• -Principe actif: 6-mercaptopurinum.
• +Principe actif: 6-Mercaptopurinum.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Comprimés à 50 mg (avec rainure).
• -Puri-Nethol doit être pris avec une quantité abondante de liquide au moins une heure avant ou trois heures après la prise d’un repas ou l’ingestion de lait (voir la rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Le traitement par la 6-mercaptopurine doit être supervisé par un médecin ou un autre professionnel de santé expérimenté dans la prise en charge des patients atteints de LAL et de LAP (LAM M3).
• +Puri-Nethol doit être pris avec une grande quantité de liquide. La 6-mercaptopruine peut être prise aussi bien avec des aliments qu’à jeun; les patients doivent cependant toujours conserver le même mode d’administration. La dose ne doit pas être prise avec du lait ou des produits laitiers (voir «Interactions»). La 6-mercaptopurine doit être prise au moins 1 heure avant ou 2 heures après l’ingestion de lait ou de produits laitiers (voir «Pharmacocinétique»).
• -Chez les enfants d’un poids supérieur au percentile de 75%, la dose calculée en fonction de la surface corporelle en m² risque d’être trop élevée. Le traitement doit alors faire l’objet d’une surveillance étroite (voir la rubrique «Pharmacocinétique»).
• -La posologie et la durée du traitement dépendent du schéma posologique de l’association thérapeutique en question. Consulter la littérature pour de plus amples détails.
• -Instructions posologiques spécifiques
• -Patient âgé: Il est conseillé de surveiller les fonctions rénale et hépatique chez ces patients et, en cas de trouble fonctionnel, de réduire la posologie de Puri-Nethol (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Insuffisant rénal: il est recommandé d’instaurer le traitement par une dose réduite et de l’augmenter avec précaution (voir la rubrique «Pharmacocinétique»).
• -Insuffisant hépatique: Il est recommandé d’instaurer le traitement par une dose réduite et de l’augmenter avec précaution (voir la rubrique «Pharmacocinétique»).
• -Patients présentant un déficit en thiopurineméthyltransférase: Pour les patients présentant un déficit homozygote en TPMT, le traitement par la 6-mercaptopurine comporte un risque élevé d’effets indésirables graves. Un traitement devrait donc être pratiqué avec prudence, éventuellement à une posologie réduite (la dose initiale optimale n’a pas été déterminée) ces patients faisant l’objet d’une surveillance étroite visant à dépister d’éventuels effets secondaires (voir aussi les rubriques «Pharmacocinétique» et «Mises en garde et précautions»).
• +Chez les enfants d’un poids supérieur au percentile de 75 %, la dose calculée en fonction de la surface corporelle en m² risque d’être trop élevée. Le traitement doit alors faire l’objet d’une surveillance étroite (voir «Pharmacocinétique»).
• +La dose et la durée d’utilisation dépendent du schéma posologique de l’association thérapeutique en question. Consulter la littérature pour de plus amples détails.
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients âgés
• +Il est conseillé de surveiller les fonctions rénale et hépatique chez ces patients et, en cas de trouble fonctionnel, de réduire la dose de Puri-Nethol (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Patients atteints d’insuffisance rénale
• +L’insuffisance rénale peut entraîner un ralentissement de l’élimination de la mercaptopurine et de ses métabolites et avoir, par conséquent, un effet cumulatif plus important. La pharmacocinétique de la 6-mercaptopurine n’ayant pas fait l’objet d’une étude en cas de trouble de la fonction rénale, aucune instruction posologique particulière ne peut être donnée. Il est recommandé de commencer le traitement par une dose réduite et d’augmenter la dose avec prudence (voir «Pharmacocinétique»). Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite à la recherche d’effets secondaires (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Patients atteints d’insuffisance hépatique
• +Chez les patients atteints de troubles de la fonction hépatique, l’élimination de la mercaptopurine peut être réduite. La pharmacocinétique de la 6-mercaptopurine n’ayant pas fait l’objet d’une étude en cas de trouble de la fonction hépatique, aucune instruction posologique particulière ne peut être donnée. Il est recommandé de commencer le traitement par une dose réduite et d’augmenter la dose avec prudence (voir «Pharmacocinétique»). Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite à la recherche d’effets secondaires (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Instructions d’utilisation et de posologie en raison de la possibilité d’interactions médicamenteuses
• +Lors de l’administration concomitante de 6-mercaptopurine et d’inhibiteurs de la xanthine oxydase, tels que l’allopurinol, l’oxypurinol ou le thiopurinol, il est important de réduire la dose de 6-mercaptopurine à un quart de la dose usuelle, étant donné que ces substances diminuent le catabolisme de la 6-mercaptopurine. L’administration concomitante d’autres inhibiteurs de la xanthine oxydase, tels que le fébuxostat, doit être évitée (voir «Interactions»).
• +Les dérivés de l’acide aminosalicylique (p. ex. olsalazine, mésalazine ou sulfasalazine) peuvent inhiber l’enzyme thiopurine méthyltransférase (TPMT). Par conséquent, des doses plus faibles de 6-mercaptopurine doivent être envisagées lorsque des dérivés aminosalycilés sont administrés concomitamment (voir «Interactions»).
• +L’association au méthotrexate a entraîné une augmentation de l’exposition à la 6-mercaptopurine et, par conséquent, du risque de myélotoxicité. Lorsqu’elle est administrée avec du méthotrexate > 20 mg/m2, la dose de 6-mercaptopurine doit être réduite. En outre, la dose de 6-mercaptopurine doit éventuellement être réduite lorsque la 6-mercaptopurine est administrée avec d’autres médicaments myélosuppresseurs (voir «Interactions»).
• +L’administration concomitante de ribavirine et de 6-mercaptopurine est déconseillée, étant donné que la ribavirine peut réduire l’efficacité de la 6-mercaptopurine et augmenter sa toxicité.
• +En principe, les patients présentant un risque accru de toxicité en raison d’interactions doivent faire l’objet d’une surveillance étroite à la recherche d’effets secondaires (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Instructions d’utilisation et de posologie en raison de la possibilité de polymorphismes génétiques
• +Déficit en TMPT
• +Les patients souffrant d’un déficit congénital en thiopurine S-méthyltransférase (TPMT) ou une activité en TPMT plus faible présentent un risque accru de toxicité sévère de la 6-mercaptopurine à des doses usuelles de 6-mercaptopurine et nécessitent en général une réduction substantielle de la dose. La dose initiale optimale chez les patients présentant un déficit homozygote n’a pas été établie.
• +La plupart des patients présentant un déficit hétérozygote en TPMT tolèrent les doses de 6-mercaptopurine recommandées, certains nécessitent toutefois une réduction de la dose.
• +Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite à la recherche d’effets secondaires (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Patients porteurs d’un variant du gène NUDT15
• +Les patients porteurs d’une mutation héréditaire du gène NUDT15 sont exposés à un risque accru d’intoxication sévère à la 6-mercaptopurine aux posologies usuelles, intoxication se manifestant par une leucopénie précoce et une alopécie. Pour ces patients, une réduction substantielle de la dose est généralement requise. Les patients d’origine asiatique présentent un risque particulier en raison de la fréquence accrue de survenue de cette mutation dans cette population. Chez les patients présentant un déficit homozygote ou hétérozygote, la dose initiale optimale n’a pas fait l’objet d’études.
• +Un génotypage et un phénotypage des variants du gène NUDT15 doivent être envisagés chez tous les patients (y compris les patients pédiatriques) avant l’instauration d’un traitement par la 6-mercaptopurine afin de réduire le risque d’intoxication à la 6-mercaptopurine, en particulier dans la population asiatique (voir «Pharmacocinétique»).
