• +Jeunes filles, adolescentes, femmes en âge de procréer et femmes enceintes
• +Le traitement par valproate doit être initié et supervisé par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'épilepsie ou des troubles bipolaires. Le traitement par valproate doit seulement être initié en cas d'inefficacité ou d'intolérance aux autres alternatives médicamenteuses (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). Le rapport bénéfice/risque du traitement par valproate doit être réévalué attentivement lors de chaque contrôle au cours du suivi régulier du traitement. Le traitement par valproate doit être préférentiellement prescrit en monothérapie à la dose minimale efficace et en privilégiant le recours aux formes à libération prolongée afin d'éviter des pics plasmatiques élevés. La dose journalière devra être répartie en au moins deux prises.
• -Jeunes filles, adolescentes, femmes en âge de procréer et femmes enceintes
• -Le traitement par valproate doit être initié et supervisé par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'épilepsie ou des troubles bipolaires. Le traitement par valproate doit seulement être initié en cas d'inefficacité ou d'intolérance aux autres alternatives médicamenteuses (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). Le rapport bénéfice/risque du traitement par valproate doit être réévalué attentivement lors de chaque contrôle au cours du suivi régulier du traitement. Le traitement par valproate doit être préférentiellement prescrit en monothérapie à la dose minimale efficace et en privilégiant le recours aux formes à libération prolongée afin d'éviter des pics plasmatiques élevés. La dose journalière devra être répartie en au moins deux prises.
• -Femmes en âge de procréer (voir «Grossesse/Allaitement»)
• -Orfiril ne devrait pas être utilisé chez les jeunes filles, les adolescentes, les femmes en âge de procréer ou les femmes enceintes sauf en cas de nécessité (c’est-à-dire quand les autres traitements sont inefficaces ou non tolérés) du fait de son potentiel tératogène élevé et du risque de troubles de développement du fœtus exposé au valproate in utero. Le rapport bénéfices/risques doit être réévalué lors des contrôles réguliers du traitement, au moment de la puberté et immédiatement lorsqu’une femme en âge de procréer et traitée avec Orfiril envisage ou débute une grossesse.
• +Jeunes filles, adolescentes, Femmes en âge de procréer et femmes enceintes (voir «Grossesse/Allaitement»)
• +Orfiril ne devrait pas être utilisé chez les jeunes filles, les adolescentes, les femmes en âge de procréer etles femmes enceintes sauf en cas de nécessité (c’est-à-dire quand les autres traitements sont inefficaces ou non tolérés) du fait de son potentiel tératogène élevé et du risque de troubles de développement du fœtus exposé au valproate in utero. Le rapport bénéfices/risques doit être réévalué lors des contrôles réguliers du traitement, au moment de la puberté et immédiatement lorsqu’une femme en âge de procréer et traitée avec Orfiril envisage ou débute une grossesse.
• +Aggravation des convulsions
• +Come avec les autres antiépileptiques, certain patient peuvent ressentir, au lieu d’une amélioration, une aggravation réversible de la fréquence et de la sévérité de leurs convulsions (y compris le status epilepticus), ou une apparition de nouvelles formes de convulsions avec le valproate. En cas d’aggravation des convulsions, les patients doivent ȇtre informés de consulter immédiatement leur médecin (voir chapitre “Effets indésirable”).
• +Nimodipine
• +L’association de la nimodipine avec l’acide valproïque peut augmenter la concentration plasmatique de la nomodipine de 50%.
• +
• -En fonction de leur fréquence, les effets indésirables sont classés dans les catégories suivantes: très fréquents (≥1/10), fréquents (entre ≥1/100 et <1/10), occasionnels (entre ≥1/1000 et <1/100), rares (entre ≥1/10 000 et <1/1000), très rares (<1/10 000), et fréquence inconnue (qui ne peut pas être évaluée compte tenu des données disponibles).
• -Troubles congénitaux, familiaux et génétiques (voir la rubrique «Grossesse/Allaitement»)
• -Néoplasmes bénins et malins (y compris kystes et polypes)
• -Rare: syndrome myélodysplasique.
• -Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
• +En fonction de leur fréquence, les effets indésirables sont classés dans les catégories suivantes: très fréquents (≥1/10), fréquents (entre ≥1/100 et <1/10), occasionnels (entre ≥1/1000 et <1/100), rares (entre ≥1/10'000 et <1/1000), très rares (<1/10'000), et fréquence inconnue (qui ne peut pas être évaluée compte tenu des données disponibles).
