatine et le paclitaxel et qui présentaient une progression de la maladie documentée (vérifiée dans le cadre d’une analyse centralisée indépendante [BICR]) avaient la possibilité de recevoir le rétifanlimab 500 mg en monothérapie dans le cadre d’une période de permutation de traitement.
Sur les 308 patients inclus, l’âge médian était de 62 ans (intervalle de 29 à 86 ans), dont 31 (10,1 %) âgés de 75 ans ou plus ; 27,9 % des patients étaient des hommes, 87,3 % des patients étaient de race blanche et le score de performance ECOG était de 0 (54,5 %) ou de 1 (45,1 %). Soixante-et-onze pour cent des patients avaient déjà reçu une radiothérapie et 34,7 % avaient subi une intervention chirurgicale antérieure. Quatre pour cent des patients étaient séropositifs au VIH. Quatre-vingt-trois pour cent des patients présentaient une maladie métastatique à l’inclusion. Une expression de PD-L1 ≥ 1 % était présente dans 91 % des tumeurs., ,
Le critère d’évaluation principal de l’efficacité était la survie sans progression (SSP), telle qu’évaluée dans le cadre d’une BICR basée sur les critères d’évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) v1.1., et le critère d’évaluation secondaire le plus important était la survie globale (SG).
Les résultats d’efficacité sont résumés dans le Tableau 3, la Figure 1 et la Figure 2.
Tableau 3 : Résultats d’efficacité dans l’étude POD1UM-303/InterAACT-2 chez les patients atteints d’un CECA métastatique ou inopérable et localement récurrent , , ,
Critère d’évaluation ZYNYZ en association avec le Placebo en association avec le
carboplatine et le paclitaxel (N = carboplatine et le paclitaxel (N =
154) 154)
Survie sans progress
iona
Événements, n (%) 99 (64,3) 119 (77,3)
Médiane en mois (IC 9,3 (7,6 ; 12,7) 7,4 (6,9 ; 7,6)
à 95 %)
Risque relatif (IC 0,62 (0,47 ; 0,81)
à 95 %)
Valeur de pb 0,0002
Survie globalec
Décès, n (%) 78 (50,6) 94 (61,0)
Médiane en mois (IC 32,8 (25,7 ; 44,5) 22,2 (15,1 ; 27,2)
à 95 %)
Risque relatifb (IC 0,75 (0,55 ; 1,01)
à 95 %)
IC = intervalle de confiance.
aDurée médiane du suivi pour la SSP : ZYNYZ en association avec le carboplatine et le paclitaxel = 7,4 mois (intervalle de 0 à 46,3 mois) ; placebo en association avec le carboplatine et le paclitaxel = 7,2 mois (intervalle de 0 à 39,2 mois).
bValeur de p bilatérale basée sur un test du log-rank stratifié.
c La SG n’a pas atteint la limite pré-spécifiée pour la pertinence statistique.
Le RR de la SSP était de 0,53 (IC à 95 %, 0,21-1,36) chez les patients présentant une expression de PD-L1 < 1 % ou non connue, et le RR de la SG était de 1,49 (IC à 95 %, 0,60-3,71), respectivement. Chez les patients présentant une maladie localement récurrente, le RR de la SSP était de 0,78 (IC à 95 %, 0,36-1,73) et le RR de la SG était de 1,23 (IC à 95 %, 0,62-2,45).
Carcinome à cellules de Merkel (CCM)
L’efficacité du rétifanlimab a été étudiée dans le cadre de l’étude POD1UM-201, une étude multirégionale, ouverte, à un seul bras qui incluait des patients atteints d’un CCM localement avancé en rechute ou métastatique qui n’avaient pas reçu de traitement systémique antérieur pour leur maladie avancée. Les patients atteints d’une maladie autoimmune active ou d’une affection médicale nécessitant une immunosuppression, d’une insuffisance hépatique ou rénale sévère, d’une maladie cardiaque cliniquement significative, ayant des antécédents de greffe d’organe ou un score de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≥ 2 n’étaient pas éligibles. Les patients séropositifs au VIH, ayant une charge virale indétectable, une numération des CD4+ ≥ 300 cellules/microlitre et recevant un traitement antirétroviral étaient éligibles.
