• -Principe actif: Natrii valproas.
• -Excipients:
• +Principes actifs
• +Natrii valproas
• +Excipients
• -Remarque pour diabétiques
• +Remarque pour les diabétiques
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Minipacks (long) avec mini-comprimés retard à 500 mg et 1000 mg de valproate de sodium. Sirop à 300 mg/5 ml (= 1 seringue doseuse) de valproate de sodium.
• -Gélules retard (long) à 150 mg et 300 mg de valproate de sodium.
• -Le traitement par le valproate doit être initié et supervisé par un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients atteints d’épilepsie. Le traitement par le valproate ne doit pas être utilisé chez les jeunes filles et les femmes en âge de procréer sauf en cas d’inefficacité de toutes les alternatives médicamenteuses ou d’intolérance à toutes ces alternatives. Le traitement par le valproate doit être prescrit et dispensé conformément au programme de prévention des grossesses relatif au valproate (voir les rubriques «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). Le rapport bénéfice/risque du traitement par le valproate doit être réévalué attentivement lors de chaque contrôle dans le cadre du suivi régulier du traitement.
• -Dans les situations exceptionnelles où le valproate est la seule option thérapeutique pour les femmes épileptiques en cours de grossesse, le valproate doit être prescrit de préférence en monothérapie à la dose minimale efficace et en privilégiant le recours aux formes à libération prolongée afin d’éviter des pics plasmatiques. La dose journalière des formes à libération non prolongée devra être répartie en au moins deux prises (voir «Grossesse/Allaitement»).
• +Le traitement par le valproate doit être initié et supervisé par un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients atteints d’épilepsie. Le traitement par le valproate ne doit pas être utilisé chez les jeunes filles et les femmes en âge de procréer sauf en cas d’inefficacité de toutes les alternatives médicamenteuses ou d’intolérance à toutes ces alternatives. Le traitement par le valproate doit être prescrit et dispensé conformément au programme de prévention des grossesses relatif au valproate (voir les rubriques «Contre-indications», «Mises en garde et précautions»). Le rapport bénéfice/risque du traitement par le valproate doit être réévalué attentivement lors de chaque contrôle dans le cadre du suivi régulier du traitement.
• +Dans les situations exceptionnelles où le valproate est la seule option thérapeutique pour les femmes épileptiques en cours de grossesse, le valproate doit être prescrit de préférence en monothérapie à la dose minimale efficace et en privilégiant le recours aux formes à libération prolongée afin d’éviter des pics plasmatiques. La dose journalière des formes à libération non prolongée devra être répartie en au moins deux prises (voir «Grossesse, Allaitement»).
• -Le valproate ne diminue pas l’efficacité des contraceptifs hormonaux. Cependant, les produits contenant des Å“strogènes, notamment certains contraceptifs hormonaux, peuvent augmenter la clairance du valproate, ce qui peut entraîner une diminution de la concentration de valproate dans le sérum et potentiellement une réduction de l’efficacité du valproate. Les prescripteurs doivent surveiller la réponse clinique (contrôle des crises et contrôle de l’humeur) au moment de l’initiation du traitement, ou bien interrompre l’utilisation des produits contenant des Å“strogènes. Il faut envisager la surveillance des taux sanguins de valproate (voir «Interactions»).
• +Le valproate ne diminue pas l’efficacité des contraceptifs hormonaux. Cependant, les produits contenant des Å“strogènes, notamment certains contraceptifs hormonaux, peuvent augmenter la clairance du valproate, ce qui peut entraîner une diminution de la concentration de valproate dans le sérum et potentiellement une réduction de l’efficacité du valproate. Les prescripteurs doivent surveiller la réponse clinique (contrôle des crises et contrôle de l’humeur) au moment de l’initiation du traitement, ou bien interrompre l’utilisation des produits contenant des Å“strogènes. Il faut envisager la surveillance des taux sanguins de valproate (voir la rubrique «Interactions»).
• -Monothérapie orale primaire
• +Monothérapie de première intention par voie orale
• -Orfiril est introduit si possible progressivement, en commençant avec des doses journalières de 10 à 15 mg/kg augmentées par paliers tous les 2 à 3 jours pour atteindre la dose optimale en une semaine environ. Une phase d’observation peut intervenir lorsque les posologies suivantes sont atteintes en monothérapie: 15 mg/kg chez le patient âgé, 20 mg/kg chez l’adulte et l’adolescent et 25 mg/kg chez le nourrisson ou l’enfant. Si l’efficacité clinique s’avère satisfaisante, la posologie atteinte est alors maintenue. La pleine efficacité n’est parfois observée qu’après 4 à 6 semaines.
• +Orfiril est introduit si possible progressivement, en commençant avec des doses journalières de 10 à 15 mg/kg augmentées par paliers tous les 2 à 3 jours pour atteindre la dose optimale en une semaine environ. Une phase d’observation peut intervenir lorsque les posologies suivantes sont atteintes en monothérapie: 15 mg/kg/jour chez le patient âgé, 20 mg/kg/jour chez l’adulte et l’adolescent et 25 mg/kg/jour chez le nourrisson ou l’enfant. Si l’efficacité clinique s’avère satisfaisante, la posologie atteinte est alors maintenue. La pleine efficacité n’est parfois observée qu’après 4 à 6 semaines.
• -Chez l’enfant et l’adolescent: l’efficacité et la sécurité d’Orfiril pour le traitement des épisodes maniaques associés aux troubles bipolaires n’ont pas été étudiées chez les patients âgés de moins de 18 ans.
• -3)Prophylaxie de récidives d’épisodes maniaques dans le cadre de troubles bipolaires
• +L’efficacité et la sécurité d’Orfiril pour le traitement des épisodes maniaques associés aux troubles bipolaires n’ont pas été étudiées chez les patients âgés de moins de 18 ans.
• +3) Prévention de récidives d’épisodes maniaques dans le cadre de troubles bipolaires
• -Instructions posologiques spéciales
• +Instructions posologiques particulières
• --Orfiril est contre-indiqué chez les femmes enceintes, sauf si aucune alternative thérapeutique ne rentre en ligne de compte et après information détaillée de la patiente sur les risques encourus (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Grossesse/Allaitement»).
• --Orfiril est contre-indiqué chez les jeunes filles et les femmes en âge de procréer, sauf si toutes les conditions du programme de prévention des grossesses sont remplies (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Grossesse/Allaitement»).
• +·Orfiril est contre-indiqué chez les femmes enceintes, sauf si aucune alternative thérapeutique ne rentre en ligne de compte et après information détaillée de la patiente sur les risques encourus (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Grossesse, Allaitement»).
• +·Orfiril est contre-indiqué chez les jeunes filles et les femmes en âge de procréer, sauf si toutes les conditions du programme de prévention des grossesses sont remplies (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Grossesse, Allaitement»).
• -•Orfiril est contre-indiqué chez les femmes enceintes (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Grossesse/Allaitement»).
• --Orfiril est contre-indiqué chez les femmes en âge de procréer, sauf si toutes les conditions du programme de prévention des grossesses sont remplies (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Grossesse/Allaitement»).
• --Hépatite aiguë.
• --Hépatite chronique.
