• -Hormonothérapie substitutive pour le traitement des symptômes d'une carence estrogénique due à une ménopause naturelle ou chirurgicale, y compris des fluctuations de l'humeur allant de pair avec ces phénomènes, chez les patientes chez lesquelles l'estrogénothérapie substitutive orale ou transdermique usuelle ne peut être appliquée.
• -Lors du traitement de femmes dont l'utérus est intact, il faudra prévenir le risque d'hyperplasie de l'endomètre par l'administration supplémentaire d'un progestatif.
• +Hormonothérapie substitutive (THS) pour le traitement des symptômes d'une carence estrogénique due à une ménopause naturelle ou chirurgicale, y compris des fluctuations de l'humeur allant de pair avec ces phénomènes, chez les patientes chez lesquelles l'estrogénothérapie substitutive orale ou transdermique usuelle ne peut être appliquée.
• +Lors du traitement de patientes non hystérectomisées, il faudra prévenir le risque d'hyperplasie de l'endomètre par l'administration supplémentaire d'un progestatif.
• -Le progestatif nécessaire chez les femmes dont l'utérus est intact sera pris durant 12 à 14 jours par mois. Se référer aux informations professionnelles des préparations de progestatifs appropriées.
• -En cas d'antécédents d'endométriose, l'administration d'un progestatif doit être envisagée, même chez les femmes hystérectomisées, car une stimulation par des estrogènes seuls peut réactiver une endométriose.
• -
• +Le progestatif nécessaire chez les patientes non hystérectomisées sera pris durant 12 à 14 jours par mois. Se référer aux informations professionnelles des préparations de progestatifs appropriées.
• -Recommandations posologiques spéciales
• +Instructions spéciales pour la posologie
• -Aucune donnée n'indique qu'un ajustement posologique est nécessaire chez les patientes âgées. Chez les femmes de 65 ans ou plus, voir le chapitre «Mises en garde et précautions».
• +Aucune donnée n'indique qu'un ajustement posologique est nécessaire chez les patientes âgées.
• -Un traitement hormonal substitutif (THS) ne devra pas être entrepris, ou devra être immédiatement arrêté, en présence ou en cas d'apparition de l'un des états suivants:
• -·affections hépatiques sévères,
• +·affections hépatiques sévères ou antécédent d'affection hépatique sévère, en l'absence de normalisation des tests fonctionnels hépatiques,
• -·existence de facteurs de risque de développement de thromboses veineuses ou artérielles, en particulier de maladies thrombophiles (telles que déficit en antithrombine, en protéine C ou en protéine S),
• -
• +·existence de facteurs de risque de thromboembolie artérielle ou veineuse (p.ex. déficit en antithrombine, en protéine S ou en protéine C),
• +·porphyrie,
• +
• -Tout traitement hormonal substitutif sera précédé d'un examen général et d'un examen gynécologique approfondi, qui devra être répété au moins une fois par an. L'anamnèse personnelle et familiale de la patiente devra également être prise en compte. Avant tout traitement, le rapport bénéfice/risque doit être soigneusement pesé chez chaque patiente. On choisira toujours la dose minimum efficace et la durée de traitement la plus courte possible.
• +Tout THS sera précédé d'un examen général et d'un examen gynécologique approfondi, qui devra être répété au moins une fois par an. L'anamnèse personnelle et familiale de la patiente devra également être prise en compte. Avant tout traitement, le rapport bénéfice/risque doit être soigneusement pesé chez chaque patiente. On choisira toujours la dose minimum efficace et la durée de traitement la plus courte possible.
• -·symptômes d'une affection thromboembolique veineuse ou artérielle, avérée ou suspectée;
• +·symptômes d'une affection thromboembolique veineuse ou artérielle, avérée ou suspectée; en font aussi partie:
• -·augmentation significative de la pression artérielle;
• +·augmentation de la pression artérielle cliniquement pertinente;
• -·leïomyomes ou endométriose;
• +·léiomyomes ou endométriose;
• +·facteurs de risque de maladies thromboemboliques (voir également «Maladies thromboemboliques»);
• +
• -·diabète sucré avec atteinte vasculaire;
• +·diabète sucré;
• +·hypertriglycéridémie;
• -·porphyrie;
• -Des études randomisées contrôlées et des études épidémiologiques ont montré un risque accru de cancer du sein chez les femmes ayant utilisé un THS pendant plusieurs années. Un examen médical des seins doit donc être réalisé chez toutes les femmes avant le début d'un THS puis tous les ans, et un auto-examen des seins doit être effectué tous les mois. En fonction de l'âge et des facteurs de risque individuels, une mammographie peut en outre être indiquée.
• -Une méta-analyse de 51 études épidémiologiques a montré que le risque de développer un cancer du sein augmente avec la durée du THS et diminue après l'arrêt du THS. Le risque relatif de développer un cancer du sein était de 1,35 (IC à 95% 1,21-1,49) chez les femmes ayant utilisé un THS pendant 5 ans ou plus.
• -L'étude WHI menée chez des femmes sous THS combiné à base d'estrogènes conjugués et d'AMP a montré une augmentation de la fréquence des carcinomes mammaires invasifs par rapport au placebo après une durée moyenne de traitement de 5,6 ans dans le groupe estrogènes/progestatifs (risque relatif de 1,24 [IC à 95% 1,02-1,50]). On ignore s'il existe un risque comparable pour d'autres préparations combinées de THS. En revanche, aucune augmentation du risque n'a été observée sous monothérapie estrogénique (risque relatif de 0,77 [IC à 95% 0,59-1,01]).
