• -Composition
• -Principes actifs
• -Chlorambucilum.
• -Excipients
• -Lactosum anhydricum (67.65 mg), Cellulosum microcristallinum, Silica colloidalis, Acidum stearicum, Hypromellosum, Titanii dioxidum (E171), Macrogolum 400, Ferri oxidum flavum (E172), Ferri oxidum rubrum (E172).
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• -Indications/Possibilités d’emploi
• -Maladie de Hodgkin, lymphome non hodgkinien, leucémie lymphoïde chronique et maladie de Waldenström.
• -Posologie/Mode d’emploi
• -Chlorambucilium ne doit être prescrit que par un médecin expérimenté dans l’administration de principes actifs cytotoxiques.
• -Mode d’emploi
• -Les comprimés pelliculés doivent être pris à jeun, une fois par jour ou en doses fractionnées (au moins une heure avant ou trois heures après les repas). Ils ne doivent pas être fractionnés ni mâchés. Se laver les mains immédiatement après avoir touché les comprimés pelliculés. Éviter toute inhalation de particules de comprimés (par exemple si un comprimé pelliculé est endommagé) ainsi que tout contact avec la peau ou les muqueuses. En cas de contact avec la peau, laver la zone touchée à l’eau et au savon. En cas de contact avec les yeux, rincer à l’eau.
• -Posologie
• -Pour les détails relatifs aux schémas posologiques, se reporter à la littérature en la matière.
• -Les indications qui suivent ont seulement une valeur d’information:
• -Maladie de Hodgkin
• -Pour le traitement palliatif de la maladie à un stade avancé, la dose recommandée est de 0,2 mg/kg/j en monothérapie pendant 4 à 8 semaines; la posologie sera réduite si d’autres thérapies ont été appliquées antérieurement (chimiothérapie ou radiothérapie). Leukeran est habituellement administré en association avec d’autres cytostatiques, à une dose plus faible, selon différents schémas posologiques.
• -Lymphome non hodgkinien
• -La dose initiale est de 0,1–0,2 mg/kg par jour pendant 4 à 8 semaines environ en monothérapie. Pour le traitement d’entretien, la dose est réduite ou administrée de façon intermittente.
• -Leukeran est utilisable en monothérapie contre les lymphomes non hodgkiniens de faible malignité.
• -Leucémie lymphoïde chronique
• -Le traitement par Leukeran est habituellement mis en place lorsque le patient présente soit des symptômes de diminution de la fonction médullaire, soit en présence d’une réduction de la fonction médullaire visible sur l’hémogramme (cependant pas devant une insuffisance médullaire). Les patients présentant une défaillance médullaire doivent d’abord être traités à la prednisolone. Le traitement avec Leukeran ne doit être mis en place qu’après avoir obtenu une régénération démontrable de la moelle osseuse. En présence d’une leucémie lymphoïde chronique nécessitant un traitement, le patient peut être traité avec Leukeran seul ou en association avec des stéroïdes. Leukeran peut être administré chaque jour ou de façon intermittente. La dose initiale est de 0,15 mg/kg par jour jusqu’à ce que les leucocytes aient baissé en dessous de 10’000/mm³, la dose étant ensuite réduite à 0,1 mg/kg par jour. La dose doit être augmentée pour les traitements intermittents (voir la littérature).
• -Maladie de Waldenström
• -La dose initiale recommandée est de 6 à 12 mg par jour jusqu’à ce qu’une leucopénie s’établisse, puis 2 à 8 mg par jour pendant une durée indéfinie.
• -Instructions posologiques particulières
• -Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• -Il n’existe pas d’études cliniques de détermination de la dose en cas d’insuffisance rénale. Dans la mesure où moins de 1% du principe actif et de ses métabolites PAAM sont excrétés par voie rénale et où l’élimination semble indépendante de la fonction rénale, il n’est pas indispensable d’ajuster la dose en cas d’insuffisance rénale. Un contrôle fréquent des symptômes de toxicité est toutefois nécessaire.
• -Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• -Il n’existe pas de données suffisantes pour une recommandation de dose.
