• -Utilisation dans des domaines non oncologiques:
• +Utilisation dans des domaines non oncologiques
• -Posologie pour les affections néoplasiques (adulte, adolescent et enfant):
• -Dose (mg/m²) Voie Intervalle Administration de leucovorine
• +Posologie pour les affections néoplasiques (adulte, adolescent et enfant)
• +Dose (mg/m²) Voie Intervalle Administration de leucovorine
• -Traitement à hautes doses:
• +Traitement à hautes doses
• -leucocytes: plus de 1500 cellules par µl;
• -neutrophiles: plus de 200 cellules par µl;
• -thrombocytes: plus de 75'000 cellules par µl;
• -bilirubine sérique inférieure à 1.2 mg/dl.
• +·leucocytes: plus de 1500 cellules par µl;
• +·neutrophiles: plus de 200 cellules par µl;
• +·thrombocytes: plus de 75'000 cellules par µl;
• +·bilirubine sérique inférieure à 1.2 mg/dl.
• -Patients âgés:
• +Patients âgés
• -Pédiatrie:
• +Pédiatrie
• -Patients insuffisants hépatiques:
• +Patients insuffisants hépatiques
• -Patients insuffisants rénaux:
• +Patients insuffisants rénaux
• -Comprimés: Avec une dose de ≤15 mg, les comprimés peuvent être pris indépendamment des repas; avec une dose de ≥15 mg, les comprimés doivent être pris au moins une heure avant ou deux heures après un repas (voir aussi «Pharmacocinétique: Absorption»). Les comprimés ne doivent pas être partagés ou broyés. Lors de leur manipulation, il faudra autant que possible utiliser des gants à usage unique ou se laver immédiatement les mains après les avoir touchés. Il faudra éviter que des particules de comprimés (p. ex. si un comprimé est endommagé) ne soient inspirées ou n'entrent en contact avec la peau ou les muqueuses. En cas de contact avec la peau, nettoyer la zone de contact avec de l'eau et du savon; en cas de contact avec les yeux, rincer avec de l'eau.
• -Solution pour administration parentérale: Voir «Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation».
• +Comprimés:
• +Avec une dose de ≤15 mg, les comprimés peuvent être pris indépendamment des repas; avec une dose de >15 mg, les comprimés doivent être pris au moins une heure avant ou 2 h après un repas (voir aussi «Pharmacocinétique: Absorption»). Les comprimés ne doivent pas être partagés ou broyés. Lors de leur manipulation, il faudra autant que possible utiliser des gants à usage unique ou se laver immédiatement les mains après les avoir touchés. Il faudra éviter que des particules de comprimés (p.ex. si un comprimé est endommagé) ne soient inspirées ou n'entrent en contact avec la peau ou les muqueuses. En cas de contact avec la peau, nettoyer la zone de contact avec de l'eau et du savon; en cas de contact avec les yeux, rincer avec de l'eau.
• +Solution pour administration parentérale
• +Voir «Remarques particulières», «Remarques concernant la manipulation».
• -Utilisation dans des domaines non oncologiques:
• +Utilisation dans des domaines non oncologiques
• -Lyse tumorale: Chez les patients présentant des tumeurs à croissance rapide, le méthotrexate, comme les autres médicaments cytotoxiques, peut provoquer un syndrome de lyse tumorale. Des mesures de soutien adaptées et des mesures pharmacologiques permettent d'empêcher ou d'atténuer cette complication.
• -Lymphome: Lors de l'utilisation de méthotrexate à faibles doses, des lymphomes malins peuvent survenir. Ceux-ci peuvent régresser après l'arrêt du méthotrexate sans traitement. A l'apparition de lymphomes, le traitement doit être interrompu et si le lymphome ne régresse pas un traitement adapté devra être mis en œuvre.
• -Infections: Pendant le traitement par le méthotrexate, des infections opportunistes, y compris des pneumonies à Pneumocystis carinii, peuvent apparaître, dont l'évolution peut être mortelle. En cas d'infection active présente, le méthotrexate ne doit être administré qu'avec beaucoup de prudence.
• -Vaccins: L'administration de vaccins vivants ou atténués à des patients présentant une immunosuppression consécutive à une chimiothérapie (y compris par le méthotrexate) peut être à l'origine d'infections sévères, voire même fatales. La vaccination par des vaccins vivants devrait être évitée chez les patients sous méthotrexate.
