• -Lactosum monohydricum, Maydis amylum, Maydis amylum modificatum, Magnesii stearas, Acidum stearicum.
• +Lactosum monohydricum,Maydis amylum, Maydis amylum modificatum, Magnesii stearas, Acidum stearicum.
• -Le traitement par la 6-mercaptopurine doit être supervisé par un médecin ou un autre professionnel de santé expérimenté dans la prise en charge des patients atteints de LAL et de LAP (LAM M3).
• -Les comprimés ne doivent être ni divisés, ni écrasés. Puri-Nethol doit être pris avec une grande quantité de liquide. La 6-mercaptopurine peut être prise aussi bien avec des aliments qu’à jeun; les patients doivent cependant toujours conserver le même mode d’administration. La dose ne doit pas être prise avec du lait ou des produits laitiers (voir "Interactions" ). La 6-mercaptopurine doit être prise au moins 1 heure avant ou 2 heures après l’ingestion de lait ou de produits laitiers (voir "Pharmacocinétique" ).
• +Le traitement par la 6-mercaptopurine doit être supervisé par un médecin ou un autre professionnel de santé expérimenté dans la prise en charge des patients atteints de LAL et de LAP(LAM M3).
• +Les comprimés ne doivent être ni divisés, ni écrasés. Puri-Nethol doit être pris avec une grande quantité de liquide. La 6-mercaptopurine peut être prise aussi bien avec des aliments qu’à jeun; les patients doivent cependant toujours conserverle même mode d’administration. La dose ne doit pas être prise avec du lait ou des produits laitiers (voir "Interactions" ). La 6-mercaptopurine doit être prise au moins 1 heure avant ou 2 heures après l’ingestion de lait ou de produits laitiers (voir "Pharmacocinétique" ).
• -Certains laboratoires offrent la possibilité de réaliser des tests d’activité de la TPMT, mais jusqu’à présent, il n’a pas été démontré que ces derniers permettent d’identifier tous les patients à risque de symptômes de toxicité sévère. Par conséquent, une surveillance étroite des paramètres hématologiques et des patients reste nécessaire.
• +Certains laboratoires offrent la possibilité de réaliser des tests d’activité de la TPMT, mais jusqu’à présent, il n’a pas été démontré que ces derniers permettent d’identifier tous les patients à risque de symptômes de toxicité sévère. Par conséquent, une surveillance étroite desparamètres hématologiques et des patients reste nécessaire.
• -L’immunisation par un vaccin vivant peut provoquer une infection chez des patients immunosupprimés. L’administration concomitante du vaccin contre la fièvre jaune est contre-indiquée en raison du risque d’affections mortelles chez les patients immunodéprimés (voir "Contre-indications" ). L’immunisation par d’autres vaccins vivants n’est pas recommandée pendant le traitement par la 6-mercaptopurine. Dans tous les cas, les patients en rémission ne doivent pas recevoir de vaccins vivants pendant trois mois au moins après la fin de la chimiothérapie.
• +L’immunisation par un vaccin vivant peut provoquer une infection chez des patients immunosupprimés. L’administration concomitante du vaccin contre la fièvre jaune est contre-indiquée en raison du risque d’affections mortelles chez les patients immunodéprimés (voir "Contre-indications" ). L’immunisation par d’autres vaccins vivants n’est pas recommandée pendant le traitement par la 6-mercaptopurine. Dans tous les cas, les patients en rémission ne doivent pas recevoir de vaccins vivantspendant trois mois au moins après la fin de la chimiothérapie.
• -Les patients traités par la 6-mercaptopurine seule ou en association avec d’autres immunosuppresseurs, y compris des corticoïdes, ont présenté une augmentation de la sensibilité aux infections virales, fongiques et bactériennes, en particulier aux infections sévères ou atypiques, ainsi qu’à une réactivation virale. Les infections et leurs complications peuvent être plus sévères chez ces patients que chez ceux non traités.
• +Les patients traités par la 6-mercaptopurine seule ou en association avec d’autres immunosuppresseurs, y compris des corticoïdes,ont présenté une augmentation de la sensibilité aux infections virales, fongiques et bactériennes, en particulier aux infections sévères ou atypiques, ainsi qu’à une réactivation virale. Les infections et leurs complications peuvent être plus sévères chez ces patients que chez ceux non traités.
