• -Utilisation dans des domaines non oncologiques
• -·Ce médicament ne doit être pris qu'une fois par semaine.
• -·Le prescripteur doit préciser le jour de la semaine de la prise sur l'ordonnance.
• +Utilisation dans des domaines non oncologiques·Ce médicament ne doit être pris ou administré qu'une fois par semaine.·Le prescripteur doit préciser le jour de la semaine de la prise sur l'ordonnance.
• +
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• -Pour le traitement et la prévention de la leucémie méningée, le méthotrexate est administré par voie intrathécale (concentration de 5 mg/ml; voir «Remarques concernant la manipulation»).
• -La dose est déterminée en fonction de l'âge:
• -<1 an: 7.5 mg
• +Pour le traitement et la prévention de la leucémie méningée, le méthotrexate est administré par voie intrathécale (concentration de 1 mg/ml; voir «Remarques particulières», «Remarques concernant la manipulation»).
• +Un volume de liquide céphalorachidien correspondant à la dose de méthotrexate administrée doit être prélevé.
• +La dose individuelle maximale est de 15 mg (y compris pour une administration intraventriculaire).
• +Pour le traitement et la prévention de la leucémie méningée et le traitement des lymphomes cérébraux primitifs du SNC, l'administration intrathécale de méthotrexate s'est révélée efficace. Des informations détaillées, par exemple concernant l'association de méthotrexate en application intrathécale à d'autres médicaments administrés par voie intrathécale ou systémique ou à la radiothérapie, sont disponibles dans la littérature médicale spécialisée.
• +Le médecin traitant détermine le moment, la fréquence et la durée d'application des injections intrathécales de méthotrexate en prenant en compte les protocoles thérapeutiques particuliers et la situation individuelle du patient.
• +Pédiatrie
• +Le schéma posologique suivant repose sur l'âge du patient plutôt que sur la surface corporelle, car le volume du liquide céphalorachidien évolue davantage avec l'âge qu'avec la surface corporelle. Les enfants doivent recevoir une dose constante comme suit:
• +<1 an: 6 mg
• -La dose maximale pour l'administration intrathécale ou intra-ventriculaire est de 15 mg.
• -·bilirubine sérique inférieure à 1.2 mg/dl.
• -·Le traitement ne doit pas être entrepris en présence d'une inflammation muqueuse.
• -·Tout épanchement pleural ou péricardique, ascites, etc. doivent être drainés avant le début du traitement.
• -·Avant le début du traitement, la créatinine sérique doit être comprise dans des valeurs normales, et la clairance de la créatinine doit être supérieure à 60 ml/min.
• -·Le méthotrexate et ses métabolites sont faiblement solubles en milieu acide. C'est pourquoi, en particulier pour un traitement à hautes doses, un apport suffisant en liquides (éventuellement une hydratation) doit être assuré avant le traitement et il convient de veiller à alcaliniser les urines (par perfusion d'une solution de bicarbonate) afin d'éviter une précipitation intrarénale.
• +·bilirubine sérique inférieure à 1.2 mg/dl;
• +·Le traitement ne doit pas être entrepris en présence d'une inflammation muqueuse;
• +·Tout épanchement pleural ou péricardique, ascites, etc. doivent être drainés avant le début du traitement;
• +·Avant le début du traitement, la créatinine sérique doit être comprise dans des valeurs normales, et la clairance de la créatinine doit être supérieure à 60 ml/min;
• +·Le méthotrexate et ses métabolites sont faiblement solubles en milieu acide. C'est pourquoi, en particulier pour un traitement à hautes doses, un apport suffisant en liquides (éventuellement une hydratation) doit être assuré avant le traitement et il convient de veiller à alcaliniser les urines (par perfusion d'une solution de bicarbonate) afin d'éviter une précipitation intrarénale;
• -En cas de psoriasis sévère non maîtrisé, résistant au traitement classique, une dose de 10–25 mg par voie orale, intraveineuse en bolus ou intramusculaire est administrée une fois par semaine. Il est aussi possible d'administrer 3 doses de 2.5-5.0 mg par voie orale à des intervalles de 12 heures, cette administration devant être répétée une fois par semaine. Dans ces conditions d'utilisation, la dose peut être augmentée graduellement de 2.5 mg/semaine, sans toutefois dépasser la dose hebdomadaire totale. Dès que l'efficacité est optimale, l'administration doit être réduite à la dose la plus faible possible, avec un intervalle d'administration le plus long possible.