• -La Million Woman Study, une étude de cohorte non randomisée, a inclus 1'084'110 femmes. La moyenne d'âge des femmes à l'inclusion dans l'étude était de 55,9 ans. La moitié des femmes recevaient un THS avant et/ou au moment de l'inclusion dans l'étude, les autres femmes n'avaient jamais été traitées par un THS. 9'364 cas de carcinome mammaire invasif et 637 décès par cancer du sein ont été enregistrés après une durée moyenne d'observation respectivement de 2,6 et 4,1 ans. Les femmes qui utilisaient un THS au moment de l'inclusion dans l'étude ont présenté un risque plus élevé de morbidité (1,66 [IC à 95% 1,58-1,75]) et éventuellement aussi, dans une plus faible mesure, de mortalité par cancer du sein (1,22 [IC à 95% 1,00-1,48]), par rapport aux femmes qui n'avaient jamais reçu un tel traitement. Le risque le plus élevé a été observé sous traitement combiné par estrogènes/progestatifs (2,00 [IC à 95% 1,88-2,12]). Le risque relatif associé à une monothérapie estrogénique a été de 1,30 (IC à 95% 1,21-1,40). Les résultats ont été similaires pour les différents estrogènes et progestatifs, les différentes posologies et voies d'administration, ainsi que pour les traitements continus et séquentiels. Pour tous les types de THS, le risque a augmenté avec la durée du traitement. Le risque a régressé après l'arrêt du traitement (dernière utilisation remontant à >5 ans: risque relatif de 1,04 [IC à 95%: 0,95–1,12]).
• -Hyperplasie et cancer de l'endomètre
• +Des études randomisées contrôlées et des études épidémiologiques ont montré un risque accru de cancer du sein chez les femmes ayant utilisé un THS pendant plusieurs années. Un examen médical des seins doit donc être réalisé chez toutes les femmes avant le début d'un THS puis tous les ans, et un auto-examen des seins doit être effectué tous les mois. Les utilisatrices doivent être informées des modifications mammaires à signaler impérativement à leur médecin. En fonction de l'âge et des facteurs de risque individuels, une mammographie peut en outre être indiquée.
• +Une méta-analyse de 51 études épidémiologiques a montré que le risque de développer un cancer du sein augmente avec la durée du THS et diminue après l'arrêt du THS. Le risque relatif (RR) de développer un cancer du sein était de 1,35 (intervalle de confiance (IC) à 95% 1,21-1,49) chez les femmes ayant utilisé un THS pendant 5 ans ou plus.
• +L'étude Women's Health Initiative (WHI), une vaste étude prospective, randomisée, contrôlée par placebo, a montré chez plus de 8000 femmes âgées ménopausées (âge au début de l'étude 50 à 79 ans, âge moyen 63 ans) sous THS combiné à base d'estrogènes conjugués et d'acétate de médroxyprogestérone (AMP) une augmentation de la fréquence des carcinomes mammaires invasifs par rapport au placebo après une durée moyenne de traitement de 5,6 ans dans le groupe estrogènes/progestatifs (RR de 1,24 [IC à 95% 1,02-1,50]). On ignore s'il existe un risque comparable pour d'autres préparations combinées de THS. En revanche, aucune augmentation du risque n'a été observée sous monothérapie estrogénique (RR de 0,77 [IC à 95% 0,59-1,01]).
• +La Million Women Study, une étude de cohorte non randomisée, a inclus 1'084'110 femmes. La moyenne d'âge des femmes à l'inclusion dans l'étude était de 55,9 ans. La moitié des femmes recevaient un THS avant et/ou au moment de l'inclusion dans l'étude, les autres femmes n'avaient jamais été traitées par un THS. 9'364 cas de carcinome mammaire invasif et 637 décès par cancer du sein ont été enregistrés après une durée moyenne d'observation respectivement de 2,6 et 4,1 ans. Les femmes qui utilisaient un THS au moment de l'inclusion dans l'étude ont présenté un risque plus élevé de morbidité (RR 1,66 [IC à 95% 1,58-1,75]) et éventuellement aussi, dans une plus faible mesure, de mortalité par cancer du sein (RR 1,22 [IC à 95% 1,00-1,48]), par rapport aux femmes qui n'avaient jamais reçu un tel traitement. Le risque le plus élevé a été observé sous traitement combiné par estrogènes/progestatifs (RR 2,00 [IC à 95% 1,88-2,12]). Le risque relatif associé à une monothérapie estrogénique a été de 1,30 (IC à 95% 1,21-1,40). Les résultats ont été similaires pour les différents estrogènes et progestatifs, les différentes posologies et voies d'administration, ainsi que pour les traitements continus et séquentiels. Pour tous les types de THS, le risque a augmenté avec la durée du traitement. Le risque a régressé après l'arrêt du traitement (dernière utilisation remontant à >5 ans: RR de 1,04 [IC à 95%: 0,95–1,12]).
• +Cancer de l'endomètre
• -Certaines études épidémiologiques indiquent qu'un traitement à long terme par une monopréparation estrogénique (pendant 5 à 10 ans) est associée à un risque accru de développement d'un cancer de l'ovaire. Certaines études, dont l'étude WHI, indiquent que le risque associé à l'utilisation prolongée d'un THS combiné est comparable ou n'est que légèrement plus faible.
• -Tumeur hépatique
• +Plusieurs études épidémiologiques indiquent qu'un THS pourrait être associé à un risque accru de développer un cancer épithélial de l'ovaire. Une augmentation du risque a été observée avec une monothérapie estrogénique comme avec un THS combiné. Bien que la plupart des études aient montré une augmentation du risque seulement en cas d'utilisation prolongée (au moins cinq ans), une méta-analyse publiée en 2015, portant sur 17 études prospectives et 35 études rétrospectives, n'a mis en évidence aucune corrélation avec la durée d'utilisation.
• +Dans l'étude prospective, randomisée, contrôlée par placebo WHI, une augmentation du risque statistiquement non significative a été observée (RR 1,41 [IC à 95%: 0,75 à 2,66]).
