• -Comprimés: Lactosum monohydricum (66.2 mg), maydis amylum pregelificatum, magnesii stearas, natrii hydroxidum (corresp. 0.3 mg natrium).
• -Solution injectable/pour perfusion. Pour administration i.m., i.v., i.a., i.th. et intraventriculaire: Natrii chloridum, natrii hydroxidum, aqua ad iniectabilia. La solution injectable/pour perfusion à 5 mg/2 ml contient 3.7 mg/ml de sodium. La solution injectable/pour perfusion à 25 mg/1 ml contient 4.8 mg/ml de sodium.
• -
• +Lactosum monohydricum (66.2 mg), maydis amylum pregelificatum, magnesii stearas, natrii hydroxidum (corresp. 0.3 mg natrium).
• -·Ce médicament ne doit être pris ou administré qu'une fois par semaine.
• -·Le prescripteur doit préciser le jour de la semaine de la prise sur l'ordonnance.
• +• Ce médicament ne doit être pris ou administré qu'une fois par semaine.
• +• Le prescripteur doit préciser le jour de la semaine de la prise sur l'ordonnance.
• -La posologie est déterminée en fonction du poids ou de la surface corporels du patient. La dose doit être réduite en cas d'inhibition hématologique ou d'insuffisance hépatique ou rénale (voir «Instructions posologiques particulières»). La solution injectable/pour perfusion de méthotrexate peut être administrée par voie intramusculaire, intraveineuse, intra-artérielle, intrathécale et intraventriculaire.
• +La posologie est déterminée en fonction du poids ou de la surface corporels du patient. La dose doit être réduite en cas d'inhibition hématologique ou d'insuffisance hépatique ou rénale (voir «Instructions posologiques particulières»).
• -30-50 orale, i.v. en bolus 1x par semaine -
• -15x 5 jours i.v. en bolus; intramusculaire toutes les 2 à 3 semaines -
• -Dose moyenne
• -150 i.v. en bolus toutes les 2 à 3 semaines -
• -240 i.v. en perfusion (20 min) tous les 4 à 7 jours +
• -500≤1'000 i.v. en perfusion (36-48 h) 2 à 3 semaines +
• -À hautes doses*
• -1'000-12'000 i.v. en perfusion (1-24 h) toutes les 1 à 3 semaines +
• -
• +30-50 orale 1x par semaine -
• -* Methotrexat Pfizer n'existe pas en concentrations adaptées à l'administration à hautes doses.
• -Pour le traitement et la prévention de la leucémie méningée, le méthotrexate doit être administré par voie intrathécale (concentration de 1 mg/ml; voir «Remarques particulières», «Remarques concernant la manipulation»).
• -Un volume de liquide céphalorachidien correspondant à la dose de méthotrexate administrée doit être prélevé.
• -La dose individuelle maximale est de 15 mg (y compris pour une administration intraventriculaire).
• -Pour le traitement et la prévention de la leucémie méningée et le traitement des lymphomes cérébraux primitifs du SNC, l'administration intrathécale de méthotrexate s'est révélée efficace. Des informations détaillées, par exemple concernant l'association de méthotrexate en application intrathécale avec d'autres médicaments administrés par voie intrathécale ou systémique ou avec la radiothérapie, sont disponibles dans la littérature médicale spécialisée.
• -Le médecin traitant détermine le moment, la fréquence et la durée d'application des injections intrathécales de méthotrexate en prenant en compte les protocoles thérapeutiques particuliers et la situation individuelle du patient.
• -Pédiatrie
• -Le schéma posologique suivant repose sur l'âge du patient plutôt que sur la surface corporelle, car le volume du liquide céphalorachidien évolue davantage avec l'âge qu'avec la surface corporelle. Les enfants doivent recevoir une dose constante comme suit:
• -<1 an: 6 mg
• -≥1 an: 8 mg
• -≥2 ans: 10 mg
• -≥3 ans: 12 mg
• -≥9 ans: 15 mg
• -Pour des instructions posologiques plus précises concernant l'administration par voie intra-artérielle et intra-ventriculaire en cas d'affections malignes, consulter la littérature spécialisée correspondante.