• +Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite à la recherche d’effets secondaires (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Syndrome de Lesch-Nyhan
• +Des données limitées suggèrent que ni la 6-mercaptopurine ni sa prodrogue, l’azathioprine, ne sont efficaces chez les patients atteints d’un déficit en hypoxanthineguaninephosphoribosyltransférase (syndrome de Lesch-Nyhan), une maladie héréditaire rare. L’utilisation de 6-mercaptopurine ou d’azathioprine est déconseillée chez ces patients.
• +
• -Hypersensibilité à la 6-mercaptopurine ou l’azathiopurine (une prodrogue de la 6-mercaptopurine) ou à l’un des excipients.
• +Hypersensibilité à la 6-mercaptopurine ou l’azathioprine (une pro-drogue de la 6-mercaptopurine) ou à l’un des excipients.
• +Utilisation concomitante du vaccin contre la fièvre jaune (voir «Mises en garde et précautions»).
• +
• -Puri-Nethol est un cytostatique dont l’emploi est réservé à des médecins disposant de l’expérience spécifique requise.
• -Le traitement par la 6-mercaptopurine provoque une aplasie médullaire. Pendant l’induction de la rémission, il s’agit donc d’effectuer quotidiennement la numération formule sanguine et 2 fois par semaine une numération différentielle. Une surveillance étroite des paramètres hématologiques doit être pratiquée au cours du traitement d’entretien.
• -Etant donné qu’une diminution de la numération leucocytaire et thrombocytaire risque de se poursuivre après l’arrêt du traitement, la médication doit être interrompue aux premiers signes d’abaissement anormal de ces paramètres. La dépression médullaire est réversible dès lors que Puri-Nethol est supprimé à temps.
• -Certains patients présentent un déficit congénital en enzyme thiopurine-méthyltransférase (TPMT) et réagissent de manière extrêmement sensible à l’activité myélosuppressive de la 6-mercaptopurine. Après le début du traitement par Puri-Nethol, ces derniers sont prédisposés à développer une myélosuppression à évolution rapide (voir les rubriques «Pharmacocinétique/Métabolisme» et «Posologie/Mode d’emploi»). Cet effet peut être aggravé par l’administration concomitante d’un médicament inhibant la TPMT (olsalazine, mésalazine ou sulfasalazine, par exemple) (voir la rubrique «Interactions»).
• -Quelques laboratoires proposent certes des tests de dépistage de l’activité TPMT, mais il n’a pas encore été démontré que ces tests puissent identifier tous les patients avec un risque de manifestations toxiques sévères. Une surveillance étroite des paramètres sanguins est donc toujours nécessaire.
• -L’utilisation de Puri-Nethol chez des patients présentant un déficit en hypoxanthine-guaninephosphoribosyl-transférase (syndrome de Lesch-Nyhan) n’est pas recommandée en raison du métabolisme anormal.
• -Puisque l’allopurinol, inhibiteur de la xanthine-oxydase, ralentit le métabolisme de la 6-mercaptopurine, il ne faut procéder qu’avec prudence à une administration simultanée d’allopurinol et de 6-mercaptopurine. Puri-Nethol ne sera donc administré qu’à un quart de la posologie usuelle (voir la rubriques «Interactions»).
• -En raison de son action inhibitrice sur l’inosine-monophosphate déshydrogénase, la ribavirine entrave le métabolisme de la 6-mercaptopurine. Des cas de myélosuppression grave ont été rapportés chez les patients traités par Puri-Nethol en association avec la ribavirine. Par conséquent, l’administration concomitante des deux médicaments n’est pas recommandée.
• -La 6-mercaptopurine déploie une action hépatotoxique, tant chez l’homme que chez l’animal. Les examens histologiques, réalisés chez l’homme, révèlent une nécrose hépatique et une cholestase. Cette hépatotoxicité apparaît avec une fréquence très variable, quelle que soit la posologie adoptée, mais elle est particulièrement fréquente lorsque la dose quotidienne utilisée est supérieure à la posologie préconisée de 2,5 mg/kg de poids corporel ou 75 mg/m² de surface corporelle par jour. Un dépistage précoce de l’hépatotoxicité peut être réalisé grâce à une surveillance des paramètres hépatiques. Celle-ci est en général réversible si le traitement par la 6-mercaptopurine est arrêté à temps, cependant des lésions hépatiques létales sont également survenues. Une surveillance hebdomadaire des paramètres hépatiques doit donc être assurée au cours du traitement. Un contrôle plus fréquent peut être indiqué en cas d’atteinte hépatique préexistante ou d’association avec d’autres médicaments potentiellement hépatotoxiques. Il faut informer le patient de la nécessité d’interrompre immédiatement le traitement en cas d’ictère et de consulter un médecin.
• -En cas de destruction cellulaire rapide pendant l’induction, il convient de surveiller les taux d’acide urique dans le sang et dans les urines, car une hyperuricémie et/ou hyperuricosurie, liée au risque d’une néphropathie par excès d’acide urique peuvent apparaître (voir plus haut sous «Allopurinol» et «Interactions/Allopurinol»).
• +Puri-Nethol est un cytostatique dont l’emploi est uniquement réservé à des médecins disposant de l’expérience spécifique requise avec ces substances.
• +Dépression médullaire
• +Le traitement par la 6-mercaptopurine provoque une dépression médullaire entraînant une leucopénie et une thrombopénie, ainsi que, moins fréquemment, une anémie. Pendant l’induction de la rémission, il s’agit donc d’effectuer quotidiennement la numération formule sanguine complète et de surveiller étroitement les patients durant le traitement. Un contrôle régulier de la numération formule sanguine, y compris du nombre des thrombocytes, doit être effectué durant la phase d’entretien. À une posologie plus élevée ou en cas de troubles sévères de la fonction rénale et/ou de la fonction hépatique, il convient d’effectuer ces examens plus fréquemment.
• +Étant donné qu’une diminution de la numération leucocytaire et thrombocytaire risque de se poursuivre après l’arrêt du traitement, le traitement doit être interrompu aux premiers signes d’abaissement anormal de ces paramètres. La dépression médullaire est réversible si Puri-Nethol est arrêté suffisamment tôt.
• +Il est conseillé d’intensifier la surveillance hématologique du patient lors d’un changement de la forme pharmaceutique de la 6-mercaptopurine. Une prudence particulière est de rigueur lorsque la 6-mercaptopurine est associée à d’autres médicaments dont la toxicité primaire ou secondaire se traduit par une myélosuppression. Par conséquent, la dose de 6-mercaptopurine doit être réduite, en particulier en association au méthotrexate. En outre, la dose de 6-mercaptopurine doit éventuellement être réduite lorsque la 6-mercaptopurine est associée à d’autres médicaments myélosuppresseurs (voir «Posologie/Mode d’emploi» et «Interactions»).
• +Déficit en TPMT
• +Environ 0,3 % (1:300) des patients présente une activité enzymatique de la thiopurine méthyltransférase (TPMT) peu ou pas détectable et environ 10 % des patients présentent une activité de la TPMT faible ou modérée. Les patients présentant un déficit héréditaire en TPMT sont très sensibles à l’effet myélosuppresseur de la 6-mercaptopurine et sont sujets à une myélosuppression d’évolution rapide après l’instauration du traitement par Puri-Nethol (voir «Pharmacocinétique/Métabolisme» et «Posologie/Mode d’emploi»). Cet effet peut être potentialisé par l’administration concomitante de médicaments qui inhibent la TPMT (p. ex. l’olsalazine, la mésalazine ou la sulfasalazine) (voir «Interactions»). Un lien possible entre une diminution de l’activité de la TPMT et la survenue d’une leucémie secondaire et d’une myélodysplasie a également été rapporté chez les personnes ayant reçu de la 6-mercaptopurine en association avec d’autres médicaments cytotoxiques (voir «Effets indésirables»).
• +Certains laboratoires offrent la possibilité de réaliser des tests d’activité de la TPMT, mais jusqu’à présent, il n’a pas été démontré que ces derniers permettent d’identifier tous les patients à risque de symptômes de toxicité sévère. Par conséquent, une surveillance étroite des paramètres hématologiques et des patients reste nécessaire.
