• -Principe actif: Methylphenidati hydrochloridum.
• +Principes actifs
• +Methylphenidati hydrochloridum.
• -Comprimés: Excip. pro compr.
• -Comprimés retard SR: Excip. pro compr. obduct.
• -Capsules LA: Excip. pro caps.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Comprimés (sécables) à 10 mg Methylphenidati hydrochloridum.
• -Comprimés retard SR (non sécables) (Sustained Release=avec libération prolongée de substance active) à 20 mg Methylphenidati hydrochloridum.
• -Capsules LA (LA=Long Acting) avec libération modifiée de la substance active pour administration orale 1× par jour à 10 mg, 20 mg, 30 mg et 40 mg Methylphenidati hydrochloridum.
• -
• +Comprimés: amidon de blé (48 mg), lactose monohydraté (40 mg), phosphate tricalcique, talc, gélatine, stéarate de magnésium. Un comprimé à 10 mg de Ritaline ne contient pas plus de 4.8 microgrammes de gluten.
• +Comprimés à libération prolongée SR: lactose monohydraté (90 mg), alcool cétostéarylique, stéarate de magnésium, enrobage: hypromellose, hydroxystéarate de macrogolglycérol, talc, dioxyde de titane, cire de carnauba. Encre d'impression: gomme-laque, dioxyde de titane.
• +Capsules LA à 10 mg: sphères de sucre/amidon (contiennent un max. de 56.48 mg de saccharose), macrogol 6000, copolymère de méthacrylate d'ammonium de type B, copolymère d'acide méthacrylique de type A/copolymère d'acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle (1:1), talc, citrate de triéthyle.
• +Capsules LA à 20 mg: sphères de sucre/amidon (contiennent un max. de 112.95 mg de saccharose), macrogol 6000, copolymère de méthacrylate d'ammonium de type B, copolymère d'acide méthacrylique de type A/copolymère d'acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle (1:1), talc, citrate de triéthyle.
• +Capsules LA à 30 mg: sphères de sucre/amidon (contiennent un max. de 169.42 mg de saccharose), macrogol 6000, copolymère de méthacrylate d'ammonium de type B, copolymère d'acide méthacrylique de type A/copolymère d'acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle (1:1), talc, citrate de triéthyle.
• +Capsules LA à 40 mg: sphères de sucre/amidon (contiennent un max. de 225.89 mg de saccharose), macrogol 6000, copolymère de méthacrylate d'ammonium de type B, copolymère d'acide méthacrylique de type A/copolymère d'acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle (1:1), talc, citrate de triéthyle.
• +Enveloppe de la capsule: oxyde de fer noir (E172), oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer jaune (E172), dioxyde de titane (E171), gélatine.
• +Encre d'impression: gomme-laque (E904), propylène glycol, hydroxyde de potassium, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer jaune (E172).
• +
• +
• -Le diagnostic doit être posé selon les critères DSM-IV ou la classification ICD-10 et s'appuyer sur une anamnèse et un examen complets du patient.
• -Considérations particulières concernant le diagnostic chez des enfants avec des troubles d'hyperactivité
• +Le diagnostic doit être posé selon les critères DSM-IV ou la classification CIM-10 et s'appuyer sur une anamnèse et un examen complets du patient.
• +Considérations particulières concernant le diagnostic chez des enfants avec des troubles hyperkinétiques
• -Posologie habituelle
• +Posologie usuelle
• -L'administration de Ritaline/-SR/-LA devrait commencer avec des doses faibles, qui doivent ensuite être augmentées hebdomadairement. La dose journalière maximale s'élève à 60 mg.
• -Ritaline comprimés
• -Les comprimés Ritaline peuvent être pris avec ou sans repas (cf. «Pharmacocinétique»).
• -Adultes (seulement en cas de narcolepsie): la posologie comporte en moyenne 20-30 mg/d, administrés en 2-3 prises individuelles. Chez certains patients, des doses journalières de 40-60 mg sont nécessaires alors que dans la plupart des cas 10-15 mg/d suffisent.
• -Les patients présentant des difficultés d'endormissement suite à une prise tardive, devraient prendre la dernière dose avant 18 heures.
• -Enfants dès 6 ans: au début 5 mg (½ comprimé à 10 mg) 1-2×/d (par ex. au petit déjeuner et au repas de midi), ensuite augmenter la dose journalière de 5-10 mg à intervalle d'une semaine. La dose journalière totale doit être répartie en plusieurs prises individuelles.
• -Comprimés retard Ritaline SR
• -Adultes (seulement en cas de narcolepsie) et enfants dès 6 ans: Les comprimés retard Ritaline SR ont une durée d'action d'environ 8 h (avec une grande variabilité pharmacocinétique). Ils peuvent par conséquent convenir aux patients pour lesquels une durée d'action plus longue que celle procurée par les comprimés Ritaline est désirée.
• -Les patients doivent recevoir un traitement individualisé. Lors du changement de Ritaline à Ritaline SR, la dose de méthylphénidate alors utilisée ne peut servir que de base grossière car la courbe de concentration plasmatique de la forme retardée diffère de celle de la forme non retardée ce qui peut influencer l'efficacité du produit. Chez certains patients, une combinaison de la forme retard avec la forme non retard peut être s'avérer satisfaisante. En raison de la grande variabilité de la durée de l'effet de Ritaline SR, il peut être occasionnellement difficile d'éviter une prise en milieu de journée.
• -Les comprimés retard Ritaline SR doivent être avalés entiers: ils ne doivent être ni croqués ni écrasés. Ils devraient être pris après un repas (de préférence après un petit-déjeuner copieux; cf. «Pharmacocinétique»). L'absorption ainsi que la durée de l'effet de Ritaline SR peuvent être renforcées par l'absorption concomitante d'un repas riche en graisses.
• +L'administration de Ritaline/-SR/-LA doit commencer avec des doses faibles, qui doivent ensuite être augmentées hebdomadairement. La dose journalière maximale s'élève à 60 mg.
• +Comprimés Ritaline
• +Les comprimés Ritaline peuvent être pris avec ou sans repas (voir «Pharmacocinétique»).
• +Adultes (seulement en cas de narcolepsie): la posologie est de 20–30 mg/j en moyenne, administrés en 2–3 prises individuelles. Chez certains patients, des doses journalières de 40–60 mg peuvent être nécessaires alors que dans la plupart des cas 10–15 mg/j suffisent.
• +Les patients présentant des difficultés d'endormissement suite à une prise tardive, doivent prendre la dernière dose avant 18 heures.
• +Enfants dès 6 ans: au début 5 mg (½ comprimé à 10 mg) 1–2×/j (p.ex. au petit déjeuner et au repas de midi), ensuite augmenter la dose journalière de 5–10 mg à intervalle d'une semaine. La dose journalière totale doit être répartie en plusieurs prises individuelles.
• +Comprimés à libération prolongée Ritaline SR
• +Adultes (seulement en cas de narcolepsie) et enfants dès 6 ans: les comprimés à libération prolongée Ritaline SR ont une durée d'action d'environ 8 h, avec une grande variabilité pharmacocinétique. Ils peuvent par conséquent convenir aux patients pour lesquels une durée d'action plus longue que celle procurée par les comprimés Ritaline est désirée.
• +Les patients doivent recevoir un traitement individualisé. Lors du changement de Ritaline à Ritaline SR, la dose de méthylphénidate alors utilisée ne peut servir que de base grossière car la courbe de concentration plasmatique de la forme retardée diffère de celle de la forme non retardée, ce qui peut influencer l'efficacité du produit. Chez certains patients, une combinaison des comprimés Ritaline sous forme non retardée avec des comprimés Ritaline SR peut s'avérer satisfaisante. En raison de la variabilité de la durée de l'effet de Ritaline SR, il peut être occasionnellement difficile d'éviter une prise en milieu de journée.
• +Les comprimés à libération prolongée Ritaline SR doivent être avalés entiers: ils ne doivent être ni croqués ni écrasés. Ils doivent être pris après un repas (de préférence après un petit-déjeuner copieux; voir «Pharmacocinétique»). L'absorption ainsi que la durée de l'effet de Ritaline SR peuvent être renforcées par la prise concomitante d'un repas riche en graisses.
• -Ritaline LA, administré en dose unique, permet une exposition globale (AUC) de méthylphénidate équivalente à la même dose de Ritaline administrée 2×/d.
• -La dose recommandée de Ritaline LA aux patients précédemment traités par Ritaline 2×/d ou avec Ritaline SR est donnée ci-après.
• -Dose précédente de Ritaline Doses recommandées de Ritaline LA
• -5 mg Ritaline 2×/d ou 10 mg Ritaline 2×/d ou 20 mg Ritaline SR 1×/d 10 mg 1×/d ou 20 mg 1×/d
• -15 mg Ritaline 2×/d 30 mg 1×/d
• -20 mg Ritaline 2×/d ou 40 mg Ritaline SR 1×/d 40 mg 1×/d
• +Ritaline LA, administré en dose unique, permet une exposition globale (AUC) de méthylphénidate équivalente à la même dose de Ritaline administrée 2×/j.
• +La dose recommandée de Ritaline LA pour les patients précédemment traités par Ritaline 2×/j ou par Ritaline SR est donnée ci-après.