• +Lyse tumorale
• +Chez les patients présentant des tumeurs à croissance rapide, le méthotrexate, comme les autres médicaments cytotoxiques, peut provoquer un syndrome de lyse tumorale. Des mesures de soutien adaptées et des mesures pharmacologiques permettent d'empêcher ou d'atténuer cette complication.
• +Lymphome
• +Lors de l'utilisation de méthotrexate à faibles doses, des lymphomes malins peuvent survenir. Ceux-ci peuvent régresser après l'arrêt du méthotrexate sans traitement. A l'apparition de lymphomes, le traitement doit être interrompu et si le lymphome ne régresse pas un traitement adapté devra être mis en œuvre.
• +Infections
• +Pendant le traitement par le méthotrexate, des infections opportunistes, y compris des pneumonies à Pneumocystis carinii, peuvent apparaître, dont l'évolution peut être mortelle. En cas d'infection active présente, le méthotrexate ne doit être administré qu'avec beaucoup de prudence.
• +Vaccins
• +L'administration de vaccins vivants ou atténués à des patients présentant une immunosuppression consécutive à une chimiothérapie (y compris par le méthotrexate) peut être à l'origine d'infections sévères, voire même fatales. La vaccination par des vaccins vivants devrait être évitée chez les patients sous méthotrexate.
• -Fertilité: Des troubles de la fertilité, une oligospermie, des troubles de la menstruation et une aménorrhée ont été rapportés pendant le traitement par le méthotrexate et pendant une certaine période après la fin du traitement.
• -Appareil digestif: En cas de vomissements, diarrhée, stomatite ulcérative et déshydratation, des mesures d'aide peuvent être mises en place et l'interruption du traitement doit être envisagée car il y a alors possibilité d'entérite hémorragique et de décès par perforation de l'intestin. Le méthotrexate ne doit être utilisé qu'avec de strictes mesures de précaution en présence d'ulcères gastriques ou de colite ulcéreuse.
• -Peau: Des cas de réactions cutanées graves, parfois mortelles, comme syndrome de Steven-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell), ont été rapportés après une ou plusieurs administrations de méthotrexate.
• -Poumons: Des atteintes pulmonaires aiguës ou chroniques ainsi qu'épanchement pleural, provoqués par le méthotrexate, peuvent survenir à tout moment au cours du traitement, ont déjà été rapportées à de faibles doses de 7.5 mg/semaine. Ces atteintes n'ont pas toujours été totalement réversibles et des décès ont été rapportés. A l'apparition de symptômes typiques du type toux d'irritation sèche, une interruption immédiate du traitement et un examen approfondi doivent être envisagés.
• -Foie: Potentiellement, le méthotrexate cause une hepatotoxicité, des fibroses et des cirrhoses, mais d'ordinaire après une thérapie à long terme seulement. Des modifications pathologiques transitoires des enzymes hépatiques ont souvent été observées sous traitement par le méthotrexate et elles ne justifient en règle générale pas de modification du schéma thérapeutique. Des modifications persistantes des enzymes hépatiques et/ou une chute de l'albumine sérique peuvent être des signes de toxicité hépatique grave.
• +Fertilité
• +Des troubles de la fertilité, une oligospermie, des troubles de la menstruation et une aménorrhée ont été rapportés pendant le traitement par le méthotrexate et pendant une certaine période après la fin du traitement.
• +Appareil digestif
• +En cas de vomissements, diarrhée, stomatite ulcérative et déshydratation, des mesures d'aide peuvent être mises en place et l'interruption du traitement doit être envisagée car il y a alors possibilité d'entérite hémorragique et de décès par perforation de l'intestin. Le méthotrexate ne doit être utilisé qu'avec de strictes mesures de précaution en présence d'ulcères gastriques ou de colite ulcéreuse.
• +Peau
• +Des cas de réactions cutanées graves, parfois mortelles, comme syndrome de Steven-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell), ont été rapportés après une ou plusieurs administrations de méthotrexate.
• +Poumons
• +Des atteintes pulmonaires aiguës ou chroniques ainsi qu'épanchement pleural, provoqués par le méthotrexate, peuvent survenir à tout moment au cours du traitement, ont déjà été rapportées à de faibles doses de 7.5 mg/semaine. Ces atteintes n'ont pas toujours été totalement réversibles et des décès ont été rapportés. A l'apparition de symptômes typiques du type toux d'irritation sèche, une interruption immédiate du traitement et un examen approfondi doivent être envisagés.