• -Une exposition antérieure au virus varicelle-zona ou une infection par celui-ci doit être prise en compte avant le début du traitement. Les directives thérapeutiques locales doivent être prises en compte, y compris les recommandations relatives à un traitement prophylactique, le cas échéant. La réalisation d’un examen sérologique de l’hépatite B doit être envisagée avant le début du traitement. Si ces examens sérologiques s’avèrent positifs, les directives locales devront être prises en compte, y compris celles relatives à un traitement prophylactique. Des cas de septicémie neutropénique ont été rapportés chez des patients traités par la 6-mercaptopurine pour traiter une LAL.
• +Une exposition antérieure au virus varicelle-zona ou une infection par celui-ci doit être prise en compte avant le début du traitement. Les directives thérapeutiques locales doivent être prises en compte, y compris les recommandations relatives à un traitement prophylactique, le cas échéant. La réalisation d’un examen sérologique de l’hépatite B doit être envisagée avant le début du traitement. Si ces examens sérologiques s’avèrent positifs, les directives locales devront être prises en compte, y compriscelles relatives à un traitement prophylactique. Des cas de septicémie neutropénique ont été rapportés chez des patients traités par la 6-mercaptopurine pour traiter une LAL.
• -Les explorations histologiques chez l’homme ont mis en évidence une nécrose hépatique et une cholestase. La fréquence de l’hépatotoxicité varie considérablement et peut apparaître à n’importe quelle dose, mais elle est particulièrement accrue lorsque la dose journalière recommandée de 2,5 mg/kg de poids corporel ou de 75 mg/m2 de surface corporelle est dépassée. Les taux plasmatiques de gamma-glutamyl transférase (GGT) peuvent éventuellement permettre de prédire quand il sera nécessaire d’arrêter le médicament en raison d’une hépatotoxicité. La surveillance des paramètres hépatiques peut permettre une détection précoce de l’hépatotoxicité. Celle-ci est généralement réversible si le traitement par la 6-mercaptopurine est arrêté suffisamment tôt. Néanmoins, des cas d’atteintes hépatiques fatales ont été rapportés. Une détermination des paramètres hépatiques doit être réalisée toutes les semaines pendant le traitement. Un contrôle plus fréquent peut être indiqué en cas de lésions hépatiques préexistantes ou en association avec d’autres agents potentiellement hépatotoxiques. Le patient doit être informé qu’il doit interrompre immédiatement le traitement s’il présente un ictère et qu’il doit consulter le médecin.
• +Les explorations histologiques chez l’homme ont mis en évidenceune nécrose hépatique et une cholestase. La fréquence de l’hépatotoxicité varie considérablement et peut apparaître à n’importequelle dose, mais elle est particulièrement accrue lorsque la dose journalière recommandée de 2,5 mg/kg de poids corporel ou de 75 mg/m2de surface corporelle est dépassée. Les taux plasmatiques de gamma-glutamyl transférase (GGT) peuvent éventuellement permettre de prédire quand il sera nécessaire d’arrêter le médicament en raison d’une hépatotoxicité. La surveillance des paramètres hépatiques peut permettre une détection précoce de l’hépatotoxicité.Celle-ci est généralement réversible si le traitement par la 6-mercaptopurine est arrêté suffisamment tôt.Néanmoins, des cas d’atteintes hépatiques fatales ont été rapportés. Une détermination des paramètres hépatiques doit être réalisée toutes les semaines pendant le traitement. Un contrôle plus fréquent peut être indiqué en cas de lésions hépatiques préexistantes ou en association avec d’autres agents potentiellement hépatotoxiques. Le patient doit être informé qu’il doit interrompre immédiatement le traitement s’il présente un ictère et qu’il doit consulter le médecin.
• -Une cholestase gravidique a été rapportée occasionnellement en lien avec un traitement par la mercaptopurine ou l’azathioprine (pro-drogue de la 6-mercaptopurine) (voir rubrique "Grossesse, Allaitement" ). La surveillance de 6-méthyl-mercaptopurine (6-MMP) doit être envisagée en présence de prurit accompagné de taux d’acides biliaires totaux accrus dans le sérum maternel durant le deuxième trimestre de la grossesse afin de permettre un diagnostic précoce et de minimiser les effets sur le fœtus. Lorsque la cholestase survient pendant la grossesse, chaque cas doit être évalué individuellement en tenant compte du rapport bénéfices/risques de la préparation (arrêt/réduction de la dose possible). Une mort fœtale liée à la cholestase pendant la grossesse a été rapportée chez des patientes recevant de l’azathioprine.
