• -OEMéd
• -Comprimés retard sécables (avec rainure) à 200 mg, 400 mg et 600 mg de theophyllinum.
• +Unifyl Continus comprimés retard 200 mg (sécable): comprimé pelliculé blanc, biconvexe, oblong, avec une rainure de fragmentation sur une face, contenant 200 mg de théophylline anhydre.
• +Unifyl Continus comprimés retard 400 mg (sécable): comprimé pelliculé blanc, biconvexe, oblong, avec une rainure de fragmentation sur une face et portant la mention «UNIFYL» sur l'autre face, contenant 400 mg de théophylline anhydre.
• +Unifyl Continus comprimés retard 600 mg (sécable): comprimé pelliculé blanc, biconvexe, oblong, avec une rainure de fragmentation sur les deux faces et portant la mention «UNI 600» sur une face, contenant 600 mg de théophylline anhydre.
• -Obstruction bronchique réversible lors d’asthme bronchique ou pneumopathie obstructive chronique (COPD).
• +Indications reconnues
• +Obstruction bronchique réversible lors d'asthme bronchique ou de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO).
• -Chez l’adulte, Unifyl Continus peut être administré soit 1× par jour – le soir – soit 2× par jour – matin et soir. Le rythme des prises est conditionné par l’horaire d’apparition de la symptomatologie asthmatique. Lorsqu’elle se produit surtout la nuit et pendant les premières heures du jour, on recommande la prise quotidienne unique du soir, immédiatement avant le coucher. Ainsi, la période où l’action broncho-spasmolytique est la plus demandée coïncide avec celle des taux sériques maximaux de théophylline. On recommande aux patients qui ne souffrent pas d’une aggravation circadienne des symptômes de prendre le médicament 2× par jour, matin et soir. On peut cependant tenir compte, pour ce groupe de patients, du biorythme de la symptomatologie asthmatique en prescrivant une dose plus importante le soir.
• +Mode d'administration
• +Chez l'adulte, Unifyl Continus peut être administré soit 1 fois par jour – le soir –, soit 2 fois par jour – matin et soir. Le rythme des prises est conditionné par l'horaire d'apparition de la symptomatologie asthmatique. Lorsqu'elle se produit surtout la nuit et pendant les premières heures du jour, on recommande la prise quotidienne unique du soir, immédiatement avant le coucher. Ainsi, la période où l'action broncho-spasmolytique est la plus demandée coïncide avec celle des concentrations sanguines maximales de théophylline. On recommande aux patients dont les épisodes asthmatiques ne sont pas plus marqués à un moment précis de la journée de prendre le médicament 2 fois par jour, matin et soir. Pour ce groupe de patients, on peut également tenir compte du biorythme de la symptomatologie asthmatique en prescrivant une dose plus importante le soir.
• +Les comprimés retard Unifyl Continus sont à prendre avec un peu de liquide sans les croquer. Pour faciliter la prise, on peut les partager en deux. Les comprimés retard doivent toujours être pris dans les mêmes conditions, à savoir toujours avant ou après le repas (voir paragraphe «Pharmacocinétique»). Les trois différents dosages sont bioéquivalents et peuvent donc être utilisés en association.
• +
• -
• -En raison d’importantes variations interindividuelles dans la pharmacocinétique, la dose doit être adaptée individuellement, au besoin en déterminant le taux plasmatique (domaine thérapeutique: 8 à 20 µg/ml).
• -Pour déterminer la posologie initiale, il faut tenir compte d’une éventuelle prémédication avec des dérivés de théophylline.
• -Afin de réduire les effets secondaires, il est recommandé d’instaurer le traitement de manière progressive chez les patients à qui l’on prescrit Unifyl Continus pour la première fois, par ex., commencer avec ½ comprimé retard d’Unifyl Continus 200 mg le soir, puis, si la tolérance est bonne, augmenter la dose journalière d’½ comprimé retard d’Unifyl Continus 200 mg par intervalles de 2 à 3 jours jusqu’à l’obtention d’un effet suffisant ou de la dose cible (voir tableau ci-dessous).
• -Après 3 jours d’administration de la dose cible, la concentration plasmatique doit être contrôlée, puis la dose d’entretien doit être fixée en conséquence.
• -Prendre les comprimés retard Unifyl Continus avec un peu de liquide sans les croquer. Les comprimés retard sont sécables: pour faciliter la prise, on peut les partager en deux sans que leur durée d’action ou leur efficacité n’en soient modifiées. Les comprimés retard doivent toujours être pris dans les mêmes conditions, à savoir toujours avant ou après le repas (voir paragraphe «Pharmacocinétique»). Les trois différents dosages sont bioéquivalents et peuvent donc être utilisés en association.
• -Sur la base de l’expérience acquise, les approximations suivantes ont été faites concernant la dose d’entretien journalière de théophylline (théophylline anhydre):
• -Adultes (non-fumeurs): 9–13 mg/kg/jour;
• -Adultes (fumeurs): 12–20 mg/kg/jour;
• -Patients âgés ou sujets souffrant de coeur pulmonaire: 6 mg/kg/jour;
• -Patients souffrant d’insuffisance cardiaque ou de lésions hépatiques: 2–4 mg/kg/jour;
• -Enfants de 9–16 ans (28–55 kg): 12–20 mg/kg/jour;
• -Enfants de 2–9 ans (12–28 kg): 16–24 mg/kg/jour.
• -D’où les recommandations suivantes résultent:
• -Dose d’entretien (mg)
• -
• -Poids 1× par jour 2× par jour
• -corporel (kg) soir* matin/soir*
• -<50 200–500 100–300
• -50–70 400–900 200–500
• ->70 600– 300–
• -
• -* = À prendre immédiatement avant le coucher.