• +Foie
• +Potentiellement, le méthotrexate cause une hepatotoxicité, des fibroses et des cirrhoses, mais d'ordinaire après une thérapie à long terme seulement. Des modifications pathologiques transitoires des enzymes hépatiques ont souvent été observées sous traitement par le méthotrexate et elles ne justifient en règle générale pas de modification du schéma thérapeutique. Des modifications persistantes des enzymes hépatiques et/ou une chute de l'albumine sérique peuvent être des signes de toxicité hépatique grave.
• -Sang et système hématopoïétique: Le méthotrexate peut inhiber l'hématopoïèse et doit donc être utilisé avec prudence chez les patients atteints de modification du système hématopoïétique. La valeur la plus basse des leucocytes, neutrophiles et thrombocytes en circulation survient généralement 5 à 13 jours après un bolus intraveineux et se rétablit après 14 à 28 jours. Les leucocytes et neutrophiles peuvent afficher deux valeurs minimum, la première entre le 4 et le 7 jour, la deuxième entre le 12 et le 21 jour, puis survient une phase de repos. Des manifestations tardives telles que la fièvre, des infections et diverses hémorragies peuvent se produire. Pour le traitement des néoplasies, le méthotrexate ne doit être continué que lorsque le succès potentiel du traitement est supérieur au risque d'aplasie médullaire grave. Pour le traitement du psoriasis et de la polyarthrite rhumatoïde, l'utilisation de méthotrexate doit être immédiatement interrompue lorsqu'il y a diminution significative du nombre de cellules sanguines.
• -Administration intrathécale: Lors de l'administration intrathécale, il convient d'être attentif au fait que, suite à une pénétration lente du méthotrexate dans le plasma, les concentrations plasmatiques sont maintenues stables pendant de longues périodes, ce qui peut provoquer une toxicité systémique (voir «Pharmacocinétique»).
• -Traitement à hautes doses (Methotrexat Pfizer n'existe pas en concentrations adaptées à l'administration à hautes doses):
• +Sang et système hématopoïétique
• +Le méthotrexate peut inhiber l'hématopoïèse et doit donc être utilisé avec prudence chez les patients atteints de modification du système hématopoïétique. La valeur la plus basse des leucocytes, neutrophiles et thrombocytes en circulation survient généralement 5 à 13 jours après un bolus intraveineux et se rétablit après 14 à 28 jours. Les leucocytes et neutrophiles peuvent afficher deux valeurs minimum, la première entre le 4ème et le 7ème jour, la deuxième entre le 12ème et le 21ème jour, puis survient une phase de repos. Des manifestations tardives telles que la fièvre, des infections et diverses hémorragies peuvent se produire. Pour le traitement des néoplasies, le méthotrexate ne doit être continué que lorsque le succès potentiel du traitement est supérieur au risque d'aplasie médullaire grave. Pour le traitement du psoriasis et de la polyarthrite rhumatoïde, l'utilisation de méthotrexate doit être immédiatement interrompue lorsqu'il y a diminution significative du nombre de cellules sanguines.
• +Administration intrathécale
• +Lors de l'administration intrathécale, il convient d'être attentif au fait que, suite à une pénétration lente du méthotrexate dans le plasma, les concentrations plasmatiques sont maintenues stables pendant de longues périodes, ce qui peut provoquer une toxicité systémique (voir «Pharmacocinétique»).
• +Traitement à hautes doses (Methotrexat Pfizer n'existe pas en concentrations adaptées à l'administration à hautes doses)
• -Généraux:
• +Généraux
• -Test fonctionnel pulmonaire:
• +Test fonctionnel pulmonaire
• -Concentration de méthotrexate:
• +Concentration de méthotrexate
• -Quelques patients peuvent présenter une clairance ralentie du méthotrexate, sans que les signes énumérés soient présents. Il est important de pouvoir identifier ces patients en l'espace de 48 heures, car la toxicité du méthotrexate peut être irréversible lorsque le traitement de sauvetage (rescue) par la leucovorine n'est mis en route que plus de 42 à 48 heures après administration du méthotrexate.
• -Les méthodes de contrôle de la concentration sérique de méthotrexate varient selon les institutions. L'observation des concentrations de méthotrexate doit inclure le dosage du méthotrexate au bout de 24, 48, ou 72 heures ainsi qu'une évaluation de la diminution de la concentration de méthotrexate (afin de pouvoir estimer la durée du traitement de sauvetage (rescue) nécessaire par la leucovorine).
• +Quelques patients peuvent présenter une clairance ralentie du méthotrexate, sans que les signes énumérés soient présents. Il est important de pouvoir identifier ces patients en l'espace de 48 h, car la toxicité du méthotrexate peut être irréversible lorsque le traitement de sauvetage (rescue) par la leucovorine n'est mis en route que plus de 42 à 48 h après administration du méthotrexate.