• +Une cholestase gravidique a été rapportée occasionnellement en lien avec un traitement par la mercaptopurine oul’azathioprine (pro-drogue de la 6-mercaptopurine) (voir rubrique "Grossesse, Allaitement" ). La surveillance de 6-méthyl-mercaptopurine (6-MMP) doit être envisagée en présence de prurit accompagné de taux d’acides biliaires totaux accrus dans le sérum maternel durant le deuxième trimestre de la grossesse afin de permettre un diagnostic précoce et de minimiser les effets sur le fœtus. Lorsque la cholestase survient pendant la grossesse, chaque cas doit être évalué individuellement en tenant compte du rapport bénéfices/risques de la préparation (arrêt/réduction de la dose possible). Une mort fœtale liée à la cholestase pendant la grossesse a été rapportée chez des patientes recevant de l’azathioprine.
• -Deux cas d’apparition de leucémie aiguë non lymphoïde ont été signalés chez des patients traités pour des affections non néoplasiques par la mercaptopurine en association avec d’autres médicaments. Dans un seul cas, un patient traité par mercaptopurine pour une pyodermite gangréneuse a développé ultérieurement une leucémie aiguë non lymphoïde. Il n’a toutefois pas été établi si cette leucémie résultait de l’évolution naturelle de la maladie du patient ou si la mercaptopurine avait joué un rôle dans l’apparition de cette maladie.
• +Deux cas d’apparition de leucémie aiguë non lymphoïde ont été signalés chez des patients traités pour des affections non néoplasiques par la mercaptopurine en association avec d’autres médicaments. Dans un seul cas, un patient traité par mercaptopurine pour unepyodermite gangréneuse a développé ultérieurement une leucémie aiguë non lymphoïde. Il n’a toutefois pas été établi si cette leucémie résultait de l’évolution naturelle de la maladie du patient ou si la mercaptopurine avait joué un rôle dans l’apparition de cette maladie.
• -D’autres inhibiteurs de la xanthine oxydase, p. ex. le fébuxostat, peuvent ralentir le métabolisme de la 6-mercaptopurine. L’administration concomitante n’est pas recommandée, étant donné que les données disponibles sont insuffisantes pour définir une réduction adéquate de la dose.
• +D’autres inhibiteurs de la xanthine oxydase, p. ex. le fébuxostat, peuvent ralentir le métabolisme de la 6-mercaptopurine.L’administration concomitante n’est pas recommandée, étant donné que les données disponibles sont insuffisantes pour définir une réduction adéquate de la dose.
• -Une cholestase gravidique a été occasionnellement rapportée en lien avec un traitement par l’azathioprine (une prodrogue de la 6-mercaptopurine). Lorsqu’une cholestase gravidique est confirmée, une évaluation minutieuse du bénéfice pour la mère et des effets sur le fœtus doit être effectuée.
• +Une cholestase gravidique a été occasionnellementrapportéeen lien avec un traitement par l’azathioprine (une prodrogue de la 6-mercaptopurine). Lorsqu’une cholestase gravidique est confirmée, une évaluation minutieuse du bénéfice pour la mère et des effets sur le fœtus doit être effectuée.
• -Les effets indésirables pouvant survenir lors de l’administration de Puri-Nethol sont les suivants (très fréquents: ≥1/10; fréquents: ≥1/100 à <1/10; occasionnels: ≥1/1000 à <1/100; rares: ≥1/10 000 à <1/1000; très rares: <1/10 000); fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)).
• +Les effets indésirables pouvant survenir lors de l’administration de Puri-Nethol sont les suivants (très fréquents: ≥1/10; fréquents:≥1/100 à <1/10; occasionnels:≥1/1000 à <1/100; rares:≥1/10 000 à <1/1000;très rares:<1/10 000);fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)).
• -"Expérience post-commercialisation" : les données issues de l’expérience post-commercialisation, à savoir les effets indésirables déclarés spontanément, décrits dans les publications scientifiques et notifiés par les autorités à travers le monde, sont indiquées par un astérisque (*) dans la liste ci-après.
• +"Expérience post-commercialisation" : les données issues de l’expérience post-commercialisation, à savoir les effets indésirables déclarés spontanément, décrits dans les publications scientifiqueset notifiés par les autorités à travers le monde, sont indiquées par un astérisque (*) dans la liste ci-après.
• -Très fréquents: dépression médullaire, leucopénie, granulocytopénie du 3e degré, thrombopénie, syndrome hémorragique.
• +Très fréquents: dépression médullaire, leucopénie, granulocytopénie du 3e degré, thrombopénie, syndromehémorragique.
• -Rares: réactions d’hypersensibilité avec œdème facial, syndrome d’activation macrophagique.
• +Rares: réactions d’hypersensibilité avec œdème facial,syndrome d’activation macrophagique.