• +Le cancer de l'ovaire étant nettement plus rare que le cancer du sein, l'augmentation absolue du risque chez les femmes suivant ou ayant suivi récemment un THS est faible.
• +Tumeurs hépatiques
• -L'étude Women's Health Initiative (WHI), une vaste étude prospective, randomisée, contrôlée par placebo, a montré, chez plus de 8000 femmes âgées ménopausées (âge au début de l'étude 50 à 79 ans, âge moyen 63 ans) qui ont reçu un THS oral avec des estrogènes conjugués et de l'acétate de médroxyprogestérone (MPA) pendant 5,2 ans en moyenne, un risque accru d'événements cardiovasculaires par rapport au placebo (risque relatif [RR] 1,24 [IC à 95%: 1,00 à 1,54], augmentation absolue du risque: 6 cas par 10'000 années-patient). Le risque était le plus élevé dans la première année du THS (RR 1,81 [IC à 95% 1,09-3,01]). Le risque a augmenté avec le temps écoulé depuis la ménopause (ménopause remontant à <10 ans: RR 0,89; ménopause remontant à 10-19 ans: RR 1,22; ménopause remontant à ≥20 ans: RR 1,71). Dans le bras traité par la monothérapie estrogénique, aucune influence significative sur le risque cardio-vasculaire n'a été observée (RR 0,91 [IC à 95% 0,75-1,12]).
• -Dans l'étude WHI, le risque cérébro-vasculaire était augmenté non seulement sous traitement estro-progestatif combiné (RR 1,31 [IC à 95% 1,02-1,68]) mais aussi sous monothérapie estrogénique (RR 1,39 [IC à 95% 1,10-1,77]).
• +L'étude WHI, a montré chez des femmes ménopausées qui ont reçu un THS oral avec des estrogènes conjugués et de l'acétate de AMP pendant 5,2 ans en moyenne, un risque accru d'événements cardiovasculaires par rapport au placebo (RR 1,24 [IC à 95%: 1,00 à 1,54], augmentation absolue du risque: 6 cas par 10'000 années-patient). Le risque était le plus élevé dans la première année du THS (RR 1,81 [IC à 95% 1,09-3,01]). Le risque a augmenté avec le temps écoulé depuis la ménopause (ménopause remontant à <10 ans: RR 0,89; ménopause remontant à 10-19 ans: RR 1,22; ménopause remontant à ≥20 ans: RR 1,71).
• +Dans le bras traité par la monothérapie estrogénique, aucune influence significative sur le risque cardio-vasculaire n'a été observée (RR 0,91 [IC à 95% 0,75-1,12]).
• +Dans l'étude WHI, le risque cérébro-vasculaire était augmenté non seulement sous monothérapie estrogénique (RR 1,39 [IC à 95%: 1,10-1,77]), mais aussi sous traitement estro-progestatif combiné (RR 1,31 [IC à 95%: 1,02-1,68]).
• -Bien que l'on ignore dans quelle mesure les résultats de ces deux études peuvent être extrapolés à une population plus jeune ou à des préparations de THS contenant d'autres principes actifs (tels que Gynodian Dépôt), ceux-ci doivent être pris en compte par le médecin lors de la prescription du THS. Chez les femmes présentant déjà des facteurs de risque d'événements cardio-vasculaires ou cérébro-vasculaires, d'autres traitements doivent être envisagés.
• +On ne dispose que de données limitées concernant le THS débuté à un âge relativement jeune (p.ex. avant 55 ans). Celles-ci indiquent que l'augmentation du risque cardio-vasculaire sous THS chez les patientes plus jeunes ménopausées depuis peu pourrait être plus faible que dans la population (généralement plus âgée) étudiée dans le cadre des études mentionnées ci-dessus. Cela n'est toutefois pas le cas pour les événements cérébro-vasculaires.
• +Le risque relatif d'accidents cérébro-vasculaires est indépendant de l'âge ou du temps écoulé depuis la ménopause. Le risque de base d'AVC étant cependant fortement corrélé à l'âge, le risque global augmente chez les femmes sous THS à mesure qu'elles avancent en âge.
• +Chez les femmes présentant déjà des facteurs de risque d'événements cardio-vasculaires ou cérébro-vasculaires, d'autres traitements doivent être envisagés.
• -Le traitement hormonal substitutif est associé à un risque accru d'événements thromboemboliques veineux (p.ex. thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire). Deux études contrôlées et randomisées (HERS et WHI) et plusieurs études épidémiologiques ont montré que le risque est 2 à 3 fois plus élevé chez les femmes ayant utilisé un THS que chez les femmes n'ayant jamais reçu un tel traitement. L'étude WHI a notamment montré une incidence accrue d'embolies pulmonaires. L'augmentation du risque absolu chez les femmes traitées par un THS a été de 8 cas pour 10'000 personne-années (15 vs 7) et le risque relatif s'est élevé à 2,13 (IC à 95% 1,39-3,25).
• -L'augmentation du risque n'a été observée que chez les femmes sous traitement hormonal substitutif et ne concernait pas les utilisatrices antérieures. Le risque semble être plus élevé dans les premières années de l'utilisation.
• -Dans le bras de l'étude WHI ayant reçu la monothérapie estrogénique, le risque de thromboembolie veineuse a aussi eu tendance à être plus élevé. Le risque relatif de thrombose veineuse profonde a été de 1,47 [IC à 95% 0,87-2,47] et celui d'embolie pulmonaire, de 1,34 [IC à 95% 0,70-2,55].