• +Dose précédente de Ritaline Dose recommandée de Ritaline LA
• +5 mg de Ritaline 2×/j ou 10 mg de Ritaline 2×/j ou 20 mg de Ritaline SR 1×/j 10 mg 1×/j ou 20 mg 1×/j
• +15 mg de Ritaline 2×/j 30 mg 1×/j
• +20 mg de Ritaline 2×/j ou 40 mg de Ritaline SR 1×/j 40 mg 1×/j
• -Ritaline LA peut être pris indépendamment des repas. Ritaline LA peut être absorbé soit en avalant la capsule entière telle quelle, soit le contenu de la capsule peut être dispersé sur un peu de nourriture (cf. les instructions ci-après).
• +Ritaline LA peut être pris indépendamment des repas. Ritaline LA peut être absorbé soit en avalant la capsule entière telle quelle, soit le contenu de la capsule peut être dispersé sur un peu de nourriture (voir les instructions ci-après).
• -Les capsules peuvent être ouvertes avec précaution et les globules dispersés sur un peu de nourriture molle (par ex. de la purée de pommes). L'aliment ne doit pas être chaud car il pourrait alors influencer les caractéristiques de libération modifiée de la substance active de cette formulation. Le mélange ainsi préparé d'aliment et de médicament doit être absorbé immédiatement et complètement. Ce mélange ne doit pas être conservé.
• -Posologies spéciales
• -Enfants
• +Les capsules peuvent être ouvertes avec précaution et les globules dispersés sur un peu de nourriture molle (p.ex. de la purée de pommes). L'aliment ne doit pas être chaud car il pourrait alors influencer les caractéristiques de libération modifiée de la substance active de cette formulation. Le mélange ainsi préparé d'aliment et de médicament doit être absorbé immédiatement et complètement. Ce mélange ne doit pas être conservé.
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucun examen systématique des patients souffrant d'une insuffisance hépatique n'est disponible.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucun examen systématique des patients souffrant d'une insuffisance rénale n'est disponible (voir «Pharmacocinétique»).
• +Patients âgés
• +Aucune donnée d'études relatives à des patients de plus de 60 ans n'est disponible.
• +Enfants et adolescents
• -Remarque: si aucune amélioration des symptômes n'est constatée après augmentation de la dose pendant un mois, le traitement doit être interrompu.
• +Remarque: si aucune amélioration des symptômes n'est constatée après augmentation de la dose pendant 1 mois, le traitement doit être interrompu.
• -Ritaline/-SR/-LA doit être interrompu périodiquement (mais au plus tard au bout de 12 mois) afin de réévaluer le bénéfice du traitement. L'amélioration symptomatique peut se maintenir suite à une interruption temporaire ou définitive. Le traitement médicamenteux ne doit pas être envisagé sans limite; en règle générale, il peut être arrêté pendant ou après la puberté.
• +Ritaline/-SR/-LA doit être interrompu périodiquement (au moins une fois par an) afin de réévaluer le bénéfice du traitement. L'amélioration symptomatique peut se maintenir suite à une interruption temporaire ou définitive. Le traitement médicamenteux ne doit pas être envisagé sans limite; en règle générale, il peut être arrêté pendant ou après la puberté.
• -Avant de commencer le traitement par Ritaline/-SR/-LA, il est nécessaire d'effectuer et de documenter un examen cardiovasculaire, comprenant la tension artérielle et la fréquence cardiaque. Comme il n'existe pas de données à long terme, des examens cardiovasculaires réguliers doivent être effectués en présence d'un profil de facteurs de risque De même, la taille et le poids doivent déjà être mesurés avant le début du traitement en vue de la documentation sous forme d'une courbe de croissance (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Avant le début du traitement, il faut également relever le poids et la taille et documenter ces données dans une courbe de croissance.
• -Avant de commencer le traitement par Ritaline/-SR/-LA, il convient d'examiner les patients afin de rechercher de maladies cardiovasculaires et psychiatriques. On recherchera également la présence dans l'anamnèse familiale de cas de mort subite, d'arythmies ventriculaires et d'affections psychiatriques.
• -Insuffisance rénale
• -Aucun examen systématique des patients souffrant d'une insuffisance rénale n'est disponible (cf. «Pharmacocinétique»).
• -Insuffisance hépatique
• -Aucun examen systématique des patients souffrant d'une insuffisance hépatique n'est disponible.
• -Patients âgés
• -Aucune donnée d'études relatives aux patients de plus de 60 ans n'est disponible.
• -
• +Avant de commencer le traitement par Ritaline/-SR/-LA, il est nécessaire d'effectuer et de documenter un examen cardiovasculaire, comprenant la tension artérielle et la fréquence cardiaque. Comme il n'existe pas de données à long terme, des examens cardiovasculaires réguliers doivent être effectués en présence d'un profil de facteurs de risque. De même, la taille et le poids doivent déjà être mesurés avant le début du traitement en vue de la documentation sous forme d'une courbe de croissance (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Avant de commencer le traitement par Ritaline/-SR/-LA, il convient d'examiner les patients afin de rechercher des maladies cardiovasculaires et psychiatriques. On recherchera également la présence dans l'anamnèse familiale de cas de mort subite, d'arythmies ventriculaires et d'affections psychiatriques.
• -·Traitement par des inhibiteurs de la MAO et pendant au moins 14 jours après l'arrêt d'un IMAO (ce qui pourrait entraîner une hypertension artérielle aiguë) (voir «Interactions»).
• +·Traitement par des inhibiteurs de la MAO et pendant au moins 14 jours après l'arrêt d'un inhibiteur de la MAO (ce qui pourrait entraîner une hypertension artérielle aiguë) (voir «Interactions»).
• -·Maladie artérielle occlusive périphérique.
• +·Maladie artérielle occlusive.
• -Des cas de décès soudains ont été rapportés chez des enfants traités par des stimulants, y compris le méthylphénidate, et ayant des anomalies cardiaques structurelles. En conséquence, le méthylphénidate ne sera pas administré aux enfants ayant des anomalies cardiaques structurelles ou des antécédents de maladies cardiovasculaires.
• +Des cas de décès soudains ont été rapportés chez des enfants ayant des anomalies cardiaques structurelles traités par des stimulants, y compris le méthylphénidate. En conséquence, le méthylphénidate ne doit pas être administré aux enfants ayant des anomalies cardiaques structurelles ou des antécédents de maladies cardiovasculaires.
• -Chez les enfants qui montrent pendant un traitement par Ritaline/-SR/-LA, des symptômes de types palpitations, douleurs dans la poitrine lors d'efforts physiques, syncopes ou d'autres symptômes laissant supposer une maladie cardiaque, un examen cardiologique doit être effectué immédiatement.
• -Les stimulants à effet sur le système nerveux central, méthylphénidate compris, ont été mis en relation avec le déclenchement ou l'aggravation de tics moteurs ou verbaux ou du syndrome de Tourette. Avant de commencer un traitement par des stimulants, le patient doit donc d'abord subir un examen clinique visant à déterminer s'il a des tics ou s'il souffre d'un syndrome de Tourette. L'anamnèse familiale doit être également prise en compte. Ritaline est contre-indiqué en cas de diagnostic ou d'antécédents familiaux de syndrome de Tourette (cf. «Contre-indications»).
• +Chez les enfants qui montrent pendant un traitement par Ritaline/-SR/-LA, des symptômes de type palpitations, douleurs dans la poitrine lors d'efforts physiques, syncopes ou d'autres symptômes laissant supposer une maladie cardiaque, un examen cardiologique doit être effectué immédiatement.
• +Les stimulants à effet sur le système nerveux central, méthylphénidate compris, ont été mis en relation avec le déclenchement ou l'aggravation de tics moteurs ou verbaux ou du syndrome de Tourette. Avant de commencer un traitement par des stimulants, le patient doit donc d'abord subir un examen clinique visant à déterminer s'il a des tics ou s'il souffre d'un syndrome de Tourette. L'anamnèse familiale doit être également prise en compte. Ritaline est contre-indiqué en cas de diagnostic ou d'antécédents familiaux de syndrome de Tourete (voir «Contre-indications»).
• -Des cas d'inhibition de la croissance (prise de poids réduite et/ou augmentation réduite de la taille) en rapport avec le traitement à long terme d'enfants par Ritaline/-SR/-LA ont été rapportés. Des études de suivi chez des enfants âgés de 7 à 10 ans indiquent que les enfants prenant du méthylphénidate en continu (p.ex. 7 jours par semaine pendant 1 an) peuvent présenter un ralentissement passager de la croissance (retard de croissance en moyenne de 2 cm pour la taille et de 2,7 kg pour le poids en 3 ans). C'est pourquoi il faut surveiller étroitement (au moins tous les 6 mois) et documenter dans une courbe de croissance la taille, le poids et l'appétit des patients nécessitant un traitement au long cours. Le traitement doit être interrompu chez les patients ne présentant pas la croissance ou la prise de poids attendue.