• -Fréquence inconnue: *stomatite, chéilite.
• +Fréquence inconnue:*stomatite, chéilite.
• -*Fréquence inconnue: inflammation des muqueuses.
• +*Fréquence inconnue:inflammation des muqueuses.
• -La 6-mercaptopurine est hépatotoxique (nécroses hépatiques et cholestase). La fréquence de l’hépatotoxicité varie considérablement et peut apparaître à n’importe quelle dose, mais elle est particulièrement accrue lorsque la dose journalière recommandée de 2,5 mg/kg de poids corporel ou de 75 mg/m2 de surface corporelle est dépassée. La surveillance au moyen de tests de la fonction hépatique, y compris du taux de la gamma-glutamyl transférase (GGT), permet de détecter précocement une hépatotoxicité. Celle-ci est généralement réversible lorsque le traitement par 6-mercaptopurine est arrêté suffisamment tôt. Cependant, des cas d’atteintes hépatiques fatales ont été rapportés (voir "Mises en garde et précautions" ).
• +La 6-mercaptopurine est hépatotoxique (nécroses hépatiques et cholestase). La fréquence de l’hépatotoxicité varie considérablement et peut apparaître à n’importequelle dose, mais elle est particulièrement accrue lorsque la dose journalière recommandée de 2,5 mg/kg de poids corporel ou de 75 mg/m2de surface corporelle est dépassée. La surveillance au moyen de tests de la fonction hépatique, y compris du taux de la gamma-glutamyl transférase (GGT), permet de détecter précocement une hépatotoxicité. Celle-ci est généralement réversible lorsque le traitement par 6-mercaptopurine est arrêté suffisamment tôt. Cependant, des cas d’atteintes hépatiques fatalesont été rapportés (voir "Mises en garde et précautions" ).
• -La biodisponibilité de la 6-mercaptopurine, administrée par voie orale, présente une variabilité interindividuelle considérable. Après administration d’une dose de 75 mg/m2 de surface corporelle à sept enfants et adolescents, la biodisponibilité moyenne était de 16 % de la dose administrée avec des disparités de 5 à 37 %.
• +La biodisponibilité de la 6-mercaptopurine, administrée par voie orale, présente une variabilité interindividuelle considérable.Après administration d’une dose de 75 mg/m2 de surface corporelle à sept enfants et adolescents, la biodisponibilité moyenne était de 16 % de la dose administrée avec des disparités de 5 à 37 %.
• -La biodisponibilité relative moyenne de la 6-mercaptopurine était environ 26 % moins élevée après une administration avec des aliments par rapport à une administration le matin à jeun. La 6-mercaptopurine n’est pas stable dans le lait en raison de la présence de xanthine oxydase (dégradation de 30 % dans les 30 minutes) (voir "Posologie/Mode d’emploi" ).
• +La biodisponibilité relative moyenne de la 6-mercaptopurine était environ 26 % moins élevéeaprès une administration avec des aliments par rapport à une administration le matinà jeun. La 6-mercaptopurine n’est pas stable dans le lait en raison de la présence de xanthine oxydase (dégradation de 30 % dans les 30 minutes) (voir "Posologie/Mode d’emploi" ).
• -Les concentrations de 6-mercaptopurine dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) sont faibles ou négligeables après une administration par voie intraveineuse ou orale (LCR: taux plasmatiques de 0,05 à 0,27). Les concentrations dans le LCR sont plus élevées après une administration par voie intrathécale.
• +Les concentrations de 6-mercaptopurine dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) sont faiblesou négligeables après une administration par voie intraveineuse ou orale (LCR: taux plasmatiques de 0,05 à 0,27). Les concentrations dans le LCR sont plus élevées après une administration par voie intrathécale.
• -La 6-mercaptopurine est largement métabolisée en métabolites actifs et inactifs par le biais de nombreuses voies comportant plusieurs étapes. En raison du métabolisme complexe, l’inhibition d’une seule enzyme n’explique pas tous les cas de manque d’efficacité et/ou de myélosuppression prononcée. Les enzymes prédominantes responsables du métabolisme de la 6-mercaptopurine ou de ses métabolites sont: l’enzyme polymorphe thiopurine S-méthyltransférase (TPMT), la xanthine oxydase, l’inosine monophosphate déshydrogénase (IMPDH) et l’hypoxanthine-guanine-phosphoribosyl-transférase (HPRT). D’autres enzymes impliquées dans la formation des métabolites actifs et inactifs sont: la guanosine monophosphate synthétase (GMPS, qui forme les NTG) et l’inosine triphosphate pyrophosphatase (ITPase). Il existe également plusieurs métabolites inactifs formés par d’autres voies.
