• -OEMéd
• -Principe actif:Aprotininum.
• -Excipients:Natrii chloridum, Aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem.
• -L’aprotinine est produite à partir de poumon de boeuf.
• +Principe actif: Aprotininum. L’aprotinine est extraite du poumon de bœuf. (INN in Latein)
• +Excipients: Natrii chloridum, Aqua ad injectabilia q.s. ad solutionem. (in Latein gemäss Zusammensetzung (nur deklarationspflichtige) oder sonst Volldeklaratation
• +Ergänzen und nicht zutreffendes streichen. X = Bezeichnung des GVO.
• +Sind in „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“ Hinweise zu an sich nicht deklarationspflichtigen Inhaltsstoffen angebracht, müssen diese unter „Zusammensetzung“ aufgeführt sein (z.B. Angabe des Lactosegehalts als Hinweis für Patienten mit Lactoseintoleranz: Enthält xx mg Lactose pro Tablette).
• +Allfällige Angaben zum Energiewert (Broteinheiten/Brotwert für Diabetiker) aufführen.
• -Solution pour injection et perfusion intraveineuses à 10’000 UIK (unités inhibitrices de la kallicréine)/ml (correspond à 5,6 U. Ph. Eur./ml).
• +Solution pour injection et perfusion intraveineuses de 10 000 UIK (unités inhibitrices de la kallicréine) /ml (correspond à 5,6 U. Ph. Eur./ml).
• -Traitement prophylactique visant à diminuer les hémorragies et les transfusions sanguines chez des patients subissant un pontage aorto-coronarien sous circulation extracorporelle et présentant un risque accru d’hémorragie et de transfusion sanguine.
• +Utilisation à titre préventif pour la réduction des pertes sanguines et des transfusions sanguines chez les patients subissant un pontage aorto-coronarien isolé primaire sous circulation extracorporelle (c.-à-d. un pontage aorto-coronarien sans autre intervention cardiovasculaire) et présentant un risque accru de pertes sanguines ou de transfusions sanguines. L’aprotinine ne doit être utilisée qu’après une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque et après prise en compte des autres possibilités thérapeutiques.
• -Sauf avis contraire, les doses indicatives suivantes sont recommandées:
• -En raison du risque d’hypersensibilité ou de réaction allergique, une dose test de 1 ml (10’000 UIK) doit toujours être administrée au patient au moins 10 minutes avant la dose thérapeutique.
• -Si cette dose test est tolérée sans réaction, on pourra injecter la dose thérapeutique.
• -Un traitement préalable par antagoniste H 1 et H 2 15 minutes avant l’injection de la dose test est vivement recommandé.
• -L’instauration de mesures d’urgence pour le traitement de réactions allergiques/anaphylactiques doit être possible sans délai.
• -En chirurgie cardio-vasculaire sous circulation extracorporelle, les adultes reçoivent une dose de charge de 1–2 millions d’UIK (correspondant à 140–280 mg d’aprotinine) en injection intraveineuse lente, ou en perfusion sur 20–30 minutes, après l’induction de l’anesthésie et avant la sternotomie.
• -Rajouter 1–2 millions d’UIK (correspondant à 140–280 mg d’aprotinine) au liquide de remplissage de la machine coeur-poumon.
• -Compte tenu du risque d’incompatibilité physique entre l’héparine et l’aprotinine dans la machine coeur-poumon, on veillera à diluer suffisamment les doses de ces substances dans le volume d’amorçage de la pompe.
• -Après l’injection initiale en bolus, perfuser 250’000 à 500’000 UIK (correspondant à 35–70 mg d’aprotinine) par heure, jusqu’au terme de l’intervention. Sur la base de l’expérience clinique actuelle, il est admis qu’il n’est pas nécessaire d’adapter spécialement la dose chez un patient insuffisant rénal.
• +Sauf prescription contraire, les doses de référence recommandées sont les suivantes:
• +en raison du risque d’hypersensibilité ou de réactions allergiques, il faut toujours administrer une dose test de 1 ml (10 000 UIK) au moins 10 minutes avant l’administration de la dose résiduelle.
• +En l’absence de toute réaction suite à l’administration de cette dose test, la dose thérapeutique peut être administrée.
• +Un traitement préalable par un antagoniste H1 et un antagoniste H2 15 minutes avant l’administration de la dose test est vivement recommandé.
• +La mise en œuvre immédiate de mesures d’urgence pour le traitement de réactions anaphylactiques/allergiques doit être possible.
• +Dans la chirurgie cardiovasculaire sous circulation extracorporelle, une dose de charge de 1-2 millions d’UIK (correspondant à 140-280 mg d’aprotinine) est administrée en injection intraveineuse lente ou en perfusion pendant 20 à 30 minutes après le début de l’anesthésie et avant la sternotomie.
• +Une dose supplémentaire de 1-2 millions d’UIK (correspondant à 140-280 mg d’aprotinine) doit être ajoutée au volume de remplissage de la machine cœur-poumon (MCP).
• +Compte tenu du risque d’incompatibilité physique entre l’héparine et l’aprotinine, il faut veiller à diluer suffisamment la dose de ces substances dans le volume d’amorçage de la pompe.
• +Après la perfusion du bolus initial, perfuser en continu 250 000-500 000 UIK (correspondant à 35-70 mg d’aprotinine) par heure jusqu’à la fin de l’intervention chirurgicale.
• +ggf. Tabellen/Grafiken einfügen: (Bilder nur im Format jpg, png (kein gif) ins Dokument einfügen, kein Objekt (z.B. Bild in Bild) in Text integrieren, Tabellen und Bilder nicht über den definierten Seitenrand hinaus einfügen, Überschriften von Tabellen nicht in die Tabelle integrieren
• -L’administration intraveineuse de Trasylol doit s’effectuer par un accès veineux central qui ne doit pas être utilisé pour l’administration d’autres médicaments.
• -N’administrer Trasylol que lentement (5 ml/5–10 min. au maximum) au patient allongé, en injection intraveineuse ou en perfusion brève exclusivement. En règle générale, la dose totale d’aprotinine utilisée pendant l’intervention ne devrait pas dépasser 7 millions d’UIK.
• -Remarques complémentaires sur l’emploi sous circulation extracorporelle
• -Chez les patients traités par Trasylol en vue d’un pontage cardio-pulmonaire, l’une des méthodes suivantes est recommandée pour maintenir une anticoagulation appropriée:
• -1) Temps de coagulation activée (TCA)
• -Le TCA n’est pas un test de coagulation standard et les différentes formulations du test sont différemment affectées par la présence d’aprotinine. Le test est en outre influencé par les effets variables de la dilution et par la température maintenue durant l’intervention. On a observé que le TCA mesuré après activation par le kaolin n’est pas augmenté dans les mêmes proportions par l’aprotinine que dans les tests TCA basés sur l’activation par la célite. Bien que les protocoles varient, on recommande au minimum un TCA-célite de 750 secondes ou un TCA-kaolin de 480 secondes lors de l’administration d’aprotinine, indépendamment des effets éventuels de l’hémodilution ou de l’hypothermie. S’adresser au fabricant du test TCA pour l’interprétation du titre en présence de Trasylol.
• -2) Dosage fixe d’héparine
• -La dose standard d’héparine administrée avant la canulation, additionnée à la quantité d’héparine ajoutée au liquide de remplissage du circuit de pontage cardio-pulmonaire, doit totaliser au moins 350 UI/kg. Un complément d’héparine doit être administré selon une posologie basée sur le poids du patient et la durée du pontage cardio-pulmonaire.