• --Antécédents personnels ou dans l’anamnèse familiale d’hépatites sévères, médicamenteuses notamment.
• --Troubles fonctionnels pancréatiques.
• --Hypersensibilité connue au valproate de sodium ou à d’autres composants du médicament.
• --Porphyrie hépatique.
• --Diathèse hémorragique.
• --Patients connus pour avoir des maladies mitochondriales causées par des mutations du gène nucléaire codant pour l’enzyme mitochondriale polymérase gamma (POLG, par exemple lors du syndrome d’Alpers-Huttenlocher) ainsi que chez les enfants de moins de 2 ans qui sont suspectés d’avoir une maladie liée au gène POLG (voir «Mises en garde et précautions»).
• --Patients souffrant de troubles connus du cycle de l’urée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +·Orfiril est contre-indiqué chez les femmes enceintes (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Grossesse, Allaitement»).
• +·Orfiril est contre-indiqué chez les femmes en âge de procréer, sauf si toutes les conditions du programme de prévention des grossesses sont remplies (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Grossesse, Allaitement»).
• +·Hépatite aiguë.
• +·Hépatite chronique.
• +·Antécédents personnels ou dans l’anamnèse familiale d’hépatites sévères, médicamenteuses notamment.
• +·Troubles fonctionnels pancréatiques.
• +·Hypersensibilité connue au valproate de sodium ou à d’autres composants du médicament.
• +·Porphyrie hépatique.
• +·Diathèse hémorragique.
• +·Patients connus pour avoir des maladies mitochondriales causées par des mutations du gène nucléaire codant pour l’enzyme mitochondriale polymérase gamma (POLG, par exemple lors du syndrome d’Alpers-Huttenlocher) ainsi que chez les enfants de moins de 2 ans qui sont suspectés d’avoir une maladie liée au gène POLG (voir «Mises en garde et précautions»).
• +·Patients souffrant de troubles connus du cycle de l’urée (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Programme de prévention des grossesses Le valproate est un tératogène puissant entraînant un risque élevé de malformations congénitales et de troubles neurodéveloppementaux chez les enfants exposés in utero (voir «Grossesse/Allaitement»). Orfiril est contre-indiqué dans les cas suivants: Traitement de l’épilepsie •Orfiril est contre-indiqué chez les femmes enceintes, sauf si aucune alternative thérapeutique ne rentre en ligne de compte et après information détaillée de la patiente sur les risques encourus (voir les rubriques «Contre-indications» et «Grossesse/Allaitement»). •Orfiril est contre-indiqué chez les jeunes filles et les femmes en âges de procréer, sauf si toutes les conditions du programme de prévention des grossesses sont remplies (voir les rubriques «Contre-indications» et «Grossesse/Allaitement»). Traitement et prévention des troubles bipolaires •Orfiril est contre-indiqué chez les femmes enceintes (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Grossesse/Allaitement»). •Orfiril est contre-indiqué chez les femmes en âge de procréer, sauf si toutes les conditions du programme de prévention des grossesses sont remplies (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Grossesse/Allaitement»). Conditions du programme de prévention des grossesses: Le prescripteur doit s’assurer que: •la situation individuelle est évaluée, en impliquant la patiente dans la discussion afin de garantir son engagement dans le programme, de discuter des options thérapeutiques et de s’assurer qu’elle a compris les risques et les mesures nécessaires pour réduire ces risques, •le risque de survenue d’une grossesse est évalué chez toutes les patientes, •la patiente a bien compris et pris conscience des risques de malformations congénitales et de troubles neurodéveloppementaux, y compris l’ampleur de ces risques, pour les enfants exposés in utero au valproate, •la patiente comprend la nécessité d’effectuer un test de grossesse avant le début du traitement et pendant le traitement, en cas de besoin, •la patiente a été conseillée en matière de contraception et est capable de se conformer à la nécessité d’utiliser une contraception efficace, sans interruption, pendant toute la durée du traitement par le valproate (pour plus de détails, voir la sous-rubrique «Contraception» figurant dans cet encadré), •la patiente comprend la nécessité qu’un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge de l’épilepsie ou des troubles bipolaires réévalue régulièrement (au moins chaque année) le traitement, •la patiente comprend la nécessité de consulter son médecin dès qu’elle envisage une grossesse afin d’en discuter en temps voulu et de recourir à des options thérapeutiques alternatives avant la conception, et ce avant d’arrêter la contraception, •la patiente comprend la nécessité de consulter immédiatement son médecin en cas de grossesse, •la patiente a reçu la brochure d’informations destinée aux patientes, •la patiente a reconnu avoir compris les risques et les précautions nécessaires associées à l’utilisation du valproate (formulaire annuel d’accord de soins). Ces conditions concernent également les femmes qui ne sont pas sexuellement actives, sauf si le prescripteur considère qu’il existe de sérieuses raisons de penser qu’il n’y a aucun risque de grossesse. Le pharmacien (ou le médecin s’il dispense le médicament) doit s’assurer que: •la carte patiente est remise lors de chaque dispensation de valproate et que les patientes comprennent son contenu, •les patientes sont informées de ne pas arrêter d’elles-mêmes le traitement par le valproate et de contacter immédiatement un médecin spécialiste si elles envisagent ou suspectent une grossesse. Jeunes filles •Les prescripteurs doivent s’assurer que les parents/soignants des jeunes filles comprennent la nécessité de contacter le médecin spécialiste aussitôt que les premières menstruations surviennent chez les jeunes filles qui utilisent du valproate. •Le prescripteur doit s’assurer que les parents/soignants des jeunes filles ayant leurs premières menstruations reçoivent une information complète sur les risques de malformations congénitales et de troubles neurodéveloppementaux, y compris l’ampleur de ces risques, pour les enfants exposés in utero au valproate. •Chez les patientes chez qui les premières menstruations sont apparues, le médecin spécialiste prescripteur doit réévaluer annuellement la nécessité du traitement par le valproate et envisager l’ensemble des options thérapeutiques alternatives. Si le valproate est le seul traitement approprié, la nécessité d’utiliser une contraception efficace et toutes les autres conditions du programme de prévention des grossesses doivent être discutées. Tous les efforts doivent être déployés par le médecin spécialiste pour passer à un traitement alternatif chez ces jeunes filles, et ce, avant l’âge adulte. Test de grossesse Une grossesse doit être exclue avant l’instauration du traitement par le valproate. Le traitement par le valproate ne doit pas être instauré chez les femmes en âge de procréer sans l’obtention d’un test de grossesse négatif (test de grossesse plasmatique), confirmé par un professionnel de santé, afin d’éliminer toute possibilité d’utilisation involontaire du produit pendant la grossesse. Contraception Les femmes en âge de procréer qui reçoivent du valproate doivent utiliser une contraception efficace, sans interruption, pendant toute la durée du traitement par le valproate. Ces patientes doivent recevoir une information complète sur la prévention des grossesses, ainsi que des conseils en matière de contraception si elles n’utilisent pas de contraception efficace. Au moins une méthode de contraception efficace (de préférence une méthode ne nécessitant pas d’action de la part de l’utilisateur, telles qu’un dispositif intra-utérin ou un implant), ou deux méthodes de contraception complémentaires incluant une méthode barrière, doivent être utilisées. Lors