• -Chez les non utilisatrices, le nombre de cas de TEV sur une période de 5 ans est estimé à 3 femmes sur 1000 dans le groupe d'âge des 50-59 ans et à 8 femmes sur 1000 dans le groupe d'âge des 60-69 ans. Chez les femmes saines suivant un THS pendant 5 ans, le nombre de cas supplémentaires se situe entre 2 et 6 pour 1000 femmes dans le groupe d'âge des 50 à 59 ans et entre 5 et 15 pour 1000 femmes dans le groupe d'âge des 60 à 69 ans. En cas de survenue de symptômes correspondants ou de suspicion de TEV, le traitement doit être immédiatement arrêté. Les patientes présentant des facteurs de risque d'événements thromboemboliques doivent être étroitement surveillées. Le rapport bénéfice-risque doit être soigneusement évalué chez ces femmes et d'autres traitements doivent être envisagés dans la mesure du possible. Les facteurs de risque de thromboembolies veineuses comprennent des antécédents personnels ou familiaux positifs (c.-à-d. la survenue de TEV chez un parent proche à un âge relativement jeune), un tabagisme, une obésité, un lupus érythémateux disséminé et des affections malignes. Par ailleurs, le risque de TEV augmente avec l'âge.
• -En cas d'antécédents d'avortements spontanés répétés, un bilan doit être effectué afin d'exclure une prédisposition à une thrombophilie. L'utilisation d'un traitement hormonal substitutif est contre-indiquée chez les femmes porteuses de ce diagnostic.
• -Chez les femmes qui présentent une combinaison de facteurs de risque ou un degré de gravité élevé d'un seul facteur de risque, on tiendra compte du fait que le risque peut être augmenté de façon plus qu'additive. Selon les circonstances, il peut en résulter une contre-indication au traitement hormonal substitutif.
• +Le THS est associé à un risque accru de TEV (p.ex. thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire). Deux études contrôlées et randomisées (HERS et WHI) et plusieurs études épidémiologiques ont montré que le risque est 2 à 3 fois plus élevé chez les femmes ayant utilisé un THS que chez les femmes n'ayant jamais reçu un tel traitement. L'étude WHI a notamment montré une incidence accrue d'embolies pulmonaires. L'augmentation du risque absolu chez les femmes traitées par un THS a été de 8 cas pour 10'000 personne-années (15 vs 7) et le risque relatif s'est élevé à 2,13 (IC à 95% 1,39-3,25).
• +L'augmentation du risque n'a été observée que chez les femmes sous THS et ne concernait pas les utilisatrices antérieures. Le risque semble être plus élevé dans les premières années de l'utilisation.
• +Dans le bras de l'étude WHI ayant reçu la monothérapie estrogénique, le risque de thromboembolie veineuse a aussi eu tendance à être plus élevé. Le risque relatif de thrombose veineuse profonde a été de 1,47 (IC à 95% 0,87-2,47) et celui d'embolie pulmonaire, de 1,34 (IC à 95% 0,70-2,55)].
• +Chez les non-utilisatrices, le nombre de cas de TEV sur une période de 5 ans est estimé à 3 femmes sur 1000 dans le groupe d'âge des 50-59 ans et à 8 femmes sur 1000 dans le groupe d'âge des 60-69 ans. Chez les femmes saines suivant un THS pendant 5 ans, le nombre de cas supplémentaires se situe entre 2 et 6 pour 1000 femmes dans le groupe d'âge des 50 à 59 ans et entre 5 et 15 pour 1000 femmes dans le groupe d'âge des 60 à 69 ans.
• +En cas de survenue de symptômes correspondants ou de suspicion de TEV, le traitement doit être immédiatement arrêté. Les patientes présentant des facteurs de risque d'événements thromboemboliques doivent être étroitement surveillées. Le rapport bénéfice-risque doit être soigneusement évalué chez ces femmes et d'autres traitements doivent être envisagés dans la mesure du possible. Les facteurs de risque de thromboembolies veineuses comprennent des antécédents personnels ou familiaux positifs (c.-à-d. la survenue de TEV chez un parent proche à un âge relativement jeune), un tabagisme, une obésité, un lupus érythémateux disséminé et des affections malignes. Par ailleurs, le risque de TEV augmente avec l'âge.
• +En cas d'antécédents d'avortements spontanés répétés, un bilan doit être effectué afin d'exclure une prédisposition à une thrombophilie. L'utilisation d'un THS est contre-indiquée chez les femmes porteuses de ce diagnostic.
• +Chez les femmes qui présentent une combinaison de facteurs de risque ou un degré de gravité élevé d'un seul facteur de risque, on tiendra compte du fait que le risque peut être augmenté de façon plus qu'additive. Selon les circonstances, il peut en résulter une contre-indication au THS.
• -En outre, 1464 femmes hystérectomisées âgées de 65 à 79 ans ont été traitées uniquement par des estrogènes équins conjugués par voie orale et suivies pendant 5,2 ans en moyenne. Ni le traitement par les estrogènes conjugués plus l'acétate de médroxyprogestérone, ni la monothérapie estrogénique n'ont eu un effet favorable sur les fonctions cognitives. Le risque de survenue d'un trouble des performances cérébrales a été augmenté pour le THS combiné (risque relatif de 2,05 [IC à 95% 1,21-3,48]). En chiffres absolus, cela signifie par an 23 cas supplémentaires pour 10'000 femmes traitées. Une tendance similaire a également été observée dans le bras ayant reçu la monothérapie d'EEC (risque relatif 1,49 [IC à 95%: 0,83-2,66]).
• +En outre, 1464 femmes hystérectomisées âgées de 65 à 79 ans ont été traitées uniquement par des estrogènes équins conjugués par voie orale et suivies pendant 5,2 ans en moyenne. Ni le traitement par les estrogènes conjugués plus l'acétate de médroxyprogestérone, ni la monothérapie estrogénique n'ont eu un effet favorable sur les fonctions cognitives. Le risque de survenue d'un trouble des performances cérébrales a été augmenté pour le THS combiné (RR 2,05 [IC à 95% 1,21-3,48]). En chiffres absolus, cela signifie par an 23 cas supplémentaires pour 10'000 femmes traitées. Une tendance similaire a également été observée dans le bras ayant reçu la monothérapie d'EEC (RR 1,49 [IC à 95%: 0,83-2,66]).