• -Traitement à hautes doses
• -·Ce traitement ne doit être mis en œuvre qu'après récupération des paramètres comme suit:
• -·Leucocytes: plus de 1'500 cellules par µl;
• -·Neutrophiles: plus de 200 cellules par µl;
• -·Thrombocytes: plus de 75'000 cellules par µl;
• -·Bilirubine sérique inférieure à 1.2 mg/dl;
• -·Le traitement ne doit pas être entrepris en présence d'une mucite;
• -·Tout épanchement pleural ou péricardique, toute ascite, etc. doivent être drainés avant le début du traitement;
• -·Avant le début du traitement, la créatinine sérique doit être comprise dans des valeurs normales, et la clairance de la créatinine doit être supérieure à 60 ml/min;
• -·Le méthotrexate et ses métabolites sont faiblement solubles en milieu acide. C'est pourquoi, en particulier pour un traitement à hautes doses, un apport suffisant en liquides (éventuellement une hydratation) doit être assuré avant le début du traitement et il convient de veiller à alcaliniser les urines (par perfusion d'une solution de bicarbonate) afin d'éviter une précipitation intrarénale;
• -·Pour le traitement à hautes doses, un traitement protecteur par la leucovorine est obligatoire (posologie: voir informations professionnelles des préparations de leucovorine ou consulter la littérature spécialisée).
• -En cas de psoriasis sévère non maîtrisé, résistant au traitement classique, une dose de 10 à 25 mg est administrée une fois par semaine par voie orale, intraveineuse en bolus ou intramusculaire. Il est aussi possible d'administrer 3 doses de 2.5 à 5.0 mg par voie orale à des intervalles de 12 heures, cette administration devant être répétée une fois par semaine. Dans ces conditions d'utilisation, la dose peut être augmentée graduellement de 2.5 mg/semaine, sans toutefois dépasser la dose hebdomadaire totale. Dès que l'efficacité est optimale, l'administration doit être réduite à la dose la plus faible possible, avec un intervalle d'administration le plus long possible.
• +En cas de psoriasis sévère non maîtrisé, résistant au traitement classique, une dose de 10 à 25 mg est administrée une fois par semaine par voie orale. Il est aussi possible d'administrer 3 doses de 2.5 à 5.0 mg par voie orale à des intervalles de 12 heures, cette administration devant être répétée une fois par semaine. Dans ces conditions d'utilisation, la dose peut être augmentée graduellement de 2.5 mg/semaine, sans toutefois dépasser la dose hebdomadaire totale. Dès que l'efficacité est optimale, l'administration doit être réduite à la dose la plus faible possible, avec un intervalle d'administration le plus long possible.
• -Des situations de surdosage sont survenues après une administration intraveineuse et intrathécale (surtout chez des adolescents). Le calcul de la dose doit être effectué avec un soin particulier.
• +Le calcul de la dose doit être effectué avec un soin particulier.
• -Comprimés
• -Solution injectable/pour perfusion
• -Voir «Remarques particulières»: «Remarques concernant la manipulation».
• -Administration intrathécale de méthotrexate après une anesthésie au protoxyde d'azote.
• -Des intoxications fatales après une administration intraveineuse et intrathécale ont été rapportées, provoquées par un calcul erroné de la dose. Le calcul de la dose doit être effectué avec un soin particulier.
• -Supplémentation en acide folique: chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, y compris de polyarthrite rhumatoïde juvénile d'évolution polyarticulaire, ou de psoriasis, l'acide folique ou l'acide folinique peuvent limiter la toxicité du méthotrexate (par exemple symptômes gastro-intestinaux, stomatite, alopécie et élévation des enzymes hépatiques) (voir aussi «Interactions: préparations vitaminées»). Avant de débuter une supplémentation en folates, il est conseillé de vérifier la concentration en vitamine B12 (en particulier chez l'adulte de plus de 50 ans), car une supplémentation en folates peut masquer les symptômes d'une carence en vitamine B12.