du choix de la méthode de contraception, la situation individuelle doit être examinée au cas par cas, en impliquant la patiente dans la discussion afin de garantir son engagement et son observance vis-à-vis des mesures choisies. L’ensemble des conseils relatifs à une contraception efficace doivent être suivis, même en cas d’aménorrhée. Évaluation annuelle du traitement par un médecin spécialiste Le médecin spécialiste doit réévaluer, au moins chaque année, le traitement par le valproate afin de vérifier s’il constitue toujours le seul traitement approprié pour la patiente. Le médecin spécialiste doit discuter du formulaire annuel d’accord de soins au moment de l’instauration du traitement ainsi que lors de chaque évaluation annuelle et doit s’assurer que la patiente a compris son contenu. Planification de grossesse Dans le cas de l’indication dans l’épilepsie chez les femmes envisageant une grossesse, un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge de l’épilepsie doit réévaluer le traitement par le valproate et envisager l’ensemble des options thérapeutiques alternatives. Tous les efforts doivent être déployés pour passer à un traitement alternatif approprié avant la conception et ce, avant que la contraception ne soit arrêtée (voir «Grossesse/Allaitement»). Si un changement de traitement est impossible, la patiente devra recevoir des conseils supplémentaires au regard des risques que le valproate présente pour l’enfant à naître, afin de l’aider à prendre une décision éclairée concernant son projet familial. Dans le cas de l’indication dans les troubles bipolaires chez les femmes envisageant une grossesse, un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge des troubles bipolaires doit être consulté, le traitement par le valproate doit être arrêté et, si nécessaire, remplacé par une thérapie alternative (médicamenteuse ou non) avant la conception et avant que la contraception ne soit arrêtée. En cas de grossesse En cas de grossesse chez une femme utilisant du valproate, celle-ci doit être immédiatement orientée vers un médecin spécialiste afin de réévaluer le traitement par le valproate et d’envisager les options alternatives. Les patientes exposées au valproate pendant leur grossesse ainsi que leurs partenaires doivent être orientés vers un médecin spécialisé ou expérimenté en tératologie à des fins d’évaluation et de conseil (voir «Grossesse/Allaitement»). Matériel éducationnel Afin d’aider les professionnels de santé et les patientes à éviter toute exposition fÅ“tale au valproate, le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché leur fournit du matériel éducationnel visant à renforcer les mises en garde relatives à la tératogénicité et fÅ“totoxicité du valproate et à délivrer des recommandations aux femmes en âge de procréer concernant l’utilisation du valproate, ainsi que des détails sur le programme de prévention des grossesses. Une carte patiente et une brochure d’informations destinée aux patientes doivent être fournies à toutes les femmes en âge de procréer qui utilisent du valproate. Un formulaire annuel d’accord de soins doit être utilisé et dûment complété et signé au moment de l’instauration du traitement, lors de chaque réévaluation annuelle du traitement par le valproate par le médecin spécialiste et lorsqu’une femme planifie une grossesse ou est enceinte.
• +Programme de prévention des grossesses Le valproate est un tératogène puissant entraînant un risque élevé de malformations congénitales et de troubles neurodéveloppementaux chez les enfants exposés in utero (voir «Grossesse, Allaitement»). Orfiril est contre-indiqué dans les cas suivants: Traitement de l’épilepsie •Orfiril est contre-indiqué chez les femmes enceintes, sauf si aucune alternative thérapeutique ne rentre en ligne de compte et après information détaillée de la patiente sur les risques encourus (voir les rubriques «Contre-indications» et «Grossesse, Allaitement»). •Orfiril est contre-indiqué chez les jeunes filles et les femmes en âges de procréer, sauf si toutes les conditions du programme de prévention des grossesses sont remplies (voir les rubriques «Contre-indications» et «Grossesse, Allaitement»). Traitement et prévention des troubles bipolaires •Orfiril est contre-indiqué chez les femmes enceintes (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Grossesse, Allaitement»). •Orfiril est contre-indiqué chez les femmes en âge de procréer, sauf si toutes les conditions du programme de prévention des grossesses sont remplies (voir les rubriques «Contre-indications» et «Grossesse, Allaitement»). Conditions du programme de prévention des grossesses: Le prescripteur doit s’assurer que: •la situation individuelle est évaluée, en impliquant la patiente dans la discussion afin de garantir son engagement dans le programme, de discuter des options thérapeutiques et de s’assurer qu’elle a compris les risques et les mesures nécessaires pour réduire ces risques, •le risque de survenue d’une grossesse est évalué chez toutes les patientes, •la patiente a bien compris et pris conscience des risques de malformations congénitales et de troubles neurodéveloppementaux, y compris l’ampleur de ces risques, pour les enfants exposés in utero au valproate, •la patiente comprend la nécessité d’effectuer un test de grossesse avant le début du traitement et pendant le traitement, en cas de besoin, •la patiente a été conseillée en matière de contraception et est capable de se conformer à la nécessité d’utiliser une contraception efficace, sans interruption, pendant toute la durée du traitement par le valproate (pour plus de détails, voir la sous-rubrique «Contraception» figurant dans cet encadré), •la patiente comprend la nécessité qu’un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge de l’épilepsie ou des troubles bipolaires réévalue régulièrement (au moins chaque année) le traitement, •la patiente comprend la nécessité de consulter son médecin dès qu’elle envisage une grossesse afin d’en discuter en temps voulu et de recourir à des options thérapeutiques alternatives avant la conception, et ce avant d’arrêter la contraception, •la patiente comprend la nécessité de consulter immédiatement son médecin en cas de grossesse, •la patiente a reçu la brochure d’informations destinée aux patientes, •la patiente a reconnu avoir compris les risques et les précautions nécessaires associées à l’utilisation du valproate (formulaire annuel d’accord de soins). Ces conditions concernent également les femmes qui ne sont pas sexuellement actives, sauf si le prescripteur considère qu’il existe de sérieuses raisons de penser qu’il n’y a aucun risque de grossesse. Le pharmacien (ou le médecin s’il dispense le médicament) doit s’assurer que: •la carte patiente est remise lors de chaque dispensation de valproate et que les patientes comprennent son contenu, •les patientes sont informées de ne pas arrêter d’elles-mêmes le traitement par le valproate et de contacter immédiatement un médecin spécialiste si elles envisagent ou suspectent une grossesse. Jeunes filles •Les prescripteurs doivent s’assurer que les parents/soignants des jeunes filles comprennent la nécessité de contacter le médecin spécialiste aussitôt que les premières menstruations surviennent chez les jeunes filles qui utilisent du valproate. •Le prescripteur doit s’assurer que les parents/soignants des jeunes filles ayant leurs premières menstruations reçoivent une information complète sur les risques de malformations congénitales et de troubles neurodéveloppementaux, y compris l’ampleur de ces risques, pour les enfants exposés in utero au valproate. •Chez les patientes chez qui les premières menstruations sont apparues, le médecin spécialiste prescripteur doit réévaluer annuellement la nécessité du traitement par le valproate et envisager l’ensemble des options thérapeutiques alternatives. Si