• +Les méthodes de contrôle de la concentration sérique de méthotrexate varient selon les institutions. L'observation des concentrations de méthotrexate doit inclure le dosage du méthotrexate au bout de 24, 48, ou 72 h ainsi qu'une évaluation de la diminution de la concentration de méthotrexate (afin de pouvoir estimer la durée du traitement de sauvetage (rescue) nécessaire par la leucovorine).
• -En cas d'administration d'amiodarone à des patients prenant du méthotrexate dans le cadre d'un traitement de psoriasis, des lésions cutanées ulcéreuses ont été notées.
• -L'effet des dérivés de coumarine (acénocoumarol, phénoprocoumone) peut être renforcé par le méthotrexate (prolongation du temps de prothrombine par diminution du métabolisme).
• +En cas d'administration d'amiodarone à des patients prenant du méthotrexate dans le cadre d'un traitement de psoriasis, des lésions cutanées ulcéreuses ont été notées. L'effet des dérivés de coumarine (acénocoumarol, phénoprocoumone) peut être renforcé par le méthotrexate (prolongation du temps de prothrombine par diminution du métabolisme).
• -Les concentrés d'érythrocyte doivent être administrés conjointement avec le méthotrexate, uniquement sous surveillance: les patients ayant reçu des perfusions de méthotrexate de 24h et des transfusions ultérieures ont montré des signes de toxicité, ce qui peut s'expliquer par la prolongation de concentrations sériques élevées en méthotrexate.
• +Les concentrés d'érythrocyte doivent être administrés conjointement avec le méthotrexate, uniquement sous surveillance: les patients ayant reçu des perfusions de méthotrexate de 24 h et des transfusions ultérieures ont montré des signes de toxicité, ce qui peut s'expliquer par la prolongation de concentrations sériques élevées en méthotrexate.
• -Grossesse:
• +Grossesse
• -Allaitement:
• +Allaitement
• -La survenue et le degré de gravité des effets secondaires aigus dépendent généralement de la posologie et de la fréquence d'administration.
• -Les effets secondaires les plus fréquents sont la stomatite ulcérative, la leucopénie, les nausées et les maux de ventre. Bien qu'elles soient très rares, des réactions anaphylactiques au méthotrexate ont aussi été observées. D'autres effets secondaires importants sont une moindre résistance aux infections, une morphologie anormale des érythrocytes (habituellement «mégaloblastiques»), des troubles lymphoprolifératifs, un malaise, un épuisement excessif, des frissons, de la fièvre et des vertiges.
• -Les ulcères de la muqueuse buccale sont généralement le premier signe de toxicité.
• +La survenue et le degré de gravité des effets secondaires aigus dépendent généralement de la posologie et de la fréquence d'administration. Les effets secondaires les plus fréquents sont la stomatite ulcérative, les nausées, les vomissements, les diarrhées, les vertiges, les céphalées, la toux, l'alopécie, l'épuisement et l'augmentation des enzymes hépatiques. Bien qu'elles soient très rares, des réactions anaphylactiques au méthotrexate ont aussi été observées. Les ulcères de la muqueuse buccale sont généralement le premier signe de toxicité.
• -Fréquence:
• -Très fréquents: ≥10%, Fréquents: ≥1% - <10%, Occasionnels: ≥0.1% - <1%, Rares: ≥0.01% - <0.1%, Très rares: <0.01%.
• -Infections
• -Occasionnelles: Infections opportunistes (avec décès)
• -Rares: Septicémie (avec décès)
• -Rapports de: infections comme pneumonie, pneumonie à Pneumocystis carinii, nocardiose, histoplasmose, mycose à cryptocoques, herpès zoster, herpès simplex, hépatite, herpès simplex disséminé et infections à cytomégalovirus (pneumonie à cytomégalovirus incluse).
• +Fréquence
• +Très fréquents: ≥10%, fréquents: ≥1%-<10%, occasionnels: ≥0.1%-<1%, rares: ≥0.01%-<0.1%, très rares: <0.01%.
• +Infections et infestations
• +Occasionnelles: Infections opportunistes (avec décès).
• +Rares: Septicémie (avec décès).
• +Rapports de: Infections comme pneumonie, pneumonie à Pneumocystis carinii, nocardiose, histoplasmose, mycose à cryptocoques, herpès zoster, herpès simplex, hépatite, herpès simplex disséminé et infections à cytomégalovirus (pneumonie à cytomégalovirus incluse).