• +Supplémentation en acide folique
• +Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, y compris de polyarthrite rhumatoïde juvénile d'évolution polyarticulaire, ou de psoriasis, l'acide folique ou l'acide folinique peuvent limiter la toxicité du méthotrexate (par exemple symptômes gastro-intestinaux, stomatite, alopécie et élévation des enzymes hépatiques) (voir aussi «Interactions: préparations vitaminées»). Avant de débuter une supplémentation en folates, il est conseillé de vérifier la concentration en vitamine B12 (en particulier chez l'adulte de plus de 50 ans), car une supplémentation en folates peut masquer les symptômes d'une carence en vitamine B12.
• -Administration intrathécale
• -Lors de l'administration intrathécale, il convient d'être attentif au fait que, suite à une pénétration lente du méthotrexate dans le plasma, les concentrations plasmatiques sont maintenues stables pendant une période prolongée, ce qui peut provoquer une toxicité systémique (voir «Pharmacocinétique»).
• -Traitement à hautes doses (Methotrexat Pfizer n'existe pas en concentrations adaptées à l'administration à hautes doses)
• -L'utilisation de méthotrexate à hautes doses exige une surveillance extrêmement étroite (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Chez les patients présentant des accumulations marquées de fluide dans des compartiments tiers (ascites, épanchement pleural, épanchement péricardique, etc.), il est conseillé de drainer ces fluides avant le début d'un traitement par le méthotrexate et de surveiller les concentrations plasmatiques de méthotrexate (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Pharmacocinétique»).
• -Des doses élevées peuvent provoquer une précipitation du méthotrexate ou de ses métabolites dans les tubules rénaux (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Chez les patients pédiatriques atteints de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL), une fréquence accrue inattendue de neurotoxicité sévère est survenue après traitement par méthotrexate par voie intraveineuse (1 g/m²), s'exprimant fréquemment sous la forme de crises d'épilepsie généralisées ou focales.
• -Chez les patients symptomatiques, une leuco-encéphalopathie et/ou des calcifications micro-angiopathiques ont habituellement été observées aux examens d'imagerie diagnostique.
• -Une leuco-encéphalopathie est survenue après administration en i.v. de méthotrexate à des patients ayant subi une irradiation crânio-spinale. Une leuco-encéphalopathie chronique a également touché les patients ayant suivi un traitement répété par méthotrexate à hautes doses avec traitement de sauvetage (rescue) par la leucovorine sans irradiation crânienne antérieure.
• -L'arrêt du méthotrexate n'a pas toujours permis d'obtenir un rétablissement complet.
• -Sous traitement par méthotrexate à haute dose, un syndrome neurologique aigu transitoire a aussi été observé pouvant se manifester entre autres par des anomalies du comportement, des signes sensori-moteurs focalisés - y compris une cécité transitoire - et des réflexes anormaux; la cause précise de ce syndrome n'est pas connue.
• -La toxicité du SNC pouvant intervenir après traitement intrathécal par le méthotrexate peut être classifiée comme suit: aiguë, sub-aiguë et chronique. La forme aiguë est une arachnoïdite chimique qui se traduit par des céphalées, des douleurs dans le dos ou l'épaule, une raideur de la nuque et de la fièvre. La forme sub-aiguë peut inclure des paralysies (généralement transitoires), une paraplégie et un dysfonctionnement du cervelet. La forme chronique est une leuco-encéphalopathie qui se manifeste par des symptômes tels qu'excitabilité, confusion mentale, ataxie, convulsions occasionnelles, démence, somnolence et coma. Cette toxicité du SNC peut progresser et mener au décès du patient. Il a été montré que l'association d'une irradiation crânienne et du méthotrexate administré par voie intrathécale accroît l'incidence de la leuco-encéphalopathie. Après administration intrathécale de méthotrexate, les signes d'une neurotoxicité éventuelle doivent être surveillés (irritation méningée, parésies transitoires ou permanentes, encéphalopathie). L'administration intrathécale et intraveineuse de méthotrexate peut aussi causer une encéphalite aiguë et une encéphalopathie aiguë avec évolution fatale.