le valproate est le seul traitement approprié, la nécessité d’utiliser une contraception efficace et toutes les autres conditions du programme de prévention des grossesses doivent être discutées. Tous les efforts doivent être déployés par le médecin spécialiste pour passer à un traitement alternatif chez ces jeunes filles, et ce, avant l’âge adulte. Test de grossesse Une grossesse doit être exclue avant l’instauration du traitement par le valproate. Le traitement par le valproate ne doit pas être instauré chez les femmes en âge de procréer sans l’obtention d’un test de grossesse négatif (test de grossesse plasmatique), confirmé par un professionnel de santé, afin d’éliminer toute possibilité d’utilisation involontaire du produit pendant la grossesse. Contraception Les femmes en âge de procréer qui reçoivent du valproate doivent utiliser une contraception efficace, sans interruption, pendant toute la durée du traitement par le valproate. Ces patientes doivent recevoir une information complète sur la prévention des grossesses, ainsi que des conseils en matière de contraception si elles n’utilisent pas de contraception efficace. Au moins une méthode de contraception efficace (de préférence une méthode ne nécessitant pas d’action de la part de l’utilisateur, telles qu’un dispositif intra-utérin ou un implant), ou deux méthodes de contraception complémentaires incluant une méthode barrière, doivent être utilisées. Lors du choix de la méthode de contraception, la situation individuelle doit être examinée au cas par cas, en impliquant la patiente dans la discussion afin de garantir son engagement et son observance vis-à-vis des mesures choisies. L’ensemble des conseils relatifs à une contraception efficace doivent être suivis, même en cas d’aménorrhée. Évaluation annuelle du traitement par un médecin spécialiste Le médecin spécialiste doit réévaluer, au moins chaque année, le traitement par le valproate afin de vérifier s’il constitue toujours le seul traitement approprié pour la patiente. Le médecin spécialiste doit discuter du formulaire annuel d’accord de soins au moment de l’instauration du traitement ainsi que lors de chaque évaluation annuelle et doit s’assurer que la patiente a compris son contenu. Planification de grossesse Dans le cas de l’indication dans l’épilepsie chez les femmes envisageant une grossesse, un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge de l’épilepsie doit réévaluer le traitement par le valproate et envisager l’ensemble des options thérapeutiques alternatives. Tous les efforts doivent être déployés pour passer à un traitement alternatif approprié avant la conception et ce, avant que la contraception ne soit arrêtée (voir la rubrique «Grossesse, Allaitement»). Si un changement de traitement est impossible, la patiente devra recevoir des conseils supplémentaires au regard des risques que le valproate présente pour l’enfant à naître, afin de l’aider à prendre une décision éclairée concernant son projet familial. Dans le cas de l’indication dans les troubles bipolaires chez les femmes envisageant une grossesse, un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge des troubles bipolaires doit être consulté, le traitement par le valproate doit être arrêté et, si nécessaire, remplacé par une thérapie alternative (médicamenteuse ou non) avant la conception et avant que la contraception ne soit arrêtée. En cas de grossesse En cas de grossesse chez une femme utilisant du valproate, celle-ci doit être immédiatement orientée vers un médecin spécialiste afin de réévaluer le traitement par le valproate et d’envisager les options alternatives. Les patientes exposées au valproate pendant leur grossesse ainsi que leurs partenaires doivent être orientés vers un médecin spécialisé ou expérimenté en tératologie à des fins d’évaluation et de conseil (voir la rubrique «Grossesse, Allaitement»). Matériel éducationnel Afin d’aider les professionnels de santé et les patientes à éviter toute exposition fÅ“tale au valproate, le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché leur fournit du matériel éducationnel visant à renforcer les mises en garde relatives à la tératogénicité et fÅ“totoxicité du valproate et à délivrer des recommandations aux femmes en âge de procréer concernant l’utilisation du valproate, ainsi que des détails sur le programme de prévention des grossesses. Une carte patiente et une brochure d’informations destinée aux patientes doivent être fournies à toutes les femmes en âge de procréer qui utilisent du valproate. Un formulaire annuel d’accord de soins doit être utilisé et dûment complété et signé au moment de l’instauration du traitement, lors de chaque réévaluation annuelle du traitement par le valproate par le médecin spécialiste et lorsqu’une femme planifie une grossesse ou est enceinte.
• -Malformations congénitales et troubles neurodéveloppementaux après une exposition intra-utérine à Orfiril (voir «Grossesse/Allaitement» et «Effets indésirables»)
• +Malformations congénitales et troubles neurodéveloppementaux après une exposition intra-utérine à Orfiril (voir «Grossesse, Allaitement» et «Effets indésirables»)
• -Il est recommandé de procéder avant le traitement au contrôle analytique et clinique de la fonction hépatique (voir la rubrique «Effets indésirables/troubles hépatobiliaires/hépatopathie: symptômes notables et identification») avec ensuite une surveillance périodique pendant 6 mois, notamment chez les patients à risque (voir la rubrique «Effets indésirables/troubles hépatobiliaires/hépatopathie: conditions de survenue»). C’est principalement en début de traitement que l’on observe fréquemment une augmentation passagère isolée des transaminases, sans aucun symptôme clinique. Dans ce cas, il est conseillé de procéder à un examen analytique détaillé (notamment temps de prothrombine), éventuellement à une nouvelle évaluation de la posologie et une répétition des contrôles selon l’évolution des paramètres.
• +Il est recommandé de procéder avant le traitement au contrôle analytique et clinique de la fonction hépatique (voir la rubrique «Effets indésirables/Affections hépatobiliaires/Hépatopathies: Symptômes notables et identification») avec ensuite une surveillance périodique pendant 6 mois, notamment chez les patients à risque (voir la rubrique «Effets indésirables/Affections hépatobiliaires/Hépatopathies: Conditions de survenue»). C’est principalement en début de traitement que l’on observe fréquemment une augmentation passagère isolée des transaminases, sans aucun symptôme clinique. Dans ce cas, il est conseillé de procéder à un examen analytique détaillé (notamment temps de prothrombine), éventuellement à une nouvelle évaluation de la posologie et une répétition des contrôles selon l’évolution des paramètres.
• -Enfants et adolescents
• +Enfants
• -Insuffisance rénale
• +Troubles de la fonction rénale
• -Avant le début du traitement, avant une intervention chirurgicale, ainsi qu’en cas d’hématomes ou de saignements spontanés, il est recommandé de procéder à un examen hématologique (hématogramme avec thrombocytes, temps de saignement et bilan d’hémostase) (voir «Effets indésirables/troubles du système sanguin et lymphatique»).
• -Les patients avec antécédents de lésion médullaire sont à surveiller de près.
• -
• +Avant le début du traitement, avant une intervention chirurgicale, ainsi qu’en cas d’hématomes ou de saignements spontanés, il est recommandé de procéder à un examen hématologique (hématogramme avec thrombocytes, temps de saignement et bilan d’hémostase) (voir «Effets indésirables: Affections hématologiques et du système lymphatique»).
• -Le patient doit être informé dès l’instauration du traitement quant au risque de prise de poids, et des mesures appropriées doivent être prises pour diminuer le surpoids (voir «Effets indésirables/Troubles métaboliques et alimentaires»).