Les patients ont reçu 500 mg de rétifanlimab toutes les 4 semaines jusqu’à la progression de la maladie ou l’apparition d’une toxicité inacceptable pendant un maximum de 2 ans. L’évaluation de l’efficacité était effectuée toutes les 8 semaines pendant la première année de traitement et 12 semaines par la suite. Les principaux critères d’évaluation de l’efficacité, à savoir, le taux de réponse objective confirmée et la durée de la réponse, ont été évaluées par un comité central d’examen indépendant conformément aux critères d’évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) v1.1. Toutes les réponses en cours ont été suivies pendant au moins 12 mois.
Au total, 101 patients étaient inclus dans les analyses d’efficacité. L’âge médian des patients inclus était de 71,0 ans (intervalle de 38 à 90 ans), dont 39 (38,6 %) âgés de 75 ans ou plus ; 67,3 % des patients étaient des hommes, tous les patients dont la race était documentée sauf un étaient de race blanche et le score de performance ECOG était de 0 (73,3 %) ou de 1 (26,7 %). Trentesept pour cent des patients avaient déjà reçu une radiothérapie et 68,3 % avaient subi une intervention chirurgicale antérieure. Quatrevingt-dix pour cent des patients présentaient une maladie métastatique et 10 % des patients présentaient une maladie localement avancée. Un patient était séropositif au VIH. La majorité des échantillons de tumeurs testés (72,3 %) étaient positifs pour le polyomavirus à cellules de Merkel (MCPyV).
Les résultats d’efficacité de l’analyse finale sont résumés dans le Tableau 4. La durée médiane du traitement était de 10,3 mois (intervalle de 1 jour à 24,8 mois).
Tableau 4 : Résultats d’efficacité dans l’étude POD1UM-201 chez les patients atteints d’un CCM métastatique ou localement avancé en rechute
Critère d’évaluation ZYNYZ(N = 101)
Taux de réponse objectivea
Taux de réponse objective (IC à 95 %) 54,5 % (44,2 ; 64,4)
Réponse complète 17,8 %
Réponse partielle 36,6 %
Durée de la réponse
Médiane en mois (IC à 95 %) NE (22,9 ; NE)
Minimum, maximum (mois) 1,1 ; 55,3+
IC = intervalle de confiance ; NE = non estimable ; + indique une réponse continue.
Basé sur l’analyse finale, avec une durée médiane du suivi : de 22,2 mois (intervalle de 1,1 à 55,3 mois).
Efficacité et statut PD-L1/MCPyV
.
Le taux de réponse objective (ORR) chez les patients atteints de CCM avec une expression de PD-L1 ≥ 1 % (n=83) était de 59,0 % (47,7 ; 69,7), et chez les patients atteints de MCC avec une expression de PD-L1 < 1 % ou manquante (n=18), de 33,3 % (13,3 ; 59,0).
Le taux ORR chez les patients atteints de CCM avec un statut positif au polyomavirus des cellules de Merkel (MCPyV) (n = 73) était de 53,4 % (41,4 ; 65,2) et chez les patients avec un statut négatif ou manquant au MCPyV (n = 28) était de 57,1 % (37,2 ; 75,5).
Sujets âgés
Carcinome épidermoïde du canal anal (CECA)
Sur les 154 patients traités par rétifanlimab en association avec le carboplatine et le paclitaxel dans l’étude POD1UM-303/InterAACT-2, 37,7 % (58/154) étaient âgés de 65 ans ou plus et 9,1 % (14/154) étaient âgés de 75 ans ou plus. Aucune différence n’a été observée en matière d’efficacité entre les patients âgés et les patients plus jeunes traités par rétifanlimab en association avec le carboplatine et le paclitaxel.
Carcinome à cellules de Merkel (CCM)
Sur les 101 patients traités par rétifanlimab dans la population d’efficacité de l’étude POD1UM-201, 76,2 % (77/101) étaient âgés de 65 ans ou plus et 38,6 % (39/101) étaient âgés de 75 ans ou plus. Les taux de réponse objective dans ces groupes d’âge étaient de 57,1 % (IC à 95 % : 45,4 à 68,4) et 51,3 % (IC à 95 % : 34,8 à 67,6), respectivement.