• -Des indices cliniques montrent que des troubles psychiatriques (y compris comportements de dépendance et suicidaires) ainsi qu'une perte de poids et d'appétit surviennent plus fréquemment lors de l'administration de médicaments à base de méthylphénidate. Il faut donc procéder lors de toute visite et adaptation de la posologie à un relevé soigneux de ces changements mais aussi des signes pouvant indiquer une mauvaise utilisation ou un abus du médicament.
• +Des cas d'inhibition de la croissance (prise de poids réduite et/ou augmentation réduite de la taille) en rapport avec le traitement à long terme d'enfants par Ritaline/-SR/-LA ont été rapportés. Des études de suivi chez des enfants âgés de 7 à 10 ans indiquent que les enfants prenant du méthylphénidate en continu (p.ex. 7 jours par semaine pendant 1 an) peuvent présenter un ralentissement passager de la croissance (retard de croissance en moyenne de 2 cm pour la taille et de 2.7 kg pour le poids en 3 ans). C'est pourquoi il faut surveiller étroitement (au moins tous les 6 mois) et documenter dans une courbe de croissance la taille, le poids et l'appétit des patients nécessitant un traitement au long cours. Le traitement doit être interrompu chez les patients ne présentant pas la croissance ou la prise de poids attendue.
• +Des indices cliniques montrent que des troubles psychiatriques (y compris comportements de dépendance et suicidaires) ainsi qu'une perte de poids et d'appétit surviennent plus fréquemment lors de l'administration de médicaments à base de méthylphénidate. Il faut donc procéder lors de toute visite et adaptation de la posologie à un relevé soigneux de ces changements mais aussi des signes pouvant indiquer une mauvaise utilisation ou un abus du médicament. Il faut attirer l'attention des patients et de leurs aides-soignants sur le fait qu'ils doivent être attentifs à la survenue d'une aggravation clinique, d'un comportement suicidaire, de pensées suicidaires ou de changements inhabituels du comportement, et qu'un médecin doit immédiatement être consulté dans un tel cas. Le médecin doit initier un traitement approprié de chaque maladie psychiatrique sous-jacente et envisager un arrêt éventuel ou un changement du traitement du TDAH.
• -Si le traitement est arrêté, une surveillance étroite est nécessaire du fait de possibles manifestations de sevrage et pour détecter des dépressions ou des effets d'une hyperactivité chronique. Un suivi à long terme pourra par conséquent s'avérer nécessaire chez certains sujets.
• -Pour les interactions avec les agonistes alpha-2 d'action centrale, comme la clonidine, voir «Interactions».
• +Si le traitement est arrêté, une surveillance étroite est nécessaire du fait de possibles manifestations de sevrage et pour détecter des dépressions ou des effets d'une hyperactivité chronique. Un suivi à long terme pourra par conséquent s'avérer nécessaire chez certains patients.
• +Pour les interactions avec les agonistes alpha-2 à action centrale, comme la clonidine, voir «Interactions».
• -Syndrome sérotoninergique: comme avec d’autres substances sérotoninergiques, un syndrome sérotoninergique pouvant mettre en jeu le pronostic vital peut survenir au cours du traitement par le méthylphénidate, en particulier lorsque le méthylphénidate est associé à d’autres médicaments sérotoninergiques. Ces médicaments sont notamment les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN), les antidépresseurs tricycliques, les phénothiazines, les triptans, le lithium, le fentanyl, le dextrométhorphane, le tramadol, le tapentadol, la mépéridine, la méthadone, la pentazocine, le millepertuis (Hypericum) ou les principes actifs influençant le métabolisme de la sérotonine, tels que l’antibiotique linézolide et l’inhibiteur non sélectif de la MAO bleu de méthylène entraînant une inhibition non sélective et réversible de la MAO, ou des précurseurs de la sérotonine (tels le tryptophane).
• -L’administration concomitante de méthylphénidate et de médicaments sérotoninergiques n’est pas recommandée, car cela peut provoquer le développement d’un syndrome sérotoninergique. Les symptômes du syndrome sérotoninergique peuvent comprendre: altérations de l’état mental (p.ex. agitation, hallucinations, délire et coma), instabilité du système autonome (p.ex. tachycardie, labilité de la pression artérielle, vertiges, diaphorèse, flush, hyperthermie), symptômes neuromusculaires (p.ex. tremblements, rigidité, myoclonies, hyperréflexie, troubles de la coordination), convulsions et/ou symptômes gastro-intestinaux (p.ex. nausées, vomissements, diarrhée). Le syndrome sérotoninergique dans sa forme la plus sévère peut ressembler à un syndrome malin des neuroleptiques qui comprend des symptômes tels qu’hyperthermie, rigidité musculaire, instabilité du système autonome avec éventuelle fluctuation rapide des signes vitaux et altérations de l’état mental. Il est important d’identifier rapidement ces symptômes.
• -Il convient d’arrêter immédiatement le méthylphénidate et les médicaments sérotoninergiques et d’instaurer un traitement approprié (voir «Interactions»).
• +Syndrome sérotoninergique: comme avec d'autres substances sérotoninergiques, un syndrome sérotoninergique pouvant mettre en jeu le pronostic vital peut survenir au cours du traitement par le méthylphénidate, en particulier lorsque le méthylphénidate est associé à d'autres médicaments sérotoninergiques. Ces médicaments sont notamment les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN), les antidépresseurs tricycliques, les phénothiazines, les triptans, le lithium, le fentanyl, le dextrométhorphane, le tramadol, le tapentadol, la mépéridine, la méthadone, la pentazocine, le millepertuis (Hypericum) ou les principes actifs influençant le métabolisme de la sérotonine, tels que l'antibiotique linézolide et l'inhibiteur non sélectif de la MAO bleu de méthylène entraînant une inhibition non sélective et réversible de la MAO, ou des précurseurs de la sérotonine (tels le tryptophane).
• +L'administration concomitante de méthylphénidate et de médicaments sérotoninergiques n'est pas recommandée, car cela peut provoquer le développement d'un syndrome sérotoninergique. Les symptômes du syndrome sérotoninergique peuvent comprendre: altérations de l'état mental (p.ex. agitation, hallucinations, délire et coma), instabilité du système autonome (p.ex. tachycardie, labilité de la pression artérielle, vertiges, diaphorèse, flush, hyperthermie), symptômes neuromusculaires (p.ex. tremblements, rigidité, myoclonie, hyperréflexie, troubles de la coordination), convulsions et/ou symptômes gastro-intestinaux (p.ex. nausées, vomissements, diarrhée). Le syndrome sérotoninergique dans sa forme la plus sévère peut ressembler à un syndrome malin des neuroleptiques qui comprend des symptômes tels qu'hyperthermie, rigidité musculaire, instabilité du système autonome avec éventuelle fluctuation rapide des signes vitaux et altérations de l'état mental. Il est important d'identifier rapidement ces symptômes.
• +Il convient d'arrêter immédiatement le méthylphénidate et les médicaments sérotoninergiques et d'instaurer un traitement approprié (voir «Interactions»).
• -En rapport avec le traitement par des produits contenant du méthylphénidate, des cas d'érections prolongées et douloureuses (priapisme) ont très rarement été rapportés chez des enfants et adolescents ainsi que chez des adultes, nécessitant un traitement médical immédiat voire, occasionnellement, une intervention chirurgicale (cf. «Effets indésirables»). Les cas de priapisme ne sont pas apparus au début du traitement, mais au bout d'un certain laps de temps, souvent à la suite d'une augmentation de la dose. Des cas de priapisme sont également survenus durant une période sans prise de méthylphénidate (pause dans le traitement ou interruption du traitement). Les patients chez qui des érections inhabituellement longues ou fréquentes et douloureuses apparaissent, doivent immédiatement consulter un médecin.
• +En rapport avec le traitement par des produits contenant du méthylphénidate, des cas d'érections prolongées et douloureuses (priapisme) ont très rarement été rapportés chez des enfants et adolescents ainsi que chez des adultes, nécessitant un traitement médical immédiat voire, occasionnellement, une intervention chirurgicale (voir «Effets indésirables»). Les cas de priapisme ne sont pas apparus au début du traitement, mais au bout d'un certain laps de temps, souvent à la suite d'une augmentation de la dose. Des cas de priapisme sont également survenus durant une période sans prise de méthylphénidate (pause dans le traitement ou interruption du traitement). Les patients chez qui des érections inhabituellement longues ou fréquentes et douloureuses apparaissent, doivent immédiatement consulter un médecin.
• +Ritaline: les patients souffrant de la maladie rare qu'est l'intolérance héréditaire au galactose, présentant un déficit total en lactase ou souffrant de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas utiliser ce médicament.
• +Ritaline SR: les patients souffrant de la maladie rare qu'est l'intolérance héréditaire au galactose, présentant un déficit total en lactase ou souffrant de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas utiliser ce médicament. L'hydroxystéarate de macrogolglycérol peut provoquer des indigestions ou des diarrhées.
• +Ritaline LA: les patients souffrant de la maladie rare qu'est l'intolérance héréditaire au fructose et au galactose, de malabsorption du glucose et du galactose ou présentant une insuffisance en sucrase-isomaltase ne doivent pas utiliser ce médicament.