• -3) Mesure de l’héparinémie/titration par la protamine
• -La titration par la protamine, méthode qui n’est pas affectée par l’aprotinine, peut être utilisée pour mesurer l’héparinémie. La titration de l’héparine par la protamine, pour calculer la réponse TCA à l’héparine et pouvoir ainsi déterminer la dose de charge d’héparine, doit s’effectuer avant l’administration d’aprotinine. Un complément d’héparine doit être administré selon les taux d’héparine mesurés par cette titration. Pendant le pontage, le taux d’héparine ne doit pas descendre en dessous de 2,7 U/ml (2,0 mg/kg) ou de la valeur déterminée par le test dose-réponse à l’héparine effectué avant l’administration d’aprotinine.
• -L’utilisation de sang prélevé par la voie centrale de perfusion d’aprotinine est fortement déconseillée.
• -Au terme de la circulation extracorporelle chez les patients sous Trasylol, l’héparine doit être neutralisée par l’administration de protamine, soit à une dose fixe en rapport avec la quantité totale d’héparine administrée, soit de manière contrôlée par des tests de titration.
• -Important:Trasylol n’est pas un médicament permettant d’économiser l’héparine.
• -Recommandations posologiques particulières
• -Patients insuffisants rénaux
• -A ce jour, rien n’indique la nécessité d’une adaptation de la posologie chez les patients dont la fonction rénale est diminuée.
• -On ne dispose que d’une expérience limitée chez les patients présentant un degré élevé d’insuffisance rénale. L’utilisation d’aprotinine commande donc une prudence particulière chez ces patients.
• -Enfants et adolescents
• -La sécurité et l’efficacité de Trasylol n’ont pas été examinées chez les enfants et les adolescents.
• +Trasylol doit être administré par une voie veineuse centrale qui ne doit pas être utilisée pour l’administration d’autres médicaments.
• +En cas d’utilisation d’un cathéter central multi-lumières, il n’est pas nécessaire d’utiliser un cathéter distinct.
• +Trasylol doit uniquement être administré lentement (5-10 ml/min au maximum), en injection intraveineuse ou en perfusion courte, chez des patients en position couchée. D’une manière générale, la dose totale d’aprotinine utilisée pendant l’intervention chirurgicale ne doit pas dépasser 7 millions d’UIK.
• +Surveillance de l’anticoagulation pendant la circulation extracorporelle
• +Trasylol n’est pas un agent épargneur d’héparine. C’est pourquoi une anticoagulation adéquate par héparine doit être maintenue pendant l’administration de Trasylol. Une augmentation du temps de céphaline activée (TCA) et du temps de coagulation activée avec célite (ACTcélite) sont prévisibles chez les patients traités par l’aprotinine au cours d’une intervention chirurgicale et dans les heures qui suivent l’intervention. La mesure du TCA ne doit donc pas être utilisée pour surveiller l’anticoagulation par l’héparine. L’une des méthodes décrites ci-dessous est recommandée pour maintenir une anticoagulation adéquate chez les patients subissant un pontage soutenu par Trasylol:
• +1)ACT (temps de coagulation activée):
• +L’ACT n’est pas un test de la coagulation standardisé; les différentes formulations du test sont affectées différemment en présence d’aprotinine. Ce test est en outre influencé par la variabilité de la dilution et la température au cours de l’intervention. Il a été observé que l’ACT à base de kaolin n’était pas augmenté dans les mêmes proportions par l’aprotinine que l’ACT à base de célite. Malgré les différents protocoles et indépendamment des effets éventuels d’une hémodilution ou d’une hypothermie, un ACTcélite minimal de 750 secondes ou un ACT-kaolin minimal de 480 secondes est recommandé lors de l’administration de l’aprotinine. Consulter le fabricant du test ACT pour l’interprétation du test lors de l’administration de Trasylol.
• +2)Posologie fixe d’héparine
• +La dose standard d’héparine administrée avant la canulation du cœur et le complément d’héparine ajouté au volume d’amorçage du circuit de circulation extracorporelle doivent atteindre un total d’au moins 350 UI/kg. Le patient doit recevoir en complément des doses fixes en fonction de son poids et de la durée de l’opération.
• +3)Dosage de l’héparinémie/ titration par la protamine
• +Cette méthode n’est pas influencée par l’administration d’aprotinine et peut être utilisée pour mesurer l’héparinémie. Pour pouvoir déterminer la dose de charge d’héparine, un test de réponse à l’héparine utilisant la titration par la protamine doit être réalisé avant l’administration d’aprotinine. Un complément d’héparine doit être administré en fonction de l’héparinémie obtenue par la titration par la protamine. Au cours de l’opération, l’héparinémie ne doit pas chuter en dessous de 2,7 U/ml (2,0 mg/kg) ou en dessous du niveau déterminé par le test de charge réalisé avant l’administration de l’aprotinine.
• +Il est fortement déconseillé de prélever du sang de la voie centrale de perfusion de l’aprotinine.
• +Chez les patients traités par Trasylol, la neutralisation de l’héparine par la protamine après l’arrêt de la circulation extracorporelle doit être basée sur un rapport fixe à la quantité d’héparine administrée ou être contrôlée par une méthode de titration par la protamine.
• +Recommandations spéciales pour la posologie
• +Posologie en cas d’insuffisance rénale
• +L’expérience clinique disponible suggère que les patients présentant une insuffisance rénale ne nécessitent pas d’ajustement posologique particulier.
• +On ne dispose que d’une expérience limitée chez les patients présentant un degré élevé d’insuffisance rénale. L’aprotinine doit donc être utilisée avec une prudence particulière chez ces patients.
• +Posologie en cas d’insuffisance hépatique
• +On ne dispose d’aucune donnée concernant la posologie chez les patients présentant une insuffisance hépatique.
• +Posologie chez les patients âgés
• +Aucun ajustement posologique n’est nécessaire.
• +Posologie chez les enfants et les adolescents
• +La sécurité et l’efficacité de Trasylol n’ont pas été évaluées chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans.
• +Text: Arial Schriftgrösse 11, Zeilenabstand 1.5
• -Hypersensibilité à l’aprotinine.
• -L’administration de Trasylol est contre-indiquée chez les patients dont on sait ou on pense qu’ils ont reçu de l’aprotinine au cours des 12 derniers mois.
• -Concernant les patients dont l’exposition connue ou supposée à l’aprotinine remonte à plus de 12 mois, voir «Mises en garde et précautions».
• -Il faut aussi tenir compte du fait que l’aprotinine peut être contenue dans certaines colles de fibrine topiques. L’administration de Trasylol à des patients traités au cours des 12 derniers mois avec de telles colles de fibrine contenant de l’aprotinine est également contre-indiquée. L’emploi de ces médicaments devrait également être documenté dans le dossier médical du patient.
• +·Hypersensibilité à l’aprotinine.
• +·Les patients ayant des anticorps IgG antiaprotinine positifs présentent un risque accru de réactions anaphylactiques lors du traitement par l’aprotinine (voir «Mises en garde et précautions»). L’administration d’aprotinine est donc contre-indiquée chez ces patients.
• +·S’il n’est pas possible d’effectuer un dosage des anticorps IgG antiaprotinine avant le traitement, l’administration d’aprotinine est contre-indiquée chez les patients susceptibles d’avoir été déjà exposés à l’aprotinine, ainsi qu’à des colles de fibrine, au cours des 12 derniers mois. L’utilisation de ces médicaments doit également être documentée dans le dossier médical du patient.
• -Grossesse
• -L’utilisation de Trasylol pendant la grossesse doit être justifiée par une évaluation consciencieuse du bénéfice-risque (voir «Grossesse/Allaitement»).
• -Insuffisance rénale
• -Les résultats d’études d’observation récentes suggèrent que les patients atteints de troubles préexistants de la fonction rénale sont particulièrement exposés au risque d’insuffisance rénale déclenchée par l’aprotinine. Une analyse de toutes les études contrôlées par placebo chez des patients ayant subi un pontage aorto-coronarien a révélé des augmentations de >0,5 mg/dl par rapport à la valeur initiale de la créatinine sérique sous traitement par l’aprotinine (voir aussi la rubrique «Propriétés/Effets»). Une pondération soigneuse du bénéfice-risque est donc de rigueur avant l’administration d’aprotinine à des patients souffrant d’insuffisance rénale préexistante ou présentant des facteurs de risque tels qu’un traitement concomitant par des aminoglycosides.