• -Le chlorambucil est métabolisé principalement par le foie. Une réduction de la dose doit donc être envisagée pour les patients présentant une insuffisance hépatique grave et un contrôle fréquent des symptômes de toxicité est nécessaire.
• -Enfants et adolescents
• -Le chlorambucil peut être employé dans la maladie de Hodgkin et les lymphomes non hodgkiniens. Les doses recommandées sont les mêmes que pour les adultes.
• -Patients âgés
• -Aucune étude spécifique n’a été menée chez des sujets âgés. Il est recommandé de surveiller la fonction rénale et hépatique. La prudence est de mise en cas d’insuffisance. Bien que l’expérience clinique n’ait pas montré de différences dues à l’âge dans la réponse au traitement, la posologie sera soigneusement ajustée chez les patients âgés, et le traitement sera normalement instauré à des doses se situant dans la limite inférieure du domaine posologique.
• -Contre-indications
• -Hypersensibilité au chlorambucil ou à l’un des excipients.
• -Grossesse et allaitement.
• -Mises en garde et précautions
• -Surveillance
• -Leukeran provoque une dépression médullaire et nécessite donc un contrôle de la formule sanguine et une adaptation de la dose, voire une pause transitoire dans le traitement si nécessaire. La dépression médullaire peut d’ailleurs avoir un caractère cumulatif et s’accentuer même après l’arrêt du traitement.
• -À dose thérapeutique, Leukeran réduit le nombre de lymphocytes. Il n’a que peu d’effet sur le nombre de granulocytes neutrophiles et de plaquettes ou sur le taux d’hémoglobine.
• -Il n’est pas indispensable d’arrêter Leukeran dès les premiers signes de baisse des granulocytes neutrophiles. On gardera toutefois à l’esprit que cette baisse peut se poursuivre pendant 10 jours, voire plus, après l’administration de la dernière dose.
• -En cas d’hypoplasie ou de myélo-infiltration lymphocytaire, la dose quotidienne ne doit pas dépasser 0,1 mg/kg.
• -Leukeran ne doit pas être administré peu de temps après une radiothérapie ou après l’administration d’autres cytotoxiques.
• -Crises convulsives
• -Enfants présentant un syndrome néphrotique, patients auxquels Leukeran est administré de façon intermittente à forte dose et patients qui ont des antécédents d’épilepsie doivent être strictement surveillés car le risque de crise convulsive est accru.
• -Vaccinations
• -Les vaccinations administrées pendant un traitement par Leukeran peuvent être rendues inefficaces par l’immunosuppression induite par ce traitement. Une immunisation avec des vaccins vivants peut éventuellement induire des infections chez des patients immunosupprimés. C’est pourquoi une vaccination avec des vaccins vivants est déconseillée.
• -Effets mutagènes et carcinogenèse
• -Le chlorambucil peut endommager les chromosomes humains (voir «Données précliniques»). Des tumeurs malignes secondaires aiguës ont été rapportées (en particulier leucémie aiguë et syndrome myélodysplasique), principalement après un traitement de longue durée.
• -La comparaison de deux groupes de patientes souffrant de cancer de l’ovaire a montré que le traitement avec les cytostatiques alkylants (dont fait partie Leukeran) causait une nette augmentation de la fréquence des leucémies aiguës.
• -Après un traitement prolongé de carcinomes mammaires ayant utilisé Leukeran à titre d’adjuvant, quelques rares cas de leucémie myéloïde aigüe ont été signalés. L’administration de Leukeran en cas de cancer de l’ovaire ou du sein n’est pas indiquée.
• -Dans l’ensemble, la décision de mettre en place un traitement par le chlorambucil doit être prise après en avoir rigoureusement pesé les avantages face au risque possible de pathologies malignes.
• -Fertilité
• -Leukeran peut inhiber les fonctions ovariennes et causer une aménorrhée.
• -Des cas d’azoospermie ont été signalés à la suite d’un traitement par le chlorambucil; une dose totale de 400 mg ou plus semble toutefois nécessaire pour obtenir cet effet. La production de spermatozoïdes semble s’être rétablie, dans une mesure variable, chez des patients porteurs de lymphomes traités avec une dose totale de 410 à 2600 mg de chlorambucil.
