• -Lactosum anhydricum (67.65 mg), Cellulosum microcristallinum, Silica colloidalis, Acidum stearicum, Hypromellosum, Titanii dioxidum (E171), Macrogolum 400, Ferri oxidum flavum (E172), Ferri oxidum rubrum (E172).
• +Lactosum anhydricum (67.65 mg), Cellulosummicrocristallinum, Silicacolloidalis, Acidumstearicum, Hypromellosum, Titaniidioxidum (E171), Macrogolum 400, Ferri oxidumflavum(E172), Ferri oxidumrubrum(E172).
• -Pour le traitement palliatif de la maladie à un stade avancé, la dose recommandée est de 0,2 mg/kg/j en monothérapie pendant 4 à 8 semaines; la posologie sera réduite si d’autres thérapies ont été appliquées antérieurement (chimiothérapie ou radiothérapie). Leukeran est habituellement administré en association avec d’autres cytostatiques, à une dose plus faible, selon différents schémas posologiques.
• +Pour le traitement palliatif de la maladie à un stade avancé, la dose recommandée est de 0,2mg/kg/j en monothérapie pendant 4 à 8 semaines; la posologie sera réduite si d’autres thérapies ont été appliquées antérieurement (chimiothérapie ou radiothérapie). Leukeran est habituellement administré en association avec d’autres cytostatiques, à une dose plus faible, selon différents schémas posologiques.
• -La dose initiale est de 0,1–0,2 mg/kg par jour pendant 4 à 8 semaines environ en monothérapie. Pour le traitement d’entretien, la dose est réduite ou administrée de façon intermittente.
• +La dose initiale est de 0,1–0,2mg/kg par jour pendant 4 à 8 semaines environ en monothérapie. Pour le traitement d’entretien, la dose est réduite ou administrée de façon intermittente.
• -Le traitement par Leukeran est habituellement mis en place lorsque le patient présente soit des symptômes de diminution de la fonction médullaire, soit en présence d’une réduction de la fonction médullaire visible sur l’hémogramme (cependant pas devant une insuffisance médullaire). Les patients présentant une défaillance médullaire doivent d’abord être traités à la prednisolone. Le traitement avec Leukeran ne doit être mis en place qu’après avoir obtenu une régénération démontrable de la moelle osseuse. En présence d’une leucémie lymphoïde chronique nécessitant un traitement, le patient peut être traité avec Leukeran seul ou en association avec des stéroïdes. Leukeran peut être administré chaque jour ou de façon intermittente. La dose initiale est de 0,15 mg/kg par jour jusqu’à ce que les leucocytes aient baissé en dessous de 10’000/mm³, la dose étant ensuite réduite à 0,1 mg/kg par jour. La dose doit être augmentée pour les traitements intermittents (voir la littérature).
• +Le traitement par Leukeran est habituellement mis en place lorsque le patient présente soit des symptômes de diminution de la fonction médullaire, soit en présence d’une réduction de la fonction médullaire visible sur l’hémogramme (cependant pas devant une insuffisance médullaire). Les patients présentant une défaillance médullaire doivent d’abord être traités à la prednisolone. Le traitement avec Leukeran ne doit être mis en place qu’après avoir obtenu une régénération démontrable de la moelle osseuse. En présence d’une leucémie lymphoïde chronique nécessitant un traitement, le patient peut être traité avec Leukeran seul ou en association avec des stéroïdes. Leukeran peut être administré chaque jour ou de façon intermittente. La dose initiale est de 0,15mg/kg par jour jusqu’à ce que les leucocytes aient baissé en dessous de 10’000/mm³, la dose étant ensuite réduite à 0,1mg/kg par jour. La dose doit être augmentée pour les traitements intermittents (voir la littérature).
• -La dose initiale recommandée est de 6 à 12 mg par jour jusqu’à ce qu’une leucopénie s’établisse, puis 2 à 8 mg par jour pendant une durée indéfinie.
• +La dose initiale recommandée est de 6 à 12mg par jour jusqu’à ce qu’une leucopénie s’établisse, puis 2 à 8mg par jour pendant une durée indéfinie.