• -Néoplasmes
• -Occasionnels: Troubles lymphoprolifératifs (également réversibles)
• -Très rares: syndrome de lyse tumorale (après administration en i.v.)
• -Sang et système lymphatique
• -Fréquents: Lymphadénopathie, neutropénie, thrombocytopénie, morphologie anormale (mégaloblastique) des érythrocytes (anémie mégaloblastique)
• -Occasionnels: Anémie, diminution de l'hématopoïèse
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes et polypes)
• +Occasionnels: Troubles lymphoprolifératifs (également réversibles).
• +Très rares: Syndrome de lyse tumorale (après administration en i.v.).
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Fréquents: Lymphadénopathie, neutropénie, thrombocytopénie, morphologie anormale (mégaloblastique) des érythrocytes (anémie mégaloblastique), leucopénie, anémie.
• +Occasionnels: Diminution de l'hématopoïèse.
• -Inconnue: Leucopénie
• -Système immunitaire
• -Occasionnels: Réactions anaphylactoïdes
• -Très rares: Hypogammaglobulinémie
• -Troubles métaboliques et alimentaires
• -Rares: Diabète
• -Troubles psychiatriques
• -Rares: Modifications de l'humeur, troubles cognitifs transitoires
• -Système nerveux
• -Fréquents: Paresthésie (neurotoxicité)
• -Occasionnels: Spasmes (après administration en i.v.), encéphalopathie/leuco-encéphalopathie (après administration en i.v.), céphalées, hémiparésie
• +Affections du système immunitaire
• +Occasionnels: Réactions anaphylactoïdes.
• +Très rares: Hypogammaglobulinémie.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Fréquents: Perte d'appétit.
• +Rares: Diabète.
• +Affections psychiatriques
• +Rares: Modifications de l'humeur, troubles cognitifs transitoires.
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquents: Vertiges (24%), céphalées (24%).
• +Fréquents: Paresthésie (neurotoxicité).
• +Occasionnels: Spasmes (après administration en i.v.), encéphalopathie/leuco-encéphalopathie (après administration en i.v.), hémiparésie.
• -Très rares: sensations crâniennes inhabituelles
• -Inconnue: augmentation de la pression intracrânienne, arachnoïdite, paraplégie, stupeur, vertiges
• -Yeux
• -Rares: Vision trouble, graves troubles de la vue
• -Très rares: Conjonctivite, cécité/perte de la vue transitoires
• -Cœur
• -Très rares: Epanchement péricardique, péricardite, mort subite par arrêt cardiaque
• -Système vasculaire
• -Rares: Hypotension, événements thromboemboliques (y compris thrombophlébite, thrombose artérielle, thrombose cérébrale, thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, thrombose des vaisseaux de la rétine)
• -Très rares: Vasculite
• -Voies respiratoires
• -Occasionnels: Pneumonie interstitielle (chronique) (en partie mortelle), pneumonie, épanchement pleural
• -Rares: Pharyngite, détresse respiratoire, fibrose pulmonaire
• -Très rares: Broncho-pneumopathie chronique obstructive
• -Inconnue: Alvéolite, douleurs thoraciques, hypoxie, toux
• -Troubles digestifs
• -Fréquents: Stomatite, diarrhée, nausées
• -Occasionnels: Anorexie, vomissements, maux de ventre, pancréatite
• -Rares: Entérite, ulcère et hémorragie gastro-intestinaux, gingivite, méléna
• -Très rares: Hématémèse
• -Inconnue: Perforation intestinale, péritonite non infectieuse, glossite
• -Foie et vésicule biliaire
• -Très fréquents: Elévation des enzymes hépatiques (15%)
• -Rares: Hépatite aiguë, fibrose et cirrhose hépatiques chroniques, hépatotoxicité
• -Très rares: Diminution de l'albumine sérique
• -Rapports uniques: Défaillance hépatique
• +Très rares: Sensations crâniennes inhabituelles.
• +Inconnue: Augmentation de la pression intracrânienne, arachnoïdite, paraplégie, stupeur.
• +Affections oculaires
• +Fréquents: Conjonctivite.
• +Rares: Vision trouble, graves troubles de la vue.
• +Très rares: Cécité/perte de la vue transitoires.
• +Affections cardiaques
• +Très rares: Épanchement péricardique, péricardite, mort subite par arrêt cardiaque.
• +Affections vasculaires
• +Rares: Hypotension, événements thromboemboliques (y compris thrombophlébite, thrombose artérielle, thrombose cérébrale, thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, thrombose des vaisseaux de la rétine).