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• -Rare: anémie aplasique, y compris érythroblastopénie, agranulocytose, anémie macrocytaire, macrocytose
• -La littérature mentionne un trouble de coagulation sous traitement par du valproate sodique correspondant à la maladie de Willebrand de type I. C’est pourquoi il est recommandé d’effectuer un examen hématologique (hématogramme avec thrombocytes, temps de saignement et bilan d’hémostase avec dosage du facteur VIII) avant le traitement, avant une intervention chirurgicale et en cas d’hématomes ou de saignements spontanés.
• -Investigations
• -Rare: diminution du nombre de facteurs de coagulation, anomalies des tests de coagulation (telles qu’un allongement du temps de prothrombine, du temps partiel de thromboplastine, du temps de thrombine ou de l’INR).
• -L’administration de valproate de sodium peut entraîner une chute de 10.000 à 30.000/mm³ du nombre des plaquettes, généralement dose-dépendante et temporaire. Une numération plaquettaire est donc préconisée avant l’introduction du valproate et après 3 et 6 mois de traitement ainsi qu’avant toute intervention chirurgicale, en particulier si la posologie est supérieure à 30 mg/kg/jour.
• -Rare: carence en biotine/biotinidase
• -Troubles endocriniens
• -Occasionnel: syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique (SIADH), hyperandrogénisme (hirsutisme, virilisme, acné, alopécie androgénique, et/ou augmentation du taux d’androgènes).
• +Rare: insuffisance médullaire, y compris érythroblastopénie, agranulocytose, anémie macrocytaire, macrocytose.
• +Un trouble de la coagulation, correspondant à la maladie de Willebrand type I, a été rapporté dans la littérature. Pour cette raison, un examen hématologique (NFS incluant les plaquettes, temps de saignement et bilan de coagulation avec dosage du facteur VIII) est recommandé préalablement au traitement ainsi qu'avant une intervention chirurgicale et en cas d'hématomes ou de saignements spontanés.
• +Affections congénitales, familiales et génétiques (voir chapitre «Grossesse»)
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe
• +Fréquent: surdité (parfois irréversible).
• +Fréquence pas connue: Tinnitus.
• +Affections endocriniennes
• +Occasionnel: syndrome de sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique (SIADH), hyperandrogénisme (hirsutisme, virilisme, acné, alopécie androgénique, et/ou augmentation du taux d'androgènes).
• -Une hyperinsulinémie peut survenir dans de rares cas.
• +Affections gastro-intestinales
• +Pancréatites
• +Occasionnel: pancréatite, parfois d'évolution fatale (voir chapitre «Mises en garde et précautions»).
• +Il est recommandé de procéder à une évaluation médicale rapide (dosage des enzymes pancréatiques, autres examens appropriés) chez tout patient présentant sous valproate de sodium/acide valproïque une douleur abdominale aiguë.
• +Nausées/troubles gastro-intestinaux
• +Très fréquent: nausées.
• +Fréquent: vomissements, troubles gingivaux (principalement hyperplasie gingivale), stomatite. Douleur de la partie supérieure de l'abdomen, diarrhée qui cèdent en général au bout de quelques jours sans interruption du traitement. Ces troubles ont vu leur incidence diminuer fortement par l'introduction très progressive de Orfiril et l'administration en début de repas. Dans ces cas, la prescription de thérapeutiques symptomatiques est appropriée.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Occasionnel: œdème périphérique non graves, hypothermie.
• +Affections hépatobiliaires
• +Hépatopathies
• +Conditions de survenue: Des cas d'atteintes hépatiques d'évolution sévère, parfois mortelles, ont été rapportés chez des patients dont le traitement comportait Orfiril.
• +Les nourrissons et les jeunes enfants de moins de 3 ans présentant une épilepsie sévère et notamment une épilepsie associée à des lésions cérébrales, un retard psychique et/ou une maladie métabolique ou dégénérative d'origine génétique, sont les plus exposés à ce risque. Au-delà de l'âge de 3 ans, l'incidence de survenue diminue de façon significative et décroît progressivement avec l'âge (Dreifuss F.E., Neurology, 1986, 36, suppl. 1, 175).
• +Dans la grande majorité des cas rapportés, ces atteintes hépatiques ont été observées pendant les 6 premiers mois de traitement, le plus souvent entre la 2ème et la 12ème semaine, et généralement au cours de polythérapie antiépileptique.