• -Transplantation autologue de cellules souches
• -Les patients potentiellement susceptibles de recevoir une transplantation de cellules souches ne doivent pas être traités à long terme avec le chlorambucil.
• -Intolérance au sucre
• -Les patients souffrant d’intolérance au galactose, de déficit total en lactase ou de malabsorption du glucose-galactose, des maladies héréditaires rares, ne doivent pas prendre ce médicament.
• -Interactions
• -Les analogues des purines (par ex. fludarabine, pentostatine et cladribine) potentialisent la cytotoxicité du chlorambucil in vitro. La signification clinique de cette observation n’est cependant pas déterminée.
• -Grossesse, Allaitement
• -Grossesse
• -Le chlorambucil est potentiellement tératogène. C’est pourquoi Leukeran est contre-indiqué chez la femme enceinte (voir sous «Contre-indications»).Les femmes en âge d’enfanter nécessitant un traitement par Leukeran doivent employer une méthode de contraception sûre. Le chlorambucil ayant des propriétés mutagènes (cf. «Données précliniques»), des mesures de contraception adaptées s’imposent également en cas de traitement du partenaire par Leukeran.
• -Allaitement
• -On ne sait pas si le chlorambucil et ses métabolites passent dans le lait maternel. Leukeran est donc contre-indiqué pendant l’allaitement (cf. «Contre-indications») et il convient d’arrêter l’allaitement avant l’instauration d’un traitement par Leukeran.
• -Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• -Il n’existe aucune donnée sur l’effet de Leukeran sur l’aptitude à conduire et à utiliser des machines. En raison des effets secondaires du médicament (nausées, vomissements, crises convulsives), la plus grande prudence s’impose lors de la conduite de véhicules ou de l’utilisation de machines. Le patient et son médecin doivent évaluer ensemble s’il est judicieux de se livrer à ces activités.
• -Effets indésirables
• -Le principal effet secondaire est la dépression médullaire. À dose thérapeutique, Leukeran réduit le nombre de granulocytes. Il n’a que peu d’effet sur le taux des polynucléaires neutrophiles et des plaquettes ainsi que sur la concentration d’hémoglobine.
• -Indications de fréquence: très fréquents: ≥1/10, fréquents: ≥1/100 et <1/10, occasionnels: ≥1/1000 et <1/100, rares: ≥1/10’000 et <1/1000, très rares: <1/10’000.
• -Néoformations bénignes, malignes et aspécifiques (y compris kystes et polypes):
• -Fréquents: malignités hématologiques secondaires aiguës (notamment leucémies et syndrome myélodysplasique), en particulier après un traitement au long cours
• -Affections hématologiques et du système lymphatique
• -Très fréquents: leucopénie, neutropénie, thrombocytopénie, pancytopénie ou myélodépression
• -Fréquent: anémie
• -Très rare: défaillance irréversible de la moelle osseuse
• -Affections du système immunitaire
• -Rares: hypersensibilités telles qu’urticaire et œdème angioneurotique après le début du traitement ou par la suite
• -Affections du système nerveux
• -Fréquents: convulsions chez l’enfant et l’adolescent souffrant d’un syndrome néphrotique
• -Rares: convulsions, partielles et/ou généralisées, chez l’enfant et l’adulte
• -Très rares: tremblements, spasmes musculaires et myoclonie, neuropathie périphérique
• -Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• -Très rare: pneumopathie interstitielle
• -Affections gastro-intestinales
• -Fréquents: nausée et vomissements, diarrhée et ulcération buccale
• -Affections hépatobiliaires
• -Rares: hépatotoxicité, ictère
• -Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• -Occasionnel: éruption cutanée
• -Rares: syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique
• -Affections du rein et des voies urinaires
• -Très rare: cystite interstitielle
• -Affections des organes de reproduction et de la glande mammaire
• -Très rares: aménorrhée, azoospermie
• -Troubles généraux et anomalies au site d’administration
• -Rare: pyrexie
• -1. Bien qu’une dépression de la moelle osseuse survienne fréquemment, elle est habituellement réversible si le chlorambucil est arrêté suffisamment tôt.