• +Immunosuppression
• +L’immunisation par un vaccin vivant peut provoquer une infection chez des patients immunosupprimés. L’administration concomitante du vaccin contre la fièvre jaune est contre-indiquée en raison du risque d’affections mortelles chez les patients immunodéprimés (voir «Contre-indications»). L’immunisation par d’autres vaccins vivants n’est pas recommandée pendant le traitement par la 6-mercaptopurine. Dans tous les cas, les patients en rémission ne doivent pas recevoir de vaccins vivants pendant trois mois au moins après la fin de la chimiothérapie.
• +Infections
• +Les patients traités par la 6-mercaptopurine seule ou en association avec d’autres immunosuppresseurs, y compris des corticoïdes, ont présenté une augmentation de la sensibilité aux infections virales, fongiques et bactériennes, en particulier aux infections sévères ou atypiques, ainsi qu’à une réactivation virale. Les infections et leurs complications peuvent être plus sévères chez ces patients que chez ceux non traités.
• +Une exposition antérieure au virus varicelle-zona ou une infection par celui-ci doit être prise en compte avant le début du traitement. Les directives thérapeutiques locales doivent être prises en compte, y compris les recommandations relatives à un traitement prophylactique, le cas échéant. La réalisation d’un examen sérologique de l’hépatite B doit être envisagée avant le début du traitement. Si ces examens sérologiques s’avèrent positifs, les directives locales devront être prises en compte, y celles relatives à un traitement prophylactique. Des cas de septicémie neutropénique ont été rapportés chez des patients traités par la 6-mercaptopurine pour une LAL.
• +Interactions
• +Inhibiteurs de la xanthine oxydase
• +Les patients traités par des inhibiteurs de la xanthine oxydase tels que l’allopurinol, l’oxypurinol ou le thiopurinol en association avec la 6-mercaptopurine, ne doivent recevoir que le quart de la dose usuelle de 6-mercaptopurine, étant donné que ces substances ralentissent le catabolisme de la 6mercaptopurine (voir «Posologie/Mode d’emploi» et «Interactions»).
• +L’administration concomitante de ribavirine et de 6-mercaptopurine est déconseillée. La ribavirine peut réduire l’efficacité de la 6-mercaptopurine et augmenter la toxicité de cette dernière (voir «Interactions»).
• +Résistance croisée
• +
• -Les vaccinations effectuées pendant un traitement par Puri-Nethol, peuvent s’avérer inefficaces en raison de l’immunosuppression. Les vaccins vivants ne sont pas recommandés à cause du risque d’infection.
• -Les infections par le virus varicelle-zona (VZV, varicelles et zona) peuvent montrer une évolution grave lors du traitement par des produits immunosuppresseurs. En ce qui concerne la prévention/le traitement, voir les recommandations usuelles.
• -Les effets de Puri-Nethol sur la fertilité humaine sont très peu connus; cependant, selon certains rapports, la capacité à procréer demeure conservée après un traitement par Puri-Nethol, pratiqué pendant l’enfance ou l’adolescence. Une oligospermie transitoire sévère a été observée chez un jeune homme qui avait reçu, pour le traitement d’une leucémie aiguë, une dose quotidienne de 150 mg de 6-mercaptopurine, associée à 80 mg de prednisone par jour. Deux ans après l’arrêt de la chimiothérapie, le nombre de spermes s’étant normalisé, le patient est devenu père d’un enfant normal.
• -Des cas d’anomalie congénitale ou d’avortement spontané, secondaires à une prise de 6-mercaptopurine par le père, ont été signalés.
• -Carcinogénicité (voir aussi le paragraphe «Effets indésirables»)
• -Les patients sous immunosuppresseurs, y compris sous mercaptopurine, courent un risque important de survenue de maladies lymphoprolifératives et d’autres maladies malignes, surtout des cancers de la peau (mélanomes et autres), des sarcomes (sarcome de Kaposi et autres) ainsi que des carcinomes du col de l’utérus in situ. Il semble que ce risque élevé dépende du degré et de la durée de l’immunosuppression. Il a été rapporté que l’interruption de l’immunosuppression conduisait parfois à une régression partielle de la maladie lymphoproliférative. On mettra en garde les patients contre une exposition excessive au rayonnement solaire ou ultraviolet et on examinera régulièrement la peau.
• -C’est pourquoi le schéma thérapeutique comportant plusieurs immunosuppresseurs (y compris des thiopurines) doit être appliqué avec prudence, car il pourrait entraîner des maladies lymphoprolifératives, dont certaines rapportées fatales. L’association de plusieurs immunosuppresseurs administrés simultanément augmente le risque de maladies lymphoprolifératives causées par le virus d’Epstein-Barr (EBV).
• -Deux patients présentant des affections non néoplasiques traitées par la mercaptopurine en combinaison avec d’autres médicaments ont développé une leucémie aiguë non lymphatique. Il a été rapporté un cas de leucémie aiguë non lymphatique chez un patient atteint de pyoderma gangrenosum suite au traitement par la mercaptopurine. Il n’est pourtant pas déterminé si la leucémie a fait partie de l’évolution naturelle de la maladie ou si la mercaptopurine a joué un rôle d’agent causal dans le déclenchement de la maladie.
• -Un patient atteint d’une maladie de Hodgkin et traité par la mercaptopurine ainsi que par de nombreux autres médicaments cytotoxiques a développé une leucémie myéloïde aiguë. Une patiente présentant une myasthénie grave a développé une leucémie myéloïde chronique 12 ans et demi après le traitement par la mercaptopurine (voir la rubrique «Données précliniques»).
• -Des cas de lymphome hépatosplénique de cellules-T ont été rapportés chez des patients atteints de maladies inflammatoires des intestins lors de l’administration concomitante de mercaptopurine et de médicaments anti-TNF (voir la rubrique «Effets indésirables»).
• -Des cas de lymphome gamma/delta hépatosplénique de cellules-T lors de l’administration concomitante de 6-mercaptopurine et de médicaments anti-TNF lors de maladies inflammatoires des intestins (IBD) ont été signalés (voir «Effets indésirables»).
• -Syndrome d’activation macrophagique.
• -Le syndrome d’activation macrophagique (SAM) est une maladie connue pour être potentiellement mortelle susceptible de survenir chez des patients souffrant de maladies auto-immunes, surtout de maladies intestinales inflammatoires (la mercaptopurine n’est pas indiquée pour traiter des patients souffrant de maladies intestinales inflammatoires). Il y a peut-être une tendance plus marquée à la survenue de cette maladie lors de l’utilisation de mercaptopurine. En cas de manifestation effective ou supposée d’un SAM, il conviendrait d’examiner et de traiter aussi tôt que possible le patient et d’interrompre le traitement avec la mercaptopurine. Les médecins devraient être attentifs aux symptômes d’infections dues à des pathogènes comme l’EBV et le cytomégalovirus (CMV), car ils sont connus pour déclencher un SAM.
• +Anticoagulants
• +Une inhibition de l’action anticoagulante de la warfarine et de l’acénocoumarol a été rapportée lors d’une administration concomitante de ces substances avec la 6mercaptopurine; par conséquent, des doses plus élevées d’anticoagulants peuvent être nécessaires (voir «Interactions»). Dans ces cas, il est recommandé d’intensifier la surveillance du rapport normalisé international (INR, International Normalised Ratio).
• +Trouble de la fonction hépatique et hépatotoxicité
• +La 6-mercaptopurine est hépatotoxique chez l’homme et l’animal. Par conséquent, la prudence est de rigueur, en particulier lors de l’administration de 6-mercaptopurine chez des patients atteints de troubles de la fonction hépatique. Chez ces patients, une réduction de la dose doit être envisagée et il convient de les surveiller étroitement, y compris de mettre en place une surveillance attentive de la numération formule sanguine (voir «Posologie/Mode d’emploi» et «Pharmacocinétique»).