• -Dose d’entretien (mg)
• -
• -Âge Poids corporel 2× par jour
• -(années) (kg) matin/soir*
• -2–9 12–28 100–300
• -9–16 28–55 200–500
• -
• -* = À prendre immédiatement avant le coucher.
• -La dose maximale dépend de la réponse de l’enfant au médicament.
• -Posologies spéciales
• -
• -Les gros fumeurs ont en général besoin d’une dose du principe actif de 30 à 50% supérieure à la moyenne.
• -Il est indispensable de diminuer les doses (2–6 mg/kg) chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque, d’oedème aigu du poumon, de coeur pulmonaire, d’insuffisance hépatique et d’insuffisance rénale sévère, leurs capacités d’élimination du médicament étant fortement limitées. Pour cette raison, on adaptera la dose d’entretien avec prudence.
• -Si les dosages mentionnés ci-dessus sont dépassés, de même qu’en cas d’efficacité moindre ou d’apparition d’effets indésirables, il est recommandé d’effectuer un contrôle des taux plasmatiques (domaine thérapeutique: 8 à 20 µg/ml).
• -Des taux plasmatiques supérieurs à 20 µg/ml sont susceptibles d’entraîner une intoxication.
• +La dose nécessaire pour atteindre des concentrations adéquates peut varier d'un facteur 4 selon le type de métabolisateur. La procédure pour l'augmentation de la dose est décrite dans les sections suivantes pour l'adulte et l'adolescent de plus de 16 ans ainsi que pour divers sous-groupes.
• +En raison d'importantes variations interindividuelles de la pharmacocinétique, la dose d'Unifyl Continus doit être adaptée au cas par cas chez tous les groupes de patients en fonction de l'effet, en déterminant le pic sanguin (concentration plasmatique ou sérique selon les laboratoires). Le domaine thérapeutique se situe entre 10 et 15 µg/ml. Pour mesurer le pic de concentration, une prise de sang doit avoir lieu 4 à 6 heures après la prise matinale d'Unifyl Continus (comprimés retard).
• +Adaptation de la dose en fonction du pic de concentration:
• +Concentration plasmatique (µg/ml) Adaptation de la dose
• +<10 En cas de non-contrôle des symptômes, augmentation d'environ 25%
• +10–15 En cas de non-contrôle des symptômes et de bonne tolérance: maintien
• +15–20 Même en cas de bonne tolérance, réduction de 10%, pour une plus grande marge de sécurité
• +20–25 Réduction de 25%, contrôle de la concentration 3 jours plus tard
• +25–30 Omission de la dose suivante et réduction de 25%, contrôle de la concentration 3 jours plus tard
• +
• +En cas de stabilité du traitement et des conditions et si l'obstruction bronchique est bien maîtrisée et le médicament est toléré, il est suffisant de procéder à un contrôle des concentrations tous les 6 à 12 mois. Une surveillance plus étroite des concentrations sanguines de théophylline est indiquée principalement dans les situations suivantes:
• +·en cas de doses élevées (voir rubrique «Surdosage»);
• +·en cas de comorbidités pouvant entraîner une diminution de la clairance de la théophylline (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Interactions»);
• +·en cas d'utilisation en association avec des médicaments pouvant réduire la clairance de la théophylline (voir rubrique «Interactions»);
• +·en cas d'efficacité insuffisante ou d'apparition d'effets indésirables (voir rubrique «Surdosage»);
• +·chez les enfants en pleine croissance et les personnes âgées (>60 ans).
• +Adultes et adolescents de plus de 16 ans
• +Adaptation de la dose
• +Pour déterminer la dose initiale, il convient de tenir compte d'un éventuel traitement préalable par la théophylline ou un autre produit du groupe des xanthines (aminophylline).
• +La posologie initiale usuelle chez les patients non préalablement traités est:
• +½ comprimé retard à 200 mg le soir, puis en cas de bonne tolérance, augmentation de la dose journalière de ½ comprimé retard à 200 mg à intervalles de 2 ou 3 jours jusqu'à obtention d'une efficacité suffisante ou de la dose cible (voir tableau ci-dessous).
• +Après 3 jours d'administration de la dose cible, le pic sanguin de théophylline doit être contrôlé, puis la dose d'entretien doit être fixée en conséquence.
• +Dose cible (avant l'adaptation individuelle après mesure du pic de concentration)
• +Chez l'adulte, la dose cible usuelle est:
• +Poids corporel (kg) Dose journalière (mg/kg de poids corporel/jour) Dose unique (mg) 1 fois par jour le soir* Dose unique (mg) 2 fois par jour matin et soir*
• +<50 9–13 200–500 100–300
• +50–70 9–13 400–900 200–500
• +>70 9–13 600– 300–
• +
• +* Prise immédiatement avant le coucher
• +Similitude des doses
• +La bioéquivalence de produits différents avec libération contrôlée de la théophylline n'est pas garantie. En cas de changement de produits, un nouvel ajustement de la dose doit avoir lieu dans le cadre d'une observation clinique.