• -Autres affections
• +Autres précautions
• -Chez les femmes ayant des antécédents d'affections hépatiques, le traitement hormonal substitutif ne peut être utilisé qu'après une évaluation soigneuse du rapport bénéfice-risque. Après la disparition d'une hépatite virale (c.-à-d. normalisation des paramètres hépatiques), il faut attendre environ six mois avant d'utiliser des préparations telles que Gynodian Dépôt.
• +Chez les femmes ayant des antécédents d'affections hépatiques, le THS ne peut être utilisé qu'après une évaluation soigneuse du rapport bénéfice-risque. Après la disparition d'une hépatite virale (c.-à-d. normalisation des paramètres hépatiques), il faut attendre environ six mois avant d'utiliser des préparations telles que Gynodian Dépôt.
• -Les femmes ayant une hypertriglycéridémie préexistante doivent être étroitement surveillées pendant un traitement hormonal substitutif, car une forte augmentation des triglycérides, accompagnée d'un risque accru de pancréatite, a été rapportée dans de rares cas en relation avec une estrogénothérapie.
• +Les femmes ayant une hypertriglycéridémie préexistante doivent être étroitement surveillées pendant un THS, car une forte augmentation des triglycérides, accompagnée d'un risque accru de pancréatite, a été rapportée dans de rares cas en relation avec une estrogénothérapie.
• -L'arrêt du traitement est recommandé si une endométriose est réactivée au cours d'un THS.
• +L'arrêt du traitement est recommandé si une endométriose est réactivée au cours d'un THS. Une exposition à la monothérapie estrogénique peut entraîner des modifications précancéreuses ou cancéreuses dans des foyers endométriosiques résiduels. Chez les patientes ayant subi une hystérectomie en raison d'une endométriose et soupçonnées de présenter des foyers endométriosiques résiduels, l'association de l'estrogénothérapie à un progestatif doit donc être envisagée.
• +Chez les femmes présentant un angio-œdème héréditaire, l'administration d'œstrogènes exogènes peut induire ou aggraver les symptômes de l'angio-œdème.
• -Gynodian Dépôt n'a pas d'efficacité contraceptive. Les contraceptifs hormonaux doivent être arrêtés pendant un THS. Pour la contraception, on aura le cas échéant recours à des méthodes non-hormonales.
• -Les femmes ne doivent pas tomber enceintes pendant le traitement (voir «Grossesse/Allaitement»).
• +Gynodian Dépôt n'a pas d'effet contraceptif. Le cas échéant, des méthodes de contraception non hormonales doivent être utilisées.
• -Le métabolisme des estrogènes peut être renforcé par l'utilisation simultanée de substances induisant des enzymes qui métabolisent les médicaments, notamment les enzymes du cytochrome P450. Ces substances comprennent entre autres: barbituriques, carbamazépine, felbamate, griséofulvine, hydantoïnes, oxcarbazépine, primidone, rifampicine, topiramate et millepertuis (Hypericum). Sur le plan clinique, une augmentation du métabolisme des estrogènes peut être à l'origine d'une moindre efficacité et/ou d'irrégularités des saignements.
• -Lorsqu'ils sont co-administrés avec des hormones stéroïdiennes, le ritonavir et le nelfinavir ont également des propriétés d'induction enzymatique, bien qu'ils soient connus en fait comme de puissants inhibiteurs enzymatiques.
• -Inversement, l'effet de Gynodian Dépôt peut être renforcé lors de l'administration concomitante d'inhibiteurs enzymatiques (p.ex. antifongiques azolés, macrolides).
• +Afin de connaître les éventuelles interactions, il est recommandé de consulter également l'information professionnelle des médicaments co-administrés.
• +Interactions pharmacocinétiques
• +Influence d'autres médicaments sur la pharmacocinétique de Gynodian Depot
• +Inducteurs enzymatiques
• +Une augmentation de la clairance des hormones sexuelles due à une induction des enzymes hépatiques peut entraîner une baisse des concentrations plasmatiques d'estrogènes, ce qui diminue l'efficacité clinique et provoque éventuellement des saignements intermittents. Ces substances comprennent entre autres les barbituriques, le bosentan, la carbamazépine, le felbamate, le modafinil, l'oxcarbazépine, la phénytoïne, la primidone, la rifabutine, la rifampicine, le topiramate et les médicaments contenant du millepertuis (Hypericum perforatum).
• +Une induction enzymatique peut déjà être observée après quelques jours seulement et persister pendant au moins 4 semaines ou plus après l'arrêt de ces médicaments. L'induction enzymatique maximale intervient généralement après quelques semaines.
• +Inhibiteurs enzymatiques
• +Inhibiteurs forts et modérés du CYP3A comme les antifongiques azolés (p.ex. itraconazol, voriconazol, flucinazol), les macrolides (clarithromycin, érythromycin), diltiazem, vérapamil et le jus de pamplemousse peuvent augmenter les taux plasmatiques des estrogènes et/ou des progestatifs et entraîner des effets indésirables plus nombreux.
• +Substances actives ayant une influence variable sur la clairance des hormones sexuelles
• +Divers inhibiteurs de la protéase du VIH/VHC (p.ex. ritonavir, nelfinavir) et inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase invserse (p.ex. peuvent augmenter ou abaisser les concentrations plasmatiques d'estrogènes s'ils sont utilisés en concomitance avec un THS. Dans certains cas, ces modifications peuvent être cliniquement significatives.