• +Très rares: Vasculite.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinaux
• +Très fréquents: Toux (17%).
• +Occasionnels: Pneumonie interstitielle (chronique) (en partie mortelle), pneumonie, épanchement pleural.
• +Rares: Pharyngite, détresse respiratoire, fibrose pulmonaire.
• +Très rares: Broncho-pneumopathie chronique obstructive.
• +Inconnue: Alvéolite, douleurs thoraciques, hypoxie.
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents: Nausées (52%), stomatite (17%), vomissements (11%), diarrhées (10%).
• +Occasionnels: Maux de ventre, pancréatite.
• +Rares: Entérite, ulcère et hémorragie gastro-intestinaux, gingivite, méléna.
• +Très rares: Hématémèse.
• +Inconnue: Perforation intestinale, péritonite non infectieuse, glossite.
• +Affections hépatobiliaires
• +Très fréquents: Élévation des enzymes hépatiques (15%).
• +Rares: Hépatite aiguë, fibrose et cirrhose hépatiques chroniques, hépatotoxicité.
• +Très rares: Diminution de l'albumine sérique.
• +Rapports uniques: Défaillance hépatique.
• -Peau
• -Fréquents: Alopécie, éruptions cutanées érythémateuses, prurit, dermatite
• -Occasionnels: Syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell)
• -Rares: Acné, ecchymoses, érythème multiforme, exanthème nodulaire, érosions douloureuses des plaques psoriasiques, photosensibilité, modification de la pigmentation, ulcération cutanée, urticaire, survenue plus importante de nodules rhumatoïdes sous-cutanés
• -Très rares: Furonculose, télangiectasies
• -Inconnue: exanthème médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Très fréquents: Alopécie (13%).
• +Fréquents: Éruptions cutanées érythémateuses, prurit, dermatite, photosensibilité, ulcération cutanée.
• +Occasionnels: Syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell).
• +Rares: Acné, ecchymoses, érythème multiforme, exanthème nodulaire, érosions douloureuses des plaques psoriasiques, modification de la pigmentation, urticaire, survenue plus importante de nodules rhumatoïdes sous-cutanés.
• +Très rares: Furonculose, télangiectasies.
• +Inconnue: Exanthème médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques.
• -Appareil musculo-squelettique
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• -Reins et voies urinaires
• -Occasionnels: Néphropathie grave, insuffisance rénale, protéinurie
• -Rares: Dysurie
• -Très rares: Azotémie, cystite, hématurie, insuffisance rénale aiguë
• -Système reproductif et sein
• -Rares: Troubles de la menstruation
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Occasionnels: Néphropathie grave, insuffisance rénale, protéinurie.
• +Rares: Dysurie.
• +Très rares: Azotémie, cystite, hématurie, insuffisance rénale aiguë.
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• +Rares: Troubles de la menstruation.
• -Troubles généraux
• -Inconnue: pyrexie, frissons, malaise, fatigue
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquents: Fatigue (26%).
• +Inconnue: Pyrexie, frissons, malaise.
• -L'administration de leucovorine doit intervenir aussi rapidement que possible. L'efficacité d'antidote de la leucovorine diminue à mesure que l'intervalle de temps entre l'administration de méthotrexate et l'administration de leucovorine s'allonge. Pour évaluer la dose optimale et la durée d'administration de leucovorine, l'observation de la concentration sérique de méthotrexate est indispensable (voir «Mise en garde et précautions»/«Examens de contrôle recommandés»).
• -En cas de surdosage massif, une hydratation ainsi qu'une alcalinisation des urines peuvent être nécessaires afin d'empêcher la précipitation du méthotrexate et/ou de ses métabolites dans les tubules rénaux. Un débit élevé de liquide et une alcalinisation de l'urine à un pH de 6.5-7.0 par administration orale ou intraveineuse de bicarbonate de sodium (5× 625 mg par voie orale toutes les trois heures) ou d'acétazolamide (500 mg par voie orale 4× par jour) sont recommandés comme mesure de prévention.
• +L'administration de leucovorine doit intervenir aussi rapidement que possible. L'efficacité d'antidote de la leucovorine diminue à mesure que l'intervalle de temps entre l'administration de méthotrexate et l'administration de leucovorine s'allonge. Pour évaluer la dose optimale et la durée d'administration de leucovorine, l'observation de la concentration sérique de méthotrexate est indispensable (voir «Mise en garde et précautions», «Examens de contrôle recommandés»).