• +Le patient doit être informé dès l’instauration du traitement quant au risque de prise de poids, et des mesures appropriées doivent être prises pour diminuer le surpoids (voir «Effets indésirables: Troubles du métabolisme et de la nutrition»).
• -Le valproate ne diminue pas l’efficacité des contraceptifs hormonaux. Cependant, les produits contenant des Å“strogènes, notamment certains contraceptifs hormonaux, peuvent augmenter la clairance du valproate, ce qui peut entraîner une diminution de la concentration de valproate dans le sérum et potentiellement une réduction de l’efficacité du valproate. Les prescripteurs doivent surveiller la réponse clinique (contrôle des crises et contrôle de l’humeur) au moment de l’initiation du traitement, ou bien interrompre l’utilisation des produits contenant des Å“strogènes. Il faut envisager la surveillance des taux sanguins de valproate (voir «Interactions»).
• +Le valproate ne diminue pas l’efficacité des contraceptifs hormonaux. Cependant, les produits contenant des Å“strogènes, notamment certains contraceptifs hormonaux, peuvent augmenter la clairance du valproate, ce qui peut entraîner une diminution de la concentration de valproate dans le sérum et potentiellement une réduction de l’efficacité du valproate. Les prescripteurs doivent surveiller la réponse clinique (contrôle des crises et contrôle de l’humeur) au moment de l’initiation du traitement, ou bien interrompre l’utilisation des produits contenant des Å“strogènes. Il faut envisager la surveillance des taux sanguins de valproate (voir la rubrique «Interactions»).
• -Le valproate peut déclencher ou aggraver les signes cliniques de maladies mitochondriales sous-jacentes causées par des mutations de l’ADN mitochondrial ainsi que du gène nucléaire codant pour la polymérase gamma (POLG). Notamment, des cas d’insuffisance hépatique aiguë et de décès liés à une maladie hépatique ont été associés au traitement par le valproate à un niveau plus élevé chez les patients atteints de syndromes neurométaboliques héréditaires causés par des mutations du gène de l’enzyme mitochondriale polymérase gamma (POLG; par exemple le syndrome d’Alpers-Huttenlocher). Des maladies liées au gène POLG doivent être suspectées chez les patients ayant des antécédents familiaux ou présentant des symptômes évoquant une maladie liée au gène POLG y compris, mais sans s’y limiter, une encéphalopathie inexpliquée, une épilepsie réfractaire (focale, myoclonique), un état de mal épileptique, des retards de développement, une régression psychomotrice, une neuropathie axonale sensorimotrice, une myopathie, une ataxie cérébelleuse, une ophtalmoplégie, ou une migraine compliquée avec aura au niveau de la région occipitale. Un test à la recherche des mutations du gène POLG doit être effectué selon la pratique clinique actuelle pour l’évaluation diagnostique de tels troubles (voir la section «Contre-indications»).
• +Le valproate peut déclencher ou aggraver les signes cliniques de maladies mitochondriales sous-jacentes causées par des mutations de l’ADN mitochondrial ainsi que du gène nucléaire codant pour la polymérase gamma (POLG). Notamment, des cas d’insuffisance hépatique aiguë et de décès liés à une maladie hépatique ont été associés au traitement par le valproate à un niveau plus élevé chez les patients atteints de syndromes neurométaboliques héréditaires causés par des mutations du gène de l’enzyme mitochondriale polymérase gamma (POLG; par exemple le syndrome d’Alpers-Huttenlocher). Des maladies liées au gène POLG doivent être suspectées chez les patients ayant des antécédents familiaux ou présentant des symptômes évoquant une maladie liée au gène POLG y compris, mais sans s’y limiter, une encéphalopathie inexpliquée, une épilepsie réfractaire (focale, myoclonique), un état de mal épileptique, des retards de développement, une régression psychomotrice, une neuropathie axonale sensorimotrice, une myopathie, une ataxie cérébelleuse, une ophtalmoplégie, ou une migraine compliquée avec aura au niveau de la région occipitale. Un test à la recherche des mutations du gène POLG doit être effectué selon la pratique clinique actuelle pour l’évaluation diagnostique de tels troubles (voir la rubrique «Contre-indications»).
• -Comme avec les autres antiépileptiques, certains patients peuvent ressentir, au lieu d’une amélioration, une aggravation réversible de la fréquence et de la sévérité de leurs convulsions (y compris l’état de mal épileptique), ou une apparition de nouvelles formes de convulsions avec le valproate. En cas d’aggravation des convulsions, les patients doivent être informés de consulter immédiatement leur médecin (voir rubrique «Effets indésirables»).
• +Comme avec les autres antiépileptiques, certains patients peuvent ressentir, au lieu d’une amélioration, une aggravation réversible de la fréquence et de la sévérité de leurs convulsions (y compris l’état de mal épileptique), ou une apparition de nouvelles formes de convulsions avec le valproate. En cas d’aggravation des convulsions, les patients doivent être informés de consulter immédiatement leur médecin (voir la rubrique «Effets indésirables»).
• -·Antiépileptiques: les antiépileptiques à effet d’induction enzymatique (notamment la phénytoïne, le phénobarbital, la primidone et la carbamazépine) diminuent le taux sérique de l’acide valproïque. En cas d’association, le traitement doit être adapté en fonction de la réponse clinique et des taux sanguins.
• +• Antiépileptiques: les antiépileptiques à effet d’induction enzymatique (notamment la phénytoïne, le phénobarbital, la primidone et la carbamazépine) diminuent le taux sérique de l’acide valproïque. En cas d’association, le traitement doit être adapté en fonction de la réponse clinique et des taux sanguins.
• -·Méfloquine: la méfloquine accroît le métabolisme de l’acide valproïque et possède en outre des effets favorisant les convulsions. L’association de ces deux substances comporte donc le risque d’apparition de crises épileptiques.
• -·Substances à forte affinité pour les protéines plasmatiques: l’administration simultanée d’Orfiril et de substances à forte affinité pour les protéines plasmatiques (p. ex. acide acétylsalicylique) peut entraîner une augmentation des concentrations sériques de l’acide valproïque libre.
• -·Cimétidine ou érythromycine: la prise concomitante de cimétidine ou d’érythromycine peut entraîner l’augmentation du taux sérique d’acide valproïque (diminution de son métabolisme hépatique).
• -·Carbapénèmes: en cas de co-administration, les carbapénèmes (panipénème, méropénème, imipénème p. ex.) entraînent une diminution des concentrations sanguines d’acide valproïque de 60 à 100% en deux jours, avec parfois des convulsions.
• +• Méfloquine: la méfloquine accroît le métabolisme de l’acide valproïque et possède en outre des effets favorisant les convulsions. L’association de ces deux substances comporte donc le risque d’apparition de crises épileptiques.
• +• Substances à forte affinité pour les protéines plasmatiques: l’administration simultanée d’Orfiril et de substances à forte affinité pour les protéines plasmatiques (p. ex. l’acide acétylsalicylique) peut entraîner une augmentation des concentrations sériques de l’acide valproïque libre.
• +• Cimétidine ou érythromycine: la prise concomitante de cimétidine ou d’érythromycine peut entraîner l’augmentation du taux sérique d’acide valproïque (diminution de son métabolisme hépatique).