• +Les explorations histologiques chez l’homme ont mis en évidence une nécrose hépatique et une cholestase. La fréquence de l’hépatotoxicité varie considérablement et peut apparaître à n’importe quelle dose, mais elle est particulièrement accrue lorsque la dose journalière recommandée de 2,5 mg/kg de poids corporel ou de 75 mg/m2 de surface corporelle est dépassée. Les taux plasmatiques de gammaglutamyl transférase (GGT) peuvent éventuellement permettre de prédire quand il sera nécessaire d’arrêter le médicament en raison d’une hépatotoxicité. La surveillance des paramètres hépatiques peut permettre une détection précoce de l’hépatotoxicité. Celle-ci est généralement réversible si le traitement par la 6-mercaptopurine est arrêté suffisamment tôt. Néanmoins, des cas d’atteintes hépatiques fatales ont été rapportés. Une détermination des paramètres hépatiques doit être réalisée toutes les semaines pendant le traitement. Un contrôle plus fréquent peut être indiqué en cas de lésions hépatiques préexistantes ou en association avec d’autres agents potentiellement hépatotoxiques. Le patient doit être informé qu’il doit interrompre immédiatement le traitement s’il présente un ictère et qu’il doit consulter le médecin.
• +Trouble de la fonction rénale et néphrotoxicité
• +L’insuffisance rénale peut entraîner un ralentissement de l’élimination de la mercaptopurine et de ses métabolites. Par conséquent, la prudence est de rigueur lors de l’administration de 6-mercaptopurine chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale. Chez ces patients, une réduction de la dose doit être envisagée et il convient de les surveiller étroitement, y compris de mettre en place une surveillance attentive de la numération formule sanguine (voir «Posologie/Mode d’emploi» et «Pharmacocinétique»).
• +Syndrome de lyse tumorale
• +Pendant le traitement d’induction, lorsque la lyse rapide des cellules se produit, les taux d’acide urique dans le sang et l’urine doivent être contrôlés, étant donné qu’une hyperuricémie et/ou une hyperuricosurie peuvent survenir, avec un risque de néphropathie urique (voir plus haut la mention de «l’allopurinol» et «Interactions/Allopurinol»).
• +Hypersensibilité
• +Il n’est pas recommandé aux patients suspectés d’avoir déjà présenté une réaction d’hypersensibilité à la 6-mercaptopurine d’utiliser sa pro-drogue, l’azathioprine, à moins qu’un test allergologique confirme que le patient présente une hypersensibilité à la 6-mercaptopurine et non à l’azathioprine. Étant donné que l’azathioprine est une pro-drogue de la 6-mercaptopurine, les patients présentant des antécédents d’hypersensibilité à l’azathioprine doivent être évalués en vue de détecter une possible hypersensibilité à la 6-mercaptopurine avant l’instauration du traitement.
• +Grossesse
• +Une cholestase gravidique a été rapportée occasionnellement en lien avec un traitement par l’azathioprine (pro-drogue de la 6-mercaptopurine) (voir rubrique «Grossesse, Allaitement»). La surveillance de 6-méthyl-mercaptopurine (6-MMP) doit être envisagée en présence de prurit accompagné de taux d’acides biliaires totaux accrus dans le sérum maternel durant le deuxième trimestre de la grossesse afin de permettre un diagnostic précoce et de minimiser les effets sur le fœtus. Lorsque la cholestase survient pendant la grossesse, chaque cas doit être évalué individuellement en tenant compte du rapport bénéfices/risques de la préparation (arrêt/réduction de la dose possible). Une mort fœtale liée à la cholestase pendant la grossesse a été rapportée chez des patientes recevant de l’azathioprine.
• +Mutagénicité et carcinogénicité (voir également «Effets indésirables»)
• +Les patients recevant un traitement immunosuppresseur, y compris la mercaptopurine, présentent un risque accru de développer des affections lymphoprolifératives et autres pathologies malignes, notamment des cancers de la peau (mélanome et autres), des sarcomes (sarcome de Kaposi et autres) et un carcinome in situ du col de l’utérus. Il semblerait que le fait que le risque soit supérieur soit lié au degré et à la durée de l’immunosuppression. Il a été rapporté que l’arrêt de l’immunosuppression entraînerait dans certains cas une régression partielle des affections lymphoprolifératives.
• +Il convient donc d’être prudent lors de l’utilisation d’un schéma thérapeutique associant plusieurs immunosuppresseurs (y compris les thiopurines), étant donné que celui-ci pourrait entraîner des affections lymphoprolifératives, certaines d’issue fatale. L’utilisation concomitante de plusieurs immunosuppresseurs augmente le risque d’affections lymphoprolifératives associées au virus d’Epstein-Barr (VEB).
• +Deux cas d’apparition de leucémie aiguë non lymphatique ont été signalés chez des patients traités pour des affections non néoplasiques par la mercaptopurine en association avec d’autres médicaments. Dans un seul cas, un patient traité par mercaptopurine pour un idiophagédénisme a développé ultérieurement une leucémie non lymphoïde aiguë. Il n’a toutefois pas été établi si cette leucémie résultait de l’évolution naturelle de la maladie du patient ou si la mercaptopurine pouvait avoir joué un rôle dans l’apparition de cette maladie.
• +Un patient atteint de la maladie de Hodgkin a développé une leucémie myéloïde aiguë après avoir été traité par mercaptopurine et par de nombreux autres médicaments cytotoxiques. Douze ans et demi après avoir été traitée par la mercaptopurine pour une myasthénie grave, une patiente a développé une leucémie myéloïde chronique (voir «Données précliniques»).
• +Des cas de lymphome à cellules T hépatosplénique ont été signalés chez des patients atteints d’une maladie inflammatoire de l’intestin (MICI) (indication off-label) traités par la 6mercaptopurine en association avec des anticorps anti-TNF (voir «Effets indésirables»).
• +Rayonnements UV
• +Les patients traités par la 6-mercaptopurine sont plus sensibles à la lumière du soleil. L’exposition à la lumière du soleil et aux rayons ultraviolets doit être limitée et il convient de recommander aux patients de porter des vêtements protecteurs et d’utiliser de protection solaire avec un indice de protection élevé.
• +Les patients doivent être avertis des risques liés à une exposition excessive au soleil ou aux rayonnements UV et la peau doit être examinée à intervalles réguliers.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +L’administration d’analogues des purines (azathioprine et mercaptopurine) peut interférer avec la voie de la niacine, pouvant aboutir potentiellement à une carence en acide nicotinique/pellagre. Quelques cas ont été signalés lors de l’utilisation d’azathioprine, en particulier chez les patientes atteintes de MICI (maladie de Crohn, colite ulcéreuse). Le diagnostic de pellagre doit être envisagé chez toute patiente présentant une éruption cutanée pigmentée localisée (dermatite), une gastro-entérite (diarrhée) et des déficits neurologiques étendus, y compris un déclin cognitif (démence). Une réduction de la dose de mercaptopurine ou l’arrêt du traitement par la mercaptopurine peut ne pas être nécessaire lorsqu’un traitement approprié avec supplémentation en niacine/nicotinamide est mis en place. Il convient de procéder pour chaque cas à une évaluation individuelle rigoureuse du rapport bénéfices/risques.
• +Syndrome d’activation macrophagique
• +Le syndrome d’activation macrophagique (SAM) est une affection connue engageant le pronostic vital, pouvant survenir chez les patients atteints d’affections auto-immunes, en particulier chez ceux atteints de maladies inflammatoires intestinales (la mercaptopurine n’est pas indiquée dans le traitement des maladies inflammatoires intestinales). Il pourrait exister une susceptibilité accrue de développer ce syndrome en cas d’utilisation de la mercaptopurine. En cas de SAM avéré ou suspecté, une évaluation et un traitement doivent être instaurés aussi rapidement que possible et le traitement par la mercaptopurine doit être interrompu. Les médecins doivent être attentifs aux symptômes d’infections par des pathogènes comme le VEB et le cytomégalovirus (CMV), ces virus étant des éléments déclencheurs connus du SAM.