• +Instructions spéciales pour la posologie
• +Fumeurs
• +En moyenne, les fumeurs ont besoin d'une dose de principe actif 30 à 50% supérieure (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• +La dose d'entretien usuelle pour les fumeurs est:
• +Poids corporel (kg) Dose journalière (mg/kg de poids corporel/jour) Dose unique (mg) 1 fois par jour le soir* Dose unique (mg) 2 fois par jour matin et soir*
• +<50 12–20 300–800 150–400
• +50–70 12–20 600–1400 300–700
• +>70 12–20 800– 400–
• +
• +* Prise immédiatement avant le coucher
• +Patients en surpoids
• +Chez des patients en surpoids, il convient d'utiliser le poids corporel idéal (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Enfants et adolescents de 6 à 16 ans
• +Le taux d'élimination est plus important chez les enfants que chez les adultes et diminue à mesure que l'âge des patients pédiatriques augmente. Par conséquent, au fil de leur croissance, les patients ont besoin de doses plus faibles (voir rubrique «Pharmacocinétique»). La dose maximale dépend de la réponse de l'enfant au traitement.
• +La dose d'entretien usuelle chez l'enfant et l'adolescent est:
• +Age (ans) Poids corporel (kg) Dose journalière (mg/kg de poids corporel/jour) Dose unique (mg) 2 fois par jour matin et soir*
• +6–9 22–28 16–24 200–300
• +9–16 28–55 12–20 200–500
• +
• +* Prise immédiatement avant le coucher
• +Unifyl Continus n'est pas recommandé chez l'enfant pesant moins de 22 kg ou âgé de moins de 6 ans.
• +Patients âgés
• +Chez les patients âgés, la clairance de la théophylline est réduite (voir rubrique «Pharmacocinétique»). La dose doit être augmentée avec prudence en se basant sur les concentrations sanguines.
• +Insuffisance hépatique
• +Chez les patients avec insuffisance hépatique, la clairance de la théophylline est fortement réduite (voir rubrique «Pharmacocinétique»). La dose doit être réduite, puis augmentée avec prudence en se basant sur les concentrations sanguines.
• +Insuffisance rénale
• +Chez les patients avec insuffisance rénale, aucune adaptation de la dose n'est nécessaire (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• -Hypersensibilité au principe actif (théophylline ou substances apparentées telles que l’aminophylline ou les xanthines en général) ou à l’un des excipients.
• -Infarctus aigu du myocarde (occlusion coronaire aiguë), arythmies.
• +·Hypersensibilité à la théophylline, à l'aminophylline et à d'autres dérivés des xanthines ou à l'un des excipients.
• +·Infarctus aigu du myocarde (occlusion coronaire aiguë).
• +·Arythmies aiguës (tachycardie).
• -Chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque, d’hypoxie aiguë, d’insuffisance hépatique, d’insuffisance rénale sévère, de pneumonie, d’infection virale (en particulier grippe, probablement aussi après une vaccination contre la grippe), de même que chez les sujets âgés, l’élimination de la théophylline est très fréquemment ralentie.
• -En raison du risque de rétention urinaire, la prudence est de mise chez les patients masculins âgés présentant un trouble mictionnel préexistant tel qu’une hypertrophie de la prostate.
• -La théophylline peut provoquer des arythmies ou aggraver des arythmies déjà présentes.
• -Chez les enfants de moins de 1 an et chez les patients âgés de plus de 60 ans, il convient d’évaluer les bénéfices de la théophylline par rapport aux risques encourus; les concentrations sériques doivent être soigneusement contrôlées.
• -La théophylline ne doit être utilisée qu’en cas d’indication stricte et avec précaution en cas d’angine de poitrine instable, de tendance à la tachyarythmie, d’hypertension sévère, de cardiomyopathie hypertrophique obstructive, d’hyperthyroïdie, d’épilepsie, de maladie ulcéreuse gastrique ou duodénale, d’insuffisance cardiaque, d’insuffisance rénale, de troubles de la fonction hépatique, de porphyrie.
• -Les patients souffrant d’infections virales des voies respiratoires et de fièvre persistante doivent recevoir une posologie plus faible.
• +Les situations suivantes peuvent réduire la clairance de la théophylline et nécessiter une réduction de la dose ainsi qu'une surveillance des concentrations sanguines de théophylline (voir aussi rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»):
• +·âge avancé;
• +·cardiopathie;
• +·affection hépatique;
• +·exacerbations de maladies pulmonaires;
• +·hypothyroïdie (et début du traitement aigu d'une hypothyroïdie);
• +·fièvre importante sur une durée prolongée.
• +En raison d'une éventuelle augmentation de la clairance de la théophylline, une augmentation de la dose et une surveillance des concentrations sanguines de théophylline sont recommandées chez des patients présentant les pathologies suivantes (voir aussi rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»):
• +·hyperthyroïdie (et début du traitement aigu d'une hyperthyroïdie);
• +·mucoviscidose.
• +La prudence est de mise chez les patients souffrant d'un ulcère peptique, car la théophylline peut entraîner des irritations de l'appareil gastro-intestinal et une augmentation de la sécrétion gastrique.
• +Il en va de même chez les patients souffrant d'affections cardiaques, car la théophylline peut favoriser les arythmies.
• +Chez les patients présentant des antécédents de crises épileptiques, la prudence est également de rigueur, sachant que la théophylline peut augmenter la fréquence et la durée des crises.
• +Enfin, chez les patients âgés de sexe masculin présentant un trouble mictionnel partiel préexistant, par exemple une hyperplasie prostatique, il convient de se montrer vigilant en raison de la possibilité de rétention urinaire.
• +Une attention particulière doit être portée aux patients souffrant d'asthme sévère qui ont besoin d'un traitement aigu par la théophylline. Il est recommandé de contrôler les concentrations sanguines de théophylline dans de telles situations.
• +La prudence est requise chez les patients atteints de porphyrie.
• +Chez l'enfant, on pourra noter exceptionnellement des intolérances à la théophylline, analogues à celles à la caféine, qui se traduiront par une modification du comportement et une baisse des performances scolaires. Il est recommandé au médecin traitant de s'informer auprès du patient et des parents de l'éventuelle apparition de ces symptômes. L'arrêt d'Unifyl Continus doit alors être envisagé dans de tels cas.