• +Interactions pharmacocinétiques
• +Ritaline n'est pas métabolisé dans une mesure cliniquement importante par le cytochrome P450. Il ne faut donc pas s'attendre à ce que les inducteurs et les inhibiteurs du cytochrome P450 exercent une influence importante sur la pharmacocinétique de Ritaline. Dans le sens inverse, les énantiomères L et D du méthylphénidate n'inhibent pas les isoformes 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A du cytochrome P450.
• +L'administration concomitante de Ritaline n'augmente pas la concentration plasmatique de désipramine, un substrat du CYP2D6.
• +Des rapports de cas suggèrent la possibilité d'interactions du méthylphénidate avec les anticoagulants de type coumarinique, certains antiépileptiques (p.ex. phénobarbital, phénytoïne, primidone), la phénylbutazone et les antidépresseurs tricycliques, mais les études sur des populations plus importantes n'ont pas confirmé la présence d'interactions pharmacocinétiques. Il est possible que la posologie de ces médicaments doive être réduite en cas d'administration simultanée avec Ritaline.
• +Une interaction avec l'anticoagulant éthylbiscoumacétate chez 4 patients n'a pas pu être confirmée avec un plus grand nombre de cas (n = 12).
• +
• -Anesthésiques: Il existe un risque d'augmentation soudaine de la tension artérielle et de la fréquence cardiaque au cours d'une opération. Si une intervention chirurgicale est prévue, le méthylphénidate ne doit pas être pris le jour de l'intervention.
• +Anesthésiques: il existe un risque d'augmentation soudaine de la tension artérielle et de la fréquence cardiaque au cours d'une opération. Si une intervention chirurgicale est prévue, le méthylphénidate ne doit pas être pris le jour de l'intervention.
• -Administration concomitante avec des substances hypertensives
• -Du fait d'une élévation possible de la tension artérielle, Ritaline/-SR/-LA sera administré avec prudence en cas d'association avec des agents vasopresseurs (voir sous «Mises en garde et précautions»). Ritaline est contre-indiqué chez les patients traités (actuellement ou au cours des 2 semaines écoulées) par des inhibiteurs de la MAO (voir chapitre «Contre-indications») en raison d'un risque de crise hypertensive.
• -Administration concomitante d'alpha-2-agonistes à action centrale (par ex. clonidine)
• +Administration concomitante avec des substances hypertensives:
• +Du fait d'une élévation possible de la tension artérielle, Ritaline/-SR/-LA sera administré avec prudence en cas d'association avec des agents vasopresseurs (voir sous «Mises en garde et précautions»). Ritaline est contre-indiqué chez les patients traités (actuellement ou au cours des 2 semaines écoulées) par des inhibiteurs de la MAO (voir rubrique «Contre-indications») en raison d'un risque de crise hypertensive.
• +Administration concomitante d'alpha-2-agonistes à action centrale (p.ex. clonidine):
• -Administration concomitante de dopaminergiques
• -En tant qu'inhibiteur de la recapture de la dopamine, Ritaline/-SR/-LA s'accompagne d'interactions pharmacodynamiques avec les agonistes directs et indirects de la dopamine (y compris la DOPA et les antidépresseurs tricycliques) ainsi qu'avec les antagonistes de la dopamine (antipsychotiques, comme l'halopéridol) si ces médicaments sont administrés simultanément. La prise simultanée de Ritaline et d'antipsychotiques est déconseillée en raison de leurs modes d'action opposés.
• -Administration concomitante de médicaments sérotoninergiques
• -L’administration concomitante de méthylphénidate et d’autres médicaments sérotoninergiques (incluant triptans, ISRS, IRSN, lithium, fentanyl et ses analogues, tramadol, dextrométhorphane, tapentadol, mépéridine, méthadone, pentazocine ou millepertuis (Hypericum), de médicaments inhibiteurs du métabolisme de la sérotonine (dont les iMAO, tels que le bleu de méthylène) ou de précurseurs de la sérotonine (p.ex. tryptophane) n’est pas recommandée, car cela peut provoquer le développement d’un syndrome sérotoninergique (voir «Mises en garde et précautions»). Il a été démontré que le méthylphénidate augmente les concentrations extracellulaires de sérotonine et de noradrénaline et qu’il semble avoir une faible capacité de liaison aux transporteurs de la sérotonine.
• -Administration concomitante d’alcool
• -Les effets indésirables des médicaments psychoactifs (dont Ritaline/-SR/-LA) sur le système nerveux central peuvent être exacerbés par l'alcool. C'est pourquoi il est conseillé de renoncer à la consommation d'alcool pendant le traitement.
• -Interactions pharmacocinétiques
• -Ritaline n'est pas métabolisé dans une mesure cliniquement importante par le cytochrome P450. Il ne faut donc pas s'attendre à ce que les inducteurs et les inhibiteurs du cytochrome P450 exercent une influence importante sur la pharmacocinétique de Ritaline. Dans le sens inverse, les énantiomères L et D du méthylphénidate n'inhibent pas les isoformes 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A du cytochrome P450.
• -L'administration concomitante de Ritaline n'augmente pas la concentration plasmatique de désipramine, un substrat du CYP2D6.
• -Des rapports de cas suggèrent la possibilité d'interactions du méthylphénidate avec les anticoagulants de type coumarinique, certains antiépileptiques (par ex. phénobarbital, phénytoïne, primidone), la phénylbutazone et les antidépresseurs tricycliques, mais les études sur des populations plus importantes n'ont pas confirmé la présence d'interactions pharmacocinétiques. Il est possible que la posologie de ces médicaments doive être réduite en cas d'administration simultanée avec Ritaline.
• -Une interaction avec l'anticoagulant éthylbiscoumacétate chez 4 patients n'a pas pu être confirmée avec un plus grand nombre de cas (n=12).
• -Grossesse/Allaitement
• -Femmes en âge de procréer
• -Il n'existe aucune recommandation particulière destinée aux femmes en âge de procréer. Pour des informations concernant les femmes prévoyant une grossesse, voir le paragraphe «Grossesse» ci-dessous.
• +Administration concomitante de dopaminergiques:
• +En tant qu'inhibiteur de la recapture de la dopamine, Ritaline s'accompagne d'interactions pharmacodynamiques avec les agonistes directs et indirects de la dopamine (y compris la DOPA et les antidépresseurs tricycliques) ainsi qu'avec les antagonistes de la dopamine (antipsychotiques, comme l'halopéridol) si ces médicaments sont administrés simultanément. La prise simultanée de Ritaline et d'antipsychotiques est déconseillée en raison de leurs modes d'action opposés.
• +Administration concomitante de médicaments sérotoninergiques:
• +L'administration concomitante de méthylphénidate et d'autres médicaments sérotoninergiques (incluant triptans, ISRS, IRSN, lithium, fentanyl et ses analogues, tramadol, dextrométhorphane, tapentadol, mépéridine, méthadone, pentazocine ou millepertuis [Hypericum]), de médicaments inhibiteurs du métabolisme de la sérotonine (dont les iMAO, tels que le bleu de méthylène) ou de précurseurs de la sérotonine (p.ex. tryptophane) n'est pas recommandée, car cela peut provoquer le développement d'un syndrome sérotoninergique (voir «Mises en garde et précautions»). Il a été démontré que le méthylphénidate augmente les concentrations extracellulaires de sérotonine et de noradrénaline et qu'il semble avoir une faible capacité de liaison aux transporteurs de la sérotonine.
• +Administration concomitante d'alcool:
• +Les effets indésirables des médicaments psychoactifs, dont Ritaline/-SR/-LA, sur le système nerveux central peuvent être exacerbés par l'alcool. C'est pourquoi il est conseillé de renoncer à la consommation d'alcool pendant le traitement.
• +Grossesse, allaitement
• -Aucune donnée suffisante concernant l'utilisation du méthylphénidate chez les femmes enceintes n'est disponible.
• -L'expérimentation animale sur le méthylphénidate suggère la possibilité d'une tératogénicité chez le lapin (voir chapitre «Données précliniques»).
• +Aucune donnée suffisante concernant l'utilisation du méthylphénidate chez les femmes enceintes n'est disponible. Dans les expérimentations animales, le méthylphénidate peut provoquer des anomalies chez l'embryon (voir «Données précliniques»).
• -Des rapports de cas ont montré que le méthylphénidate passait dans le lait maternel et atteignait un rapport lait-plasma d'environ 2.5 (voir chapitre «Pharmacocinétique»).
• +Des rapports de cas ont montré que le méthylphénidate passe dans le lait maternel et atteint un rapport lait-plasma d'environ 2.5.
• -Aucune donnée concernant l'effet de l'utilisation du méthylphénidate sur la fertilité n'est disponible. Le méthylphénidate ne limite pas la fertilité chez les souris mâles et femelles (cf. «Données précliniques»).
• +Aucune donnée concernant l'effet de l'utilisation du méthylphénidate sur la fertilité n'est disponible. Le méthylphénidate ne limite pas la fertilité chez les souris mâles et femelles (voir «Données précliniques»).
• -Ritaline/-SR/-LA peut provoquer une somnolence, une vision trouble, des hallucinations et d'autres effets indésirables au niveau du SNC (voir chapitre «Effets indésirables»). Par conséquent, les patients développant ce type d'effets indésirables devraient renoncer à la conduite de véhicules et à l'utilisation de machines, ainsi qu'à toute autre activité potentiellement dangereuse.