• -En cas d’hypoplasie ou de myélo-infiltration lymphocytaire, la dose quotidienne ne doit pas dépasser 0,1 mg/kg.
• +En cas d’hypoplasie ou de myélo-infiltration lymphocytaire, la dose quotidienne ne doit pas dépasser 0,1mg/kg.
• -Des cas d’azoospermie ont été signalés à la suite d’un traitement par le chlorambucil; une dose totale de 400 mg ou plus semble toutefois nécessaire pour obtenir cet effet. La production de spermatozoïdes semble s’être rétablie, dans une mesure variable, chez des patients porteurs de lymphomes traités avec une dose totale de 410 à 2600 mg de chlorambucil.
• +Des cas d’azoospermie ont été signalés à la suite d’un traitement par le chlorambucil; une dose totale de 400mg ou plus semble toutefois nécessaire pour obtenir cet effet. La production de spermatozoïdes semble s’être rétablie, dans une mesure variable, chez des patients porteurs de lymphomes traités avec une dose totale de 410 à 2600mg de chlorambucil.
• -Très fréquents: leucopénie, neutropénie, thrombocytopénie, pancytopénie ou myélodépression
• +Très fréquents:leucopénie, neutropénie, thrombocytopénie, pancytopénie ou myélodépression
• -Rares: hypersensibilités telles qu’urticaire et œdème angioneurotique après le début du traitement ou par la suite
• +Rares:hypersensibilités telles qu’urticaire et œdème angioneurotique après le début du traitement ou par la suite
• -Rares: hépatotoxicité, ictère
• +Rares:hépatotoxicité, ictère
• -Rares: syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique
• +Rares:syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique
• -Le chlorambucil est un dérivé aromatique de la chloréthazine, qui agit comme un cytostatique alkylant bifonctionnel. Il intervient dans la réplication de l’ADN et induit également une apoptose par accumulation de p53 cytosolique suivie de l’activation d’un promoteur d’apoptose (Bax), inhibant ainsi la prolifération des tissus à croissance particulièrement rapide.
• +Le chlorambucil est un dérivé aromatique de la chloréthazine, qui agit comme un cytostatique alkylant bifonctionnel.Il intervient dans la réplication de l’ADN et induit également une apoptose par accumulation de p53 cytosolique suivie de l’activation d’un promoteur d’apoptose (Bax), inhibant ainsi la prolifération des tissus à croissance particulièrement rapide.
• -L’effet cytotoxique du chlorambucil est dû aussi bien au chlorambucil lui-même qu’à son principal métabolite, l’acide 4-(bis[2-chloroéthyl]aminophényl)acétique (phenylacetic acid mustard, PAAM) (voir "Pharmacocinétique" ).
• +L’effet cytotoxique du chlorambucil est dû aussi bien au chlorambucil lui-même qu’à son principal métabolite, l’acide 4-(bis[2-chloroéthyl]aminophényl)acétique (phenylaceticacidmustard, PAAM) (voir "Pharmacocinétique" ).
• -Après administration orale, le chlorambucil est rapidement et presque complètement absorbé du système digestif par diffusion passive et il est dosable 15 à 30 minutes après l’administration. La biodisponibilité présente de fortes variations d’un individu à l’autre; environ 70 % à 100 % après administration orale de doses uniques de chlorambucil de 10 à 200 mg. Dans une étude menée auprès de 12 patients auxquels environ 0,2 mg/kg de chlorambucil ont été administrés par voie orale, la concentration plasmatique maximale moyenne corrigée pour la dose (492 ± 160 ng/ml) a été atteinte entre 0,25 et 2 heures après l’administration.
• +Après administration orale, le chlorambucil est rapidement et presque complètement absorbé du système digestif par diffusion passive et il est dosable 15 à 30 minutes après l’administration. La biodisponibilité présente de fortes variations d’un individu à l’autre; environ 70 % à 100 % après administration orale de doses uniques de chlorambucilde 10 à 200 mg. Dans une étude menée auprès de 12 patients auxquels environ 0,2 mg/kg de chlorambucil ont été administrés par voie orale, la concentration plasmatique maximale moyenne corrigée pour la dose (492 ± 160 ng/ml) a été atteinte entre 0,25 et 2 heures après l’administration.