• -Utiliser avec précaution chez les enfants en bas âge.
• -L’action de la théophylline s’ajoute à celle d’autres médicaments contenant de la xanthine (par exemple caféine) et à celle des bêta-sympathicomimétiques.
• -Dans la mesure où la théophylline est métabolisée par le système hépatique du cytochrome P-450, de nombreuses interactions avec des médicaments qui induisent ou inhibent ces enzymes sont possibles.
• -La dégradation de la théophylline peut être accélérée et son efficacité réduite chez les fumeurs et/ou en cas d’administration concomitante de barbituriques, phénobarbital en particulier, carbamazépine, phénytoïne, rifampicine, primidone, sulfinpyrazone, d’aminoglutéthimide et de préparations à base de plantes contenant du millepertuis ( Hypericum perforatum ). Une augmentation de la posologie de la théophylline est éventuellement indiquée.
• -Le ralentissement du catabolisme et/ou l’élévation du taux plasmatique de la théophylline avec un risque accru de surdosage et d’effets secondaires peuvent survenir en cas de traitement concomitant par les médicaments suivants: contraceptifs oraux, antibiotiques du groupe des macrolides (p.ex. érythromycine, clarithromycine), antagonistes du calcium (p.ex. vérapamil, diltiazem), quinolones (p.ex. ciprofloxacine, norfloxacine), cimétidine, isoniazide, fluvoxamine, disulfiram, allopurinol, propranolol et interféron. Dans ce cas, une réduction de la posologie de la théophylline peut être indiquée.
• -Les médicaments suivants entraînent une augmentation des concentrations plasmatiques de la théophylline par un mécanisme encore partiellement non expliqué: propafénone, mexilétine, pentoxifylline, tacrine, ticlopidine (et évent. clopidogrel), furosémide.
• -La théophylline inhibe les effets hémodynamiques de l’adénosine, de sorte que la posologie doit être éventuellement augmentée.
• -Les effets du carbonate de lithium et des bêta-bloquants peuvent être affaiblis par l’administration simultanée de théophylline.
• -La théophylline renforce l’action diurétique des médicaments destinés à cet effet.
• -L’utilisation d’halothane chez les patients sous théophylline peut conduire à des troubles graves du rythme cardiaque.
• -Les anti-acides diminuent la vitesse d’absorption mais n’influent pas sur l’ampleur de l’absorption.
• +La théophylline est métabolisée dans le foie via le système enzymatique du cytochrome P450, notamment l'isoenzyme CYP1A2. De nombreuses interactions avec des médicaments ou substances qui induisent ou inhibent ces enzymes sont possibles.
• +Les médicaments et substances suivants peuvent augmenter la clairance de la théophylline: alcool, composés aromatiques provenant de la fumée de tabac, barbituriques, carbamazépine, caféine et autres dérivés des xanthines, isoprénaline et autres agonistes βadrénergiques, millepertuis (Hypericum perforatum), phénytoïne, rifampicine, ritonavir. En cas de prise concomitante, une augmentation de la dose d'Unifyl Continus peut s'avérer nécessaire pour assurer l'effet thérapeutique.
• +Les médicaments et substances suivants peuvent réduire la clairance de la théophylline: aciclovir, allopurinol, interféron alpha, carbimazole, quinolones (p.ex. ciprofloxacine), disulfiram, macrolides (p.ex. clarithromycine, érythromycine), antagonistes du calcium (p.ex. diltiazem, vérapamil), fluconazole, fluvoxamine, isoniazide, méthotrexate, contraceptifs oraux, pentoxifylline, propafénone, propranolol. En cas de prise concomitante, une réduction de la dose d'Unifyl Continus peut s'avérer nécessaire afin d'éviter des effets indésirables.
• +On dispose de rapports contradictoires quant à l'inhibition temporaire de la clairance de la théophylline du fait d'une vaccination antigrippale, entraînant une augmentation de la demi-vie plasmatique et des concentrations sanguines.
• +La théophylline et la fluvoxamine ne doivent généralement pas être utilisées de manière concomitante. Si une telle association est inévitable, la dose de théophylline doit être réduite et la concentration sanguine de théophylline étroitement surveillée.
• +La prise concomitante de la théophylline peut:
• +·inhiber l'effet des agonistes des récepteurs de l'adénosine (adénosine, dipyridamole) et réduire leur toxicité pendant une évaluation de la perfusion myocardique;
• +·contrer l'effet sédatif des benzodiazépines;
• +·augmenter l'élimination du lithium dans les urines.
• +Par conséquent, il convient de faire preuve d'une prudence particulière pour l'utilisation de ce médicament.
• +Dans une étude sur la théophylline en association avec l'éphédrine chez des enfants atteints d'asthme chronique, on a observé un nombre significativement plus élevé d'effets toxiques tels qu'insomnie, nervosité et troubles gastro-intestinaux. L'administration concomitante de la théophylline et de l'éphédrine chez l'enfant est contre-indiquée.
• +La théophylline peut renforcer une hypokaliémie suite à une hypoxie ou à un traitement par des β2-agonistes, des corticostéroïdes ou des diurétiques. Une prudence particulière est préconisée chez les patients souffrant d'asthme sévère qui doivent être hospitalisés. Dans de tels cas, il est recommandé de contrôler le taux de potassium sérique.
• +La théophylline peut réduire la concentration de phénytoïne à l'état d'équilibre.
• +Le furosémide peut accroître la concentration plasmatique de la théophylline.