• +Enfants et adolescents
• +Des cas d’hypoglycémie symptomatique ont été rapportés chez des enfants atteints de LAL traités par la 6-mercaptopurine (voir «Effets indésirables»). Dans la majorité des cas rapportés, il s’agissait d’enfants âgés de moins de six ans ou présentant un faible indice de masse corporelle.
• +Patients porteurs d’un variant du gène NUDT15
• +Les patients porteurs d’une mutation héréditaire du gène NUDT15 sont exposés à un risque accru d’intoxication sévère à la thiopurine aux posologies usuelles d’un traitement par une thiopurine, intoxication se manifestant par une leucopénie précoce et une alopécie. Pour ces patients, une réduction substantielle de la dose est généralement requise. Les patients d’origine asiatique présentent un risque particulier en raison de la fréquence accrue de survenue de cette mutation dans cette population. Pour les patients présentant un déficit homozygote ou hétérozygote, la dose initiale optimale n’a pas fait l’objet d’études.
• +Un génotypage et un phénotypage des variants du gène NUDT15 doivent être envisagés chez tous les patients (y compris les patients pédiatriques) avant l’instauration d’un traitement par une thiopurine afin de réduire le risque de leucopénie sévère et d’alopécie induites par une thiopurine, surtout dans la population asiatique (voir «Pharmacocinétique»).
• +Excipients
• +Les patients présentant une intolérance au lactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre ce médicament.
• -Influence d’autres substances sur la 6-mercaptopurine lors d’une administration concomitante
• -Allopurine: Des inhibiteurs de la xanthine oxidase, tels que l’allopurinol, bloquent la dégradation de la 6-mercaptopurine. Lors de l’administration concomitante d’allopurinol et de 6-mercaptopurine, il est impératif de réduire la dose de 6-mercaptopurine à un quart (25%) de la posologie usuelle.
• -Les aminosalicylates (comme par ex. olsalazine, mésalazine ou sulfasalazine) inhibent in vitro la thiopurine méthyltransférase (TPMT). Il est donc conseillé d’administrer ces produits avec prudence en tant que médication concomitante à Puri-Nethol (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Ribavirine: L’action inhibitrice sur l’inosine-monophosphate déshydrogénase entraîne une diminution de la production de métabolites actifs (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Une augmentation de 31% de l’ASC de la 6-mercaptopurine a été observée lors de son association avec la méthotrexate de 20 mg/m² p.o. L’augmentation a atteint 69% avec méthotrexate de 2 g/m² i.v. et 93% avec méthotrexate de 5 g/m² i.v. Une association avec des doses de méthotrexate plus élevées est déconseillée.
• -Lors de la prise de salicylates, de sulfonamides et de sédatives (tels que les benzodiazépines et leurs analogues), un ralentissement de la myélodépression a été observé.
• -Influence de la 6-mercaptopurine sur d’autres substances
• -Une inhibition de l’action anticoagulante de la warfarine et de l’acénocoumarol a été signalée lors d’une administration simultanée de Puri-Nethol. Il convient donc de contrôler l’INR pendant deux semaines au début et à l’arrêt du traitement par la 6-mercaptopurine.
• -Grossesse/Allaitement
• -Il est recommandé de prévenir les femmes d’éviter toute grossesse durant le traitement par la mercaptopurine et les hommes d’éviter toute procréation durant et jusqu’à six mois après le traitement. Une consultation génétique est recommandée en cas de désir d’enfant après le traitement cytostatique.
• -Il convient d’éviter, dans la mesure du possible, l’emploi de mercaptopurine pendant la grossesse, notamment au cours du premier trimestre. Des cas de fausse couche et d’accouchement prématuré ont été rapportés suite à l’exposition maternelle. Des anomalies congénitales multiples ont été constatées chez les enfants dont la mère avait suivi un traitement par la mercaptopurine associée à d’autres chimiothérapies.
• -La décision éventuelle d’une interruption volontaire de la grossesse ou d’une interruption du traitement doit être prise dans chaque cas particulier après évaluation minutieuse des bénéfices pour la mère traitée et des risques pour le foetus (voir la rubrique «Données précliniques»).
• -Par ailleurs, des anomalies congénitales et des avortements prématurés ont également été constatés suite à une exposition paternelle.
• -La mercaptopurine a été mise en évidence dans le lait maternel de patientes ayant été soumises au traitement immunosuppresseur par l’azathioprine, une prodrogue de la mercaptopurine, après avoir reçu une greffe de rein. Pour les femmes traitées par la mercaptopurine, l’allaitement est donc interdit.
• +L’administration de la 6-mercaptopurine avec des aliments peut légèrement réduire l’exposition systémique. La 6-mercaptopruine peut être prise avec des aliments ou à jeun, mais les patients doivent toujours conserver le même mode d’administration. La dose ne doit pas être prise avec du lait ou des produits laitiers, étant donné que ceux-ci contiennent de la xanthine oxydase, une enzyme qui métabolise la 6-mercaptopurine et qui pourrait, par conséquent, réduire les concentrations plasmatiques de mercaptopurine.
• +Les vaccinations effectuées pendant le traitement par Puri-Nethol peuvent être rendues inefficaces par l’immunosuppression. L’intervalle de temps entre l’arrêt de la chimiothérapie et la restauration de la capacité du patient à répondre au vaccin dépend de l’intensité et du type des médicaments induisant l’immunosuppression, de la maladie sous-jacente ainsi que d’autres facteurs.
• +Effet de médicaments sur la 6-mercaptopurine lors d’une administration concomitante
• +Infliximab
• +Des interactions ont été observées entre l’azathioprine, une pro-drogue de la 6-mercaptopurine, et l’infliximab. Les patients ayant été traités en continu par l'azathioprine ont présenté une augmentation transitoire des taux de 6-NTG (nucléotide de la 6-thioguanine, un métabolite actif de l’azathioprine) et une diminution de la numération leucocytaire moyenne dans les premières semaines suivant la perfusion d’infliximab; ces valeurs ont retrouvé leurs niveaux antérieurs après 3 mois. Une surveillance étroite des paramètres hématologiques est, par conséquent, nécessaire lorsque Puri-Nethol est administré concomitamment à un traitement par infliximab.
• +Allopurinol/oxypurinol/thiopurinol et autres inhibiteurs de la xanthine oxydase
• +L’activité de la xanthine oxydase est inhibée par l’allopurinol, l’oxypurinol et le thiopurinol, ce qui entraîne une réduction de la conversion de l’acide 6-thioinosinique biologiquement actif en acide 6thiourique biologiquement inactif. Lors de l’administration concomitante d’allopurinol, d’oxypurinol et/ou de thiopurinol avec de la 6-mercaptopurine, la dose de 6-mercaptopurine doit être réduite à 25 % par rapport à la dose usuelle (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• +D’autres inhibiteurs de la xanthine oxydase, p. ex. le fébuxostat, peuvent ralentir le métabolisme de la 6-mercaptopurine. L’administration concomitante n’est pas recommandée, étant donné que les données disponibles sont insuffisantes pour définir une réduction adéquate de la dose.
• +Aminosalicylates
• +Il a été démontré in vitro et in vivo que les dérivés de l’acide aminosalicylique (p. ex. l’olsalazine, la mésalazine ou la sulfazalazine) inhibent l’enzyme thiopurine méthyltransférase (TPMT). Par conséquent, des doses plus faibles de 6-mercaptopurine doivent être prises en considération lorsque des dérivés aminosalicylés sont administrés concomitamment (voir «Posologie/Mode d’emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Ribavirine
• +La ribavirine inhibe l’enzyme inosine monophosphate déshydrogénase (IMPDH), ce qui entraîne une diminution de la production des nucléotides 6-thioguanine actifs. Une myélosuppression grave a été observée suite à l’utilisation concomitante d’une pro-drogue de la 6-mercaptopurine et de la ribavirine; par conséquent, l’administration concomitante de ribavirine et de 6-mercaptopurine n’est pas recommandée (voir «Posologie/Mode d’emploi», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique, Métabolisme»).