• -Une anticoagulation adéquate par héparine doit être assurée dans ces cas (voir remarque complémentaire sous «Interactions»).
• -Réactions anaphylactiques
• -Des réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes, incluant des cas à issue mortelle en relation avec la dose test, sont apparues suite à l’administration de Trasylol. Le risque de réaction anaphylactique est accru chez les patients qui ont reçu antérieurement de l’aprotinine (y c. des colles de fibrine contenant de l’aprotinine). Le risque d’un patient de développer une réaction d’hypersensibilité (à issue potentiellement mortelle) ne peut pas être prédit avec une certitude absolue en administrant une dose test. Des réactions d’hypersensibilité à issue mortelle se sont produites même dans des cas où une dose test n’avait pas provoqué d’incident.
• -Bien que la plupart des cas d’anaphylaxie après réexposition se produisent dans les 12 premiers mois, des cas isolés d’anaphylaxie ont été signalés suite à une réexposition intervenue plus de 12 mois après un premier traitement. Une dose test de 1 ml (10’000 UIK) de Trasylol doit toujours être injectée au patient 10 minutes au moins avant la dose thérapeutique pour déterminer son potentiel de développer des réactions allergiques (voir aussi «Posologie/Mode d’emploi»). Avant de recevoir la dose test, les patients doivent être intubés et une canulation doit pouvoir s’effectuer rapidement. L’administration de la dose test se fait exclusivement en salle d’opérations. Un traitement préalable par antagoniste H 1 et H 2 est recommandé 15 minutes avant l’injection de la dose test.
• -Les patients connus pour avoir une hypersensibilité médicamenteuse et ceux présentant une diathèse allergique ne doivent être traités par Trasylol que sous étroite surveillance, car une réaction pseudo-allergique pourrait se produire.
• -Malgré ce prétraitement par antagonistes H 1 et H 2 et l’injection sans problème de la dose initiale de 1 ml, il est possible que la dose thérapeutique déclenche encore une hypersensibilité et une réaction anaphylactique. Le cas échéant, il faudra interrompre immédiatement la perfusion d’aprotinine et mettre en oeuvre les mesures d’urgence habituelles en cas d’anaphylaxie.
• -En cas de coagulopathie de consommation au stade des dépôts fibrineux en excès, on envisagera une fibrinolyse thérapeutique en remplacement du traitement inhibiteur.
• -Voir aussi les «Remarques complémentaires sur l’emploi sous circulation extracorporelle» dans la rubrique «Posologie/Mode d’emploi».
• -
• +Text Arial Schriftgrösse 11. Zeilenabstand 1.5
• +L’aprotinine ne doit pas être utilisée lorsque l’intervention de pontage aorto-coronarien (PAC) est associée à une autre opération cardiovasculaire, car le rapport bénéfice/risque de l’utilisation de l’aprotinine n’est pas établi pour d’autres interventions cardiovasculaires.
• +Grossesse:
• +Trasylol ne doit être utilisé pendant la grossesse que si l’évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque le justifie. (Voir «Grossesse/Allaitement»)
• +Insuffisance rénale:
• +Les résultats d’études observationnelles actuelles suggèrent que l’aprotinine peut provoquer une altération de la fonction rénale, notamment chez les patients présentant une altération préexistante de la fonction rénale. Une analyse de toutes les études contrôlées contre placebo réalisées chez des patients ayant bénéficié d’un pontage aorto-coronarien a montré une augmentation > 0,5 mg/dl du taux sérique de créatinine par rapport aux valeurs initiales au cours du traitement par l’aprotinine (voir aussi la rubrique «Propriétés / Effets»). Il est donc recommandé d’évaluer soigneusement le rapport bénéfice/risque avant d’administrer l’aprotinine à des patients présentant une altération préexistante de la fonction rénale ou des facteurs de risque (comme un traitement concomitant par les aminoglycosides).
• +Une augmentation de l’insuffisance rénale et de la mortalité par rapport à des témoins historiques appariés pour l’âge a été rapportée chez des patients traités par l’aprotinine ayant présenté une hypothermie profonde avec arrêt circulatoire lors d’une chirurgie de l’aorte thoracique sous circulation extracorporelle. Une anticoagulation appropriée par l’héparine doit être assurée (voir la rubrique «Posologie / Mode d’emploi»).
• +Réexposition à l’aprotinine:
• +L’administration d’aprotinine, en particulier à les patients ayant déjà été exposés à l’aprotinine (y compris aux colles de fibrine contenant de l’aprotinine), nécessite une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque en raison de la possible survenue d’une réaction allergique. Bien que la majorité des cas d’anaphylaxie apparaisse après une réexposition dans les 12 premiers mois, des cas isolés d’anaphylaxie ont aussi été signalés suite à une réexposition intervenue plus de 12 mois après un premier traitement.
• +La mise en œuvre immédiate de mesures d’urgence standards pour le traitement des réactions anaphylactiques/allergiques doit être possible pendant le traitement par l’aprotinine.
• +Évaluation du risque de réactions allergiques:
• +Tous les patients traités par l’aprotinine doivent tout d’abord recevoir une dose test afin d’évaluer le risque de réactions allergiques. La dose test d’aprotinine ne doit être administrée que si les locaux et l’équipement appropriés nécessaires à l’instauration d’un traitement d’urgence des réactions anaphylactiques sont disponibles.
• +Réactions anaphylactiques:
• +Des réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes, dont des cas d’issue fatale en relation avec la dose test, sont survenues lors de l’administration de Trasylol. Le risque de réaction anaphylactique est accru chez les patients ayant déjà reçu de l’aprotinine (y compris des colles de fibrine contenant de l’aprotinine). Le risque d’un patient de développer une réaction d’hypersensibilité (éventuellement fatale) ne peut pas être prédit avec une certitude absolue par l’administration de la dose test. Des réactions d’hypersensibilité d’issue fatale sont survenues dans des cas où la dose test n’avait pas provoqué de réaction.
• +Bien que la majorité des cas d’anaphylaxie apparaisse après une réexposition dans les 12 premiers mois, des cas isolés d’anaphylaxie ont aussi été signalés suite à une réexposition intervenue plus de 12 mois après un premier traitement. Une dose test de 1 ml (10 000 UIK) de Trasylol doit toujours être administrée au moins 10 minutes avant la dose thérapeutique, afin de déterminer le risque de réactions allergiques (voir aussi la rubrique «Posologie / Mode d’emploi»). Les patients doivent être intubés avant l’administration de la dose test et une canulation rapide doit être possible. L’administration de la dose test doit se faire uniquement en salle d’opération. Un traitement préalable par un antagoniste H1 et un antagoniste H2 15 minutes avant l’administration de la dose test est recommandé.
• +Les patients présentant une hypersensibilité médicamenteuse connue et les patients présentant une diathèse allergique ne doivent être traités par Trasylol que sous étroite surveillance, en raison du risque de réaction pseudo-allergique.
• +Même en cas de traitement préalable par des antagonistes H1 et H2 et d’une absence de réaction à l’administration de la dose test, la dose thérapeutique peut néanmoins provoquer une hypersensibilité et une réaction anaphylactique. Si tel est le cas, il convient d’arrêter immédiatement la perfusion d’aprotinine et de mettre en œuvre les mesures d’urgence habituelles en cas d’anaphylaxie.
• +En cas de coagulopathie de coagulation au stade de dépôts fibrineux excessifs, une fibrinolyse thérapeutique doit être envisagée en alternative au traitement par inhibiteurs.