• +Les antiacides réduisent la vitesse de l'absorption, mais non son ampleur.
• -Aucune étude contrôlée menée sur des animaux ou sur des femmes enceintes n’est disponible.
• -La théophylline franchit la barrière placentaire. Le médicament ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue. La théophylline passe aussi dans le lait maternel. Pendant l’allaitement, l’administration d’Unifyl Continus chez la mère ne doit donc se faire qu’en cas d’indication impérative. Les enfants allaités par des mères sous théophylline doivent faire l’objet d’une surveillance attentive concernant les effets de la théophylline, dans la mesure où des concentrations sériques thérapeutiques sont possibles. Dans la mesure du possible, l’allaitement doit être effectué immédiatement avant la prise d’Unifyl Continus.
• +Grossesse
• +Des études expérimentales chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique «Données précliniques»). Sauf en cas d'absolue nécessité, Unifyl Continus ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte.
• +On ne dispose pas d'une expérience suffisante quant à l'utilisation de la théophylline pendant le premier trimestre de grossesse et il convient donc d'éviter son administration pendant cette période.
• +Aux deuxième et troisième trimestres, la théophylline ne doit être utilisée qu'après avoir évalué minutieusement le rapport risque-bénéfice, car elle passe la barrière placentaire et peut avoir une action sympathomimétique sur le fœtus.
• +Au fil de la grossesse, une réduction de la dose peut être nécessaire pour éviter les effets indésirables (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Si une patiente est traitée en fin de grossesse par la théophylline, cela peut provoquer un blocage des contractions utérines. Il convient de surveiller attentivement les effets éventuels de la théophylline chez les nouveau-nés ayant été exposés au produit avant leur naissance.
• +Allaitement
• +La théophylline passe dans le lait maternel. Pendant l'allaitement, l'administration d'Unifyl Continus chez la mère ne doit donc se faire qu'en cas d'indication impérative. Les enfants allaités par des mères sous théophylline doivent faire l'objet d'une surveillance attentive concernant les effets de la théophylline, dans la mesure où des concentrations sanguines thérapeutiques sont possibles. Dans la mesure du possible, l'allaitement doit être effectué immédiatement avant la prise d'Unifyl Continus.
• -Unifyl Continus a une influence sur l’aptitude à la conduite ou à l’utilisation de machines.
• -Ceci est particulièrement le cas au début du traitement ou en cas d’association avec de l’alcool, des tranquillisants ou des somnifères. Les réactions varient d’un individu à l’autre.
• +Unifyl Continus a une influence sur l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines.
• +Cet effet peut être accentué au début du traitement ou en cas de prise concomitante d'alcool, de tranquillisants ou de somnifères. Les réactions varient d'un individu à l'autre.
• -Les effets indésirables connus sont présentés ci-dessous par classe d’organes et selon leur fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: «fréquent» (≥1/100, <1/10) et «occasionnel» (≥1/1’000, <1/100).
• -Troubles du système immunitaire
• -
• -Des réactions allergiques telles qu’un eczéma papuleux généralisé, une dermatite de contact ou une dermatite exfoliative ont été décrites.
• -Dans deux cas, un choc anaphylactique est survenu. Dans un cas, un syndrome de Stevens-Johnson a été décrit.
• +Les fréquences sont définies comme suit: «fréquent» (≥1/100, <1/10) et «occasionnel» (≥1/1000, <1/100). Parmi les effets indésirables cités ci-après, beaucoup reposent sur des rapports scientifiques et spontanés, raison pour laquelle une indication précise de la fréquence n'est pas possible.
• +Affections du système immunitaire
• +Fréquence indéterminée: réactions anaphylactiques, réactions anaphylactoïdes et autres réactions d'hypersensibilité.
• +Un cas de syndrome de Stevens-Johnson a été décrit.
• -
• -Des cas d’hyperuricémie ont été décrits.
• -Troubles psychiatriques
• -
• -Fréquent: agitation, états d’excitation, insomnie.
• -Des cas d’état anxieux ont été décrits.
• -Troubles du système nerveux
• -
• -Fréquent: céphalées, vertiges, tremblements.
• -Crises d’épilepsie: elles sont en général doses-dépendantes. Des facteurs de prédisposition sont souvent présents: affections hépatiques, insuffisance cardiaque, coeur pulmonaire.
• +Fréquence indéterminée: hyperuricémie, hypokaliémie, augmentation de la calcémie, légère hyperglycémie, élévation des lipides sanguins et légère diminution temporaire de T3 (triiodothyronine).
• +Affections psychiatriques
• +Occasionnel: agitation, anxiété, insomnie, troubles du sommeil.
• +Fréquence indéterminée: troubles de l'apprentissage et du comportement.
• +Affections du système nerveux
• +Fréquent: céphalées.
• +Occasionnel: convulsions, vertiges, tremblements.
• -
• -Fréquent: tachycardie, arythmies, hypotension, palpitations.
• -La théophylline peut entraîner des arythmies ou aggraver des arythmies préexistantes.
• -Troubles gastro-intestinaux
• -
• -Fréquent: troubles gastro-intestinaux, nausées, vomissements, diarrhées.
• -Occasionnel: la théophylline administrée par voie orale ou intraveineuse augmente la sécrétion d’acide gastrique. C’est pourquoi la sécurité des patients souffrant d’un ulcère peptique peut être compromise.
• -Rare: des ulcérations de l’oesophage ont été rapportées.
• -Des cas de douleurs abdominales ou de reflux gastro-oesophagien ont été décrits.
• -Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
• -
• -Des cas de prurit ou d’éruption cutanée ont été décrits.