• +La 6-mercaptopurine est largement métabolisée en métabolites actifs et inactifs par le biais de nombreuses voies comportant plusieurs étapes. En raison du métabolisme complexe,l’inhibition d’une seule enzyme n’explique pas tous les cas de manque d’efficacité et/ou demyélosuppression prononcée. Les enzymes prédominantes responsables du métabolisme de la6-mercaptopurine ou de ses métabolites sont: l’enzyme polymorphe thiopurine S-méthyltransférase (TPMT), la xanthine oxydase, l’inosine monophosphate déshydrogénase(IMPDH) et l’hypoxanthine-guanine-phosphoribosyl-transférase (HPRT). D’autres enzymesimpliquées dans la formation des métabolites actifs et inactifs sont: la guanosinemonophosphate synthétase (GMPS, qui forme les NTG) et l’inosine triphosphatepyrophosphatase (ITPase). Il existe également plusieurs métabolites inactifs formés pard’autres voies.
• -Selon certaines données probantes, des polymorphismes dans les gènes codant pour les différents systèmes enzymatiques intervenant dans le métabolisme de la 6-mercaptopurine peuvent prédire les effets indésirables d’un traitement par la 6-mercaptopurine. Par exemple, des sujets présentant un déficit en TPMT développent des concentrations très hautement cytotoxiques de nucléotides de thioguanine (voir "Mises en garde et précautions" ).
• +Selon certaines données probantes, des polymorphismes dans les gènes codant pour lesdifférents systèmes enzymatiques intervenant dans le métabolisme de la 6-mercaptopurinepeuvent prédire les effets indésirables d’un traitement par la 6-mercaptopurine. Par exemple,des sujets présentant un déficit en TPMT développent des concentrations très hautement cytotoxiquesde nucléotides de thioguanine (voir "Mises en garde et précautions" ).
• -Des études portant sur une pro-drogue de la 6-mercaptopurine n’ont montré aucune différence au niveau de la pharmacocinétique de la 6-mercaptopurine chez les patients urémiques par rapport aux patients transplantés rénaux. Il n’existe que peu d’informations sur les métabolites actifs de la 6- mercaptopurine en cas de troubles de la fonction rénale (voir "Posologie/Mode d’emploi" ).
• -La 6-mercaptopurine et/ou ses métabolites sont éliminés par hémodialyse, avec environ 45 % des métabolites radioactifs éliminés durant une dialyse de huit heures.
• +Des études portant sur une pro-drogue de la 6-mercaptopurine n’ont montréaucune différence au niveau de la pharmacocinétique de la 6-mercaptopurine chez les patients urémiques par rapport aux patients transplantés rénaux. Il n’existe que peud’informations sur les métabolites actifs de la 6- mercaptopurine en cas de troubles de la fonction rénale (voir "Posologie/Mode d’emploi" ).
• +La 6-mercaptopurine et/ou ses métabolites sont éliminés par hémodialyse, avec environ 45 % desmétabolites radioactifs éliminés durant une dialyse de huit heures.
• -Une étude portant sur une pro-drogue de la 6-mercaptopurine a été réalisée dans trois groupes de patients transplantés rénaux: des patients sans pathologie hépatique, des patients souffrant d’une insuffisance hépatique (mais sans cirrhose) et des patients atteints d’une insuffisance hépatique et d’une cirrhose. L’étude a démontré que l’exposition à la 6-mercaptopurine était 1,6 fois plus élevée chez les patients souffrant d’une insuffisance hépatique (mais sans cirrhose) et 6 fois plus élevée chez les patients souffrant d’une insuffisance hépatique et d’une cirrhose par rapport aux patients sans pathologie hépatique (voir "Posologie/Mode d’emploi" ).
• +Une étude portant sur une pro-drogue de la 6-mercaptopurine a été réalisée dans troisgroupes de patients transplantés rénaux: des patients sans pathologie hépatique,des patients souffrant d’une insuffisance hépatique (mais sans cirrhose) et des patientsatteints d’une insuffisance hépatique et d’une cirrhose. L’étude a démontré que l’exposition à la6-mercaptopurine était 1,6 fois plus élevée chez les patients souffrant d’une insuffisance hépatique (mais sans cirrhose) et 6 fois plus élevée chez les patients souffrant d’une insuffisance hépatique et d’une cirrhose par rapport aux patients sans pathologie hépatique (voir "Posologie/Mode d’emploi" ).