• -Des cas de patients atteints d'un lymphome du SNC périventriculaire qui ont développé une herniation ont été rapportés après l'administration du méthotrexate par voie intrathécale.
• -Des cas d'effets indésirables neurologiques graves, allant des céphalées à des paralysies, comas, incidents de type apoplexie, ont été rapportés le plus souvent chez des adolescents qui ont été traités avec du méthotrexate par voie intrathécale ou intraveineuse en associaton avec de la cytarabine par voie intraveineuse.
• -Pendant le traitement du psoriasis et de la polyarthrite rhumatoïde, l'observation et le contrôle des paramètres suivants sont recommandés: hémogramme au moins une fois par mois, enzymes hépatiques et fonction rénale tous les mois ou tous les deux mois.
• +Pendant le traitement du psoriasis et de la polyarthrite rhumatoïde, l'observation et le contrôle des paramètres suivants sont recommandés: hémogramme au moins une fois par mois, enzymes hépatiques et fonction rénale tous les mois ou tous les 2 mois.
• -L'administration de méthotrexate après une anesthésie au protoxyde d'azote est contreindiquée. L'utilisation d'anesthésiants à l'oxyde azoteux renforce l'effet du méthotrexate sur le métabolisme du folate, ce qui peut entraîner une augmentation de la toxicité, notamment une myélosuppression grave et imprévisible, une stomatite et une neurotoxicité (voir «Contre-indications»). Une neurotoxicité grave d'issue fatale a été observée en particulier dans le cadre d'une utilisation intrathécale de méthotrexate après une anesthésie au protoxyde d'azote. Cet effet peut être réduit par la supplémentation en folates (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +L'administration de méthotrexate après une anesthésie au protoxyde d'azote est contre-indiquée. L'utilisation d'anesthésiants à l'oxyde azoteux renforce l'effet du méthotrexate sur le métabolisme du folate, ce qui peut entraîner une augmentation de la toxicité, notamment une myélosuppression grave et imprévisible, une stomatite et une neurotoxicité (voir «Contre-indications»). Une neurotoxicité grave d'issue fatale a été observée en particulier dans le cadre d'une utilisation intrathécale de méthotrexate après une anesthésie au protoxyde d'azote. Cet effet peut être réduit par la supplémentation en folates (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Les solutions injectables/pour perfusion à 5 mg/2 ml et à 25 mg/1 ml contiennent respectivement moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c.-à-d. qu'elles sont essentiellement «sans sodium».
• -L'association du méthotrexate à hautes doses avec un agent de chimiothérapie potentiellement néphrotoxique (par exemple cisplatine) peut entraîner un renforcement de la néphrotoxicité. Lors de l'administration concomitante de cytarabine par voie intraveineuse et de méthotrexate par voie intrathécale, des effets indésirables neurologiques graves tels que céphalées, paralysie, coma et états similaires à une apoplexie sont survenus. Le méthotrexate entraîne une élévation de la concentration plasmatique de mercaptopurine. L'association du méthotrexate et de la mercaptopurine peut donc nécessiter une adaptation posologique. Les alcaloïdes de vinca et l'étoposide peuvent renforcer l'effet du méthotrexate par accroissement de l'accumulation intracellulaire de méthotrexate et des polyglutamates du méthotrexate. Les corticostéroïdes, la L-asparaginase, la bléomycine et la pénicilline peuvent, par inhibition de l'absorption cellulaire du méthotrexate, réduire l'effet de ce dernier. La leucovorine à hautes doses peut réduire l'efficacité du méthotrexate. Il convient d'être particulièrement attentif à cet effet en cas d'administration intrathécale du méthotrexate.