• -2. Une pneumopathie interstitielle grave a été observée occasionnellement chez des patients souffrant de leucémie lymphatique chronique après un traitement au long cours. La pneumopathie peut régresser après l’arrêt de l’administration du chlorambucil.
• -3. Une progression d’éruptions cutanées pouvant aller jusqu’à des réactions sévères, y compris un syndrome de Stevens-Johnson et une nécrolyse épidermique toxique, a été décrite.
• -L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -Surdosage
• -Signes et symptômes
• -L’effet secondaire le plus fréquemment rapporté après un surdosage accidentel de chlorambucil est une pancytopénie réversible. Des symptômes neurologiques tels que agitation et ataxie allant jusqu’aux symptômes du grand-mal ont également été observés.
• -Traitement
• -Dans la mesure où il n’existe pas d’antidote au chlorambucil, les mesures à prendre doivent être adaptées aux symptômes, avec si nécessaire transfusions sanguines sous contrôle fréquent de la formule sanguine.
• -Propriétés/Effets
• -Code ATC
• -L01AA02
• -Mécanisme d’action
• -Le chlorambucil est un dérivé aromatique de la chloréthazine, qui agit comme un cytostatique alkylant bifonctionnel. Il intervient dans la réplication de l’ADN et induit également une apoptose par accumulation de p53 cytosolique suivie de l’activation d’un promoteur d’apoptose (Bax), inhibant ainsi la prolifération des tissus à croissance particulièrement rapide.
• -Pharmacodynamique
• -L’effet cytotoxique du chlorambucil est dû aussi bien au chlorambucil lui-même qu’à son principal métabolite, l’acide 4-(bis[2-chloroéthyl]aminophényl)acétique (phenylacetic acid mustard, PAAM) (voir «Pharmacocinétique»).
• -Mécanisme de résistance
• -Le chlorambucil est un dérivé aromatique de la chloréthazine, et on a rapporté que les résistances aux chloréthazines sont imputables aux facteurs suivants: variations du transporteur de ces substances et de leurs métabolites par diverses protéines multirésistantes, variations dans la cinétique de la réticulation des brins d’ADN (cross-links) causée par ces substances et variations dans l’apoptose et les activités de réparation de l’ADN.
• -Le chlorambucil n’est pas un substrat de la protéine de résistance multimédicamenteuse 1 (MRP1 ou ABCC1), mais ses conjugués au glutathion sont bien des substrats de la MRP1 (ABCC1) et de la MRP2 (ABCC2).
• -Efficacité clinique
• -Non pertinent
• -Pharmacocinétique
• -Absorption
• -Après administration orale, le chlorambucil est rapidement et presque complètement absorbé du système digestif par diffusion passive et il est dosable 15 à 30 minutes après l’administration. La biodisponibilité présente de fortes variations d’un individu à l’autre; environ 70 % à 100 % après administration orale de doses uniques de chlorambucil de 10 à 200 mg. Dans une étude menée auprès de 12 patients auxquels environ 0,2 mg/kg de chlorambucil ont été administrés par voie orale, la concentration plasmatique maximale moyenne corrigée pour la dose (492 ± 160 ng/ml) a été atteinte entre 0,25 et 2 heures après l’administration.
• -En accord avec la rapide absorption prédictible du chlorambucil, il a été possible de montrer que la variabilité interindividuelle de la pharmacocinétique du chlorambucil dans le plasma est relativement faible après l’administration de doses orales de 15 à 70 mg (variabilité intra-patients doublée et variabilité inter-patients quadruplée dans l’ASC).
• -Distribution
• -Le chlorambucil a un volume de distribution d’environ 0,14–0,24 l/kg. Il se lie aux protéines plasmatiques, principalement à l’albumine (98%). Il est également adsorbé et absorbé par les érythrocytes. Son passage dans le liquide céphalorachidien n’a pas été étudié chez l’homme. Après administration orale de chlorambucil marqué au 14C à des rats, les concentrations les plus élevées du matériel radioactif ont été retrouvées dans le plasma, dans le foie et dans les reins. Seules de faibles concentrations ont été mesurées dans le tissu cérébral de rats après administration intraveineuse de chlorambucil. Leukeran franchit probablement la barrière placentaire car il existe des indices de pouvoir tératogène. On ne sait pas si le chlorambucil et ses métabolites passent dans le lait maternel.