• +Voir aussi «Posologie / Mode d’emploi» pour les remarques sur l’emploi en cas de circulation extracorporelle.
• +Mortalité:
• +Les informations provenant des études cliniques randomisées sur la mortalité figurent à la rubrique «Propriétés/Effets».
• +Une association entre l’administration d’aprotinine et une augmentation de la mortalité a été rapportée dans certaines études observationnelles non randomisées (p. ex. Mangano 2007, Schneeweiss 2008, Olenchock 2008, Shaw 2008), tandis que d’autres études non randomisées n’ont pas confirmé une telle association (p. ex. Karkouti 2006, Mangano 2006, Coleman 2007, Pagano 2008, Ngaage 2008, Karkouti, 2009). Dans ces études, l’aprotinine a principalement été administrée à des patients présentant davantage de facteurs de risque d’augmentation de la mortalité avant l’intervention chirurgicale que les patients des autres groupes de traitement.
• +La plupart des études n’ont pas pris correctement en compte ces différences de facteurs de risque à l’inclusion et l’influence de ces facteurs de risque sur les résultats n’est pas connue. L’interprétation de ces études observationnelles est donc limitée et une association entre l’administration d’aprotinine et l’augmentation de la mortalité ne peut donc être ni établie ni réfutée. L’aprotinine ne doit donc être administrée que dans l’indication autorisée du PAC isolé, après une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque.
• +Une publication de Fergusson et coll. 2008 a analysé les données d’une étude contrôlée randomisée «Blood Conservation Using Antifibrinolytics in a Randomized Trial» (BART) et a rapporté un taux de mortalité plus élevé chez les patients traités par l’aprotinine que chez ceux traités par l’acide tranexamique ou l’acide aminocaproïque. En raison de plusieurs insuffisances méthodologiques, aucune conclusion ferme concernant les risques cardiovasculaires ne peut toutefois être tirée des résultats de l’étude BART.
• +Nicht zutreffendes streichen
• +
• -L’effet des thrombolytiques (p.ex. streptokinase, tPA et urokinase) est inhibé de manière dose-dépendante par Trasylol.
• -Trasylol peut influencer la mesure du temps de coagulation activée (TCA) du sang complet, notamment dans les systèmes activés par la célite, où Trasylol induit un allongement considérable du TCA variable d’un individu à l’autre. Il convient d’en tenir compte lorsque le test TCA est utilisé aux fins de contrôle de l’anticoagulation pendant l’héparinisation sous circulation extracorporelle.
• +Trasylol inhibe de manière dose-dépendante l’action des thrombolytiques tels que la streptokinase, le tPA et l’urokinase.
• +Trasylol peut influencer la mesure du temps de coagulation activée (ACT), en particulier dans les systèmes activés par la célite, où Trasylol induit un allongement considérable de l’ATC variable d’un individu à l’autre. Cet effet doit être pris en compte lorsque la mesure de l’ACT est utilisée pour contrôler l’anticoagulation pendant l’héparinisation au cours de la circulation extracorporelle.
• +L’aprotinine peut provoquer une altération de la fonction rénale, notamment chez les patients ayant une altération préexistante de la fonction rénale. Les aminoglycosides sont un facteur de risque d’insuffisance rénale.
• +
• -Les expérimentations sur l’animal n’ont révélé aucun indice d’effet tératogène, embryotoxique ou foetotoxique du produit, mais on ne dispose d’aucune étude contrôlée chez la femme enceinte.
• -Dans l’évaluation du bénéfice-risque, il faut considérer que Trasylol peut provoquer des effets indésirables graves comme p.ex. des réactions anaphylactiques, voire un arrêt cardiaque, qui exigent des mesures thérapeutiques immédiates et peuvent entraîner des lésions du foetus.
• -C’est pourquoi la préparation doit être utilisée avec prudence pendant la grossesse.
• -Aucune recherche n’a été effectuée sur le passage de Trasylol dans le lait maternel. L’aprotinine n’étant pas résorbée en administration orale, un lait qui contiendrait de l’aprotinine n’aurait aucun effet important sur le nourrisson.
• +Les expérimentations animales n’ont révélé aucun effet tératogène, embryotoxique ou fœtotoxique du produit. Il n’existe toutefois aucune étude contrôlée chez la femme enceinte.
• +Lors de l’évaluation du rapport bénéfice/risque, il faut tenir compte du fait que Trasylol peut provoquer des effets indésirables graves, p. ex. des réactions anaphylactiques ou un arrêt cardiaque, qui exigent des mesures thérapeutiques et peuvent éventuellement porter atteinte au fœtus.
• +La prudence est donc de mise en cas d’emploi du produit pendant la grossesse.
• +Aucune étude n’est disponible sur le passage de Trasylol dans le lait maternel. L’aprotinine n’étant pas résorbée après une administration orale, un lait maternel qui contiendrait de l’aprotinine n’aurait aucun effet sur le nourrisson.
• -Aucune étude correspondante n’a été réalisée.
• +Aucune étude correspondante n’a été effectuée.
• +Résumé du profil de sécurité
• +La sécurité de l’aprotinine a été évaluée dans plus de 45 études de phase II et de phase III portant sur plus de 3 800 patients traités par l’aprotinine. Au total, 11 % des patients traités par l’aprotinine ont présenté des effets indésirables. L’effet indésirable le plus grave a été l’infarctus du myocarde. Les effets indésirables doivent être interprétés en tenant compte du contexte périopératoire.
• +Affections cardiovasculaires
• +Dans une analyse poolée des études cliniques contrôlées contre placebo portant sur des patients ayant subi un pontage aorto-coronarien, l’incidence des infarctus du myocarde rapportés par les investigateurs a été de 5,8 % dans le groupe traité par l’aprotinine contre 4,8 % dans le groupe sous placebo, avec une différence de 0,98 % entre les 2 groupes (aprotinine n = 3817, placebo n = 2682; situation avril 2005).
• +Une tendance à l’augmentation de l’incidence des infarctus du myocarde en association avec l’aprotinine a été observée dans certaines études, alors que d’autres études ont montré une incidence plus faible par rapport au groupe sous placebo.
• +Une incidence plus élevée d’infarctus du myocarde périopératoires a été observée chez les patients subissant une nouvelle intervention cardiaque (prothèse valvulaire ou revascularisation du myocarde) par rapport au groupe témoin sous placebo. Ces résultats n’ont pas pu être confirmés dans une autre étude réalisée pratiquement sur le même mode.
• +Une étude multicentrique réalisée dans des centres aux États-Unis et dans d’autres pays chez des patients ayant subi un premier pontage coronarien a révélé un risque d’occlusion des vaisseaux greffés plus élevé chez les patients traités par Trasylol que chez les témoins sous placebo. Ces résultats provenaient des centres non situés aux États-Unis. L’héparinisation était inadéquate dans un centre et la technique standard de conservation du greffon n’avait pas été utilisée dans un autre centre. Il est absolument déconseillé d’utiliser du sang prélevé par les cathéters de perfusion de l’aprotinine pour la conservation du greffon.
• +Dans cette étude, il y a eu aucune différence entre ces deux groupes de traitement en ce qui concerne les infarctus du myocarde et la mortalité.
• -Après une première administration d’aprotinine, des anticorps spécifiques de l’aprotinine ont été décelés chez environ 50% des patients.
• -Une hypersensibilité et des réactions anaphylactiques peuvent se produire lors de l’emploi de Trasylol. Ces effets sont rares chez les patients qui n’ont encore jamais reçu d’aprotinine. En cas d’administration répétée, il peut se produire une hypersensibilité et des réactions anaphylactiques lors d’injections ultérieures (incidence pouvant aller jusqu’à 5%). Une vérification des données à disposition montre que l’incidence de réactions d’hypersensibilité/anaphylactiques après une seconde injection est augmentée si cette dernière est pratiquée dans les 6 mois suivant la première (5% dans les 6 mois et 0,9% au-delà de 6 mois). Une analyse rétrospective montre que l’incidence des réactions anaphylactiques graves peut augmenter chez un patient ayant reçu plus de deux fois de l’aprotinine en l’espace de 6 mois.