• +Ritaline peut provoquer une somnolence, une vision trouble, des hallucinations et d'autres effets indésirables au niveau du SNC (voir «Effets indésirables»). Par conséquent, les patients développant ce type d'effets indésirables devraient renoncer à la conduite de véhicules et à l'utilisation de machines, ainsi qu'à toute autre activité potentiellement dangereuse.
• -Fréquences
• -«Très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100, <1/10), «occasionnels» (≥1/1’000, <1/100), «rares» (≥1/10'000, <1/1’000), «très rares» (<1/10'000).
• -Certains effets indésirables observés lors de l’utilisation de médicaments contenant du méthylphénidate sont considérés comme un effet de classe.
• +Définition des fréquences: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1000 à < 1/100), «rares» (≥1/10 000 à < 1/1000), «très rares» (< 1/10 000).
• +Certains effets indésirables observés lors de l'utilisation de médicaments contenant du méthylphénidate sont considérés comme un effet de classe.
• -Troubles du métabolisme et de la nutrition: anorexie, diminution de l’appétit, prise de poids et de taille modérément réduite en cas d’utilisation prolongée chez les enfants.
• -Affections psychiatriques: insomnie, nervosité, anorexie, faiblesse affective, agressivité, excitation, anxiété, dépression, irritabilité, comportement anormal.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition: anorexie, diminution de l'appétit, prise de poids et de taille modérément réduite en cas d'utilisation prolongée chez les enfants.
• +Affections psychiatriques: insomnie, nervosité, anorexie, labilité affective, agitation, anxiété, dépression, irritabilité, comportement anormal.
• -Affections gastro-intestinales: douleurs abdominales, diarrhée, nausées, maux d’estomac et vomissements, sécheresse de la bouche.
• +Affections gastro-intestinales: douleurs abdominales, diarrhée, nausées, maux d'estomac et vomissements, bouche sèche.
• -Troubles généraux et anomalies au site d’administration: pyrexie, ralentissement de la croissance en cas d’utilisation prolongée chez les enfants.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration: pyrexie, ralentissement de la croissance en cas d'utilisation prolongée chez les enfants.
• -Affections psychiatriques: suicide, tentatives de suicide, pensées suicidaires, comportements stéréotypés (souvent répétés de façon pathologique), hallucinations tactiles.
• -Affections du système nerveux: mouvements choréiformes, tics ou aggravation des tics existants, troubles nerveux réversibles, migraines, syndrome malin des neuroleptiques.
• -Affections oculaires: troubles de l’accommodation.
• +Affections psychiatriques: comportements stéréotypés (souvent répétés de façon pathologique), hallucinations tactiles.
• +Affections du système nerveux: troubles moteurs de type choréatique, tics ou aggravation des tics existants, troubles nerveux réversibles, migraine, syndrome malin des neuroleptiques.
• +Affections oculaires: troubles de l'accommodation.
• -Affections vasculaires: troubles cérébrovasculaires ou hémorragie, vascularite, syndrome de Raynaud, sensation de froid dans les extrémités (mains ou pieds froids).
• +Affections vasculaires: troubles cérébrovasculaires ou hémorragie, vasculite.
• -Affections de la peau et du tissu sous-cutané: dermatite exfoliatrice, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe, exanthème pigmenté.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané: dermatite exfoliatrice, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe, exanthème médicamenteux.
• -En outre des effets indésirables ont été mentionnés en rapport avec l’utilisation de Ritaline:
• +En outre des effets indésirables ont été mentionnés en rapport avec l'utilisation de Ritaline:
• -Très fréquents: diminution de l’appétit**.
• -Occasionnels: anorexie, prise de poids et de taille modérément réduite en cas d’utilisation prolongée chez les enfants.
• +Très fréquents: diminution de l'appétit**.
• +Occasionnels: anorexie, prise de poids et de taille modérément réduite en cas d'utilisation prolongée chez les enfants.
• -Très rares: réactions d’hypersensibilité, y compris œdème de Quincke et anaphylaxie.
• +Très rares: réactions d'hypersensibilité, y compris angioedème et anaphylaxie.
• -Fréquents: comportement anormal, agressivité, excitation, anxiété, dépression, irritabilité, agitation*, troubles du sommeil*.
• -Très rares: hyperactivité, hallucinations visuelles et tactiles, états dépressifs transitoires (tristesse, anxiété, pleurnichements), troubles psychotiques, tics ou aggravation de tics existants.
• -Des cas de comportement suicidaire, y de passage à l’acte suicidaire ont été rapportés chez des patients traités par le méthylphénidate. Le rôle du méthylphénidate dans ces cas est encore mal connu.
• +Fréquents: comportement anormal, agression, excitation, anxiété, dépression, irritabilité, agitation*, troubles du sommeil*, bruxisme*.
• +Très rares: hyperactivité, hallucinations visuelles et tactiles, états dépressifs transitoires (tristesse, anxiété, états larmoyants), troubles psychotiques, tics ou aggravation de tics existants.
• +Des cas de comportement suicidaire, y compris de passage à l'acte suicidaire ont été rapportés chez des patients traités par le méthylphénidate. Le rôle du méthylphénidate dans ces cas est encore mal connu.
• -Très fréquents: nervosité et insomnie. Ils apparaissent en début de traitement et peuvent cependant céder à une réduction de la dose ou à l’omission de la dose de l’après-midi ou du soir.
• +Très fréquents: nervosité et insomnie. Ils apparaissent en début de traitement et peuvent cependant céder à une réduction de la dose ou à l'omission de la dose de l'après-midi ou du soir.
• -Très rares: convulsions, tics ou exacerbation de la symptomatologie chez les patients déjà atteints de tics, maladie de Gilles de la Tourette, état dépressif passager, artérite cérébrale et/ou occlusion, troubles cérébrovasculaires, hémorragies cérébrales et accidents vasculaires cérébraux.
• -De très rares cas mal documentés de syndrome malin des neuroleptiques (neuroleptic malignant syndrome, NMS) ont été signalés. Toutefois, les patients avaient pris d’autres médicaments dans la plupart des cas. Le rôle de Ritaline dans ces cas est incertain.
• +Très rares: convulsions, choréoathétose, tics ou exacerbation de la symptomatologie et maladie de Gilles de la Tourette, état dépressif passager, artérite cérébrale et/ou occlusion, troubles cérébrovasculaires, hémorragies cérébrales et accidents vasculaires cérébraux.
• +De très rares cas mal documentés de syndrome malin des neuroleptiques (neuroleptic malignant syndrome, NMS) ont été signalés. Toutefois, les patients avaient pris d'autres médicaments dans la plupart des cas. Le rôle de Ritaline dans ces cas est incertain.
• -Rares: difficultés de l'accommodation et vision floue.
• +Rares: troubles de l'accommodation et vision floue.
• -Fréquents: tachycardie, palpitations, arythmies, variations de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque (habituellement dans le sens d’une augmentation).
• +Fréquents: tachycardie, palpitations, arythmies, variations de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque (habituellement dans le sens d'une augmentation).
• -Très rares: troubles cérébrovasculaires, vasculites.
• +Très rares: troubles cérébrovasculaires, vasculite.
• -Très fréquents: nausées**, sécheresse de la bouche**.
• -Fréquents: douleurs abdominales, nausées, douleurs gastriques et vomissements. Ceux-ci apparaissent généralement en début de traitement et peuvent être soulagés par la prise concomitante de nourriture. Sécheresse buccale, diminution de l’appétit, normalement passagère. Dyspepsie*, maux de dents*.
• +Très fréquents: nausées**, bouche sèche**.
• +Fréquents: douleurs abdominales, nausées, douleurs gastriques et vomissements. Ceux-ci apparaissent généralement en début de traitement et peuvent être soulagés par la prise concomitante de nourriture. Bouche sèche, diminution de l'appétit, normalement passagère. Dyspepsie*, douleur dentaire*.
• -Très rares: troubles de la fonction hépatique, pouvant aller de l’augmentation des transaminases jusqu’au coma hépatique.
• +Très rares: troubles de la fonction hépatique, pouvant aller de l'augmentation des transaminases jusqu'au coma hépatique.
• -Fréquents: rash, éruption cutanée, prurit, urticaire, fièvre, alopécie (tête).
• -Très rares: purpura thrombopénique, dermatite exfoliatrice, érythème polymorphe, œdème angioneurotique, inflammations de la muqueuse buccale (chez les adultes présentant une narcolepsie).
• +Fréquents: rash, exanthème, prurit, urticaire, fièvre, alopécie (tête).
• +Très rares: purpura thrombocytopénique, dermatite exfoliatrice, érythème polymorphe, œdème angioneurotique, inflammations de la muqueuse buccale (chez les adultes présentant une narcolepsie).
• +Occasionnels: trismus*.
• +
• -Troubles généraux et anomalies au site d’administration
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• -Occasionnels: hyperhidrose
• +Occasionnels: hyperhidrose.
• -Investigations:
• +Investigations
• -* Effets indésirables ayant été observés chez les patients adultes atteints de TDAH lors d'études cliniques menées sur Ritaline LA.