• +L'association du méthotrexate à hautes doses avec un agent de chimiothérapie potentiellement néphrotoxique (par exemple cisplatine) peut entraîner un renforcement de la néphrotoxicité. Lors de l'administration concomitante de cytarabine par voie intraveineuse et de méthotrexate par voie intrathécale, des effets indésirables neurologiques graves tels que céphalées, paralysie, coma et états similaires à une apoplexie sont survenus. Le méthotrexate entraîne une élévation de la concentration plasmatique de mercaptopurine. L'association du méthotrexate et de la mercaptopurine peut donc nécessiter une adaptation posologique. Les alcaloïdes de vinca et l'étoposide peuvent renforcer l'effet du méthotrexate par accroissement de l'accumulation intracellulaire de méthotrexate et des polyglutamates du méthotrexate. Les corticostéroïdes, la L-asparaginase, la bléomycine et la pénicilline peuvent, par inhibition de l'absorption cellulaire du méthotrexate, réduire l'effet de ce dernier. La leucovorine à hautes doses peut réduire l'efficacité du méthotrexate.
• -En cas d'administration parentérale d'aciclovir associée à une administration intrathécale de méthotrexate, des troubles neurologiques ne sont pas à exclure.
• -Concentrés érythrocytaires
• -Les concentrés érythrocytaires doivent être administrés conjointement avec le méthotrexate uniquement avec prudence: les patients ayant reçu des perfusions de méthotrexate de 24 h et des transfusions ultérieures ont montré des signes accrus de toxicité, peut-être en raison de la prolongation de concentrations sériques élevées en méthotrexate.
• -Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Troubles généraux
• -Un surdosage de méthotrexate peut survenir avec toutes les formes d'administration.
• -Des surdosages – dont quelques-uns à issue fatale - ont été rapportés chez des patients prenant le médicament par voie orale, en raison d'une erreur de prise: méthotrexate pris quotidiennement au lieu d'une fois par semaine.
• +Des surdosages – dont quelques-uns à issue fatale ont été rapportés chez des patients prenant le médicament par voie orale, en raison d'une erreur de prise: méthotrexate pris quotidiennement au lieu d'une fois par semaine.
• -Après un surdosage par voie intrathécale surviennent en général des symptômes touchant le SNC, y compris céphalées, nausées et vomissements, crises épileptiques ou convulsions et encéphalopathie toxique aiguë. Dans quelques cas, aucun symptôme n'a été observé; dans d'autres cas, le surdosage par voie intrathécale a provoqué le décès du patient. Dans ces derniers cas, une hernie cérébrale due à une élévation de la pression intracrânienne et une encéphalopathie toxique ont aussi été rapportées.
• -Un surdosage de méthotrexate par voie intrathécale peut rendre nécessaire un soutien systémique intensif, une administration systémique de leucovorine à hautes doses, une diurèse alcaline ainsi qu'un drainage rapide du liquide céphalo-rachidien et une perfusion ventriculo-lombaire.
• -L'absorption de méthotrexate après administration intramusculaire est rapide et pratiquement complète (76-100%), les taux sériques maximaux sont atteints après 0.25-2 h.
• -Après administration par voie intraveineuse, le volume de distribution initial est d'environ 0.18 l/kg (18% du poids corporel) et d'environ 0.4-0.8 l/kg (40 à 80% du poids corporel) à l'état d'équilibre. Le méthotrexate est en compétition avec les folates réduits pour le transport membranaire actif par porteur. À des concentrations sériques supérieures à 100 µmol/l, c'est la diffusion passive qui domine, permettant d'atteindre des concentrations intracellulaires efficaces.