• +En cas de psoriasis sévère non maîtrisé, résistant au traitement classique, une dose de 10–25 mg par voie orale, intraveineuse en bolus ou intramusculaire est administrée une fois par semaine. Il est aussi possible d'administrer 3 doses de 2.5–5.0 mg par voie orale à des intervalles de 12 heures, cette administration devant être répétée une fois par semaine. Dans ces conditions d'utilisation, la dose peut être augmentée graduellement de 2.5 mg/semaine, sans toutefois dépasser la dose hebdomadaire totale. Dès que l'efficacité est optimale, l'administration doit être réduite à la dose la plus faible possible, avec un intervalle d'administration le plus long possible.
• -La posologie est déterminée au cas par cas selon le tableau clinique de chaque patient et selon les effets indésirables. Dans l'ensemble, en cas de poussée aiguë, il est recommandé d'administrer une dose orale hebdomadaire de 5-15 mg. Dès que le patient est traité de manière optimale, le dosage doit être adapté à la dose efficace la plus faible possible. La durée optimale du traitement n'est pas connue.
• +La posologie est déterminée au cas par cas selon le tableau clinique de chaque patient et selon les effets indésirables. Dans l'ensemble, en cas de poussée aiguë, il est recommandé d'administrer une dose orale hebdomadaire de 5–15 mg. Dès que le patient est traité de manière optimale, le dosage doit être adapté à la dose efficace la plus faible possible. La durée optimale du traitement n'est pas connue.
• -Lorsqu'un traitement au long cours est prévu, il conviendra d'examiner le foie avant le début du traitement, afin de détecter toute lésion possible du foie et de son fonctionnement, et de réaliser le dosage de l'albumine sérique et le calcul du temps de thromboplastine. Les résultats des tests fonctionnels hépatiques sont souvent normaux en cas de développement d'une fibrose ou d'une cirrhose. Ces lésions ne peuvent être détectées que par une biopsie. C'est pourquoi il est recommandé de réaliser une biopsie aux moments suivants: 1) avant ou peu de temps après (2-4 mois) le début du traitement; 2) après une dose cumulée de 1.5 g; 3) à chaque fois que 1-1.5 g supplémentaire a été administré. En cas de fibrose modérée ou de cirrhose, le traitement doit être interrompu; en cas de fibrose légère, une nouvelle biopsie est recommandée au bout de 6 mois.
• +Lorsqu'un traitement au long cours est prévu, il conviendra d'examiner le foie avant le début du traitement, afin de détecter toute lésion possible du foie et de son fonctionnement, et de réaliser le dosage de l'albumine sérique et le calcul du temps de thromboplastine. Les résultats des tests fonctionnels hépatiques sont souvent normaux en cas de développement d'une fibrose ou d'une cirrhose. Ces lésions ne peuvent être détectées que par une biopsie. C'est pourquoi il est recommandé de réaliser une biopsie aux moments suivants: 1) avant ou peu de temps après (2–4 mois) le début du traitement; 2) après une dose cumulée de 1.5 g; 3) à chaque fois que 1–1.5 g supplémentaire a été administré. En cas de fibrose modérée ou de cirrhose, le traitement doit être interrompu; en cas de fibrose légère, une nouvelle biopsie est recommandée au bout de 6 mois.