• +Affections vasculaires
• +Fréquents: phénomène de Raynaud**, sensation de froid aux extrémités**.
• +* Effets indésirables ayant été observés chez les patients adultes atteints de TDAH lors d'études cliniques.
• +Effets indésirables après commercialisation
• +Affections psychiatriques
• +Dysphémie, pensées suicidaires ou tentatives de suicide (y compris suicide accompli).
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Énurésie.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -Lors du traitement d'un surdosage, ne pas perdre de vue qu'une deuxième vague de libération de la substance active a lieu env. 4-6 h après l'administration de Ritaline LA (capsules de méthylphénidate à libération modifiée de la substance active).
• +Lors du traitement d'un surdosage, ne pas perdre de vue qu'une deuxième vague de libération de la substance active a lieu env. 4–6 h après l'administration de Ritaline LA (capsules de méthylphénidate à libération modifiée de la substance active).
• -Si le patient est conscient, on peut provoquer des vomissements pour vider l'estomac, puis administrer du charbon activé. Chez les patients hyperactifs ou inconscients, ou chez ceux présentant une diminution de la fonction pulmonaire, un lavage gastrique est nécessaire.
• +Si le patient est conscient, on peut provoquer des vomissements pour vider l'estomac, puis administrer du charbon actif. Chez les patients hyperactifs ou inconscients, ou chez ceux présentant une diminution de la fonction pulmonaire, un lavage gastrique est nécessaire.
• -Code ATC: N06BA04
• +Code ATC
• +N06BA04
• -Le méthylphénidate est un stimulant du système nerveux central avec un effet marqué sur les activités mentales et motrices. Son mode d'action chez l'homme n'est pas complètement élucidé, mais on suppose que l'effet stimulant repose sur une inhibition de la recapture de la dopamine dans le striatum sans déclenchement de la libération de dopamine. Le mécanisme par lequel le méthylphénidate agit au niveau mental et comportemental chez l'enfant n'a pas été élucidé complètement et aucune preuve concluante ne permet de démontrer la relation entre ces effets et l'état du système nerveux central.
• -Ritaline est un mélange racémique composé à part égale de D-méthylphénidate (d-MPH) et de L-méthylphénidate (l-MPH). On considère que l'énantiomère L est pharmacologiquement inactif.
• +Le méthylphénidate est un stimulant du système nerveux central avec un effet marqué sur les activités mentales et motrices. Son mode d'action chez l'homme n'est pas complètement élucidé, mais on suppose que l'effet stimulant repose sur une inhibition de la recapture de la dopamine et de la noradrénaline dans les neurones présynaptiques et sur l'augmentation de la concentration de ces neurotransmetteurs dans l'espace extraneural qui en résulte.
• +Le mécanisme par lequel le méthylphénidate agit au niveau mental et comportemental chez l'enfant n'a pas été élucidé complètement et aucune preuve concluante ne permet de démontrer la relation entre ces effets et l'état du système nerveux central. Ritaline est un mélange racémique 1:1 de Dméthylphénidate (d-MPH) et de Lméthylphénidate (l-MPH). On considère que l'énantiomère L est pharmacologiquement inactif.
• +Pharmacodynamique
• +Aucune information
• +Efficacité clinique
• +Aucune information
• +
• -Après administration orale de Ritaline comprimés, la substance active (chlorhydrate de méthylphénidate) est absorbée rapidement et presque complètement. En raison d'un important effet de premier passage, la biodisponibilité absolue s'élève à 22±8% pour l'énantiomère D et à 5±3% pour l'énantiomère L. La prise concomitante de nourriture accélère la résorption mais n'a cependant aucun effet important sur l'absorption.
• -Des concentrations plasmatiques maximales d'environ 40 nmol/l (11 ng/ml) sont atteintes en moyenne au bout de 2 h. Cependant, les variations inter- et intra-individuelles sont importantes. Les surfaces sous les courbes de concentration plasmatique (AUC) et les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) sont proportionnelles à la dose administrée. Il n'y a pas de corrélation entre la concentration plasmatique maximale et l'effet pharmacologique.
• -Comprimés retard SR
• -A jeun, l'absorption est plus lente de 37% comparée à celle à partir des comprimés conventionnels ce qui conduit à une fluctuation moindre de la concentration plasmatique. La Cmax est réduite de 40% et elle est décalée dans le temps (elle est atteinte après 3 h), par contre, l'AUC est identique.
• -Après un repas à haute teneur en graisses, l'AUC ainsi que la Cmax augmentent de manière significative (25, resp. 27%) alors que la vitesse d'absorption reste la même (Cmax/AUC). De plus, la valeur tmax est légèrement inférieure (tmax moyenne: 2.5 h).
• +Après administration orale d'un comprimé de Ritaline, la substance active (chlorhydrate de méthylphénidate) est absorbée rapidement et presque complètement. En raison d'un important effet de premier passage, la biodisponibilité absolue s'élève à 22 ± 8% pour l'énantiomère D et à 5 ± 3% pour l'énantiomère L. La prise concomitante de nourriture n'a aucun effet important sur le taux d'absorption.
• +Des concentrations plasmatiques maximales d'environ 40 nmol/l (11 ng/ml) sont atteintes en moyenne au bout de 2 h. Cependant, les variations inter- et intra-individuelles des concentrations plasmatiques maximales sont importantes. Les surfaces sous les courbes de concentration plasmatique (AUC) et les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) sont proportionnelles à la dose administrée. Il n'y a pas de corrélation entre la concentration plasmatique maximale et l'effet pharmacologique.
• +Comprimés à libération prolongée SR
• +À jeun, l'absorption est plus lente de 37% comparée à celle à partir des comprimés conventionnels, ce qui conduit à une fluctuation moindre de la concentration plasmatique. La Cmax est réduite de 40% et elle est décalée dans le temps (elle est atteinte après 3 h), par contre, l'AUC est identique.
• +Après un repas à haute teneur en graisses, l'AUC ainsi que la Cmax augmentent de manière significative (25, resp. 27%) alors que la vitesse d'absorption reste la même (Cmax/AUC). De plus, le temps d'atteinte de la concentration plasmatique maximale (tmax) est légèrement inférieure (tmax moyenne: 2.5 h).
• -Après administration orale de Ritaline LA (capsules de hydrochlorure de méthylphénidate avec libération modifiée de la substance active pour administration orale 1×/d) à des enfants avec diagnostic de ADHA ainsi qu'à des adultes, le méthylphénidate est rapidement absorbé et présente une courbe bimodale de concentration plasmatique (i.e. deux pics séparés par une période de 4 h env.). Chez les enfants et les adultes, la biodisponibilité relative de Ritaline LA administré 1×/d est comparable à celle d'une dose globale équivalente administrée sous forme de deux doses par jour séparées de Ritaline ou de comprimés de méthylphénidate.
• -Les fluctuations entre les pics et les creux de concentration plasmatique de méthylphénidate sont moindres avec Ritaline LA qu'avec Ritaline comprimés administrés 2×/d.
• -Influence de la nourriture absorbée de manière concomitante: Ritaline LA peut être pris indépendamment des repas. La biodisponibilité n'a montré aucune différence significative lorsque Ritaline LA est pris avec un petit déjeuner avec haute teneur en graisses ou avec de la purée de pommes et lorsque Ritaline LA est pris à jeun. Aucun indice de diminution de la concentration suite à l'administration en même temps que la nourriture n'a été observée.
• -Pour les patients ne pouvant pas avaler les capsules, l'administration peut se faire en répartissant le contenu de la capsule sur de la nourriture molle, comme de la purée de pommes (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Après administration orale de Ritaline LA (capsules de hydrochlorure de méthylphénidate avec libération modifiée de la substance active pour administration orale 1×/j) à des enfants avec diagnostic de TDAH ainsi qu'à des adultes, le méthylphénidate est rapidement absorbé et présente une courbe bimodale de concentration plasmatique (i.e. deux pics séparés par une période de 4 h env.). Chez les enfants et les adultes, la biodisponibilité relative de Ritaline LA administré 1x/j est comparable à celle d'une dose globale équivalente administrée sous forme de deux doses par jour séparées de Ritaline ou de comprimés de méthylphénidate.
• +Les fluctuations entre les pics et les creux de concentration plasmatique de méthylphénidate sont moindres avec Ritaline LA qu'avec les comprimés de Ritaline administrés 2×/j.
• +Influence de la nourriture absorbée de manière concomitante: Ritaline LA peut être pris indépendamment des repas. La biodisponibilité n'a montré aucune différence significative lorsque Ritaline LA est pris avec un petit déjeuner avec haute teneur en graisses ou avec de la purée de pommes et lorsque Ritaline LA est pris à jeun. Aucun indice de diminution de la concentration suite à l'administration en même temps que la nourriture n'a été observé.
• +Pour les patients ne pouvant pas avaler les capsules, l'administration peut se faire en répartissant le contenu de la capsule sur de la nourriture molle, comme de la purée de pommes (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Dans le sang, le méthylphénidate et ses métabolites se répartissent entre le plasma (57%) et les érythrocytes (43%). Leur taux de liaison aux protéines est faible (10-33%). Le volume de distribution apparent est de 2.65±1.11 L/kg pour le d-MPH et de 1.80±0.91 L/kg pour le l-MPH.