• +• Carbapénèmes: en cas de co-administration, les carbapénèmes (panipénème, méropénème, imipénème p. ex.) entraînent une diminution des concentrations sanguines d’acide valproïque de 60 à 100% en deux jours, avec parfois des convulsions.
• -·Rifampicine: la rifampicine peut entraîner la diminution de la concentration d’acide valproïque dans le sang et une absence d’effet thérapeutique. L’administration concomitante de rifampicine nécessite dans certaines conditions un ajustement de la posologie du valproate.
• -·Inhibiteurs de protéases: les inhibiteurs de protéases, tels que le lopinavir et le ritonavir, diminuent la concentration plasmatique de valproate en cas d’administration concomitante.
• -·Cholestyramine: la cholestyramine peut diminuer la concentration plasmatique de valproate en cas d’administration concomitante.
• -·Produits contenant des Å“strogènes: le valproate ne diminue pas l’efficacité des contraceptifs hormonaux, parce que la substance n’a pas d’effet inducteur enzymatique. Cependant, les Å“strogènes et les produits contenant des Å“strogènes ont induit une activité enzymatique UGT in vitro et in vivo. Les enzymes UGT1A6, UGT1A9 et UGT2B7 contribuent à hauteur de 40% à la biotransformation de l’acide valproïque. Des études pharmacocinétiques et des publications issues de la littérature ainsi que des études post-commercialisation ont montré que les produits contenant des Å“strogènes, notamment certains contraceptifs hormonaux, peuvent augmenter la clairance du valproate, ce qui peut entraîner une diminution de la concentration de valproate dans le sérum et potentiellement une réduction de l’efficacité du valproate (voir les rubriques «Posologie/Mode d’emploi», «Mises en garde et précautions» et «Grossesse/Allaitement»).
• +• Rifampicine: la rifampicine peut entraîner la diminution de la concentration d’acide valproïque dans le sang et une absence d’effet thérapeutique. L’administration concomitante de rifampicine nécessite dans certaines conditions un ajustement de la posologie du valproate.
• +• Inhibiteurs de protéases: les inhibiteurs de protéases, tels que le lopinavir et le ritonavir, diminuent la concentration plasmatique de valproate en cas d’administration concomitante.
• +• Cholestyramine: la cholestyramine peut diminuer la concentration plasmatique de valproate en cas d’administration concomitante.
• +• Produits contenant des Å“strogènes: le valproate ne diminue pas l’efficacité des contraceptifs hormonaux, parce que la substance n’a pas d’effet inducteur enzymatique. Cependant, les Å“strogènes et les produits contenant des Å“strogènes ont induit une activité enzymatique UGT in vitro et in vivo. Les enzymes UGT1A6, UGT1A9 et UGT2B7 contribuent à hauteur de 40% à la biotransformation de l’acide valproïque. Des études pharmacocinétiques et des publications issues de la littérature ainsi que des études post-commercialisation ont montré que les produits contenant des Å“strogènes, notamment certains contraceptifs hormonaux, peuvent augmenter la clairance du valproate, ce qui peut entraîner une diminution de la concentration de valproate dans le sérum et potentiellement une réduction de l’efficacité du valproate (voir les rubriques «Posologie/Mode d’emploi», «Mises en garde et précautions» et «Grossesse, Allaitement»).
• -Grossesse, allaitement
• -Le valproate est contre-indiqué dans le traitement des troubles bipolaires pendant la grossesse.
• +Grossesse, Allaitement
• +Grossesse
• -Risque d’une exposition au valproate pendant la grossesse
• -Le valproate, tant en monothérapie qu’en polythérapie incluant d’autres antiépileptiques, est fréquemment associé à des grossesses anormales. Les données disponibles suggèrent qu’une polythérapie antiépileptique incluant le valproate induit un risque tératogène plus élevé qu’une monothérapie par le valproate seul.
• -L’expérimentation animale indique un effet tératogène chez la souris, le rat et le lapin et le singe (voir «Données précliniques»)..
• -L'exposition in utero au valproate peut également entraîner une déficience ou une perte auditive due à des malformations de l'oreille et/ou du nez (effet secondaire) et/ou une toxicité directe sur la fonction auditive.
• +Le valproate, tant en monothérapie qu’en polythérapie incluant d’autres antiépileptiques, est fréquemment associé à des grossesses anormales. Les données disponibles suggèrent qu’une polythérapie antiépileptique incluant le valproate induit un risque tératogène plus élevé qu’une monothérapie par le valproate seul. L’expérimentation animale indique un effet tératogène chez la souris, le rat et le lapin et le singe (voir «Données précliniques»).
• -Troubles du développement après exposition intra-utérine à Orfiril (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»)
• +Troubles du développement après exposition intra-utérine à Orfiril (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»)
• -Les données disponibles d'une étude réalisée à partir des registres du Danemark montrent que les enfants exposés in utero au valproate présentent un risque accru de développer des troubles du spectre de l’autisme (environ 3 fois plus) et d’autisme infantile (environ 5 fois plus) par rapport à la populationnon exposée de l’étude.
• -Des données disponibles d'une deuxième étude réalisée à partir de registres au Danemark montrent que les enfants exposés au valproate in utero présentent un risque augmenté (environ 1.5 fois plus) de développer des symptômes de trouble du déficit de l’attention/hyperactivité (TDAH) en comparaison avec la population non exposée de l’étude.
• +Les données disponibles d'une étude réalisée à partir des registres du Danemark montrent que les enfants exposés in utero au valproate présentent un risque accru de développer des troubles du spectre de l’autisme (environ 3 fois supérieur) et d’autisme infantile (environ 5 fois supérieur) par rapport à la populationnon exposée de l’étude.
• +Des données disponibles d'une deuxième étude réalisée à partir de registres au Danemark montrent que les enfants exposés au valproate in utero présentent un risque augmenté (environ 1,5 fois supérieur) de développer des symptômes de trouble du déficit de l’attention/hyperactivité (TDAH) en comparaison avec la population non exposée de l’étude.
• -Le valproate ne diminue pas l’efficacité des contraceptifs hormonaux. Cependant, les produits contenant des Å“strogènes, notamment certains contraceptifs hormonaux, peuvent augmenter la clairance du valproate, ce qui peut entraîner une diminution de la concentration de valproate dans le sérum et potentiellement une réduction de l’efficacité du valproate. Les prescripteurs doivent surveiller la réponse clinique (contrôle des crises et contrôle de l’humeur) au moment de l’initiation du traitement, ou bien interrompre l’utilisation des produits contenant des Å“strogènes. Il faut envisager la surveillance des taux sanguins de valproate (voir «Interactions»).
• +Le valproate ne diminue pas l’efficacité des contraceptifs hormonaux. Cependant, les produits contenant des Å“strogènes, notamment certains contraceptifs hormonaux, peuvent augmenter la clairance du valproate, ce qui peut entraîner une diminution de la concentration de valproate dans le sérum et potentiellement une réduction de l’efficacité du valproate. Les prescripteurs doivent surveiller la réponse clinique (contrôle des crises et contrôle de l’humeur) au moment de l’initiation du traitement, ou bien interrompre l’utilisation des produits contenant des Å“strogènes. Il faut envisager la surveillance des taux sanguins de valproate (voir la rubrique «Interactions»).