• -Même lorsqu’une seconde administration a bien été tolérée, un traitement ultérieur par Trasylol peut entraîner une réaction anaphylactique sévère, avec une issue mortelle dans de très rares cas. Ce risque est supérieur chez un patient qui reçoit de l’aprotinine à plusieurs reprises.
• -Dans des cas isolés, une hypersensibilité et des réactions anaphylactiques ont été observées dès la première injection.
• -Les symptômes de ces réactions vont du flush, de l’éruption cutanée, du prurit, de la nausée, de la chute tensionnelle, de la tachycardie ou de la bradycardie et de la dyspnée jusqu’à la chute tensionnelle grave et au choc anaphylactique avec choc cardio-circulatoire; ces derniers peuvent aller jusqu’au tableau complet d’une réaction de choc très dangereuse, voire mortelle dans des cas isolés.
• -Interrompre immédiatement l’administration si des réactions d’hypersensibilité apparaissent pendant l’injection ou la perfusion. Les mesures d’urgence habituelles (p.ex. adrénaline, substitution volémique et corticostéroïdes) peuvent être indiquées le cas échéant.
• -Système cardiovasculaire
• -Dans l’analyse poolée de toutes les études cliniques contrôlées par placebo chez des patients ayant subi un pontage aorto-coronarien, l’incidence d’infarctus du myocarde rapportée par les examinateurs était de 5,8% chez les patients traités par aprotinine et de 4,8% dans le groupe placebo, avec une différence intergroupes de 0,98% (aprotinine: n= 3817, placebo: n= 2682; état en avril 2005).
• -Dans quelques études, une tendance à l’augmentation de l’incidence d’infarctus du myocarde a été constatée sous aprotinine par rapport au placebo, tandis que d’autres études ont montré une incidence plus faible que sous placebo.
• -Une incidence supérieure d’infarctus périopératoires par rapport au groupe témoin sous placebo a été observée chez les patients subissant une seconde intervention cardiaque (prothèse valvulaire ou revascularisation). Ces résultats n’ont pas été confirmés dans une autre étude, effectuée pratiquement sur le même mode.
• -Une étude multicentrique, effectuée dans des centres aux Etats-Unis et dans d’autres pays chez des patients ayant subi un premier pontage coronarien, a révélé un risque d’occlusion des greffons plus important chez les patients traités par Trasylol que chez les témoins sous placebo. Ce résultat provient des centres non américains. Dans l’un des centres, l’héparinisation était inadéquate, tandis que l’autre n’utilisait pas de technique standard pour la conservation du greffon. Il est strictement déconseillé d’utiliser du sang prélevé via les cathéters de perfusion d’aprotinine pour la conservation du greffon.
• -Il n’y a eu aucune différence dans l’incidence d’infarctus et la mortalité entre les deux groupes de traitement.
• -Les effets indésirables du médicament rapportés dans toutes les études contrôlées par placebo sur Trasylol (aprotinine: n= 3817, placebo: n= 2682; état en avril 2005) sont répertoriés ci-après:
• -Les effets indésirables annoncés dans les rapports de pharmacovigilance (n= 584, état en avril 2005) sont marqués d’un astérisque (*).
• -Système sanguin et lymphoïde
• -Très rares (<0,01%):Coagulation intravasculaire disséminée (*), coagulopathies(*).
• -Système immunitaire
• -Rares (0,01–0,1%):Réactions allergiques, réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes.
• -Très rares (<0,01%): Choc anaphylactique (potentiellement mortel) (*).
• -Coeur
• -Occasionnels (0,1–1%):Ischémie myocardique, occlusion/thrombose coronaire, infarctus du myocarde, épanchement péricardique.
• -Système vasculaire
• -Occasionnels (0,1–1%):Thrombose.
• -Rares (0,01–0,1%):thrombose artérielle (et ses manifestations spécifiques dans des organes vitaux tels que le rein, le poumon et le cerveau).
• -Très rares (<0,01%):Embolie pulmonaire (*).
• -Reins et voies urinaires
• -Occasionnels (0,1–1%): Diminution de la fonction rénale, oligurie, insuffisance rénale aiguë, nécrose tubulaire.
• -Troubles d’ordre général et réactions au site d’application
• -Très rares (<0,01%):Réactions au point d’injection/de perfusion, thrombophlébite.
• +Des anticorps antiaprotinine spécifiques ont été détectés chez environ 50 % des patients après la première administration d’aprotinine.
• +Une hypersensibilité et des réactions anaphylactiques peuvent se produire lors de l’utilisation de Trasylol. Elles sont rares chez les patients n’ayant pas encore reçu d’aprotinine. Une hypersensibilité et des réactions anaphylactiques peuvent se produire en cas d’utilisation répétée (l’incidence pouvant atteindre 5 %). Une analyse des données disponibles a montré que l’incidence de l’hypersensibilité/des réactions anaphylactiques à la suite d’une seconde administration augmentait lorsque celle-ci avait eu lieu au cours des 6 mois suivant la première administration (5 % en cas de deuxième administration dans les 6 mois et 0,9 % après plus de 6 mois après le premier traitement). Une étude rétrospective indique que l’incidence des réactions anaphylactiques sévères peut augmenter chez les patients recevant plus de deux traitements par l’aprotinine en l’espace de 6 mois.
• +Même lorsqu’une seconde administration d’aprotinine a été bien tolérée et asymptomatique, un nouveau traitement par Trasylol peut provoquer des réactions anaphylactiques sévères, d’évolution fatale dans de très rares cas. Ce risque est plus élevé chez les patients recevant de l’aprotinine à plusieurs reprises.
• +Dans des cas isolés, l’hypersensibilité et les réactions anaphylactiques peuvent déjà apparaitre dès la première l’utilisation.
• +Les symptômes associés à ces réactions incluent des bouffées congestives, des éruptions cutanées, un prurit, des nausées, une chute de la pression artérielle, une tachycardie ou une bradycardie et une dyspnée et peuvent aller jusqu’à une hypotension sévère et un choc anaphylactique avec défaillance circulatoire; ceux-ci peuvent évoluer vers le tableau complet d’une réaction de choc engageant le pronostic vital, dont l’issue peut être fatale dans des cas isolés.
• +L’administration doit immédiatement être arrêtée si des réactions d’hypersensibilité surviennent pendant l’injection ou la perfusion. Les mesures d’urgences habituelles, p. ex. adrénaline, remplissage volumique et corticostéroïdes, peuvent être indiquées.
• +Les effets indésirables observés dans toutes les études contrôlées contre placebo menées avec Trasylol (aprotinine n=3817 et placebo n=2682; situation avril 2005) sont mentionnés ci-dessous:
• +Les effets indésirables provenant des rapports de pharmacovigilance (n= 584, situation avril 2005) sont marqués d’un astérisque (*).
• +Affections hématologiques et du système lymphatique:
• +Très rares (< 0,01 %): coagulation intravasculaire disséminée (*), coagulopathies (*).
• +Affections du système immunitaire:
• +Rares (0,01 – 0,1 %): réactions allergiques, réactions anaphylactiques / anaphylactoïdes.
• +Très rares (< 0,01 %): choc anaphylactique (pouvant mettre en jeu le pronostic vital) (*).
• +Affections cardiaques:
• +Occasionnels (0,1 – 1 %): ischémie myocardique, occlusion/thrombose des artères coronaires, infarctus du myocarde, épanchement péricardique.
• +Affections vasculaires:
• +Occasionnels (0,1 – 1 %): thrombose.