• +En cas de surdosage massif, une hydratation ainsi qu'une alcalinisation des urines peuvent être nécessaires afin d'empêcher la précipitation du méthotrexate et/ou de ses métabolites dans les tubules rénaux. Un débit élevé de liquide et une alcalinisation de l'urine à un pH de 6.5-7.0 par administration orale ou intraveineuse de bicarbonate de sodium (5× 625 mg par voie orale toutes les 3 h) ou d'acétazolamide (500 mg par voie orale 4× par jour) sont recommandés comme mesure de prévention.
• -Le méthotrexate, dérivé de l'acide folique, est un cytostatique de la classe des anti-métabolites. Le méthotrexate pénètre dans la cellule par un transporteur actif pour les folates réduites et en raison d'une liaison relativement irréversible. Ici, le méthotrexate agit principalement au cours de la phase S de la division cellulaire par inhibition compétitive de la dihydrofolate réductase. Les dihydrofolates sont réduits par cette enzyme en tétrahydrofolates qui fonctionnent comme des porteurs pour les groupes à un atome de carbone pour la synthèse des nucléotides purine et des thymidylates. Le méthotrexate inhibe ainsi la synthèse et la réparation de l'ADN/ARN et la prolifération cellulaire. L'affinité de la dihydrofolate réductase pour le méthotrexate est sensiblement plus importante que celle pour l'acide folique ou l'acide dihydrofolique. Les tissus en cours de prolifération, comme les cellules malignes, la moelle osseuse, les cellules fœtales, la muqueuse de la bouche et de l'intestin, les zones cutanées touchées par le psoriasis, la matrice pileuse ainsi que les cellules de la vessie sont généralement plus sensibles à l'action du méthotrexate.
• +Le méthotrexate, dérivé de l'acide folique, est un cytostatique de la classe des anti-métabolites. Le méthotrexate pénètre dans la cellule par un transporteur actif pour les folates réduites et en raison d'une liaison relativement irréversible. Ici, le méthotrexate agit principalement au cours de la «phase S» de la division cellulaire par inhibition compétitive de la dihydrofolate réductase. Les dihydrofolates sont réduits par cette enzyme en tétrahydrofolates qui fonctionnent comme des porteurs pour les groupes à un atome de carbone pour la synthèse des nucléotides purine et des thymidylates. Le méthotrexate inhibe ainsi la synthèse et la réparation de l'ADN/ARN et la prolifération cellulaire. L'affinité de la dihydrofolate réductase pour le méthotrexate est sensiblement plus importante que celle pour l'acide folique ou l'acide dihydrofolique. Les tissus en cours de prolifération, comme les cellules malignes, la moelle osseuse, les cellules fœtales, la muqueuse de la bouche et de l'intestin, les zones cutanées touchées par le psoriasis, la matrice pileuse ainsi que les cellules de la vessie sont généralement plus sensibles à l'action du méthotrexate.
• -L'absorption après administration orale est dépendante de la dose. A des doses ≤30 mg/m², la biodisponibilité moyenne est de 60%; à des doses supérieures à 40 mg/m², elle est significativement moindre, probablement en raison d'un effet de saturation. Les concentrations sériques maximales sont atteintes en 1 à 2 heures. L'absorption est fortement variable d'un sujet à l'autre.
• +L'absorption après administration orale est dépendante de la dose. A des doses ≤30 mg/m², la biodisponibilité moyenne est de 60%; à des doses supérieures à 40 mg/m², elle est significativement moindre, probablement en raison d'un effet de saturation. Les concentrations sériques maximales sont atteintes en 1 à 2 h. L'absorption est fortement variable d'un sujet à l'autre.
• -Elimination
• +Élimination
• -La demi-vie terminale, à des doses faibles de méthotrexate (≤30 mg/m²), est d'environ 3 à 10 heures; lors d'un traitement à hautes doses, elle est de 8 à 15 heures.
• -L'élimination rénale est la voie d'élimination principale, avec sécrétion tubulaire active. Lors de l'administration intraveineuse, 80-90% de la dose administrée sont excrétés sous forme intacte dans l'urine en l'espace de 24 heures. L'élimination biliaire est limitée et s'élève au maximum à 10% de la dose administrée. On admet qu'il y a recirculation entéro-hépatique du méthotrexate.
• +La demi-vie terminale, à des doses faibles de méthotrexate (≤30 mg/m²), est d'environ 3 à 10 h; lors d'un traitement à hautes doses, elle est de 8 à 15 h.