• -L'excrétion de méthylphénidate dans le lait maternel a été constatée dans deux rapports de cas au cours desquels la dose relative calculée chez l'enfant était ≤0.2% de la dose maternelle ajustée selon le poids. Aucun effet indésirable n'a été mis en évidence chez aucun des deux nourrissons (âgés de 6 resp. 11 mois).
• +Dans le sang, le méthylphénidate et ses métabolites se répartissent entre le plasma (57%) et les érythrocytes (43%). Le taux de liaison aux protéines du méthylphénidate et de ses métabolites est faible (10–33%). Le volume de distribution apparent est de 2.65 ± 1.11 l/kg pour le d-MPH et de 1.80 ± 0.91 l/kg pour le l-MPH.
• +L'excrétion de méthylphénidate dans le lait maternel a été constatée dans deux rapports de cas au cours desquels la dose relative calculée chez l'enfant était ≤0.2% de la dose maternelle ajustée selon le poids. Aucun effet indésirable n'a été mis en évidence chez les deux nourrissons (âgés de 6 resp. 11 mois).
• -La biotransformation du méthylphénidate est rapide et extensive par la carboxylestérase CES1A1. Les concentrations plasmatiques maximales du métabolite principal désestérifié, l'acide alpha-phényl-2-pipéridine-acétique (forme acide de Ritaline), sont atteintes environ 2 h après administration de méthylphénidate et sont 30-50× plus élevées que celles de la substance inchangée. La demi-vie de l'acide alpha-phényl-2-pipéridine-acétique est environ 2× supérieure à celle du méthylphénidate et la clearance systémique moyenne est de 0.17 l/h/kg. Les métabolites hydroxylés, par exemple l'hydroxyméthylphénidate ou l'acide hydroxyritalinique, ne sont décelables qu'en faibles quantités. L'activité thérapeutique semble due essentiellement à la substance inchangée.
• +La biotransformation du méthylphénidate par la carboxylestérase CES1A1 est rapide et extensive. Les concentrations plasmatiques maximales du métabolite principal désestérifié, l'acide alphaphényl-2pipéridineacétique (forme acide de Ritaline), sont atteintes environ 2 h après administration de méthylphénidate et sont 30–50× plus élevées que celles de la substance inchangée. La demi-vie d'élimination de l'acide alphaphényl-2pipéridine-acétique est environ deux fois supérieure à celle du méthylphénidate et la clairance systémique moyenne est de 0.17 l/h/kg. Les métabolites hydroxylés, par exemple l'hydroxyméthylphénidate ou l'acide hydroxyritalinique, ne sont décelables qu'en faibles quantités. L'activité thérapeutique semble due essentiellement à la substance inchangée.
• -La demi-vie d'élimination plasmatique moyenne du méthylphénidate est de 2 h et la clearance systémique s'élève à 0.40±0.12 L/h/kg pour le d-MPH et à 0.73±0.28 L/h/kg pour le l-MPH. Après administration par voie orale, 78-97% de la dose sont excrétés dans les urines et 1-3% dans les fèces sous forme de métabolites, ceci en l'espace de 48 à 96 h. Le méthylphénidate inchangé ne se retrouve qu'en faibles quantités dans les urines (<1%). La majeure partie d'une dose (60-86%) est excrétée dans les urines sous forme d'acide alpha-phényl-2-pipéridine-acétique.
• -La demi-vie d'élimination et l'élimination rénale cumulée de l'acide alpha-phényl-2-pipéridine-acétique ne diffère pas de manière significative de celle des comprimés retard SR.
• +La demi-vie d'élimination plasmatique moyenne du méthylphénidate est de 2 h et la clairance systémique s'élève à 0.40 ± 0.12 l/h/kg pour le d-MPH et à 0.73 ± 0.28 l/h/kg pour le l-MPH. Après administration par voie orale, 78–97% de la dose sont excrétés dans les urines et 1–3% dans les fèces sous forme de métabolites, ceci en l'espace de 48 à 96 h. Le méthylphénidate inchangé ne se retrouve qu'en faibles quantités dans les urines (< 1%). La majeure partie d'une dose (60–86%) est excrétée dans les urines sous forme d'acide alphaphényl-2pipéridine-acétique.
• +La demi-vie d'élimination et l'élimination rénale cumulée de l'acide alphaphényl-2pipéridineacétique ne diffère pas de manière significative de celle des comprimés à libération prolongée SR.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Des données relatives à l'élimination chez des patients avec une fonction rénale normale laissent supposer que l'excrétion rénale du méthylphénidate inchangé n'est pratiquement pas diminuée lors d'insuffisance rénale. L'excrétion rénale du métabolite acide alphaphényl-2pipéridineacétique peut toutefois être réduite.
• -La pharmacocinétique du méthylphénidate chez l'enfant hyperactif ne présente pas de différence par rapport à celle chez l'adulte sain.
• -Insuffisance rénale
• -Des données relatives à l'élimination chez des patients avec une fonction rénale normale laissent supposer que l'excrétion rénale du méthylphénidate inchangé n'est pratiquement pas diminuée lors d'insuffisance rénale. L'excrétion rénale du métabolite acide alpha-phényl-2-pipéridine-acétique peut toutefois être réduite.
• +La pharmacocinétique du méthylphénidate chez les enfants hyperactifs (6 à 13 ans) ne montre aucune différence en comparaison avec celle d'adultes sains.
• -Toxicité de reproduction
• -Le méthylphénidate est considéré comme potentiellement tératogène chez le lapin.
• -Une étude de reproduction chez le lapin avec le méthylphénidate a montré dans deux portées sous 200 mg/kg des spina bifida et des rotations des membres postérieurs. L'exposition (AUC) à cette dose était environ 5.1 fois plus élevée que l'exposition extrapolée à la dose maximale (MRHD) chez l'homme. L'exposition sous la dose inférieure la plus proche pour laquelle aucun cas de spina bifida n'a été observé correspondait à 0.7 fois l'exposition extrapolée à la MRHD.
• -Une seconde étude a été réalisée sous des doses élevées de 300 mg/kg/j, considérées comme toxiques pour les mères. Aucun spina bifida n'a été trouvé parmi les 12 portées survivantes (92 fœtus). L'exposition (AUC) à 300 mg/kg correspondait à 7.5 fois l'exposition extrapolée à la MRHD.
• -Durant l'expérimentation animale chez le rat, le méthylphénidate ne s'est pas avéré tératogène. Une forte dose de 75 mg/kg/j (20.9 fois plus élevée que l'exposition (AUC) à la MRHD) a induit une toxicité fœtale caractérisée par la survenue plus fréquente chez les fœtus de retards d'ossifications du crâne et de l'os hyoïde, ainsi que de côtes surnuméraires courtes.
• -Le méthylphénidate n'a pas nui à la fertilité de souris mâles ou femelles soumises à une étude de reproduction continue de 18 semaines durant laquelle le médicament a été ajouté à leur nourriture. L'étude a été menée sur deux générations de souris ayant reçu des doses de méthylphénidate allant jusqu'à 160 mg/kg/jour (correspond à env 90 fois la MRHD calculée en mg/kg).
• -Après administration de méthylphénidate chez des rattes pendant la gestation et la lactation à des doses allant jusqu'à 45 mg/kg/jour (dose 26 fois supérieure à la MRHD calculée en mg/kg), la prise de poids des petits a diminué à la dose la plus élevée. Aucun autre effet sur le développement post-natal n'a cependant été observé.
• -Carcinogénicité
• -Dans une expérimentation animale sur la durée de vie chez la souris, le méthylphénidate a provoqué une augmentation de la fréquence des adénomes hépatocellulaires (tumeur hépatique bénigne) et, dans les espèces de sexe masculin seulement, une survenue accrue d'hépatoblastomes (tumeur hépatique maligne), à une dose d'environ 60 mg/kg/j (environ 35× supérieure à la MRHD recommandée calculée en mg/kg). L'hépatoblastome est une forme de tumeur maligne relativement rare chez les rongeurs. Aucune augmentation générale de l'incidence des tumeurs hépatiques malignes n'a été observée. La race de souris testée est particulièrement sujette au développement de tumeurs hépatiques.
• -L'on suppose que l'hépatoblastome est causé par des mécanismes non-génotoxiques, tels qu'une augmentation de la prolifération des cellules hépatiques. Cette hypothèse correspond à l'augmentation du poids du foie observée chez les souris durant cette étude sur la carcinogénicité.
• -Durant une étude de carcinogénicité réalisée chez des rats F344 sur toute la durée de vie, le méthylphénidate n'a engendré aucune augmentation des tumeurs. La dose la plus élevée utilisée durant l'étude était d'environ 45 mg/kg/jour (environ 26× supérieure à la MRHD recommandée calculée en mg/kg).