• +Signes évocateurs et détection: le diagnostic précoce reste avant tout basé sur la clinique.
• +En particulier, il convient de prendre en considération, notamment chez les patients à risque (voir rubrique: «Conditions de survenue»), 2 types de manifestations qui peuvent précéder l'ictère:
• +·d'une part, des signes généraux non spécifiques, généralement d'apparition soudaine, tels que asthénie, anorexie, abattement, somnolence, accompagnés parfois de vomissements répétés et de douleurs abdominales,
• +·d'autre part, une réapparition des crises épileptiques.
• +Il est recommandé d'informer le patient, ou sa famille s'il s'agit d'un enfant, que l'apparition d'un tel tableau doit motiver aussitôt une consultation médicale. Celle-ci comportera, outre l'examen clinique, la pratique immédiate d'un contrôle biologique des fonctions hépatiques.
• +Parmi les examens classiques, les tests reflétant la synthèse protéique et notamment le TP (taux de prothrombine) sont les plus pertinents. La confirmation d'un taux de prothrombine anormalement bas, surtout s'il s'accompagne d'autres anomalies biologiques (diminution significative du fibrinogène et des facteurs de coagulation, augmentation de la bilirubine, élévation des transaminases - voir aussi chapitre «Mises en garde et précautions»), doit conduire à arrêter le traitement par Orfiril.
• +Investigations
• +Rare: diminution du nombre de facteurs de coagulation, anomalie des tests de coagulation (telle qu'un allongement du temps de prothrombine, du temps de céphaline activée, du temps de thrombine ou de l'INR).
• +L'administration de Orfiril peut entraîner une chute de 10'000 à 30'000/mm³ du nombre de plaquettes, souvent dose-dépendante et temporaire. Une numération des plaquettes est conseillée avant l'introduction de la médication et après 3 et 6 mois de traitement, ainsi qu'avant toute intervention chirurgicale, en particulier si la posologie dépasse 30 mg/kg/jour.
• +Rare: carence en biotine/biotinidase.
• -Fréquent: augmentation pondérale (dans 5 à 10% des cas), notamment chez les adolescents et les jeunes femmes.
• -Une prise de poids peut accentuer les symptômes cliniques d’un syndrome des ovaires polykystiques et doit donc être attentivement surveillée (voir la rubrique «Mises en garde et précautions» et «Troubles des organes de reproduction»).
• +Fréquent: augmentation pondérale (5 à 10% des cas), notamment chez les adolescents et les femmes jeunes.
• +La prise de poids pouvant aggraver les symptômes cliniques du syndrome des ovaires poly-kystiques, elle doit être surveillée attentivement.
• -Rare: hyperammoniémie, obésité
• -Des cas d’hyperammoniémie isolée et modérée, sans modification significative des tests habituels de la fonction hépatique, ont été signalés. En l’absence de symptômes cliniques simultanés, ils n’imposent pas l’arrêt du traitement. En revanche, si l’hyperammoniémie est accompagnée de symptômes neurologiques, il est nécessaire de procéder à des examens complémentaires (voir également sous «Mises en garde et précautions»).
• -Troubles psychiatriques
• -Fréquent: confusion, agressivité, agitation, troubles de l’attention.
• -Occasionnel: hallucinations.
• -Rare: comportement anormal, hyperactivité psychomotrice, troubles d’apprentissage.
• -Ces effets indésirables sont principalement observés dans la population pédiatrique.
• -Troubles du système nerveux
• +Rare: hyperammoniémie, obésité.
• +Des cas d'hyperammoniémie isolée et modérée, sans altération significative des tests habituels des fonctions hépatiques, ont été rapportés. En l'absence de manifestations cliniques, ils n'imposent pas l'arrêt du traitement. Par contre, si cette hyperammoniémie est accompagnée de symptômes neurologiques, des investigations complémentaires sont nécessaires (voir aussi chapitre «Mises en garde et précautions»).
• +Troubles musculo-squelettiques et systémiques
• +Occasionnel: diminution de la densité osseuse, ostéopénie, ostéoporose, fractures pathologiques chez des patients qui avaient pris de l'acide valproïque pendant une longue durée. Mais le mécanisme d'action de l'acide valproïque sur le métabolisme osseux n'est pas connu (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Rare: lupus érythémateux systémique, rhabdomyolyse.
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
• +Rare: syndrome myélodysplasique.