PharmacocinétiqueLa pharmacocinétique (PK) du rétifanlimab a été caractérisée à l’aide d’une analyse pharmacocinétique de population avec des données de concentration recueillies auprès de 788 patients atteints de divers cancers qui ont reçu des doses de rétifanlimab de 1, 3, 10 mg/kg toutes les 2 semaines, 375 mg toutes les 3 semaines, ou 3 mg/kg, 10 mg/kg, 500 mg et 750 mg toutes les 4 semaines. L’ASC était proportionnelle à la dose dans la gamme de doses étudiée. La moyenne géométrique (CV %) de la Cmax et de l’ASC à l’état d’équilibre pour la dose recommandée de 500 mg toutes les 4 semaines était de 197 mg/L (25,4 %) et de 2 270 mg/L (35,1 %) par jour*.
Absorption
Pas applicable
Distribution
La moyenne géométrique (CV %) du volume de distribution à l’état d’équilibre est de 6 L (19,8 %).
Métabolisme
La voie métabolique du rétifanlimab n’a pas été caractérisée. On s’attend à ce que le rétifanlimab soit catabolisé par des processus de dégradation des protéines.
Élimination
La clairance géométrique moyenne (CV %) du rétifanlimab après la première dose était de 0,301 L/jour (38,3 %) et diminuait au fil du temps à 22,9 %, entraînant une clairance à l’état d’équilibre de 0,232 L/jour (35,7 %). Pour la dose recommandée de 500 mg toutes les 4 semaines, la demi-vie est de 15,6 jours (31,5 %) et 19,8 jours (29,9 %) après la première dose et à l’état d’équilibre, respectivement.
Cinétique pour certains groupes de patients
Les facteurs suivants ne devraient pas avoir d’effets cliniquement importants sur la pharmacocinétique du rétifanlimab : âge (intervalle 18 à 94 ans), poids (33 à 133 kg), sexe, race (blanche, noire, asiatique) ou charge tumorale.
Insuffisance rénale
L’effet de l’insuffisance rénale sur la clairance du rétifanlimab a été évalué par des analyses pharmacocinétiques de population chez des patients présentant une insuffisance rénale légère (n = 354) ou modérée (n = 151) (DFGe compris entre 89 et 30 ml/min/1,73 m2 ; n = 505) par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale (DFGe ≥ 90 ml/min/1,73 m2 ; n = 263). Aucune différence cliniquement significative n’a été observée dans la clairance du rétifanlimab. Les données sont limitées chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (n = 4, DFGe le plus bas de 26,0 ml/min/1,73 m2). Le rétifanlimab n’a pas été étudié chez les patients atteints d’insuffisance rénale terminale.
Insuffisance hépatique
L’effet de l’insuffisance hépatique sur la clairance du rétifanlimab a été évalué par des analyses pharmacocinétiques de population chez des patients atteints d’une insuffisance hépatique légère (n = 93 ; BT > LSN à 1,5 LSN ou ASAT > LSN) par rapport à des patients présentant une fonction hépatique normale (n = 692 ; BT et ASAT ≤ LSN). Aucune différence cliniquement significative n’a été observée sur la clairance du rétifanlimab. Les données sont limitées chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (n = 1 ; BT entre 1,5 et 3,0 fois la LSN et toutes valeurs d’ASAT). Le rétifanlimab n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (BT entre 3,0 et 10 fois la LSN et toutes valeurs d’ASAT).,
Données précliniquesLes données précliniques issues d'études de toxicité à doses répétées chez des macaques cynomolgus traités par voie intraveineuse à des doses de 5, 20 ou 100 mg/kg une fois par semaine au cours d'une étude de 13 semaines n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. La dose maximale sans effet indésirable observable (NOAEL) était de 100 mg/kg, ce qui correspond à 20 fois l'exposition thérapeutique chez l'homme.
Aucune étude n’a été réalisée pour évaluer le potentiel de cancérogénicité ou de génotoxicité du rétifanlimab.
Aucune étude de toxicité sur la reproduction et le développement chez l’animal n’a été menée avec le rétifanlimab. L’une des fonctions centrales de la voie PD-1/PD-L1 est de préserver la grossesse en maintenant la tolérance immunitaire maternelle au fœtus. Dans les modèles murins de grossesse, il a été démontré que le blocage de la signalisation PD-L1 perturbe la tolérance au fœtus et entraîne une augmentation de la perte fœtale ; par conséquent, les risques potentiels liés à l’administration du rétifanlimab pendant la grossesse comprennent une augmentation des taux d’avortement ou de mortinaissance. Comme rapporté dans la littérature, aucune malformation liée au blocage de la signalisation PD-1/PD-L1 n’a été observée chez la progéniture de ces animaux ; cependant, des troubles à médiation immunitaire sont apparus chez les souris knockout PD-1 et PD-L1. Compte tenu de son mécanisme d’action, l’exposition fœtale au rétifanlimab pourrait augmenter le risque de développer des troubles à médiation immunitaire ou d’altérer la réponse immunitaire normale.