• -Fécondité
• +Fertilité
• -En fonction de leur fréquence, les effets indésirables sont classés dans les catégories suivantes: très fréquents (≥1/10), fréquents (entre ≥1/100 et <1/10), occasionnels (entre ≥1/1000 et <1/100), rares (entre ≥1/10 000 et <1/1000), très rares (<1/10 000), et fréquence inconnue (qui ne peut pas être évaluée compte tenu des données disponibles).
• +Liste des effets indésirables
• +Les effets indésirables sont rangés par classe de système d’organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante:
• +«très fréquents» (≥1/10),
• +«fréquents» (≥1/100 à <1/10),
• +«occasionnels» (≥1/1000 à <1/100),
• +«rares» (≥1/10 000 à <1/1000),
• +«très rares» (<1/10 000).
• +«Fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
• -Malformations congénitales, troubles neurodéveloppementaux (voir les rubriques «Grossesse/Allaitement» et «Mises en garde et précautions»).
• +Malformations congénitales, troubles neurodéveloppementaux (voir les rubriques «Grossesse, Allaitement» et «Mises en garde et précautions»).
• -Occasionnels: pancréatite, parfois d’évolution fatale (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Occasionnels: pancréatite, parfois d’évolution fatale (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Fréquents: vomissements, troubles gingivaux (principalement hyperplasie gingivale), stomatite. Douleur de la partie supérieure de l’abdomen, diarrhée qui régressent en général au bout de quelques jours sans interruption du traitement. Ces troubles ont vu leur incidence diminuer fortement par l’introduction très progressive d’Orfiril et l’administration en début de repas. Dans ces cas, la prescription de thérapeutiques symptomatiques est appropriée.
• +Fréquents: vomissements, troubles gingivaux (principalement hyperplasie gingivale), stomatite. Douleur de la partie supérieure de l’abdomen, diarrhée qui régressent en général au bout de quelques jours sans interruption du traitement. Ces troubles ont vu leur incidence diminuer fortement par l’introduction très progressive d’Orfiril et l’administration en début de repas. Dans ces cas, la prescription d’un traitement symptomatique est appropriée.
• -Occasionnels: Å“dème périphérique non graves, hypothermie.
• +Occasionnels: Å“dème périphérique non grave, hypothermie.
• -Signes évocateurs et détection: le diagnostic précoce reste avant tout basé sur la clinique.
• -En particulier, il convient de prendre en considération, notamment chez les patients à risque (voir rubrique: «Conditions de survenue»), 2 types de manifestations qui peuvent précéder l’ictère:
• -·d’une part, des symptômes généraux non spécifiques, généralement d’apparition soudaine, tels qu’asthénie, anorexie, abattement, somnolence, accompagnés parfois de vomissements répétés et de douleurs abdominales,
• -·d’autre part, une réapparition des crises épileptiques.
• +Symptômes évocateurs et détection: le diagnostic précoce reste avant tout basé sur le tableau clinique. En particulier, il convient de prendre en considération, notamment chez les patients à risque (voir la rubrique «Conditions de survenue»), 2 types de manifestations qui peuvent précéder l’ictère:
• +•d’une part, des symptômes généraux non spécifiques, généralement d’apparition soudaine, tels qu’asthénie, anorexie, abattement, somnolence, accompagnés parfois de vomissements répétés et de douleurs abdominales,
• +•d’autre part, une réapparition des crises épileptiques.
• -Des cas d’hyperammoniémie isolée et modérée, sans altération significative des tests habituels des fonctions hépatiques, ont été rapportés. En l’absence de manifestations cliniques, ils n’imposent pas l’arrêt du traitement. Par contre, si cette hyperammoniémie est accompagnée de symptômes neurologiques, des investigations complémentaires sont nécessaires (voir aussi rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Troubles musculo-squelettiques et systémiques
• -Occasionnels: diminution de la densité osseuse, ostéopénie, ostéoporose, fractures pathologiques chez des patients qui avaient pris de l’acide valproïque pendant une longue durée. Mais le mécanisme d’action de l’acide valproïque sur le métabolisme osseux n’est pas connu (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Des cas d’hyperammoniémie isolée et modérée, sans altération significative des tests habituels des fonctions hépatiques, ont été rapportés. En l’absence de manifestations cliniques, ils n’imposent pas l’arrêt du traitement. Par contre, si cette hyperammoniémie est accompagnée de symptômes neurologiques, des investigations complémentaires sont nécessaires (voir aussi la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctifOccasionnels: diminution de la densité osseuse, ostéopénie, ostéoporose, fractures pathologiques chez des patients qui avaient pris de l’acide valproïque pendant une longue durée. Mais le mécanisme d’action de l’acide valproïque sur le métabolisme osseux n’est pas connu (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Fréquents: désordres extrapyramidaux (parfois irréversibles), stupeur, somnolence, convulsion, troubles de la mémoire, maux de tête, nystagmus, vertiges, étourdissement.
• +Fréquents: troubles extrapyramidaux (parfois irréversibles), stupeur, somnolence, convulsions, troubles de la mémoire, céphalées, nystagmus, vertiges, étourdissement.
• -Affections du développement cognitif après une exposition intra-utérine au valproate (voir les rubriques «Grossesse/Allaitement» et «Mises en garde et précautions»).
• +Affections du développement cognitif après une exposition intra-utérine au valproate (voir les rubriques «Grossesse, Allaitement» et «Mises en garde et précautions»).
• -Fréquents: état confusionnel, agressivité, agitation, troubles de l’attention.
• +Fréquents: état confusionnel, agressivité*, agitation*, troubles de l’attention*.
• -Rares: comportement anormal, hyperactivité psychomotrice, troubles d’apprentissage.
• -Ces effets indésirables sont principalement observés dans la population pédiatrique.
• +Rares: comportement anormal*, hyperactivité psychomotrice*, troubles d’apprentissage*.
• +*Ces effets indésirables sont principalement observés dans la population pédiatrique.
• +Population pédiatrique
• +Le profil de sécurité du valproate dans la population pédiatrique est comparable à celui des adultes, mais certains effets indésirables sont plus graves ou sont principalement observés dans la population pédiatrique. Il existe un risque particulier d'atteinte hépatique sévère chez les nourrissons et les jeunesenfants, en particulier avant l'âge de 3 ans. Les jeunes enfants ont également un risque particulier de pancréatite. Ces risques diminuent avec l'âge (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). Les troubles psychiatriques tels que l'agressivité, l'agitation, les troubles de l'attention, les comportements anormaux, l'hyperactivité psychomotrice et les troubles d'apprentissage sont principalement observés dans la population pédiatrique.
• +Signes et symptômes
• +Traitement
• +
• -Code ATC: N03AG01
• -Mécanisme d’action / pharmacodynamique
• +Code ATC
• +N03AG01
• +Mécanisme d’action
• +Pharmacodynamique
• -Transfert placentaire (voir la section «Grossesse»)
• +Transfert placentaire (voir «Grossesse, Allaitement»)
• -&#xF0B7;Chez les espèces animales, le valproate traverse le placenta, dans la même mesure que chez l'homme.