• +Le méthotrexate est en compétition avec les folates réduits pour le transport membranaire actif par porteur. À des concentrations sériques supérieures à 100 µmol/l, c'est la diffusion passive qui domine, permettant d'atteindre des concentrations intracellulaires efficaces.
• -Le méthotrexate ne traverse que faiblement la barrière hémato-encéphalique à faibles doses. Seuls l'administration intrathécale et le traitement à hautes doses permettent d'atteindre des doses thérapeutiques efficaces dans le liquide céphalorachidien.
• -Lors de l'administration intrathécale, le passage dans le plasma est lent, de telle sorte que les concentrations plasmatiques sont maintenues stables pendant une période prolongée.
• +Le méthotrexate ne traverse que faiblement la barrière hémato-encéphalique à faibles doses.
• -Incompatibilités
• -Ne pas mélanger Methotrexat Pfizer avec d'autres médicaments dans le même flacon pour perfusion.
• -Des incompatibilités ont été rapportées avec la cytarabine, le fluoro-uracile et le prednisolone-phosphate de sodium.
• -Stabilité après ouverture
• -La solution injectable/pour perfusion Methotrexat Pfizer ne contient pas de conservateur et doit être utilisée immédiatement après perçage du flacon; le flacon entamé peut être conservé pendant une durée maximale de 24 h au réfrigérateur à une température comprise entre 2 et 8 °C, à condition d'avoir été manipulé de manière aseptique.
• -La solution pour perfusion diluée avec du NaCl à 0.9%, une solution de glucose à 5% ou une solution de Ringer est stable d'un point de vue physique et chimique pendant 24 h à température ambiante (15-25 °C) et pendant 72 h au réfrigérateur (2-8 °C) à l'abri de la lumière.
• -Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l'emploi doit être utilisée immédiatement, sauf si la méthode utilisée pour la dilution exclut tout risque de contamination.
• -Conserver la solution injectable/pour perfusion et les comprimés de Methotrexat Pfizer à température ambiante (15-25 °C) et à l'abri de la lumière dans l'emballage d'origine. Tenir hors de la portée des enfants.
• +Conserver les comprimés de Methotrexat Pfizer à température ambiante (15-25 °C) et à l'abri de la lumière dans l'emballage d'origine.
• +Tenir hors de la portée des enfants.
• -Administration intrathécale et intra-ventriculaire
• -Methotrexat Pfizer doit être dilué avant administration avec une solution stérile sans conservateur adaptée, telle que du NaCl à 0.9% à une concentration de 1 mg/ml. Une injection de 15 à 30 secondes est recommandée.
• -Administration intraveineuse
• -Methotrexat Pfizer peut être administré non dilué en injection de bolus en i.v. ou, après dilution, en perfusion intraveineuse de 20 minutes à 48 h (selon l'indication et la posologie, voir «Posologie/Mode d'emploi»). La dilution est réalisée avec du NaCl à 0.9% ou une solution de glucose à 5%.
• -Administration intra-artérielle
• -Pour l'administration intra-artérielle, Methotrexat Pfizer s'utilise non dilué.
• -Administration intramusculaire
• -Pour l'administration intramusculaire, Methotrexat Pfizer s'utilise non dilué.
• -Durée d'administration: voir «Posologie/Mode d'emploi».
• -Lors de la manipulation de Methotrexat Pfizer, de la préparation des solutions et de leur élimination, les directives concernant les cytostatiques doivent être appliquées (voir également «Posologie/Mode d'emploi» pour les comprimés).
• +Lors de la manipulation de Methotrexat Pfizer, les directives concernant les cytostatiques doivent être appliquées (voir également «Posologie/Mode d'emploi»).
• -28541, 44949 (Swissmedic).
• +28541 (Swissmedic).
• -Solution injectable/pour perfusion
• -Flacons (2 ml) à 5 mg: 1 [A]
• -Flacons (1 ml) à 25 mg: 1 [A]
• -Comprimés
• -Novembre 2021
• -LLD V023
• +Avril 2022
• +LLD V024