• +Rares (0,01 – 0,1 %): thrombose artérielle (et ses manifestations spécifiques dans des organes vitaux comme les reins, les poumons ou le cerveau).
• +Très rares (< 0,01 %): embolie pulmonaire (*).
• +Affections du rein et des voies urinaires:
• +Occasionnels (0,1 – 1 %): altération de la fonction rénale, oligurie, insuffisance rénale aigüe, nécrose tubulaire rénale.
• +Troubles généraux et anomalies au site d’administration:
• +Très rares (< 0,01 %): réactions au site d’injection et de perfusion, thrombophlébite.
• -Aucun cas de surdosage n’est connu à l’heure actuelle.
• -On ne connaît pas d’antidote spécifique.
• +Aucun cas de surdosage n’est connu à ce jour.
• +On ne connait pas d’antidote spécifique.
• -L’aprotinine, principe actif de Trasylol, est un inhibiteur de protéases à large spectre doté de propriétés antifibrinolytiques. L’aprotinine inhibe la trypsine, la plasmine et la kallicréine plasmatique et tissulaire humaines en formant avec ces protéases des complexes stoechiométriques enzyme-inhibiteur réversibles, ce qui a pour effet d’inhiber la fibrinolyse.
• -Une évaluation des données de toutes les études contrôlées par placebo réalisées par Bayer chez des patients ayant subi un pontage aorto-coronarien a montré que sous traitement par l’aprotinine à la posologie recommandée (voir la rubrique «Posologie/Mode d’emploi»), l’incidence des augmentations de >0,5 mg/dl de la créatinine sérique par rapport aux valeurs initiales était de 9,0% (185/2047), une valeur statistiquement supérieure à celle de 6,6% (129/1957) observée dans le groupe placebo (rapport de cotes: 1,41 [1,12–1,79]). Dans la plupart des cas, les troubles postopératoires de la fonction rénale étaient sans gravité et réversibles. L’incidence d’augmentation de la créatinine sérique de >2,0 mg/dl par rapport à la valeur initiale était grosso modo comparable dans le groupe aprotinine (1,1%) et le groupe placebo (0,8%) (rapport de cotes: 1,16 [0,73–1,85]) (voir aussi la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Dans la phase préliminaire de l’hémostase, l’aprotinine inhibe en outre l’activation par contact qui amorce le processus de coagulation et favorise la fibrinolyse. Dans la situation particulière du shunt cardiopulmonaire et de l’activation par contact induite par les surfaces non physiologiques, l’inhibition supplémentaire exercée sur la kallikréine plasmatique semble contribuer à l’effet souhaité, que l’on pourrait décrire en termes généraux comme une réduction des perturbations des systèmes de fibrinolyse et de coagulation.
• -L’aprotinine module la réponse inflammatoire systémique apparaissant dans les opérations de shunt cardiopulmonaire. Celle-ci entraîne l’activation de plusieurs systèmes fonctionnant en interaction mutuelle (hémostase, fibrinolyse et réaction inflammatoire cellulaire et humorale). Par l’inhibition qu’elle exerce sur plusieurs médiateurs (p.ex. la kallicréine, la plasmine et la trypsine), l’aprotinine produit un affaiblissement de la réponse immunitaire, de la fibrinolyse et de la synthèse de thrombine.
• -L’aprotinine inhibe la libération des cytokines dans la réaction inflammatoire et maintient l’équilibre des glycoprotéines. L’aprotinine réduit les pertes de glycoprotéines (p.ex. GpIb et GpIIb/IIIa) par les thrombocytes et inhibe l’expression de glycoprotéines adhésives proinflammatoires (p.ex. CD11b) dans les granulocytes.
• -Dans l’opération de mise en place du shunt cardiopulmonaire, l’aprotinine diminue ainsi la réaction inflammatoire, ce qui réduit le besoin de transfusions sanguines allogènes et diminue les hémorragies et la réexploration consécutive du médiastin.
• +L’aprotinine, le principe actif de Trasylol, est un inhibiteur de protéases à large spectre, doté de propriétés antifibrinolytiques. En formant des complexes stœchiométriques enzyme-inhibiteur réversibles, l’aprotinine agit comme inhibiteur de la trypsine, de la plasmine, de la kallicréine plasmatique et de la kallicréine tissulaire humaines, et inhibe ainsi la fibrinolyse.
• +Une évaluation des données de toutes les études contrôlées contre placebo, réalisées par Bayer chez des patients subissant un pontage aorto-coronarien a montré que l’incidence des augmentations des taux sériques de créatinine > 0,5 mg/dl par rapport aux valeurs initiales était statistiquement plus élevée dans le groupe traité par l’aprotinine à la posologie recommandée (voir rubrique «Posologie / Mode d’emploi»), à savoir de 9,0% (185/2047), que dans le groupe placebo, à savoir de 6,6% (129/1957) (odds-ratio [1,41 1,12-1,79]). Dans la majorité des cas, l’altération postopératoire de la fonction rénale n’était pas grave et était réversible. L’incidence des augmentations des taux sériques de créatinine > 2,0 mg/dl par rapport aux valeurs initiales était en gros comparable (1,1 % contre 0,8 %) dans les groupes sous aprotinine et sous placebo (odds-ratio de 1,16 [0,73-1,85]) (voir aussi la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +La mortalité hospitalière dans le pool des études cliniques randomisées est résumée dans le tableau ci-dessous:
• +Mortalité hospitalière dans le pool des études cliniques randomisées (population: tous les patients recrutés ayant subi un PAC et évaluables pour l’analyse de sécurité)
• +Population Aprotinine à la dose complète Placebo Odds Ratio (IC à 95 %)
• +n/N % n/N %
• +Tous les PAC 65/2249 2,9 55/2164 2,5 1,09 (0,78; 1,52)
• +Premier PAC 36/1819 2,0 39/1785 2,2 0,92 (0,62; 1,38)
• +Nouveau PAC 22/276 8,0 13/255 5,1 1,47 (0,75; 2,87)
• +
• +Dans la phase préliminaire de la coagulation, l’aprotinine inhibe en outre l’activation par contact qui amorce le processus de coagulation et favorise la fibrinolyse. Dans la situation particulière de la circulation extracorporelle et de l’activation par contact induite par les surfaces non physiologiques, l’inhibition supplémentaire de la kallicréine plasmatique semble contribuer à l’effet souhaité, que l’on pourrait décrire en termes généraux comme une réduction des troubles des systèmes de coagulation et de fibrinolyse.
• +L’aprotinine module la réponse inflammatoire systémique apparaissant dans les interventions sous circulation extracorporelle. Celle-ci entraîne l’activation de différents systèmes interdépendants (hémostase, fibrinolyse et réaction inflammatoire cellulaire et humorale). En inhibant plusieurs médiateurs (p. ex. la kallicréine, la plasmine et la trypsine), l’aprotinine provoque un affaiblissement de la réaction inflammatoire, de la fibrinolyse et de la synthèse de thrombine.
• +L’aprotinine inhibe la libération de cytokines lors de la réaction inflammatoire et maintient l’homéostasie des glycoprotéines. L’aprotinine réduit les pertes de glycoprotéines (p. ex. GpIb et GpIIb/IIIa) dans les thrombocytes et inhibe l’expression de glycoprotéines adhésives pro-inflammatoires (p. ex. CD11b) dans les granulocytes.
• +Lors d’un pontage sous circulation extracorporelle, l’aprotinine diminue ainsi la réaction inflammatoire, ce qui réduit le besoin en transfusions sanguines allogènes ainsi que les hémorragies et la réexploration du médiastin à la recherche d’hémorragies.
• -Absorption et distribution
• -Après injection intraveineuse, la distribution se fait rapidement dans l’ensemble de l’espace extracellulaire, ce qui entraîne une chute initiale de la concentration plasmatique d’aprotinine avec une demi-vie de 0,3–0,7 heures. Plus tard (soit env. 5 heures post-dose) commence la phase d’élimination terminale, avec une demi-vie de 5–10 heures.