• +L'élimination rénale est la voie d'élimination principale, avec sécrétion tubulaire active. Lors de l'administration intraveineuse, 80-90% de la dose administrée sont excrétés sous forme intacte dans l'urine en l'espace de 24 h. L'élimination biliaire est limitée et s'élève au maximum à 10% de la dose administrée. On admet qu'il y a recirculation entéro-hépatique du méthotrexate.
• -Insuffisance rénale:
• +Insuffisance rénale
• -Insuffisance hépatique:
• +Insuffisance hépatique
• -Rétention liquidienne:
• +Rétention liquidienne
• -Gériatrie:
• +Gériatrie
• -Pédiatrie:
• -Chez l'enfant, la résorption orale est aussi dépendante de la dose; on observe cependant des variations considérables (23% - 95%). Pour des doses de méthotrexate de 6.3–30 mg/m², une demi-vie terminale de 0.7-5.8 heures a été observée. L'enfant de 1-4 ans présente une concentration plasmatique à l'état d'équilibre plus basse, un volume de distribution plus élevé et une clairance plus importante que l'enfant de plus de 4 ans et l'adulte.
• +Pédiatrie
• +Chez l'enfant, la résorption orale est aussi dépendante de la dose; on observe cependant des variations considérables (23% - 95%). Pour des doses de méthotrexate de 6.3–30 mg/m², une demi-vie terminale de 0.7-5.8 h a été observée. L'enfant de 1-4 ans présente une concentration plasmatique à l'état d'équilibre plus basse, un volume de distribution plus élevé et une clairance plus importante que l'enfant de plus de 4 ans et l'adulte.
• -Conservez la solution pour administration parentérale et les comprimés Methotrexat Pfizer à température ambiante (15-25 °C) et à l'abri de la lumière dans leur emballage d'origine. Tenir hors de portée des enfants.
• -La solution pour administration parentérale Methotrexat Pfizer doit être utilisée immédiatement après perçage de l'ampoule de solution injectable; l'ampoule entamée peut être conservée au plus 24 heures au réfrigérateur (2-8 °C), à condition d'avoir été manipulée de manière aseptique.
• -La solution pour perfusion diluée avec du NaCl à 0.9%, une solution de glucose à 5%, ou une solution de Ringer est stable d'un point de vue physique et chimique pendant 24 heures à température ambiante (15-25 °C) et pendant 72 heures au réfrigérateur (2-8 °C) à l'abri de la lumière.
• +Conserver la solution pour administration parentérale et les comprimés Methotrexat Pfizer à température ambiante (15-25 °C) et à l'abri de la lumière dans l'emballage d'origine. Tenir hors de la portée des enfants.
• +La solution pour administration parentérale Methotrexat Pfizer doit être utilisée immédiatement après perçage de l'ampoule de solution injectable; l'ampoule entamée peut être conservée au plus 24 h au réfrigérateur (2-8 °C), à condition d'avoir été manipulée de manière aseptique.
• +La solution pour perfusion diluée avec du NaCl à 0.9%, une solution de glucose à 5%, ou une solution de Ringer est stable d'un point de vue physique et chimique pendant 24 h à température ambiante (15-25 °C) et pendant 72 h au réfrigérateur (2-8 °C) à l'abri de la lumière.
• -Administration intrathécale et intra-ventriculaire:
• +Administration intrathécale et intra-ventriculaire
• -Administration intraveineuse:
• -Methotrexat Pfizer peut être administré non dilué en injection de bolus en i.v. ou, après dilution, en perfusion intraveineuse de 20 minutes à 48 heures (selon l'indication et la posologie, voir «Posologie/Mode d'emploi»). La dilution est réalisée avec du NaCl à 0.9% ou une solution de glucose à 5%.
• -Administration intra-artérielle:
• +Administration intraveineuse
• +Methotrexat Pfizer peut être administré non dilué en injection de bolus en i.v. ou, après dilution, en perfusion intraveineuse de 20 minutes à 48 h (selon l'indication et la posologie, voir «Posologie/Mode d'emploi»). La dilution est réalisée avec du NaCl à 0.9% ou une solution de glucose à 5%.
• +Administration intra-artérielle
• -Administration intramusculaire:
• +Administration intramusculaire
• -Manipulation des cytostatiques:
• +Manipulation des cytostatiques
• -28541, 44949 (Swissmedic)
• +28541, 44949 (Swissmedic).
• -Solution pour administration parentérale:
• +Solution pour administration parentérale
• -Comprimés:
• +Comprimés
• -Pfizer AG, Zürich
• +Pfizer AG, Zürich.
• -Juin 2014
• -LLD V004
• +Novembre 2015.
• +LLD V007