• -La toxicité du SNC pouvant intervenir après traitement intrathécal par le méthotrexate peut être classifiée comme suit: aiguë, sub-aiguë et chronique. La forme aiguë est une arachnoïdite chimique qui se traduit par des céphalées, des douleurs dans le dos ou l'épaule, une raideur de la nuque et de la fièvre. La forme sub-aiguë peut inclure des paralysies (généralement transitoires), une paraplégie et un dysfonctionnement du cervelet. La forme chronique est une leuco-encéphalopathie qui se manifeste par excitabilité, confusion, ataxie, occasionnellement des convulsions, démence, somnolence et coma. Cette toxicité du SNC peut progresser et mener au décès du patient. Il a été montré que l'association d'une irradiation crânienne et du méthotrexate administré par voie intrathécale accroît l'incidence de leuco-encéphalopathie. Après administration intrathécale de méthotrexate, les signes d'une neurotoxicité éventuelle doivent être surveillés (irritation méningée, parésies transitoires ou permanentes, encéphalopathie). L'administration intrathécale et intraveineuse de méthotrexate peut aussi causer une encéphalite aiguë et une encéphalopathie aiguë avec évolution fatale. Il a été rapporté de patients avec lymphome du SNC périventriculaire qui ont développé une herniation après l'administration du méthotrexate par voie intrathécale.
• +La toxicité du SNC pouvant intervenir après traitement intrathécal par le méthotrexate peut être classifiée comme suit: aiguë, sub-aiguë et chronique. La forme aiguë est une arachnoïdite chimique qui se traduit par des céphalées, des douleurs dans le dos ou l'épaule, une raideur de la nuque et de la fièvre. La forme sub-aiguë peut inclure des paralysies (généralement transitoires), une paraplégie et un dysfonctionnement du cervelet. La forme chronique est une leuco-encéphalopathie qui se manifeste par excitabilité, confusion, ataxie, occasionnellement des convulsions, démence, somnolence et coma. Cette toxicité du SNC peut progresser et mener au décès du patient. Il a été montré que l'association d'une irradiation crânienne et du méthotrexate administré par voie intrathécale accroît l'incidence de leuco-encéphalopathie. Après administration intrathécale de méthotrexate, les signes d'une neurotoxicité éventuelle doivent être surveillés (irritation méningée, parésies transitoires ou permanentes, encéphalopathie). L'administration intrathécale et intraveineuse de méthotrexate peut aussi causer une encéphalite aiguë et une encéphalopathie aiguë avec évolution fatale.
• +Il a été rapporté de patients avec lymphome du SNC périventriculaire qui ont développé une herniation après l'administration du méthotrexate par voie intrathécale.
• -En cas d'administration d'amiodarone à des patients prenant du méthotrexate dans le cadre d'un traitement de psoriasis, des lésions cutanées ulcéreuses ont été notées. L'effet des dérivés de coumarine (acénocoumarol, phénoprocoumone) peut être renforcé par le méthotrexate (prolongation du temps de prothrombine par diminution du métabolisme).
• +En cas d'administration d'amiodarone à des patients prenant du méthotrexate dans le cadre d'un traitement de psoriasis, des lésions cutanées ulcéreuses ont été notées.
• +L'effet des dérivés de coumarine (acénocoumarol, phénoprocoumone) peut être renforcé par le méthotrexate (prolongation du temps de prothrombine par diminution du métabolisme).
• -Très fréquents: ≥10%, fréquents: ≥1%-<10%, occasionnels: ≥0.1%-<1%, rares: ≥0.01%-<0.1%, très rares: <0.01%.
• +Très fréquents: ≥10%, Fréquents: ≥1%-<10%, Occasionnels: ≥0.1%-<1%, Rares: ≥0.01%-<0.1%, Très rares: <0.01%.
• -Très rares: Anémie aplasique, pancytopénie, agranulocytose, éosinophilie
• +Très rares: Anémie aplasique, pancytopénie, agranulocytose, éosinophilie.
• -Rares: Arthralgie, myalgie, ostéoporose, fracture de stress
• +Rares: Arthralgie, myalgie, ostéoporose, fracture de stress.
• +Inconnue: Ostéonécrose.