• -Troubles rénaux et urinaires
• -
• -Des cas d’augmentation de la diurèse ou de rétention urinaire ont été décrits. La théophylline peut provoquer une rétention urinaire chez les patients masculins âgés présentant un trouble mictionnel préexistant tel qu’une hypertrophie de la prostate.
• -La survenue d’effets secondaires étant généralement liée à un surdosage individuel, il suffit dans ces cas de diminuer la dose pour améliorer la tolérance. Dans certains cas, il peut être indiqué de contrôler le taux plasmatique de théophylline (surdosage en cas de concentrations plasmatiques de théophylline supérieures à 20 µg/ml).
• -Chez l’enfant, on pourra noter exceptionnellement des intolérances à la théophylline, analogues à celles à la caféine, qui se traduiront par une modification du comportement et une baisse des performances scolaires. On recommande au médecin traitant de s’informer auprès du patient et des parents de l’éventuelle apparition de ces symptômes. On doit évaluer dans de tels cas l’opportunité d’un arrêt du traitement par Unifyl Continus.
• +Occasionnel: tachycardie auriculaire, arythmie, palpitations.
• +Affections vasculaires
• +Occasionnel: hypotension.
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquent: nausées.
• +Occasionnel: douleurs abdominales, diarrhées, irritation gastrique, reflux gastro-œsophagien, vomissements.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Occasionnel: prurit, rash.
• +Fréquence indéterminée: exanthème maculo-papuleux.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Occasionnel: augmentation de la diurèse, rétention urinaire.
• +La survenue d'effets indésirables étant généralement liée à un surdosage individuel, il suffit dans ces cas de diminuer la dose pour améliorer la tolérance. Dans certains cas, il est indiqué de contrôler la concentration sanguine de théophylline (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Surdosage»).
• -Symptômes: La fréquence et la gravité de la toxicité de la théophylline augmentent avec des concentrations sériques >20 µg/ml.
• -Les signes d’intoxication sont: anorexie, nausées, vomissements, insomnie, agitation grandissante, états d’excitation, irritabilité, diarrhées, céphalées, hypotension, tachycardie, arythmie cardiaque, délire, déshydratation, fièvre, convulsions, obnubilation et coma.
• -En cas de surdosage, les symptômes suivants ont été observés: hypokaliémie, hyperglycémie, leucocytose ainsi qu’alcalose respiratoire, hypophosphatémie et hypomagnésémie. Comme ces symptômes peuvent également être des manifestations de la maladie sous-jacente, il est recommandé dans ce cas de procéder à la détermination du taux sérique de théophylline.
• -Traitement: En cas de surdosage, les mesures individuelles suivantes sont à considérer: lavage d’estomac, administration répétée de charbon actif par voie orale, contrôle des fonctions vitales, stabilisation de la tension et hydratation suffisante du patient, oxygénation (éventuellement intubation), diazépam i.v. ou i.m., pas de barbituriques.
• -En général, la théophylline est métabolisée assez rapidement. Si les taux sanguins sont supérieurs à 50 µg/ml de sérum ou si l’on soupçonne que le métabolisme de la théophylline est insuffisant, une hémoperfusion doit être envisagée.
• -Il ne faut pas perdre de vue que les comprimés retard libèrent durant plusieurs heures le principe actif dans le tractus gastro-intestinal.
• +Symptômes
• +La théophylline a une faible marge de sécurité thérapeutique. Les toxicités surviennent notamment avec des concentrations sanguines de plus de 20 µg/ml, et leur fréquence et leur intensité augmentent avec des concentrations supérieures.
• +Les symptômes aigus sont notamment: nausées, vomissements (possibilité d'hématémèse), diarrhées, agitation, tremblements, hypertension, hyperventilation, arythmies supraventriculaires et ventriculaires, hypotension, convulsions et coma dans des cas sévères. Les troubles du métabolisme tels qu'hypokaliémie, hyperglycémie, hypophosphatémie, hypercalcémie, acidose métabolique et alcalose respiratoire, sont fréquents.
• +D'autres effets toxiques signalés sont la démence, la psychose toxique, les symptômes de pancréatite aiguë, la rhabdomyolyse liée à une insuffisance rénale.
• +Traitement
• +Les mesures individuelles suivantes sont à considérer: administration répétée de charbon actif, contrôle des fonctions vitales avec surveillance par ECG, stabilisation de la pression artérielle et de la respiration, hydratation suffisante du patient, contrôle et au besoin correction du bilan électrolytique. Il convient de renouveler la mesure des concentrations sanguines de théophylline (toutes les 2-4 h) après la prise de quantités pertinentes.
• +En cas de tachycardie ne se résorbant pas d'elle-même et nécessitant impérativement un traitement ou en cas de troubles du rythme cardiaque dangereux, il convient d'administrer par voie i.v. un bêtabloquant (p.ex. esmolol faiblement dosé [25-50 µg/kg/min]) ou le vérapamil (prudence en cas d'asthme/BPCO). En cas d'agitation et de convulsions, administrer du diazépam par voie i.v. (0,1-0,3 mg/kg de poids corporel jusqu'à 15 mg). Il convient de prendre en compte le fait que la théophylline peut réduire l'efficacité des anticonvulsivants tels que les benzodiazépines du fait d'interactions pharmacodynamiques présumées (voir rubrique «Interactions»).
• +Une hémodialyse est à envisager en cas d'intoxications particulièrement sévères (concentrations sanguines de théophylline >100 mg/l).
• +Il ne faut pas oublier que les comprimés retard libèrent encore pendant des heures le principe actif dans le tractus gastro-intestinal, ce qui est éventuellement favorisé par la formation d'un bézoard.