• -Métabolisme
• -Le chlorambucil est métabolisé dans une large mesure par le foie et transformé par monodichloroéthylation et βoxydation en son métabolite principal actif, l’acide bis-2-chloroéthyl-2(4-aminophényl)acétique (phenylacetic acid mustard, PAAM). Le chlorambucil et le PAAM sont décomposés in vivo avec formation de dérivés monohydroxy et dihydroxy. Le chlorambucil réagit en outre avec le glutathion pour donner des conjugués mono- et diglutathionyle.
• -Après administration orale d’environ 0,2 mg/kg de chlorambucil, le PAAM est détectable dans le plasma après 15 minutes seulement chez certains patients; la concentration plasmatique moyenne corrigée par la dose (Cmax) de 306 ± 73 ng/ml est atteinte en 1 à 3 heures.
• -Élimination
• -La demi-vie d’élimination terminale du chlorambucil est comprise entre 1,3 et 1,5 h et celle de son métabolite principal le PAAM est de 1,8 h. Le chlorambucil est presque entièrement éliminé dans les urines sous la forme de ses métabolites. Moins de 1% de la dose est excrété dans l’urine sous la forme inchangée de chlorambucil et de PAAM. Le reste de la dose est principalement éliminé sous la forme des dérivés monohydroxy et dihydroxy.
• -Cinétique dans des situations cliniques particulières
• -Aucune donnée n’est disponible sur les patients atteints d’insuffisance hépatique ou rénale (cf. «Posologie/Mode d’emploi»).
• -Aucune étude spécifique n’a été réalisée chez l’enfant et l’adolescent.
• -Données précliniques
• -Mutagenèse et carcinogenèse
• -Comme les autres cytotoxiques, le chlorambucil est génotoxique et mutagène dans les essais in vitro et in vivo. Des mutations chromosomiques ont été observées chez des patients traités par le chlorambucil. Le chlorambucil est carcinogène chez l’animal et chez l’homme.
• -Toxicité sur la reproduction
• -Il a été démontré chez le rat que le chlorambucil altère la spermatogenèse et provoque une atrophie testiculaire.
• -Dans les études de toxicité sur la reproduction, il a été démontré que le chlorambucil provoque chez la souris et le rat des anomalies du développement foetal: queue raccourcie et tordue, microcéphalie et anencéphalie, anomalies des doigts (y compris ectrodactylie, brachydactylie, syndactylie, polydactylie), anomalies des os longs tels que raccourcissement, absence d’un ou plusieurs membres, agénésie osseuse. Le chlorambucil a également provoqué des anomalies rénales chez le rat.
• -Remarques particulières
• -Stabilité
• -Le médicament ne doit pas être utilisé après la date de péremption indiquée par «EXP» sur l’emballage.
• -Remarques particulières concernant le stockage
• -Conserver au réfrigérateur (2-8°C).
• -Conserver dans l’emballage d’origine.
• -Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière et de l’humidité.
• -Conserver hors de portée des enfants.
• -Remarques concernant la manipulation
• -Observer les consignes concernant les agents cytostatiques lors de la manipulation et de l’élimination de Leukeran (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• -Les comprimés de chlorambucil ne doivent pas être partagés, cassés, broyés ou mâchés. Après un contact avec les comprimés, on se lavera immédiatement les mains. On veillera à ne pas inhaler de petites particules de comprimés (p. ex. provenant de comprimés pelliculés endommagés) et on évitera le contact avec la peau et les muqueuses. Si un contact avec la peau a tout de même lieu, la zone concernée doit être lavée avec de l’eau et du savon. En cas de contact avec les yeux, ceux-ci doivent être rincés abondamment à l’eau.
• -Numéro d’autorisation
• -23426 (Swissmedic).
• -Présentation
• -Comprimés pelliculés à 2 mg: 25 [A]
• -Titulaire de l’autorisation
• -Aspen Pharma Schweiz GmbH, Baar.
• -Mise à jour de l’information
• -Janvier 2021