• -Les concentrations peropératoires moyennes à l’état d’équilibre sont de 175–281 UIK/ml chez les patients traités au cours d’une intervention cardiaque par aprotinine selon le schéma posologique suivant: 2 millions d’UIK en dose de charge intraveineuse, 2 millions d’UIK dans le volume de remplissage, 500’000 UIK par heure d’intervention en perfusion intraveineuse en continu. Les concentrations plasmatiques peropératoires moyennes à l’état d’équilibre sont de 110–164 UIK/ml après administration de la moitié des doses de ce schéma.
• -Les études comparant la pharmacocinétique de l’aprotinine chez des volontaires sains, des patients cardiaques sous circulation extracorporelle et des femmes lors d’une hystérectomie, permettent de supposer que la pharmacocinétique est linéaire sur un éventail posologique de 500’000 à 2 millions d’UIK.
• -La liaison de l’aprotinine aux protéines plasmatiques est de 80% dans les études expérimentales chez l’animal (rat). Le volume de distribution à l’état d’équilibre est d’environ 20 l et la clairance organique totale chez l’homme d’environ 40 ml/min.
• -Les concentrations d’aprotinine dans le sérum et les autres organes sont comparables. Les concentrations les plus basses ont été mesurées dans le cerveau, du fait que l’aprotinine ne traverse pratiquement pas la barrière hémato-encéphalique.
• +Absorption et (siehe Bemerkungen zu Dosierung/Anwendung)distribution
• +Après injection intraveineuse, la distribution dans l’ensemble de l’espace extracellulaire est rapide, ce qui entraîne une diminution initiale de la concentration plasmatique d’aprotinine avec une demi-vie de 0,3–0,7 heures. La phase d’élimination terminale intervient plus tard (env. 5 heures après administration de la dose), avec une demi-vie de 5–10 heures.
• +Les concentrations plasmatiques peropératoires moyennes à l’état d’équilibre sont de 175–281 UIK/ml chez les patients traités par l’aprotinine au cours d’une intervention cardiaque selon le schéma posologique suivant: 2 millions d’UIK en dose de charge intraveineuse, 2 millions d’UIK dans le volume de remplissage, 500 000 UIK par heure d’intervention en perfusion intraveineuse continue. Les concentrations plasmatiques peropératoires moyennes à l’état d’équilibre sont de 110–164 UIK/ml après l’administration de la moitié des doses de ce schéma.
• +Les études comparant la pharmacocinétique de l’aprotinine chez des volontaires sains, des patients cardiaques sous circulation extracorporelle et des femmes lors d’une hystérectomie, laissent supposer que la pharmacocinétique est linéaire dans la fourchette posologique comprise entre 500 000 et 2 millions d’UIK.
• +Dans les expérimentations animales (rat), la liaison de l’aprotinine aux protéines plasmatiques est de 80 %. Le volume de distribution à l’état d’équilibre a été d’environ 20 l et la clairance totale chez l’homme d’environ 40 ml/min.
• +Les concentrations d’aprotinine dans le sérum et les autres organes sont comparables. Les concentrations les plus basses ont été mesurées dans le cerveau, car l’aprotinine ne traverse pratiquement pas la barrière hémato-encéphalique. (siehe Bemerkungen zu Dosierung/Anwendung)
• -La scission de la molécule d’aprotinine en peptides plus courts ou en acides aminés est le résultat de l’activité lysosomale au niveau du rein.
• -Après injection d’aprotinine marquée à l’I 131 à des volontaires sains, 25–40% de la substance radiomarquée a été éliminée sous forme de métabolites dans les urines en l’espace de 48 heures. Ces métabolites n’ont montré aucune activité inhibitrice sur les enzymes.
• -Elimination
• -Le rein joue un rôle déterminant dans l’élimination: Trasylol se lie à la bordure en brosse des cellules épithéliales des tubes proximaux. Dans une moindre mesure, il se fixe également au tissu cartilagineux, en raison de l’affinité de la molécule d’aprotinine, basique, pour les glycoprotéines acides. Dans l’organisme humain, moins de 5% de l’aprotinine active sont éliminés dans l’urine.
• +La molécule d’aprotinine est dégradée en peptides plus courts ou en acides aminés par activité lysosomale au niveau du rein.
• +Après l’injection d’aprotinine marquée à l’iode131 à des volontaires sains, 25–40 % de la substance radiomarquée a été éliminée sous forme de métabolites dans les urines en 48 heures. Ces métabolites n’ont montré aucune activité inhibitrice sur les enzymes. (siehe Bemerkungen zu Dosierung/Anwendung)
• +Élimination
• +Le rein joue un rôle central dans l’élimination: Trasylol se lie à la bordure en brosse des cellules épithéliales des tubules proximaux et se fixe dans une moindre mesure également au tissu cartilagineux, en raison de l’affinité de la molécule d’aprotinine basique pour les glycoprotéines acides. Chez l’être humain, moins de 5 % de l’aprotinine active sont éliminés dans l’urine.
• -Trasylol traverse dans une faible mesure la barrière placentaire. Après injection IV avant l’accouchement, la concentration mesurée dans le sang du nouveau-né s’élève à 1/10 de celle du sang maternel; d’autres auteurs n’ont pas retrouvé de Trasylol dans le sang foetal après perfusion à la mère. Le placenta n’est donc pas absolument imperméable à Trasylol, mais le passage semble se faire très lentement.
• -Aucune étude pharmacocinétique n’a été effectuée chez des patients en insuffisance rénale terminale. Aucune modification pharmacocinétique significative n’a été observée dans les études menées chez des patients insuffisants rénaux.
• +Trasylol traverse dans une faible mesure la barrière placentaire. Après injection IV avant l’accouchement, la concentration mesurée dans le sang du nouveau-né s’est élevée à 1/10 de celle du sang maternel; d’autres auteurs n’ont pas retrouvé de Trasylol dans le sang fœtal après perfusion à la mère. Le placenta n’est donc pas absolument imperméable à Trasylol, mais la perméation semble être très lente.
• +Aucune étude pharmacocinétique n’a été réalisée chez des patients présentant une insuffisance rénale terminale. Aucune modification pharmacocinétique significative n’a été observée dans les études menées chez des patients présentant une altération de la fonction rénale. (siehe Bemerkungen zu Dosierung/Anwendung)
• -Toxicité aiguë
• -Les DL 50 mesurées après administration intraveineuse se situaient à env. 2,5–6,5 mio UIK/kg chez les souris, à 2,5–5 mio UIK/kg chez les rats, à 1,36 mio UIK/kg chez les chiens et à 500’000 UIK/kg chez les lapins.
• -Dans une étude destinée à analyser les conditions probables d’utilisation en médecine humaine, des chiens ont reçu une perfusion intraveineuse unique d’une dose comprise entre 340’000 UIK/kg/jour pendant 4 heures et 1’360’000 UIK/kg/jour pendant 8 heures. Les doses correspondent à trois à dix fois la dose maximale recommandée chez l’être humain. Les modifications observées comprenaient des réactions pseudo-allergiques et une transformation d’hyaline faible à modérée dans le cytoplasme des cellules épithéliales des tubules rénaux. Les modifications morphologiques rénales n’étaient pas associées à des modifications glomérulaires, mais n’étaient néanmoins pas totalement réversibles après une phase de récupération de dix jours.
• -Chez les rats, les cobayes, les lapins et les chiens, des injections rapides de doses élevées (>150’000 UIK/kg) ont provoqué une chute tensionnelle d’ampleur variable qui s’est rapidement normalisée.
• +Toxicité aigüe
• +Les DL50 mesurées après administration intraveineuse étaient d’environ 2,5-6,5 millions d’UIK/kg chez la souris, 2,5-5 millions d’UIK/kg chez le rat, plus de 1,36 millions d’UIK/kg chez le chien et 500 000 UIK/kg chez le lapin.