• +Médicaments myélosuppresseurs
• +La prudence est de rigueur lorsque la 6-mercaptopurine est associée à d’autres médicaments myélosuppresseurs; des réductions de la dose peuvent s’avérer nécessaires en fonction des résultats relatifs aux paramètres hématologiques observés (voir «Posologie/Mode d’emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Méthotrexate
• +Le méthotrexate (20 mg/m² par voie orale) a augmenté l’ASC de la 6-mercaptopurine d’environ 31 %, le méthotrexate (2 ou 5 g/m² par voie intraveineuse) a augmenté l’ASC de la 6-mercaptopurine de respectivement 69 % et 93 %. Par conséquent, lors de l’administration concomitante de 6-mercaptopurine et d’une dose élevée de méthotrexate, la dose doit être ajustée afin de maintenir un nombre adéquat de globules blancs (voir «Posologie/Mode d’emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Lors de la prise de salicylates, de sulfamides et de sédatifs (p. ex. benzodiazépines et analogues des benzodiazépines), une myélosuppression tardive a été observée.
• +Effet de la 6-mercaptopurine sur d’autres médicaments
• +Anticoagulants
• +Une inhibition de l’effet anticoagulant de la warfarine et de l’acénocoumarol a été observée lors de la prise concomitante avec de la 6-mercaptopurine. Par conséquent, des doses plus élevées des anticoagulants pourraient être nécessaires. Il est recommandé d’effectuer les tests de coagulation à intervalles plus courts lors de l’administration concomitante d’anticoagulants avec de la 6-mercaptopurine.
• +Antiépileptiques
• +Les agents cytotoxiques peuvent diminuer la résorption intestinale de la phénytoïne. Une surveillance minutieuse des taux sériques de phénytoïne est recommandée. Il est possible que les taux d’autres antiépileptiques soient également modifiés. Les taux sériques d’antiépileptiques doivent faire l’objet d’une surveillance étroite pendant le traitement par la 6-mercaptopurine, en ajustant les doses, si nécessaire.
• +Grossesse, Allaitement
• +Grossesse
• +Des études animales ont montré différents degrés de malformations ou de tératogénicité (voir «Données précliniques»). Une transmission de la 6-mercaptopurine et de ses produits métaboliques de la mère au fœtus a été observée.
• +Les femmes doivent éviter toute grossesse durant le traitement par la mercaptopurine. Les hommes doivent éviter toute procréation durant et jusqu’à six mois après le traitement. Une consultation génétique est recommandée en cas de désir d’enfant après le traitement cytostatique.
• +Des cas de fausse couche et de naissance prématurée ont été rapportés suite à l’exposition maternelle. Des anomalies congénitales ont été constatées chez les enfants dont la mère avait suivi un traitement par la mercaptopurine associée à d’autres chimiothérapies. Par ailleurs, des anomalies congénitales et des cas de fausse couche ont été rapportés suite à l’exposition paternelle.
• +Comme c’est le cas pour toutes les chimiothérapies cytotoxiques, des mesures contraceptives adéquates sont recommandées durant le traitement et pendant au moins trois mois après avoir reçu la dernière dose lorsque l’un des partenaires reçoit des comprimés de 6-mercaptopurine.
• +La décision éventuelle d’une interruption de la grossesse ou d’une interruption du traitement doit être prise au cas par cas après évaluation minutieuse des bénéfices pour la mère traitée et des risques pour l’enfant à naître (voir rubrique «Données précliniques»).
• +Une cholestase gravidique a été rapportée occasionnellement en lien avec un traitement par l’azathioprine (prodrogue de la 6-mercaptopurine). Un diagnostic précoce et l’arrêt de l’azathioprine peuvent minimiser les effets sur le fœtus. Il convient de procéder à une évaluation minutieuse des bénéfices pour la mère et des effets sur le fœtus lorsqu’une cholestase gravidique est confirmée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Allaitement
• +La 6-mercaptopurine a été identifiée dans le lait maternel de femmes sous traitement par azathioprine. Par conséquent, les femmes ne doivent pas allaiter durant le traitement par la mercaptopurine.
• +Fertilité
• +L’effet du traitement par 6-mercaptopurine sur la fertilité humaine n’est pas connu.
• +Il existe des rapports faisant état d’une paternité/maternité accomplie après un traitement pendant l’enfance ou l’adolescence.
• +Une oligospermie transitoire a été rapportée à la suite d’une exposition à la 6-mercaptopurine.
• -On ne dispose d’aucune donnée sur les effets éventuels de la 6-mercaptopurine sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Toutefois, étant donné des effets indésirables, tels que nausées ou vomissements, la prudence est de rigueur.
• +On ne dispose d’aucune donnée sur les effets éventuels de la 6-mercaptopurine sur l’aptitude à la conduite ou l’utilisation de machines. Toutefois, étant donné les effets indésirables, tels que nausées ou vomissements, la prudence est de rigueur.
• -Le principal effet secondaire de la 6-mercaptopurine se traduit par une dépression médullaire.
• -Les effets indésirables pouvant survenir lors de l’administration de Puri-Nethol sont (fréquents <1/10, ≥1/100; occasionnels <1/100, ≥1/1000; rares <1/1000, ≥1/10 000):
• -Néoplasmes:
• -Rares: néoplasies, y compris les maladies lymphoprolifératives, les cancers de la peau (mélanomes et autres), les sarcomes (sarcomes de Kaposi et autres) et le carcinome du col de l’utérus in-situ, les leucémies myéloïdes aiguës et les myélodysplasies. (Voir Mises en garde et précautions)
• -Infections:
• -Pneumonie, herpès zoster
• -Troubles du système sanguin et lymphatique
• -Très fréquent: leucopénie, granulocytopénie du 3e degré, thrombopénie, anémie, prédisposition aux hémorragies.
• -Maladies du système immunitaire
• -Rare: réactions d’hypersensibilité avec arthralgie, éruption cutanée, fièvre d’origine médicamenteuse.
• -Très rare: réactions d’hypersensibilité avec oedème facial, syndrome d’activation macrophagique.
• +Le principal effet secondaire du traitement par la 6-mercaptopurine est une dépression médullaire qui, en premier lieu, entraîne une leucopénie et une thrombopénie.
• +Les effets indésirables pouvant survenir lors de l’administration de Puri-Nethol sont les suivants (très fréquents: ≥1/10; fréquents: ≥1/100 à <1/10; occasionnels: ≥1/1000 à <1/100; rares: ≥1/10 000 à <1/1000; très rares: <1/10 000); fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)).
• +Néoplasmes
• +Rares: néoplasies, y compris affections lymphoprolifératives, cancers de la peau (mélanomes et autres), sarcomes (sarcome de Kaposi et autres) et carcinome in situ du col de l’utérus.
• +Très rares: leucémie secondaire et myélodysplasie; lymphome à cellules T hépatosplénique.
• +Infections et infestations
• +Pneumonie, herpès zoster.
• +Occasionnels: infections virales et bactériennes, infections neutropéniques.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Très fréquents: dépression médullaire, leucopénie, granulocytopénie du 3e degré, thrombopénie, prédisposition aux hémorragies.
• +Fréquents: anémie.
• +Affections du système immunitaire
• +Occasionnels: réactions d’hypersensibilité avec arthralgie, éruption cutanée, fièvre d’origine médicamenteuse.
• +Rares: réactions d’hypersensibilité avec œdème facial, syndrome d’activation macrophagique.
• -Occasionnel: anorexie.
• -Troubles gastro-intestinaux
• -Fréquent: nausées, vomissements, pancréatite (pour une indication non-approuvée).