• -Le chlorambucil a un volume de distribution d’environ 0,14–0,24 l/kg. Il se lie aux protéines plasmatiques, principalement à l’albumine (98%). Il est également adsorbé et absorbé par les érythrocytes. Son passage dans le liquide céphalorachidien n’a pas été étudié chez l’homme. Après administration orale de chlorambucil marqué au 14C à des rats, les concentrations les plus élevées du matériel radioactif ont été retrouvées dans le plasma, dans le foie et dans les reins. Seules de faibles concentrations ont été mesurées dans le tissu cérébral de rats après administration intraveineuse de chlorambucil. Leukeran franchit probablement la barrière placentaire car il existe des indices de pouvoir tératogène. On ne sait pas si le chlorambucil et ses métabolites passent dans le lait maternel.
• +Le chlorambucil a un volume de distribution d’environ 0,14–0,24 l/kg. Il se lie aux protéines plasmatiques, principalement à l’albumine (98%). Il est également adsorbé et absorbé par les érythrocytes. Son passage dans le liquide céphalorachidien n’a pas été étudié chez l’homme. Après administration orale de chlorambucil marqué au 14C à des rats, les concentrations les plus élevées du matériel radioactif ont été retrouvées dans le plasma, dans le foie et dans les reins. Seules de faibles concentrations ont été mesurées dans le tissu cérébral de rats après administration intraveineuse de chlorambucil.Leukeran franchit probablement la barrière placentaire car il existe des indices de pouvoir tératogène. On ne sait pas si le chlorambucil et ses métabolites passent dans le lait maternel.
• -Le chlorambucil est métabolisé dans une large mesure par le foie et transformé par monodichloroéthylation et βoxydation en son métabolite principal actif, l’acide bis-2-chloroéthyl-2(4-aminophényl)acétique (phenylacetic acid mustard, PAAM). Le chlorambucil et le PAAM sont décomposés in vivo avec formation de dérivés monohydroxy et dihydroxy. Le chlorambucil réagit en outre avec le glutathion pour donner des conjugués mono- et diglutathionyle.
• -Après administration orale d’environ 0,2 mg/kg de chlorambucil, le PAAM est détectable dans le plasma après 15 minutes seulement chez certains patients; la concentration plasmatique moyenne corrigée par la dose (Cmax) de 306 ± 73 ng/ml est atteinte en 1 à 3 heures.
• +Le chlorambucil est métabolisé dans une large mesure par le foie et transformé par monodichloroéthylation et βoxydation en son métabolite principal actif, l’acide bis-2-chloroéthyl-2(4-aminophényl)acétique (phenylaceticacidmustard, PAAM). Le chlorambucil et le PAAM sont décomposés in vivo avec formation de dérivés monohydroxy et dihydroxy. Le chlorambucil réagit en outre avec le glutathion pour donner des conjugués mono- et diglutathionyle.
• +Après administration orale d’environ 0,2mg/kg de chlorambucil, le PAAM est détectable dans le plasma après 15 minutes seulement chez certains patients; la concentration plasmatique moyenne corrigée par la dose (Cmax) de 306 ± 73ng/ml est atteinte en 1 à 3 heures.
• -La demi-vie d’élimination terminale du chlorambucil est comprise entre 1,3 et 1,5 h et celle de son métabolite principal le PAAM est de 1,8 h. Le chlorambucil est presque entièrement éliminé dans les urines sous la forme de ses métabolites. Moins de 1% de la dose est excrété dans l’urine sous la forme inchangée de chlorambucil et de PAAM. Le reste de la dose est principalement éliminé sous la forme des dérivés monohydroxy et dihydroxy.
• +La demi-vie d’élimination terminale du chlorambucil est comprise entre 1,3 et 1,5h et celle de son métabolite principal le PAAM est de 1,8h. Le chlorambucil est presque entièrement éliminé dans les urines sous la forme de ses métabolites. Moins de 1% de la dose est excrété dans l’urine sous la forme inchangée de chlorambucil et de PAAM. Le reste de la dose est principalement éliminé sous la forme des dérivés monohydroxy et dihydroxy.