Remarques particulièresIncompatibilités
En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments et/ou diluants, à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique "Remarques particulières" . Aucun autre médicament ne doit être coadministré dans la même ligne de perfusion.
Stabilité
Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention "EXP" sur l’emballage.
Stabilité après ouverture
La solution à diluer ne contient pas de conservateur. Pour des raisons microbiologiques, la
solution à diluer doit être utilisée immédiatement après ouverture.
Stabilité après dilution
Une fois diluée, la préparation pour perfusion ne contient pas de conservateurs. Sa stabilité chimique et physique "in use" a été démontrée pendant 24 heures à 2 - 8°C et 8 heures à température ambiante (entre 20 ºC et 25 ºC). Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l’emploi devrait être utilisée immédiatement après la dilution. Si cela n’est pas possible, le délai d’utilisation et les conditions de stockage relèvent de la responsabilité de l’utilisateur mais, de manière générale, l’entreposage ne devrait pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C, sauf si la dilution se déroule dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver au réfrigérateur (2-8°C).
Ne pas congeler.
Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière.
Tenir hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Préparation et administration
Les médicaments administrés par voie parentérale doivent faire l’objet d’une inspection visuelle à la recherche de particules et de décoloration avant l’administration. Le rétifanlimab est une solution limpide à légèrement opalescente, incolore à jaune pâle, exempte de particules visibles. Jeter le flacon si la solution est trouble, décolorée ou si des particules visibles sont observées.
Ne pas agiter le flacon.
Prélever 20 ml (500 mg) de concentré de rétifanlimab du flacon et transférer dans une poche de perfusion intraveineuse contenant une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) ou une solution injectable de glucose à 50 mg/ml (5 %) pour préparer une solution diluée dont la concentration finale se situe entre 1,4 mg/ml et 10 mg/ml. Utiliser des poches de perfusion en polychlorure de vinyle (PVC) et phtalate de bis(2éthylhexyle) (DEHP), copolymère de polyoléfine, polyoléfine avec polyamide ou éthylèneacétate de vinyle.
Mélanger la solution diluée par inversion douce. Ne pas secouer la poche de perfusion.
D’un point de vue microbiologique, la solution diluée préparée doit être utilisée immédiatement. Si elle n’est pas utilisée immédiatement, la stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée :
Pendant 8 heures à température ambiante (20 °C à 25 °C) (temps de perfusion inclus)
-OU
Pendant 24 heures au réfrigérateur (2 °C à 8 °C). Si elle est réfrigérée, attendre que la solution diluée revienne à température ambiante avant de l’administrer. La solution diluée doit être administrée dans les 4 heures (temps de perfusion inclus) suivant sa sortie du réfrigérateur. Ne pas congeler.
Jeter si la solution diluée est décolorée ou contient des particules étrangères autres que des traces de particules translucides à blanches.
Administrer la solution de rétifanlimab par perfusion intraveineuse pendant 30 minutes à l’aide d’une ligne intraveineuse dotée d’un filtre intégré ou additionnel en polyéthersulfone, fluorure de polyvinylidène ou acétate de cellulose stérile, apyrogène, à faible liaison aux protéines, de 0,2 microns à 5 microns, ou d’un filtre intégré ou additionnel avec tamis de 15 microns.
Ne pas coadministrer d’autres médicaments dans la même ligne de perfusion.
Élimination
Le rétifanlimab est à usage unique ; jeter toute portion inutilisée qui reste dans le flacon.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
Numéro d’autorisation70012 (Swissmedic)
PrésentationZYNYZ 500 mg/20 ml : Carton de 1 flacon à usage unique (A)
ZYNYZ est disponible en flacon en verre de type I, fermé par un bouchon en caoutchouc chlorobutyle revêtu de FluroTec, une bague en aluminium et un bouchon rabattable en plastique, contenant 20 ml de concentré.
Titulaire de l’autorisationIncyte Biosciences International Sàrl, 1110 Morges
Mise à jour de l’informationFévrier 2026
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