• -Rare: stomatite du 3e degré, pancréatite (pour les indications approuvées).
• -Très rare: ulcérations intestinales.
• -Troubles hépato-biliaires
• -Fréquent: cholestase, hépatotoxicité.
• -Rare: nécrose hépatocytaire.
• -Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
• -Rare: alopécie.
• -Troubles des organes de reproduction et des seins
• -Très rare: oligospermie passagère.
• +Occasionnels: anorexie.
• +Fréquence inconnue: hypoglycémie (chez les enfants et les adolescents), pellagre.
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquents: nausées, vomissements, pancréatite (pour une indication non autorisée).
• +Rares: stomatite du 3e degré, pancréatite (pour les indications autorisées).
• +Très rares: ulcérations intestinales.
• +Affections hépatobiliaires
• +Fréquents: cholestase, hépatotoxicité.
• +Rares: nécrose hépatocytaire.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Rares: alopécie.
• +Fréquence inconnue: photosensibilité, érythème noueux.
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• +Très rares: oligospermie transitoire.
• +Description d’effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
• +Affections hépatobiliaires
• +La 6-mercaptopurine est hépatotoxique (nécroses hépatiques et cholestase). La fréquence de l’hépatotoxicité varie considérablement et peut apparaître à n’importe quelle dose, mais elle est particulièrement accrue lorsque la dose journalière recommandée de 2,5 mg/kg de poids corporel ou de 75 mg/m2 de surface corporelle est dépassée. La surveillance au moyen de tests de la fonction hépatique, y compris du taux de la gamma-glutamyl transférase (GGT), permet de détecter précocement une hépatotoxicité. Celle-ci est généralement réversible lorsque le traitement par 6-mercaptopurine est arrêté suffisamment tôt. Cependant, des cas d’atteintes hépatiques fatales ont été rapportés (voir «Mises en garde et précautions»).
• +L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -Des troubles gastro-intestinaux, tels que nausées, vomissements, diarrhées et anorexie, peuvent éventuellement traduire les symptômes précoces d’un surdosage. La 6-mercaptopurine s’avère toxique notamment au niveau de la moelle osseuse, entraînant une aplasie médullaire. Celle-ci se trouve aggravée en cas de surdosage chronique. Des troubles de la fonction hépatique et des gastro-entérites peuvent également apparaître. Le risque d’un surdosage est augmenté lors d’une administration simultanée d’allopurinol (voir la rubrique «Interactions»).
• -En l’absence d’antidote connu, il est impératif de surveiller aussi fréquemment que possible la formule sanguine, de prendre, si nécessaire, les mesures de soutien qui s’imposent et d’envisager éventuellement des transfusions de sang.
• +Des troubles gastro-intestinaux, notamment des nausées, vomissements, diarrhées et une anorexie, peuvent éventuellement traduire les symptômes précoces d’un surdosage. La 6-mercaptopurine s’avère toxique notamment au niveau de la moelle osseuse, entraînant une myélosuppression. Celle-ci se trouve aggravée en cas de surdosage chronique. Des troubles de la fonction hépatique et des gastro-entérites peuvent également apparaître. Le risque d’un surdosage est accru lors d’une administration simultanée d’allopurinol (voir «Interactions»).
• +En l’absence d’antidote connu, il est impératif de surveiller aussi fréquemment que possible la numération formule sanguine, de prendre, si nécessaire, les mesures de soutien qui s’imposent et d’envisager éventuellement des transfusions de sang.
• -La 6-mercaptopurine est un analogue de l’adénine et de l’hypoxanthine, bases puriques, agissant au niveau intracellulaire en tant qu’antimétabolite cytotoxique.
• -La 6-mercaptopurine agit en compétition avec l’hypoxanthine et la guanine sur l’enzyme hypoxanthine-guaninephosphoribosyl-transférase qui catalyse la transformation de la 6-mercaptopurine en acide thio-ionosinique (TIMP). Ce dernier bloque la conversion de l’acide ionosinique (IMP) en acide xanthique (XMP) et en AMP. Sous l’effet de l’enzyme thiopurine-méthyltransférase (TPMT), il se forme en outre, à partir de l’acide thio-ionosinique, le métabolite acide méthylthio-ionosinique (MTIMP). Tant l’acide thio-ionosinique que l’acide méthylthio-ionosinique bloquent la purinosynthèse de novo. L’acide thio-ionosinique est également transformé en nucléotides 6-thioguanyliques, doués d’une action cytotoxique. L’acide méthylthio-inosinique est transformé en nucléotides Sméthylés, eux mêmes cytotoxiques. L’effet cytotoxique de la 6-mercaptopurine peut être mis en relation avec les taux érythrocytaires de nucléotides thioguanyliques dérivés de la 6-mercaptopurine, mais non avec la concentration plasmatique de la 6-mercaptopurine elle-même.
• -Il existe un polymorphisme à la TPMT (Allèle TPMT*2, TPMT*3A et TPMT*3C). Un déficit homozygote (0,3% de la population blanche) entraîne une activité enzymatique faible à indétectable. Un déficit hétérozygote (10% de la population blanche) entraîne une activité enzymatique faible à moyenne. Outre la détermination du génotype de la TMPT, il est possible de saisir également le phénotype en déterminant les métabolites des nucléotides ou l’activité TMPT dans les globules rouges.
• +Mécanisme d’action
• +La 6-mercaptopurine est un analogue sulfhydryle de l’adénine et l’hypoxanthine, des purines. Elle agit comme un antimétabolite cytotoxique.
• +La 6-mercaptopurine est une pro-drogue inactive, qui agit comme antagoniste de la purine, mais nécessite une absorption cellulaire et un anabolisme intracellulaire en nucléotides thioguanidiques (NTG) pour développer une cytotoxicité. Les NTG et autres métabolites (p. ex. 6méthyl-mercaptopurine ribonucléotides) inhibent la synthèse de la purine et leur conversion en nucléotides puriques. Les NTG sont également incorporés dans les acides nucléiques, ce qui contribue à l’effet cytotoxique du médicament.
• +Pharmacodynamique
• +L’effet cytotoxique de la 6-mercaptopurine peut être lié aux taux de nucléotides thioguanine dérivés de la 6-mercaptopurine dans les érythrocytes, mais pas à la concentration plasmatique de 6-mercaptopurine.
• -La biodisponibilité de la 6-mercaptopurine, administrée par voie orale, présente une variabilité interindividuelle considérable s’élevant à 16% en moyenne (fourchette de 5 à 37%). Les pics plasmatiques sont atteints au bout de 0,5 à 4 heures, soit en 2,2 heures en moyenne. La biodisponibilité est réduite de 30% par une prise alimentaire simultanée.
• +La biodisponibilité de la 6-mercaptopurine, administrée par voie orale, présente une variabilité interindividuelle considérable. Après administration d’une dose de 75 mg/m2 de surface corporelle à sept enfants et adolescents, la biodisponibilité moyenne était de 16 % de la dose administrée avec des disparités de 5 à 37 %.
• +Après administration par voie orale d’une dose de 6-mercaptopurine de 75 mg/m2 à 14 patients adolescents atteints de leucémie aiguë lymphoblastique, la Cmax moyenne était de 0,89 μM, avec une disparité de 0,29 à 1,82 μM et la Tmax était de 2,2 heures avec une disparité de 0,5 à 4 heures.
• +La biodisponibilité relative moyenne de la 6mercaptopurine était environ 26 % moins élevée après une administration avec des aliments par rapport à une administration le matin à jeun. La 6-mercaptopurine n’est pas stable dans le lait en raison de la présence de xanthine oxydase (dégradation de 30 % dans les 30 minutes) (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• -La liaison protéique est de 19%. Celle-ci n’est toutefois atteinte qu’à de hautes concentrations de 6-mercaptopurine, obtenues après administration i.v. Le volume de distribution s’élève à 0,9 l/kg. La 6-mercaptopurine passe à un faible degré dans le liquide céphalo-rachidien.