• +Affections du système nerveux
• -Fréquent: désordres extrapyramidaux (parfois irréversibles), stupeur, somnolence, convulsions, troubles de la mémoire, céphalées, nystagmus, étourdissement.
• -Occasionnel: coma, encéphalopathie, léthargie, syndrome de Parkinson réversible, ataxie, paresthésie.
• +Fréquent: désordres extrapyramidaux (parfois irréversibles), stupeur, somnolence, convulsion, troubles de la mémoire, maux de tête, nystagmus, étourdissement. Occasionnel: coma, encéphalopathie, léthargie, syndrome de Parkinson réversible, ataxie, paresthésie, aggravation des convulsions (voir chapitre «Mises en garde et précautions»).
• -Quelques cas d’hyperactivité et d’irritabilité ont été signalés en début de traitement, surtout chez l’enfant.
• -Des effets centraux de type obnubilation (en général facilement réversibles) ont été occasionnellement observés chez des patients chez lesquels le valproate sodique avait été associé sans introduction progressive à d'autres antiépileptiques, notamment le phénobarbital. Stupeur et léthargie aboutissant parfois à un coma transitoire/encéphalopathie; ils étaient isolés ou liés à une récurrence de crises en traitement et se sont atténués à l’arrêt du traitement ou après diminution de la posologie. De tels cas se sont surtout produits sous polythérapie (notamment par phénobarbital ou topiramate) ou après élévation brusque de la dose de valproate sodique.
• -Lors d’un traitement à long terme par Orfiril seul ou associé à d’autres antiépileptiques, notamment la phénytoïne, des signes d’encéphalopathie peuvent survenir avec crises convulsives plus nombreuses, apathie, stupeur, hypotonie musculaire, dyskinésies choréiformes et sévères modifications générales de l’EEG.
• -Troubles fonctionnels de l’œil
• -De l’amblyopie s’est manifestée.
• -Troubles de l’oreille et du conduit auditif
• -Fréquent: surdité (parfois irréversible).
• -Fréquence inconnue: tinnitus.
• -Troubles vasculaires
• -Fréquent: hémorragie.
• -Occasionnel: vascularites.
• -Organes respiratoires
• -Occasionnel: épanchement pleural.
• -Troubles gastro-intestinaux
• -Pancréatite
• -Occasionnel: pancréatites, parfois d’évolution fatale (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Il est recommandé d’effectuer rapidement un examen médical (dosage des enzymes pancréatiques, autres examens appropriés) chez tout patient présentant des douleurs abdominales aiguës sous traitement par valproate/acide valproïque.
• -Nausées/Troubles gastro-intestinaux
• -Très fréquent: nausées.
• -Fréquent: vomissements, troubles gingivaux (principalement hyperplasie gingivale), stomatite. Douleurs de la partie supérieure de l’abdomen, diarrhées qui diminuent en général au bout de quelques jours sans interruption du traitement. Une introduction très progressive du médicament a permis de diminuer considérablement la fréquence de ces effets secondaires. Dans ces cas, la prescription d’un traitement symptomatique se justifie.
• -Troubles hépatobiliaires
• -Hépatopathies
• -Conditions de survenue
• -Les modifications des paramètres hépatiques sont fréquentes. Dans de très rares cas (<0,01%), des atteintes hépatiques d’évolution sévère, parfois mortelles, ont été observées chez des patients ayant reçu entre autres du valproate.
• -Les nourrissons et les jeunes enfants de moins de 3 ans présentant une épilepsie sévère, notamment associée à des lésions cérébrales, un retard du développement psychique et/ou une maladie métabolique ou dégénérative d’origine génétique sont les plus exposés à ce risque. Au-delà de l’âge de 3 ans, l’incidence décroît progressivement avec l’âge de façon significative (Dreifuss F. E., Neurology, 1986, 36, Suppl. 1, 175).
• -Dans la majorité des cas rapportés, les atteintes hépatiques ont été observées pendant les 6 premiers mois de traitement, le plus souvent entre la 2e et la 12e semaine, et généralement au cours de l’utilisation concomitante d’autres antiépileptiques.
• -Symptômes suspects et détection
• -Le diagnostic précoce se fonde en premier lieu sur le tableau clinique.
• -En particulier, il convient de prendre en considération, notamment chez les patients à risque, deux types de manifestations pouvant précéder l’ictère (voir la rubrique «Conditions de survenue»):
• -d’une part, des symptômes généraux non spécifiques, habituellement d’apparition soudaine, tels que asthénie, anorexie, abattement, somnolence, accompagnés parfois de vomissements ou de douleurs abdominales subits;
• -d’autre part une réapparition des crises épileptiques.