• -La théophylline est utilisée pour le traitement et la prophylaxie de l’asthme, de l’asthme nocturne et des affections pulmonaires obstructives chroniques.
• -Unifyl Continus exerce une action bronchodilatatrice. On a invoqué plusieurs mécanismes d’action:
• -une augmentation de l’AMP cyclique par inhibition de la phosphodiestérase;
• -un blocage de l’activité de l’adénosine;
• -une modification de la répartition du calcium intracellulaire.
• -Récemment, on a émis l’hypothèse d’une action anti-inflammatoire de la théophylline.
• -Mis à part la musculature lisse des bronches, la théophylline a un effet sur la musculature lisse des vaisseaux, sur les cils vibratiles, le myocarde, les reins, le diaphragme et le système nerveux central.
• -Il existe une corrélation entre le taux plasmatique et l’efficacité. Domaine thérapeutique: 8 à 20 µg/ml.
• +La théophylline est utilisée pour le traitement et la prophylaxie de l'asthme, de l'asthme nocturne et des bronchopneumopathies chroniques obstructives.
• +Unifyl Continus exerce une action bronchodilatatrice. On a invoqué plusieurs mécanismes d'action:
• +·une augmentation de l'adénosine monophosphate cyclique (AMPc) par inhibition de la phosphodiestérase;
• +·un blocage de l'activité de l'adénosine;
• +·une action sur la répartition du calcium intracellulaire.
• +Récemment, on a également émis l'hypothèse d'une action anti-inflammatoire de la théophylline.
• +En plus de la musculature lisse des bronches, la théophylline agit sur la musculature lisse des vaisseaux, sur les cils vibratiles, le myocarde, les reins, le diaphragme et le système nerveux central.
• +Il existe une corrélation entre les concentrations sanguines de la théophylline et son action bronchodilatatrice. Concentrations sanguines correspondant à l'efficacité (concentration plasmatique ou sérique, en fonction du laboratoire): 8-20 µg/ml.
• -L’absorption de la théophylline, principe actif d’Unifyl Continus, est complète. La résorption peut être accélérée par l’absorption simultanée d’un aliment, ce qui est susceptible d’accroître la concentration maximale et d’atténuer l’effet retard.
• -Grâce au principe de la matrice retard (Continus), qui permet une libération du principe actif indépendante des valeurs de pH, les taux sanguins se maintiennent au steady state, généralement dans le domaine thérapeutique (8 à 20 µg/ml) pendant 24 heures avec 1 à 2 prises quotidiennes. La concentration maximale du taux sanguin est atteinte 7 à 10 heures après l’ingestion du comprimé. La prise vespérale permet de surmonter de manière optimale la période critique du matin.
• +Absorption
• +L'absorption de la théophylline, principe actif d'Unifyl Continus, est complète. Elle peut être accélérée par l'absorption simultanée d'un aliment, ce qui est susceptible d'accroître la concentration maximale et d'atténuer l'effet retard.
• +Grâce au principe de la matrice retard (Continus), qui permet une libération du principe actif indépendante des valeurs de pH, les taux sanguins se maintiennent à l'état d'équilibre, généralement dans le domaine thérapeutique (8 à 20 µg/ml) pendant 24 heures avec 1 à 2 prises quotidiennes. La concentration sanguine maximale est atteinte 7 à 10 heures après l'ingestion du comprimé. La prise le soir permet de surmonter de manière optimale la période critique du matin.
• -
• -La théophylline présente un taux de liaison plasmatique variant entre 53% et 65%; lors d’une maladie, le taux peut varier entre 36% et 82%. Chez les nouveau-nés et les adultes souffrant d’insuffisance hépatique, le taux de liaison est d’environ 40%. Le volume de distribution atteint env. 0,5 l/kg de poids corporel, sachant que la théophylline ne se répartit pas dans le tissu adipeux.
• -Au cours de la grossesse, le volume de distribution de la théophylline peut augmenter et la liaison plasmatique aux protéines ainsi que la clearance peuvent diminuer, ce qui nécessite une réduction de la posologie afin d’éviter l’apparition d’effets indésirables.
• +La liaison aux protéines plasmatiques de la théophylline est d'environ 60% dans le domaine de concentrations thérapeutiques et d'environ 40% chez le nouveau-né et l'adulte en insuffisance hépatique. Le volume de distribution est d'environ 0,5 l/kg de poids corporel. A partir de la circulation sanguine, la théophylline est distribuée dans tous les compartiments, sauf les tissus adipeux.
• -La théophylline passe de façon retardée dans le lait maternel. Le quotient lait/plasma varie entre 0,6 et 0,9. Dans la mesure où le temps de demi-vie du produit est plus long chez le nourrisson que chez l’adulte, une accumulation de théophylline peut survenir en fonction de la fréquence de l’allaitement.
• +Elle passe de façon retardée dans le lait maternel. Le quotient lait/plasma varie entre 0,6 et 0,9. Dans la mesure où la demi-vie du produit est plus longue chez le nourrisson que chez l'adulte (voir rubrique «Cinétique pour certains groupes de patients»), une accumulation de théophylline peut survenir en fonction de la fréquence de l'allaitement.
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• -La biotransformation de la théophylline s’effectue principalement sous l’action d’enzymes microsomaux du foie (cytochrome P-450). L’élimination s’effectue principalement par voie rénale sous les formes suivantes: inchangée pour environ 8%, acide diméthylurique environ 40%, 3-méthylxanthine environ 36% et acide 1-méthylurique environ 16%. La 3-méthylxanthine possède 20 à 50% de l’efficacité de la théophylline. La biotransformation de la théophylline varie considérablement d’un sujet à l’autre de sorte que la clearance, les concentrations sériques et les temps de demi-vie d’élimination varient considérablement.