• -Une étude in vitro avec le méthylphénidate sur des cellules ovariennes de hamster chinois (cellules CHO) a trouvé une augmentation des échanges de chromosomes sœurs et des aberrations chromosomiques. Plusieurs autres études n'ont cependant pas mis en évidence de génotoxicité (test de mutation reverse d'Ames, test de mutation antérograde sur cellules de lymphome de souris, test d'aberrations chromosomiques sur lymphocytes humains). Deux tests des micronoyaux sur cellules de moelle osseuse de souris in vivo n'ont pas révélé d'effets clastogènes ou aneugènes pour des doses allant jusqu'à 250 mg/kg. Dans l'une de ces études, on a utilisé la même souche de souris B6C3F1 que celle ayant présenté des tumeurs hépatiques lors d'un bioessay de carcinogénicité. Des mesures des mutations cII dans le foie et les micronoyaux des réticulocytes du sang périphérique de souris Big-Blue, dans les micronoyaux des réticulocytes du sang périphérique et des mutations HPRT, ainsi que des aberrations chromosomiques chez le macaque Rhésus et des mutations du gène PIG-A chez de jeunes rats, de la fréquence dans le sang de réticulocytes contenant des micronoyaux et des altérations de l'ADN dans les cellules sanguines, cérébrales et hépatiques chez les rats mâles adultes traités en continu durant 28 jours, ainsi que la mesure des micronoyaux des érythrocytes dans le sang périphérique de souris n'ont pas mis en évidence de potentiel génotoxique.
• +Dans une étude in vitro réalisée avec le méthylphénidate sur des cellules ovariennes de hamster chinois (cellules CHO), il y a eu une augmentation de l'échange de chromosomes sœurs et des aberrations chromosomiques. Cependant, aucun effet génotoxique n'a été observé dans plusieurs autres études in vitro, dont trois tests in vitro (test de mutation inverse d'Ames, test de mutation antérograde sur cellules de lymphome de souris, test d'aberrations chromosomiques sur lymphocytes humains). Deux tests des micronoyaux effectués sur des cellules de moelle osseuse de souris in vivo n'ont pas révélé d'effets clastogènes ou aneugènes pour des doses allant jusqu'à 250 mg/kg.
• +Dans l'une de ces études, on a utilisé la même souche de souris B6C3F1 que celle ayant présenté des tumeurs hépatiques lors d'un bioessay de carcinogénicité. Des mesures des mutations cII dans le foie et les micronoyaux des réticulocytes du sang périphérique de souris Big-Blue, dans les micronoyaux des réticulocytes du sang périphérique et des mutations HPRT, ainsi que des aberrations chromosomiques chez le macaque Rhésus et des mutations du gène PIG-A chez de jeunes rats, de la fréquence dans le sang de réticulocytes contenant des micronoyaux et des altérations de l'ADN dans les cellules sanguines, cérébrales et hépatiques chez les rats mâles adultes traités en continu durant 28 jours, ainsi que la mesure des micronoyaux des érythrocytes dans le sang périphérique de souris n'ont pas mis en évidence de potentiel génotoxique.
• +Carcinogénicité
• +Dans une expérimentation animale sur la durée de vie chez la souris, le méthylphénidate a provoqué une augmentation de la fréquence des adénomes hépatocellulaires (tumeur hépatique bénigne) et, dans les espèces de sexe masculin seulement, une survenue accrue d'hépatoblastomes (tumeur hépatique maligne), à une dose d'environ 60 mg/kg/jour (environ 35× supérieure à la MRHD calculée en mg/kg).
• +L'hépatoblastome est une forme de tumeur maligne relativement rare chez les rongeurs. Aucune augmentation générale de l'incidence des tumeurs hépatiques malignes n'a été observée. La race de souris testée est particulièrement sujette au développement de tumeurs hépatiques. L'on suppose que l'hépatoblastome est causé par des mécanismes non-génotoxiques, tels qu'une augmentation de la prolifération des cellules hépatiques. Cette hypothèse correspond à l'augmentation du poids du foie observée chez les souris durant cette étude sur la carcinogénicité.
• +Durant une étude de carcinogénicité réalisée chez des rats F344 sur toute la durée de vie, le méthylphénidate n'a engendré aucune augmentation des tumeurs. La dose la plus élevée utilisée durant l'étude était d'environ 45 mg/kg/jour (environ 26× supérieure à la MRHD calculée en mg/kg).
• +Toxicité sur la reproduction
• +Le méthylphénidate peut provoquer des anomalies chez l'embryon de lapin. Une étude de reproduction chez le lapin avec le méthylphénidate a montré dans deux portées à une dose de 200 mg/kg/jour des spina bifida et des rotations des membres postérieurs. L'exposition (AUC) à cette dose était environ 5.1 fois plus élevée que l'exposition extrapolée à la dose maximale recommandée chez l'homme (MRHD). L'exposition à la dose inférieure la plus proche pour laquelle aucun cas de spina bifida n'a été observé correspondait à 0.7 fois l'exposition extrapolée à la MRHD. Une seconde étude a été réalisée à des doses élevées de 300 mg/kg/jour, considérées comme toxiques pour les mères. Aucun spina bifida n'a été trouvé parmi les 12 portées survivantes (92 fœtus). L'exposition (AUC) à 300 mg/kg correspondait à 7.5 fois l'exposition extrapolée à la MRHD.
• +L'administration d'une dose de méthylphénidate de 75 mg/kg/jour (20.9 fois plus élevée que l'exposition (AUC) à la MRHD) a induit chez le rat une toxicité fœtale caractérisée par la survenue plus fréquente chez les fœtus de retards d'ossifications du crâne et de l'os hyoïde, ainsi que de côtes surnuméraires courtes.
• +Le méthylphénidate n'a pas nui à la fertilité de souris mâles ou femelles soumises à une étude de reproduction continue de 18 semaines durant laquelle le médicament a été ajouté à leur nourriture. L'étude a été menée sur deux générations de souris ayant reçu en continu des doses de méthylphénidate allant jusqu'à 160 mg/kg/jour (correspond à env. 90 fois la MRHD calculée en mg/kg).
• +Après administration de méthylphénidate chez des rattes pendant la gestation et la lactation à des doses allant jusqu'à 45 mg/kg/jour (dose 26 fois supérieure à la MRHD calculée en mg/kg), la prise de poids des petits a diminué à la dose la plus élevée. Aucun autre effet sur le développement post-natal n'a cependant été observé.
• -Durant une étude conventionnelle menée chez de jeunes rats, une dose allant jusqu'à 100 mg/kg/j de méthylphénidate a été administrée par voie orale durant 9 semaines, à partir du début de la phase post-natale (jour 7 après la naissance) jusqu'à la maturité sexuelle (semaine 10 après la naissance). Lors des examens effectués sur les animaux adultes (semaines 13-14 après la naissance), une diminution de l'activité locomotrice spontanée a été observée chez les mâles et les femelles qui avaient reçu une dose de 50 mg/kg/j ou plus élevée. Chez les femelles qui avaient reçu la dose la plus élevée (100 mg/kg/j, environ 58× supérieure à la MRHD calculée en mg/kg), un déficit a été observé lors de l'apprentissage d'une tâche spécifique. La signification clinique de ces résultats n'est pas connue.
• +Durant une étude conventionnelle menée chez de jeunes rats, une dose allant jusqu'à 100 mg/kg/jour de méthylphénidate a été administrée par voie orale durant 9 semaines, à partir du début de la phase post-natale (jour 7 après la naissance) jusqu'à la maturité sexuelle (semaine 10 après la naissance). Lors des examens effectués sur les animaux adultes (semaines 13–14 après la naissance), une diminution de l'activité locomotrice spontanée a été observée chez les mâles et les femelles qui avaient reçu une dose de 50 mg/kg/jour ou plus élevée. Chez les femelles qui avaient reçu la dose la plus élevée de 100 mg/kg/jour (environ 58× supérieure à la MRHD calculée en mg/kg), un déficit a été observé lors de l'apprentissage d'une tâche spécifique.
• -Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• -Remarques concernant l'entreposage
• -Ritaline comprimés doivent être conservés à l'abri de l'humidité et pas au-dessus de 25 °C.
• -Ritaline Comprimés retard SR doivent être conservés à l'abri de l'humidité et pas au-dessus de 30 °C.
• -Ritaline capsules LA doivent être conservées dans leur récipient d'origine bien fermé et pas au-dessus de 30 °C.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Les comprimés Ritaline doivent être conservés à l'abri de l'humidité et pas au-dessus de 25 °C.
• +Les comprimés à libération prolongée Ritaline SR doivent être conservés à l'abri de l'humidité et pas au-dessus de 30 °C.
• +Les capsules Ritaline LA doivent être conservées dans leur récipient d'origine bien fermé et pas au-dessus de 30 °C.
• -20736, 55052, 55931 (Swissmedic).
• +20 736, 55 052, 55 931 (Swissmedic)
• -Comprimés à 10 mg: 30 et 200 (A+)
• +Comprimés à 10 mg: 30 et 200. (A+)
• -Comprimés retard à 20 mg: 100 (A+)
• +Comprimés à libération prolongée à 20 mg: 100. (A+)
• -Capsules à 40 mg: 30 et 100 (A+)
• +Capsules à 40mg: 30 et 100 (A+)
• -Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicile: 6343 Rotkreuz.
• +Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicile: 6343 Rotkreuz
• -Décembre 2017.
• +Juillet 2020