• -Inconnue: Ostéonécrose
• -L'administration de leucovorine doit intervenir aussi rapidement que possible. L'efficacité d'antidote de la leucovorine diminue à mesure que l'intervalle de temps entre l'administration de méthotrexate et l'administration de leucovorine s'allonge. Pour évaluer la dose optimale et la durée d'administration de leucovorine, l'observation de la concentration sérique de méthotrexate est indispensable (voir «Mise en garde et précautions», «Examens de contrôle recommandés»).
• -En cas de surdosage massif, une hydratation ainsi qu'une alcalinisation des urines peuvent être nécessaires afin d'empêcher la précipitation du méthotrexate et/ou de ses métabolites dans les tubules rénaux. Un débit élevé de liquide et une alcalinisation de l'urine à un pH de 6.5-7.0 par administration orale ou intraveineuse de bicarbonate de sodium (5× 625 mg par voie orale toutes les 3 h) ou d'acétazolamide (500 mg par voie orale 4× par jour) sont recommandés comme mesure de prévention.
• +L'administration de leucovorine doit intervenir aussi rapidement que possible. L'efficacité d'antidote de la leucovorine diminue à mesure que l'intervalle de temps entre l'administration de méthotrexate et l'administration de leucovorine s'allonge. Pour évaluer la dose optimale et la durée d'administration de leucovorine, l'observation de la concentration sérique de méthotrexate est indispensable (voir «Mises en garde et précautions», «Examens de contrôle recommandés»).
• +En cas de surdosage massif, une hydratation ainsi qu'une alcalinisation des urines peuvent être nécessaires afin d'empêcher la précipitation du méthotrexate et/ou de ses métabolites dans les tubules rénaux. Un débit élevé de liquide et une alcalinisation de l'urine à un pH de 6.5–7.0 par administration orale ou intraveineuse de bicarbonate de sodium (5× 625 mg par voie orale toutes les 3 h) ou d'acétazolamide (500 mg par voie orale 4× par jour) sont recommandés comme mesure de prévention.
• -Après administration par voie intraveineuse, le volume de distribution initial est d'environ 0.18 l/kg (18% du poids corporel) et, à l'état d'équilibre, il est d'environ 0.4-0.8 l/kg (40% à 80% du poids corporel). Le méthotrexate est en compétition avec les folates réduits pour le transport membranaire actif par porteur. A des concentrations sériques supérieures à 100 µmol/l, c'est la diffusion passive qui domine, permettant d'atteindre des concentrations intracellulaires efficaces.
• +Après administration par voie intraveineuse, le volume de distribution initial est d'environ 0.18 l/kg (18% du poids corporel) et, à l'état d'équilibre, il est d'environ 0.4–0.8 l/kg (40% à 80% du poids corporel). Le méthotrexate est en compétition avec les folates réduits pour le transport membranaire actif par porteur. A des concentrations sériques supérieures à 100 µmol/l, c'est la diffusion passive qui domine, permettant d'atteindre des concentrations intracellulaires efficaces.
• -L'élimination rénale est la voie d'élimination principale, avec sécrétion tubulaire active. Lors de l'administration intraveineuse, 80-90% de la dose administrée sont excrétés sous forme intacte dans l'urine en l'espace de 24 h. L'élimination biliaire est limitée et s'élève au maximum à 10% de la dose administrée. On admet qu'il y a recirculation entéro-hépatique du méthotrexate.
• +L'élimination rénale est la voie d'élimination principale, avec sécrétion tubulaire active. Lors de l'administration intraveineuse, 80–90% de la dose administrée sont excrétés sous forme intacte dans l'urine en l'espace de 24 h. L'élimination biliaire est limitée et s'élève au maximum à 10% de la dose administrée. On admet qu'il y a recirculation entéro-hépatique du méthotrexate.