• +La liaison protéique est de 19 %. Celle-ci n’est toutefois atteinte qu’à de hautes concentrations de 6-mercaptopurine, obtenues après administration IV. Le volume de distribution s’élève à 0,9 l/kg. La 6-mercaptopurine passe à un faible degré dans le liquide céphalo-rachidien.
• +Les concentrations de 6mercaptopurine dans le liquide céphalorachidien (LCR) sont faibles ou négligeables après une administration par voie intraveineuse ou orale (LCR: taux plasmatiques de 0,05 à 0,27). Les concentrations dans le LCR sont plus élevées après une administration par voie intrathécale.
• +
• -D’une part, la 6-mercaptopurine est transformée en plusieurs phases, au niveau intracellulaire, en nucléotides 6-thioguanyliques actifs sur le plan cytotoxique; d’autre part, sa méthylation par l’enzyme thiopurine-méthyltransférase (TPMT) et la formation de nucléotides Sméthylés ont lieu (voir «Propriétés/Effets»). La xanthine-oxydase joue le rôle clé dans la dégradation de la 6-mercaptopurine, la transformant en acide 6-thio-urique inactif. Une grande partie de la 6-mercaptopurine est métabolisée dès son premier passage hépatique (effet First-Pass).
• -Elimination
• -La demi-vie d’élimination est de 0,9 heure, celles de ses métabolites actifs étant cependant plus longues. La clairance totale est de 719 ± 610 ml/min/m².
• -Après l’administration intraveineuse, 20% de la dose administrée sont éliminés sous forme inchangée dans les urines.
• +La 6mercaptopurine est largement métabolisée en métabolites actifs et inactifs par le biais de nombreuses voies comportant plusieurs étapes. En raison du métabolisme complexe, l’inhibition d’une seule enzyme n’explique pas tous les cas de manque d’efficacité et/ou de myélosuppression prononcée. Les enzymes prédominantes responsables du métabolisme de la 6-mercaptopurine ou de ses métabolites sont: l’enzyme polymorphe thiopurine Sméthyltransférase (TPMT), la xanthine oxydase, l’inosine monophosphate déshydrogénase (IMPDH) et l’hypoxanthine-guaninephosphoribosyltransférase (HPRT). D’autres enzymes impliquées dans la formation des métabolites actifs et inactifs sont: la guanosine monophosphate synthétase (GMPS, qui forme les NTG) et l’inosine triphosphate pyrophosphatase (ITPase). Il existe également plusieurs métabolites inactifs formés par
• +d’autres voies.
• +Selon certaines données probantes, des polymorphismes dans les gènes codant pour les différents systèmes enzymatiques intervenant dans le métabolisme de la 6mercaptopurine peuvent prédire les effets indésirables d’un traitement par la 6mercaptopurine. Par exemple, des sujets présentant un déficit en TPMT développent des concentrations très hautement cytotoxiques de nucléotides de thioguanine (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Élimination
• +Dans une étude incluant 22 patients adultes, la dégradation totale moyenne de la 6-mercaptopurine et sa demi-vie après une perfusion par voie intraveineuse ont été respectivement de 864 ml/min/m² et de 0,9 heure. La dégradation totale dans les reins rapportée chez 16 de ces patients était de 191 ml/min/m². Seule une fraction d’environ 20 % de la dose a été excrétée dans l’urine sous forme de principe actif non métabolisé après la perfusion par voie intraveineuse. Dans une étude incluant 7 patients pédiatriques, les valeurs de clairance et de demi-vie de la 6-mercaptopurine après perfusion étaient respectivement de 719 (±610) ml/min/m² et de 0,9 (±0,3) heure.
• -La pharmacocinétique chez l’insuffisant hépatique ou rénal n’a pas été étudiée.
• +Patients âgés
• +Aucune étude spécifique n’a été réalisée chez les sujets âgés (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• +Troubles de la fonction rénale
• +Des études portant sur une pro-drogue de la 6-mercaptopurine n’ont montré aucune différence au niveau de la pharmacocinétique de la 6mercaptopurine chez les patients urémiques par rapport aux patients transplantés rénaux. Il n’existe que peu d’informations sur les métabolites actifs de la 6mercaptopurine en cas de troubles de la fonction rénale (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• +La 6mercaptopurine et/ou ses métabolites sont éliminés par hémodialyse, avec environ 45 % des métabolites radioactifs éliminés durant une dialyse de huit heures.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Une étude portant sur une pro-drogue de la 6mercaptopurine a été réalisée dans trois groupes de patients transplantés rénaux: des patients sans pathologie hépatique, des patients souffrant d’une insuffisance hépatique (mais sans cirrhose) et des patients atteints d’une insuffisance hépatique et d’une cirrhose. L’étude a démontré que l’exposition à la 6-mercaptopurine était 1,6 fois plus élevée chez les patients souffrant d’une insuffisance hépatique (mais sans cirrhose) et 6 fois plus élevée chez les patients souffrant d’une insuffisance hépatique et d’une cirrhose par rapport aux patients sans pathologie hépatique (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• -A l’instar d’autres antimétabolites, Puri-Nethol déploie une action potentiellement mutagène chez l’homme. Des lésions chromosomiques ont été rapportées chez la souris et le rat, mais aussi chez l’homme.
• -Etant donné que la 6-mercaptopurine agit sur l’acide désoxyribonucléique cellulaire (ADN), le produit doit être considéré comme potentiellement cancérigène. Des cas de leucémie myéloïde aiguë, survenus à la suite d’un traitement par la 6-mercaptopurine, ont été décrits.
• -Tératogénicité
• -Chez le rat, la souris, le hamster et le lapin, une action létale sur l’embryon et une tératogénicité ont été démontrées pour la 6-mercaptopurine, administrée à des doses non toxiques pour la mère. Ces effets embryotoxiques sont dose-dépendants.
• +À l’instar d’autres antimétabolites, Puri-Nethol déploie une action mutagène chez l’homme. Des lésions chromosomiques ont été rapportées chez la souris et le rat, mais aussi chez l’homme.
• +Étant donné que la 6-mercaptopurine agit sur l’acide désoxyribonucléique (ADN) cellulaire, le produit doit être considéré comme potentiellement cancérigène. Des cas de leucémie myéloïde aiguë, survenus à la suite d’un traitement par la 6-mercaptopurine, ont été décrits.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Chez le rat, la souris, le hamster et le lapin, une embryolétalité et une tératogénicité ont été démontrées pour la 6-mercaptopurine, administrée à des doses non toxiques pour la mère. Ces effets embryotoxiques sont dose-dépendants.
• -Les comprimés ne doivent être ni divisés, ni écrasés. Lors de la manipulation, il faut utiliser des gants à usage unique ou se laver les mains immédiatement après le contact avec les comprimés. Il faut éviter toute contamination des mains et des muqueuses et toute inhalation de particules (p.ex. si un comprimé est endommagé). En cas de contact avec la peau, laver la zone avec de l’eau et du savon et, en cas de contact avec les yeux, rincer à l’eau.
• +Les comprimés ne doivent être ni divisés ni écrasés. Lors de la manipulation, il est recommandé d’utiliser, si possible, des gants à usage unique ou de se laver les mains immédiatement après le contact avec les comprimés. Éviter tout contact du comprimé avec la peau ou les muqueuses et toute inhalation de particules du comprimé (p. ex. si un comprimé est endommagé). En cas de contact avec la peau, laver la zone avec de l’eau et du savon; en cas de contact avec les yeux, rincer à l’eau.
• -Le produit ne doit pas être utilisé au-delà de la date indiquée sur l’emballage par la mention «EXP».
• -Remarques concernant le stockage
• -Conserver à température ambiante (15 à 25 °C), à l’abri de la lumière et de l’humidité.
• +Le produit ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver à température ambiante (15–25°C), à l’abri de la lumière et de l’humidité.
• -Mai 2017
• +Mars 2023