• -Inversement, les hormones sexuelles peuvent également influencer le métabolisme d'autres médicaments. Leurs concentrations plasmatiques peuvent donc être soit augmentées (p.ex. benzodiazépines, cyclosporine, imipramine, métoprolol) soit diminuées (p.ex. lamotrigine, voir ci-dessous).
• +Interférence avec le métabolisme entéro-hépatique
• +En cas de prise simultanée et sur une courte durée (jusqu'à 10 jours) d'antibiotiques qui n'interagissent pas avec le système enzymatique du CYP3A4, aucune interaction pharmacocinétique n'est à prévoir. En cas de co-médication de longue durée avec des antibiotiques (p.ex. en cas de borréliose ou d'ostéomyélite), les données d'interaction actuellement disponibles sont insuffisantes. Dans ce cas, une réduction des taux de substances actives due une action sur le cycle entéro-hépatique n'est pas à exclure.
• +Influence de Gynodian Depot sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
• +Les hormones sexuelles peuvent également influencer la pharmacocinétique d'autres médicaments. Leurs concentrations plasmatiques peuvent donc être soit augmentées (p.ex. cyclosporine) soit diminuées (p.ex. lamotrigine, voir ci-dessous).
• -Aucun autre contraceptif hormonal ou traitement hormonal substitutif n'a été évalué. On s'attend cependant à ce que de telles préparations présentent un potentiel d'interactions comparable. Lorsqu'un traitement par Gynodian Dépôt est nouvellement instauré chez une patiente prenant de la lamotrigine, un ajustement de la dose de lamotrigine peut donc s'avérer nécessaire et les concentrations de lamotrigine doivent être surveillées étroitement au début du traitement.
• +Aucun autre contraceptif hormonal ou THS n'a été évalué. On s'attend cependant à ce que de telles préparations présentent un potentiel d'interactions comparable. Lorsqu'un traitement par Gynodian Dépôt est nouvellement instauré chez une patiente prenant de la lamotrigine, un ajustement de la dose de lamotrigine peut donc s'avérer nécessaire et les concentrations de lamotrigine doivent être surveillées étroitement au début du traitement.
• -Les besoins en antidiabétiques oraux ou en insuline peuvent changer en raison d'un retentissement du THS sur la tolérance au glucose.
• +Interactions dont le mécanisme n'est pas connu
• +Dans les études cliniques, la co-administration de contraceptifs combinés à base d'éthinylestradiol et de l'association ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir, utilisée dans le traitement des infections par le VHC, a entraîné nettement plus souvent une augmentation cliniquement significative des ALAT (pouvant atteindre cinq fois la limite supérieure de la normale dans certains cas) par rapport aux patientes traitées exclusivement par des antiviraux. Lors de l'utilisation d'autres estrogènes (notamment l'estradiol et le valérate d'estradiol), l'incidence d'augmentation des transaminases n'a pas été en revanche plus élevée que chez les patientes non traitées par estrogénothérapie. En raison du nombre restreint de patientes ayant pris d'autres médicaments de ce type à base d'estrogènes, la prudence est de mise en cas de co-administration d'estrogènes et de l'association ombitasvir/paritaprévir/ritonavir, avec ou sans dasabuvir.
• -Un traitement hormonal substitutif est contre-indiqué pendant la grossesse ou l'allaitement. En cas de grossesse ou de suspicion de grossesse pendant l'utilisation de Gynodian Dépôt, le médicament doit être immédiatement arrêté et la patiente doit consulter un médecin.
• +Un THS est contre-indiqué pendant la grossesse ou l'allaitement. En cas de grossesse ou de suspicion de grossesse pendant l'utilisation de Gynodian Dépôt, le médicament doit être immédiatement arrêté et la patiente doit consulter un médecin.
• -Les effets indésirables les plus graves en rapport avec la prise d'un THS sont également décrits dans la rubrique (à lire) «Mises en garde et précautions».
• -Les effets indésirables mentionnés ci-dessous ont été rapportés au cours de la prise de préparations de THS. Les catégories de fréquence sont définies comme suit: très fréquents ≥1/10; fréquents ≥1/100 et <1/10; occasionnels ≥1/1000 et <1/100; rares ≥1/10'000 et <1/1000.
• -Néoplasmes
• +Les effets indésirables les plus graves en rapport avec l'administration d'un THS sont également décrits dans la rubrique (à lire) «Mises en garde et précautions».
• +Les effets indésirables observés dans le cadre des études cliniques et de la surveillance postcommercialisation sont résumés ci-dessous par systèmes d'organes et par fréquence. Les catégories de fréquence sont définies comme suit: très fréquents ≥1/10; fréquents ≥1/100 et <1/10; occasionnels ≥1/1000 et <1/100; rares ≥1/10'000 et <1/1000; fréquence inconnue (la fréquence exacte ne peut être estimée essentiellement sur la base des rapports spontanés issus de la surveillance postcommercialisation).
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)
• -Système immunitaire
• +Fréquence inconnue: cancer de l'endomètre.
• +Affections du système immunitaire
• -Occasionnels: diminution ou augmentation de l'appétit, perte de poids.
• -Troubles psychiatriques
• -Fréquents: labilité émotionnelle, nervosité, dépression.
• -Occasionnels: modifications de la libido.
• +Fréquence inconnue: perte de poids.
• +Affections psychiatriques
• +Fréquents: sautes d'humeur, dépression.
• +Occasionnels: modifications de la libido, nervosité.
• -Système nerveux
• +Affections du système nerveux
• -Occasionnels: troubles du sommeil, migraine.
• -Rares: vertiges.
• -Troubles vasculaires
• -Occasionnels: augmentation de la pression artérielle.
• -Rares: événements thromboemboliques artériels et veineux (tels qu'infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire).
• -Troubles gastro-intestinaux
• -Fréquents: douleurs abdominales, nausées.
• -Occasionnels: ballonnements, vomissements.