• -Chez l'enfant, la résorption orale est aussi dépendante de la dose; on observe cependant des variations considérables (23% - 95%). Pour des doses de méthotrexate de 6.3–30 mg/m², une demi-vie terminale de 0.7-5.8 h a été observée. L'enfant de 1-4 ans présente une concentration plasmatique à l'état d'équilibre plus basse, un volume de distribution plus élevé et une clairance plus importante que l'enfant de plus de 4 ans et l'adulte.
• +Chez l'enfant, la résorption orale est aussi dépendante de la dose; on observe cependant des variations considérables (23%–95%). Pour des doses de méthotrexate de 6.3–30 mg/m², une demi-vie terminale de 0.7–5.8 h a été observée. L'enfant de 1–4 ans présente une concentration plasmatique à l'état d'équilibre plus basse, un volume de distribution plus élevé et une clairance plus importante que l'enfant de plus de 4 ans et l'adulte.
• -La LD50 intrapéritonéale du méthotrexate était de 94 mg/kg chez les souris et 6-25 mg/kg chez les rats. La LD50 orale pour les rats était de 180 mg/kg. Chez les chiens, une dose intraveineuse de 50 mg/kg s'est révélée létale. Les organes cibles pour la toxicité après une dose unique étaient le système hémolymphopoïétique et le tractus gastro-intestinal.
• +La LD50 intrapéritonéale du méthotrexate était de 94 mg/kg chez les souris et 6–25 mg/kg chez les rats. La LD50 orale pour les rats était de 180 mg/kg. Chez les chiens, une dose intraveineuse de 50 mg/kg s'est révélée létale. Les organes cibles pour la toxicité après une dose unique étaient le système hémolymphopoïétique et le tractus gastro-intestinal.
• -Conserver la solution pour administration parentérale et les comprimés Methotrexat Pfizer à température ambiante (15-25 °C) et à l'abri de la lumière dans l'emballage d'origine. Tenir hors de la portée des enfants.
• -La solution pour administration parentérale Methotrexat Pfizer doit être utilisée immédiatement après perçage de l'ampoule de solution injectable; l'ampoule entamée peut être conservée au plus 24 h au réfrigérateur (2-8 °C), à condition d'avoir été manipulée de manière aseptique.
• -La solution pour perfusion diluée avec du NaCl à 0.9%, une solution de glucose à 5%, ou une solution de Ringer est stable d'un point de vue physique et chimique pendant 24 h à température ambiante (15-25 °C) et pendant 72 h au réfrigérateur (2-8 °C) à l'abri de la lumière.
• +Conserver la solution pour administration parentérale et les comprimés Methotrexat Pfizer à température ambiante (15–25 °C) et à l'abri de la lumière dans l'emballage d'origine. Tenir hors de la portée des enfants.
• +La solution pour administration parentérale Methotrexat Pfizer doit être utilisée immédiatement après perçage de l'ampoule de solution injectable; l'ampoule entamée peut être conservée au plus 24 h au réfrigérateur (2–8 °C), à condition d'avoir été manipulée de manière aseptique.
• +La solution pour perfusion diluée avec du NaCl à 0.9%, une solution de glucose à 5%, ou une solution de Ringer est stable d'un point de vue physique et chimique pendant 24 h à température ambiante (15–25 °C) et pendant 72 h au réfrigérateur (2–8 °C) à l'abri de la lumière.
• -Methotrexat Pfizer doit être dilué avant administration avec du NaCl à 0.9% à une concentration de 5 mg/ml. Une injection de 15 à 30 secondes est recommandée.
• +Methotrexat Pfizer doit être dilué avant administration avec une solution stérile sans conservateur adaptée, telle que du NaCl à 0.9% à une concentration de 1 mg/ml. Une injection de 15 à 30 secondes est recommandée.
• -Durée d'administration: voir «Posologie/Mode d'emploi»
• +Durée d'administration: voir «Posologie/Mode d'emploi».
• -28541, 44949 (Swissmedic).
• +28541, 44949 (Swissmedic)
• -Novembre 2015.
• -LLD V007
• +Décembre 2015.
• +LLD V009