• +Dans une étude analysant les conditions probables de l’utilisation chez l’être humain, des chiens ont reçu en perfusion intraveineuse unique une dose comprise entre 340 000 UIK/kg/jour pendant 4 heures et 1 360 000 UIK/kg/jour pendant 8 heures. Ces doses correspondent à trois à dix fois la dose maximale recommandée chez l’être humain. Les modifications observées comprenaient des réactions pseudo-allergiques et une transformation hyaline faible à modérée dans le cytoplasme des cellules épithéliales des tubules rénaux. Les modifications morphologiques rénales n’étaient pas associées à des modifications glomérulaires, mais n’étaient pas totalement réversibles au cours d’une phase de récupération de dix jours.
• +Chez le rat, le cobaye, le lapin et le chien, des injections rapides de doses élevées (>150 000 UIK/kg) ont provoqué une chute de la pression artérielle d’ampleur variable qui s’est rapidement normalisée.
• -Des administrations intrapéritonéales quotidiennes d’aprotinine à des doses de 10’000 à 300’000 UIK/kg/jour pendant 13 semaines ont entraîné une diminution de la prise de poids chez les rats traités par les doses élevées, sans influence sur les paramètres de la fonction rénale. A la necroscopie, les reins ont présenté un poids relatif majoré. Des examens histopathologiques ont révélé, notamment aux deux doses les plus élevées (150’000 et 300’000 UIK/kg), la présence d’hyaline (gouttelettes et dépôts) dans les tubules rénaux. Aucune modification tubulaire n’a été considérée comme permanente, et aucune lésion glomérulaire n’a été constatée.
• -Dans une autre étude menée chez le rat, toutes les valeurs pathologiques de chimie clinique ainsi que les modifications rénales microscopiques et macroscopiques se sont normalisées après une phase de récupération de 35 jours, à l’exception du poids relatif majoré des reins chez les mâles et les femelles traités par la dose maximale.
• +Des administrations intrapéritonéales quotidiennes d’aprotinine à des doses de 10 000 à 300 000 UIK/kg/jour pendant 13 semaines ont entraîné une diminution de la prise de poids chez les rats traités par ces doses élevées, mais n’ont pas influencé les paramètres de la fonction rénale. Lors de la nécroscopie, les reins présentaient un poids relatif accru. Des examens histopathologiques ont révélé la présence de gouttelettes hyalines et de dépôts hyalins dans les tubules rénaux, surtout aux deux doses les plus élevées (150 000 et 300 000 UIK/kg). Aucune des modifications tubulaires n’a été évaluée comme permanente et aucune lésion glomérulaire n’a été constatée.
• +Dans une autre étude menée chez le rat, toutes les valeurs pathologiques de chimie clinique ainsi que les modifications rénales macroscopiques et microscopiques se sont normalisées après une phase de récupération de 35 jours, excepté le poids relatif des reins qui est resté élevé chez les mâles et les femelles traités par la dose maximale.
• -Dans de nombreuses études parentérales menées sur des chiens, les animaux ont reçu des doses comprises entre 5’000 à 500’000 UIK/kg/jour en administration intraveineuse ou intrapéritonéale sur une durée thérapeutique jusqu’à 16 semaines. Dans les études sur les chiens comme dans celles sur les rats, le principal organe cible toxicologique était l’épithélium tubulaire rénal. La réversibilité de tous les effets rénaux (morphologiques et fonctionnels) a été démontrée dans des études spéciales incluant des animaux après la phase de récupération.
• +Dans les nombreuses études avec administration parentérale menées chez le chien, les animaux ont reçu pendant jusqu’à 16 semaines des doses comprises entre 5000 à 500 000 UIK/kg/jour en administration intraveineuse ou intrapéritonéale. Dans les études chez le chien et chez le rat, l’épithélium tubulaire rénal était le principal organe cible de la toxicité. La réversibilité de tous les effets rénaux (morphologiques et fonctionnels) a été démontrée dans des études spéciales incluant des animaux après la phase de récupération.
• -Dans des études menées sur des rats, des doses administrées par voie intraveineuse allant jusqu’à 80’000 UIK/kg/jour ne se sont révélées toxiques ni pour la mère, ni pour l’embryon ou le foetus. Des doses journalières jusqu’à 100’000 UIK/kg n’ont affecté ni la croissance, ni le développement des jeunes et des doses jusqu’à 200’000 UIK/kg n’ont montré aucun effet tératogène. Chez des lapins traités par des doses intraveineuses de 100’000 UIK/kg/jour, aucun indice de toxicité pour la mère, l’embryon ou foetus ou de tératogénicité n’a été décelé.
• +Dans des études avec administration intraveineuse menées chez le rat, des doses allant jusqu’à 80 000 UIK/kg/jour n’ont été toxiques ni pour la mère, ni pour l’embryon ou le fœtus. Des doses quotidiennes atteignant jusqu’à 100 000 UIK/kg n’ont affecté ni la croissance ni le développement des jeunes et des doses jusqu’à 200 000 UIK/kg n’ont montré aucun effet tératogène. Chez des lapins traités par des doses intraveineuses de 100 000 UIK/kg/jour, aucun indice de toxicité pour la mère, l’embryon ou le fœtus ou de tératogénicité n’a été décelé.
• -L’aprotinine n’a révélé aucun indice d’activité mutagène dans le test Salmonella/microsomes et dans le test de lésions de l’ADN dans B. subtilis.
• +L’aprotinine n’a montré aucun indice d’activité mutagène dans le test d’Ames (Salmonella/microsomes) ni dans le test de lésions de l’ADN dans B. subtilis.
• -Trasylol doit être considéré comme incompatible avec les autres médicaments. L’injection de Trasylol en perfusion mixte doit être évitée.
• -Le produit est cependant compatible avec la solution de glucose à 20%, la solution d’hydroxyéthylamidon et la solution de Ringer lactate.
• +Trasylol doit être considéré comme incompatible avec les autres médicaments. L’administration de Trasylol en perfusion mixte doit être évitée.
• +Le produit est toutefois compatible avec une solution de glucose à 20%, une solution d’hydroxyéthylamidon et une solution de Ringer lactate.
• +Nicht zutreffendes löschen. Wenn nicht relevant, Unterkapitel löschen.
• +Unterkapitel löschen, wenn nicht relevant
• +
• -Ce médicament ne peut être utilisé au-delà de la date imprimée sur l’emballage avec la mention «EXP».
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
• -Ne pas conserver au dessus de 25 °C. Conserver à l’abri de la lumière.
• +Tenir hors de portée des enfants.
• +Ne pas conserver au-dessus de 25°C. Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière.
• +Nicht zutreffende Lagerhinweise löschen. Kinderhinweis obligatorisch. Diese Angaben müssen in der Fach- und Patienteninformation und auf dem Packmaterial identisch sein.
• +
• -Solution limpide et incolore (pH 4,5–6,5). Ne pas utiliser les flacons dont le contenu est trouble. Utiliser de suite les flacons ouverts.
• +Solution limpide et incolore (pH 4.5-6.5). Ne pas utiliser les flacons dont le contenu est trouble. Utiliser immédiatement les flacons ouverts.
• -38837 (Swissmedic).
• -Présentations
• - Quantité CHF Cat. de remise Cat. de remboursement
• -TRASYLOL sol perf 2 mio U 200 ml B
• -TRASYLOL sol perf 500000 U flacon 50 ml B
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• +38’837 (Swissmedic).
• +Présentation
• +Trasylol 500 000 UIK: 1 flacon de 50 ml. B
• -Bayer (Schweiz) AG, Zurich.
• +Nordic Pharma GmbH, Zurich.
• -Février 2007.
• +Mars 2014