• -&#xF0B7;Chez l'humain, plusieurs publications ont évalué la concentration de valproate dans le cordon ombilical des nouveau-nés à la naissance. La concentration sérique de valproate dans le cordon ombilical, représentant celle des fÅ“tus, était semblable ou légèrement supérieure à celle des mères.
• +·Chez les espèces animales, le valproate traverse le placenta, dans la même mesure que chez l'homme.
• +·Chez l'humain, plusieurs publications ont évalué la concentration de valproate dans le cordon ombilical des nouveau-nés à la naissance. La concentration sérique de valproate dans le cordon ombilical, représentant celle des fÅ“tus, était semblable ou légèrement supérieure à celle des mères.
• -La concentration plasmatique maximale d’acide valproïque est atteinte dans les 2 heures après l’administration d’Orfiril sirop. Elle est atteinte environ dans les 9 heures après la prise d’Orfiril long et se situe légèrement en dessous de la concentration obtenue lors de l’utilisation d’une forme galénique non-retard.
• +La concentration plasmatique maximale d’acide valproïque est atteinte dans les 2 heures après l’administration d’Orfiril sirop. Elle est atteinte environ dans les 9 heures après la prise d’Orfiril long et se situe légèrement en dessous de la concentration obtenue lors de l’utilisation d’une forme galénique non retard.
• -L’acide valproïque est principalement dégradé dans le foie: les voies de métabolisation sont surtout la glucuronoconjugaison et la β-oxydation. Contrairement à la plupart des autres antiépileptiques, le valproate sodique n’accélère ni sa propre biotransformation ni celle d’autres substances comme les estrogènes/progestatifs. Cette propriété suggère l’absence d’effet inducteur sur les enzymes du système du cytochrome P450.
• +Orfiril est principalement dégradé dans le foie: les voies de métabolisation sont surtout la glucuronoconjugaison et la β-oxydation. Contrairement à la plupart des autres antiépileptiques, le valproate sodique n’accélère ni sa propre biotransformation ni celle d’autres substances comme les estrogènes/progestatifs. Cette propriété suggère l’absence d’effet inducteur sur les enzymes du système du cytochrome P450.
• -Lors d’un traitement prolongé, la demi-vie plasmatique de l’acide valproïque chez l’adulte est de 10,6 heures en moyenne (mais peut varier de 5 à 20 heures), ce qui permet une administration en 2 prises seulement par 24 heures. Chez le nouveau-né complètement développé, la demi-vie est encore de 20 à 30 heures. Entre la petite enfance et l’enfance, elle se rapproche cependant toujours plus rapidement des valeurs observées chez l’adulte.
• -L’élimination de l’acide valproïque s’effectue principalement par voie rénale, seule une petite partie apparaît sous forme inchangée dans les urines, la majeure partie sous forme de métabolites.
• -
• +En administration chronique, le temps de demi-vie plasmatique de l’acide valproïque est en moyenne chez l’adulte est de 10,6 heures ( pouvant toutefois varier entre 5 à 20 heures), ce qui justifie un rythme d’administration de deux prises par jour . Chez les enfants âgés de moins de 10 ans, la clairance systémique varie avec l'âge. Chez les nouveau-nés et les nourrissons jusqu'à l'âge de 2 mois, la clairance du valproate est réduite par rapport aux adultes et est la plus faible tout de suite après la naissance.. Une revue de la littérature scientifique a montré que la demi-vie du valproate chez les nourrissons de moins de deux mois faisait état d'une variabilité considérable allant de 10 à 67 heures. Chez les enfants âgés de 2 à 10 ans, la clairance du valproate est supérieure de 50% à celle de l'adulte. Audessus de l'âge de 10 ans, les enfants et adolescents ont une clairance similaire à celles rapportées chez l'adulte.
• +L’acide valproïque est excrété essentiellement par voie rénale et se retrouve en petite partie sous forme inchangée et en grande partie sous forme de métabolites dans les urines.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Patients âgés
• +
• -Mutagénicité
• +Génotoxicité
• -Des études de cancérogénicité d'une durée de deux ans ont été menées chez des souris et des rats ayant reçu des doses orales de valproate d'environ 80 et 160 mg/kg/jour (qui sont les doses maximales tolérées chez ces espèces, mais inférieures à la dose maximale recommandée chez l'humain, selon la surface corporelle). Des fibrosarcomes sous-cutanés ont été observés chez des rats mâles et des carcinomes hépatocellulaires et des adénomes bronchiolo-alvéolaires ont été observés chez des souris mâles à des fréquences légèrement supérieures à celles des témoins de l'étude concurrente, mais comparables à celles des témoins historiques. Dès lors le valproate de sodium est considéré non carcinogène.
• +Des études de carcinogénicité d'une durée de deux ans ont été menées chez des souris et des rats ayant reçu des doses orales de valproate d'environ 80 et 160 mg/kg/jour (qui sont les doses maximales tolérées chez ces espèces, mais inférieures à la dose maximale recommandée chez l'humain, selon la surface corporelle). Des fibrosarcomes sous-cutanés ont été observés chez des rats mâles et des carcinomes hépatocellulaires et des adénomes bronchiolo-alvéolaires ont été observés chez des souris mâles à des fréquences légèrement supérieures à celles des témoins de l'étude concurrente, mais comparables à celles des témoins historiques. Dès lors le valproate de sodium est considéré non carcinogène.
• -Des effets tératogènes (malformations de multiples systèmes organiques) et embryotoxiques ont été démontrés chez la souris, le rat, le lapin et le singe.
• -Dans la littérature publiée, des anomalies de comportement ont été signalées chez la première génération de souris et de rats après une exposition in utero à des doses/expositions de valproate pertinentes sur le plan clinique. Chez la souris, des changements comportementaux ont également été observés chez les 2ème et 3ème générations, bien que moins prononcés chez la 3ème génération, suite à une exposition in utero aiguë de la première génération. La pertinence de ces résultats pour les humains est inconnue.
• +Des effets tératogènes (malformations de multiples systèmes organiques) et embryotoxiques ont été démontrés chez la souris, le rat, le lapin et le singe.
• +Dans la littérature publiée, des anomalies de comportement ont été signalées chez la première génération de souris et de rats après une exposition in utero à des doses/expositions de valproate pertinentes sur le plan clinique. Chez la souris, des changements comportementaux ont également été observés chez les 2e et 3e générations, bien que moins prononcés chez la 3e génération, suite à une exposition in utero aiguë de la première génération. La pertinence de ces résultats pour les humains est inconnue.
• -Influence sur des méthodes de diagnostic
• +Influence sur les méthodes de diagnostic
• -Ne pas utiliser au-delà de la date figurant après la mention «à utiliser jusqu’au» sur l’emballage.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «À utiliser jusqu’au» sur l’emballage.
• -Principale incompatibilité: Il est recommandé de ne pas absorber de boissons gazeuses, telles qu’eau minérale et autres, en même temps que la solution (sirop) ne résistant pas au suc gastrique.
• +Principale incompatibilité: Il est recommandé de ne pas prendre de boissons gazeuses, telles qu’eau minérale ou autres, en même temps que la solution (sirop) ne résistant pas au suc gastrique (non gastrorésistante).
• -Décembre 2019
• +Janvier 2021