• -Il est recommandé de signaler au patient, ou à sa famille s’il s’agit d’un enfant, que l’apparition d’un tel tableau doit entraîner la consultation immédiate d’un médecin. Outre l’examen clinique, celui-ci procédera à un contrôle immédiat des valeurs biologiques et chimiques de la fonction hépatique.
• -Parmi les examens classiques, ceux reflétant la synthèse protéique et en particulier les valeurs de l’INR normalisées sont les plus utiles. La confirmation d’une valeur d’INR anormalement basse, surtout s’il s’accompagne d’autres anomalies biologiques (diminution significative du taux de fibrinogène et des facteurs de coagulation, hausse de la bilirubine, élévation des transaminases (voir aussi sous «Mises en garde et précautions»), doit conduire à l’arrêt du traitement par Orfiril.
• -Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
• -Fréquent: hypersensibilité, alopécie passagère et/ou dose-dépendante, altérations des ongles et du lit unguéal.Occasionnel: angio-œdème, rash.
• -Rare: syndrome de Lyell, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe, syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse ou DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms). Troubles capillaires (texture anormale, changement de la couleur des cheveux, croissance capillaire anormale).
• -Troubles musculosquelettiques, du tissu conjonctif et des os
• -Occasionnel: diminution de la densité osseuse, ostéopénie, ostéoporose, fractures pathologiques chez des patients qui avaient pris de l’acide valproïque pendant une longue durée.
• -Mais le mécanisme d’action de l’acide valproïque sur le métabolisme osseux n’est pas connu (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Rare: lupus érythémateux systémique, rhabdomyolyse.
• -Troubles rénaux et urinaires
• +Quelques cas d'hyperactivité ou d'irritabilité ont été rapportés en début du traitement, surtout chez l'enfant.
• +Des effets neurologiques de type obnubilation, en général facilement réversibles, ont été rapportés exceptionnellement chez des patients pour lesquels le valproate de sodium a été associé, sans mise en route progressive, à d'autres antiépileptiques, notamment le phénobarbital.
• +Stupeur et léthargie aboutissant parfois à un coma transitoire/encéphalopathie; ils étaient isolés ou associés à une recrudescence des crises sous traitement, régressant à l'arrêt du traitement ou à la diminution des doses. Ces cas sont survenus le plus souvent lors de polythérapies (phénobarbital ou topiramate en particulier) ou après l'augmentation brusque des doses de valproate de sodium.
• +Affections gravidiques, puerpérales et périnatales
• +Affections du développement cognitif après une exposition intra-utérine au valproate (voir les rubriques «Grossesse/Allaitement» et «Mises en garde et précautions»).
• +Affections psychiatriques
• +Fréquent: état confusionnel, agressivité, agitation, troubles de l'attention.
• +Occasionnel: hallucinations.
• +Rare: comportement anormal, hyperactivité psychomotrice, troubles d'apprentissage.
• +Ces effets indésirables sont principalement observés dans la population pédiatrique.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• -Rare: néphrite tubulo-interstitielle, énurésie, syndrome de Fanconi, mais le mécanisme physiopathologique n’est pas encore élucidé.
• -Affections lors de la grossesse, puerpérales et périnatales
• -Troubles du développement cognitif après une exposition intra-utérine au valproate (voir «Grossesse/Allaitement» et «Mises en garde et précautions»).
• -Troubles des organes de reproduction et des seins
• +Rare: néphrite tubulo-interstitielle, énurésie, syndrome de Fanconi, mais le mécanisme physiopathologique n'est pas encore élucidé.
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• -Troubles généraux et accidents liés au site d’administration
• -Occasionnel: œdème périphérique non graves, hypothermie.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Occasionnel: épanchement pleural.
• +Affections de la peau et des tissus sous-cutanés
• +Fréquent: hypersensibilité, alopécie passagère et/ou dose-dépendant, altérations des ongles et du lit unguéal.
• +Occasionnel: angio-œdème, rash.
• +Rare: syndrome de Lyell, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe, syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse ou DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms), troubles capillaires (texture anormale, changement de couleur de cheveux, croissance capillaire anormale).
• +Affections vasculaires
• +Fréquent: hémorragie.
• +Occasionnel: vascularites.
• -Avril 2016
• +Février 2017