• -Troubles hépato-biliaires
• +Occasionnels: troubles du sommeil, vertiges, migraine.
• +Affections oculaires
• +Occasionnels: troubles de la vue.
• +Affections cardiaques/Affections vasculaires
• +Occasionnels: palpitations, augmentation de la pression artérielle, événements thromboemboliques veineux et artériels (p.ex. thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, infarctus du myocarde, AVC).
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquents: ballonnements, douleurs abdominales, nausées, dyspepsie.
• +Occasionnels: vomissements.
• +Affections hépatobiliaires
• -Rares: cholélithiase.
• -Troubles cutanés
• -Occasionnels: éruption cutanée, prurit, acné, hirsutisme, alopécie.
• -Troubles musculosquelettiques
• +Très rares: ictère cholestatique.
• +Fréquence inconnue: cholélithiase (et autres affections de la vésicule biliaire).
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquents: éruption cutanée, prurit.
• +Occasionnels: acné, hirsutisme, alopécie, urticaire.
• +Fréquence inconnue: chloasma, érythème noueux, érythème polymorphe, purpura vasculaire.
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Fréquents: douleurs dorsales.
• -Organes de reproduction et seins
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• -Fréquents: leucorrhée, augmentation de volume des seins.
• -Occasionnels: symptômes vulvo-vaginaux, douleurs pelviennes, augmentation du volume de myomes utérins, polypes cervicaux.
• -Troubles généraux
• +Fréquents: douleurs pelviennes, leucorrhée, augmentation du volume de myomes utérins, augmentation de volume des seins.
• +Rares: dysménorrhée, syndrome prémenstruel.
• +Fréquence inconnue: hyperplasie endométriale.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• -Par ailleurs, les effets indésirables suivants ont été rapportés sous Gynodian Dépôt depuis la commercialisation: dysphonie, eczéma, urticaire, érythème noueux, réactions au site d'administration.
• -Chez les femmes souffrant d'angio-œdème héréditaire, l'administration d'œstrogènes exogènes peut induire ou aggraver les symptômes de l'angio-œdème.
• +Par ailleurs, les effets indésirables suivants ont été rapportés sous Gynodian Dépôt depuis la commercialisation: dysphonie, eczéma et réactions au site d'administration (p.ex. douleurs, prurit ou hématome/hémorragie au site d'injection).
• -En cas de surdosage, les phénomènes mentionnés dans la rubrique «Effets indésirables» peuvent s'exacerber. Le traitement est symptomatique.
• +Un surdosage aigu peut entraîner des céphalées, des nausées, des vomissements, une tension mammaire et des saignements utérins.
• +En cas de surdosage chronique, les phénomènes mentionnés dans la rubrique «Effets indésirables» peuvent s'exacerber. Le traitement est symptomatique.
• +Il n'existe pas d'antidote spécifique. Le cas échéant, le traitement doit être symptomatique.
• +
• -Pharmacodynamique
• +Mécanisme d'action
• -Mécanisme d'action
• -Le valérate d'estradiol est complètement résorbé, mais avec un effet retard, du dépôt intramusculaire huileux et atteint son pic plasmatique entre le troisième et le cinquième jour après l'injection. Le valérate d'estradiol administré avec Gynodian Dépôt est totalement biodisponible.
• +Le valérate d'estradiol est complètement résorbé, mais avec un effet retard, du dépôt intramusculaire huileux et atteint les concentrations plasmatiques maximales entre le troisième et le cinquième jour après l'injection. Passé ce délai, les concentrations plasmatiques diminuent progressivement. Le valérate d'estradiol contenu dans Gynodian Dépôt est entièrement biodisponible. La scission des esters s'effectue dans le plasma et lors du premier passage hépatique.
• +Une accumulation d'estradiol n'est pas attendue.
• -C'est principalement sous sa forme liée aux protéines que l'estradiol est présent dans le plasma. Environ 37% de l'estradiol est lié à la SHBG et 61% à l'albumine. On ne s'attend pas à une accumulation de l'estradiol.
• +Le volume apparent de distribution de l'estradiol après une administration intraveineuse unique est d'environ 1 l/kg.
• +L'estradiol n'est présent dans le plasma sous sa forme libre qu'à environ 1 à 1,5%, tandis que 30 à 40% sont liés à la SHGB et le reste à l'albumine.
• -Les estérases plasmatiques et hépatiques scindent rapidement et complètement le valérate d'estradiol en estradiol et en acide valérique. La poursuite de la dégradation de l'acide valérique par la β-oxydation produit des unités C2 et résulte en la formation de CO2 et d'eau, produits terminaux de la dégradation des lipides.
• -L'estradiol subit lui-même plusieurs étapes d'hydroxylation. Les métabolites et la substance inchangée finissent par être conjugués. Les produits intermédiaires du métabolisme de l'estradiol sont l'estrone et l'estriol, eux-mêmes dotés d'un faible effet estrogénique, moins prononcé que celui de l'estradiol.
• +Après la scission des esters du valérate d'estradiol, le métabolisme est identique à celui de l'estradiol endogène. L'estradiol est métabolisé principalement dans le foie, mais également dans les intestins, les reins et les muscles du squelette, ainsi que dans les organes cibles. La clairance métabolique de l'estradiol après une administration intraveineuse unique montre une grande variabilité de 10 à 30 ml/min/kg. Le métabolisme entraîne la formation d'estrone, d'estriol et de catéchol-estrogène, qui sont ensuite conjugués à des sulfates et des glucuronides. Contrairement à l'estradiol, tous les métabolites ont une action estrogénique plus faible, voire nulle.
• -L'estradiol et ses métabolites sont éliminés principalement par les reins (rapport urine: fèces = 9:1). Après administration intramusculaire de valérate d'estradiol, la demi-vie plasmatique de l'estradiol est de 4 à 5 jours.
• +Environ 90% des métabolites sont excrétés dans les urines. Près de 10% sont éliminés dans les selles et sont soumis au cycle entéro-hépatique.
• -Libéré à partir du dépôt intramusculaire huileux, l'énantate de prastérone est complètement biodisponible et la résorption a lieu dans les 30 jours qui suivent son administration. Une injection intramusculaire de 200 mg d'énantate de prastérone produit un pic plasmatique d'environ 9 ng/ml en l'espace d'un à quatre jours. La concentration diminue avec une demi-vie d'environ 9 jours, qui est liée à la vitesse de libération des substances à partir de leur dépôt et à la vitesse d'hydrolyse de la liaison ester. Après environ 18 jours, l'acétate de prastérone a retrouvé ses taux physiologiques. L'effet du dépôt, au sens où il produit des taux plasmatiques clairement décelables, est maintenu pendant 18 jours.
• +Libéré à partir du dépôt intramusculaire huileux, l'énantate de prastérone est complètement biodisponible et la résorption a lieu dans les 30 jours qui suivent son administration. Une injection intramusculaire de 200 mg d'énantate de prastérone produit en l'espace d'un à quatre jours un pic plasmatique d'environ 9 ng/ml. La concentration diminue avec une demi-vie d'environ 9 jours, qui est liée à la vitesse de libération des substances à partir de leur dépôt et à la vitesse d'hydrolyse de la liaison ester. Après environ 18 jours, l'acétate de prastérone a retrouvé ses taux physiologiques. L'effet du dépôt, au sens où il produit des taux plasmatiques clairement décelables, est maintenu pendant 18 jours.
• -La demi-vie d'élimination plasmatique après administration intraveineuse est d'environ 44 minutes. La prastérone inchangée n'est éliminée avec l'urine qu'en faible quantité et après conjugaison. La majeure partie est métabolisée et conjuguée. Elle est également éliminée principalement par les reins. Jusqu'à 99% des métabolites qui passent dans l'urine sont des conjugués hydrosolubles.
• -En 30 jours, 91% de la dose de prastérone administrée est éliminée par l'urine (94%) et par les selles (6%). La demi-vie d'élimination des métabolites dure jusqu'à 3,6 jours.
• +La demi-vie d'élimination plasmatique après administration intraveineuse est d'environ 44 minutes.
• +Dans les 30 jours qui suivent l'injection intramusculaire de Gynodian Dépôt, environ 91% de la dose administrée sont éliminés. Cette élimination a lieu principalement sous la forme de métabolites ou de conjugués, par les urines (94%) et par les selles (6%). Seule une faible proportion est éliminée par la voie rénale sous une forme inchangée.
• +La demi-vie d'élimination des métabolites peut atteindre 3,6 jours.
• -L'influence des troubles de la fonction hépatique et rénale sur les taux plasmatiques de principes actifs n'a pas encore été étudiée, mais on sait que la dégradation métabolique des estrogènes et des androgènes est ralentie chez les insuffisants hépatiques (voir «Contre-indications»).
• +Altération de la fonction rénale: la pharmacocinétique de Gynodian Dépôt n'a pas été étudiée chez des patientes souffrant d'insuffisance rénale.
• +Altération de la fonction hépatique: la pharmacocinétique de Gynodian Dépôt n'a pas été étudiée chez des patientes souffrant d'insuffisance hépatique. On sait toutefois que la dégradation métabolique des estrogènes et des androgènes est ralentie en cas de troubles de la fonction hépatique (voir également «Mises en garde et précautions»).
• -Les hormones sexuelles peuvent influencer les résultats de certains tests de laboratoire comme les paramètres biochimiques hépatiques, thyroïdiens, de la fonction rénale et surrénale, les taux plasmatiques des protéines de liaison et les fractions de lipoprotéines et des lipides, ainsi que les paramètres du métabolisme des hydrates de carbone, de la coagulation et de la fibrinolyse.
• +Les hormones sexuelles peuvent influencer les résultats de certains tests de laboratoire comme les paramètres biochimiques hépatiques, thyroïdiens, de la fonction rénale et surrénale, les taux plasmatiques des protéines de liaison et les fractions de lipoprotéines et des lipides, ainsi que les paramètres du métabolisme des hydrates de carbone, de la coagulation et de la fibrinolyse. Les modifications demeurent généralement dans la plage de référence.
• -Retirer l’embout de caoutchouc de la seringue (Fig. 1). Tenir l’aiguille par sa coiffe de protection et détacher entièrement le capuchon (Fig. 2). Monter l’aiguille sur la seringue (Fig. 3) et retirer la coiffe de protection (Fig. 4).
• +Avant l'utilisation de Gynodian Dépôt, le produit doit être inspecté visuellement pour déceler la présence de particules. Seules les solutions limpides, sans particules visibles, doivent être utilisées.
• +Retirer l'embout de caoutchouc de la seringue (Fig. 1). Tenir l'aiguille par sa coiffe de protection et détacher entièrement le capuchon (Fig. 2). Monter l'aiguille sur la seringue (Fig. 3) et retirer la coiffe de protection (Fig. 4).
• -Précisions concernant l’aiguille stérile jetable
• -Si la bague de sécurité a été endommagée ou modifiée, la stérilité du produit n’est plus garantie; il ne faut alors pas utiliser l’aiguille. Pour éviter de se blesser avec l’aiguille, on la jettera dans une boîte prévue à cet effet.
• +Précisions concernant l'aiguille stérile jetable
• +Si la bague de sécurité a été endommagée ou modifiée, la stérilité du produit n'est plus garantie; il ne faut alors pas utiliser l'aiguille. Pour éviter de se blesser avec l'aiguille, on la jettera dans une boîte prévue à cet effet.
• -Novembre 2015.
• +Mai 2017.