• +La théophylline est principalement métabolisée dans le foie. Le système enzymatique du cytochrome P450 CYP1A2 permet une déméthylation en 1méthylxanthine et 3méthylxanthine, et les systèmes CYP2E1 et CYP3A4 entraînent l'hydroxylation en acide 1,3diméthylurique. La 1méthylxanthine peut être métabolisée en acide 1méthylurique via la xanthine oxydase. Quelque 6% de la dose de théophylline sont métabolisés en caféine.
• +La caféine et la 3méthylxanthine sont les seuls métabolites ayant une activité pharmacologique. La 3méthylxanthine possède 20 à 50% environ de l'efficacité de la théophylline.
• +Des différences interindividuelles considérables au niveau du métabolisme de la théophylline entraînent de grandes variations au niveau de la clairance, des concentrations sanguines et de la demi-vie. De plus, le métabolisme est influencé par des facteurs tels que l'âge, le tabagisme, les maladies et les traitements concomitants.
• -
• -L’élimination de la théophylline s’effectue par biotransformation dans le foie et excrétion par voie rénale. Chez l’adulte, environ 10% de la substance est éliminée sous forme inchangée dans l’urine. En revanche, chez le nouveau-né, environ 50% de la substance est éliminée sous forme inchangée et une part importante l’est sous forme de caféine.
• -Le temps de demi-vie de la théophylline varie considérablement d’un sujet à l’autre et dépend également de l’âge des patients. Chez l’enfant de moins de 12 ans, il est d’environ 3 à 5 heures et chez l’adulte de 7 à 9 heures. Le temps de demi-vie est considérablement plus élevé chez le nouveau-né, soit environ 30 heures. Le temps de demi-vie est prolongé en cas d’insuffisance cardiaque, d’oedème aigu du poumon, de coeur pulmonaire et de lésions rénales et hépatiques (jusqu’à 24 heures); il est en revanche diminué chez les grands fumeurs (4 à 5 heures).
• -La vitesse d’élimination est par ailleurs dose-dépendante: en cas de concentrations sériques élevées, une augmentation minime de la posologie peut déjà entraîner une augmentation disproportionnée du taux de théophylline en raison d’une diminution de la clearance.
• -La clearance totale se situe entre 40 et 60 ml/kg/h.
• +La théophylline et ses métabolites – chez l'adulte, environ 8% de théophylline sous forme inchangée, 40% sous forme d'acide 1,3diméthylurique, 36% sous forme de 3méthylxanthine et 16% sous forme d'acide 1méthylurique – sont principalement éliminés par l'urine.
• +La demi-vie de la théophylline est de 7 à 9 heures chez l'adulte non fumeur.
• +De plus, la vitesse d'élimination dépend de la concentration. En cas de concentrations sanguines de théophylline dans le domaine thérapeutique supérieur, on observe un effet de saturation de la clairance de sorte que de faibles augmentations posologiques peuvent entraîner une hausse disproportionnée de la concentration sérique de théophylline.
• +La clairance totale est de 30 à 50 ml/kg/h chez l'adulte jeune.
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• -Seuls environ 10% de la théophylline sont éliminés sous forme inchangée par les reins. En cas d’insuffisance rénale légère, une adaptation de la posologie n’est donc pas nécessaire.
• +Enfants et adolescents de moins de 16 ans
• +A partir d'un an jusqu'à l'adolescence, les enfants présentent une clairance de la théophylline rapide. Les nouveau-nés et enfants de moins d'un an ont une clairance plus lente du fait de voies métaboliques immatures. Les nouveau-nés peuvent métaboliser la théophylline en caféine. Dans cette population, environ 50% de la théophylline est éliminée dans l'urine sous forme inchangée et environ 30% sous forme de caféine.
• +La demi-vie de la théophylline dépend de l'âge du patient. Elle est d'environ 3 à 5 heures pour les enfants de moins de 12 ans et est bien plus longue (environ 30 heures) chez les nouveau-nés.
• +Patients âgés
• +Chez les patients âgés, la demi-vie de la théophylline est accrue (11 ± 7 h) et la clairance est réduite de 15-30% chez les non-fumeurs et de 16-20% chez les fumeurs.
• +Grossesse
• +Au fil de la grossesse, le volume de distribution de la théophylline peut augmenter et la liaison aux protéines plasmatiques ainsi que la clairance peuvent diminuer.
• +Tabagisme
• +Chez les gros fumeurs, la demi-vie de la théophylline est significativement plus courte (4-5 heures) et la clairance est accrue de 60 à 70%.
• +Surpoids
• +Chez les patients en surpoids, le volume de distribution n'est pas significativement modifié en tenant compte du poids corporel total, mais la clairance est réduite de 40 à 50% – en prenant en considération le poids corporel idéal, la clairance n'est pas significativement modifiée.
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• -Toute insuffisance hépatique exerce une influence considérable sur l’élimination de la théophylline. Chez les patients souffrant de cirrhose du foie, le temps de demi-vie peut atteindre jusqu’à 30 heures. Dans ces cas, la posologie doit être strictement adaptée aux résultats des analyses cliniques et chimiques.
• -Autres cas particuliers
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• -Chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque, d’hypoxie aiguë, de pneumonie, d’infections virales (en particulier grippe, probablement aussi après une vaccination contre la grippe), de même que chez les sujets âgés, l’élimination de la théophylline est très fréquemment ralentie.
• +Les limitations de la fonction hépatique ont une influence considérable sur l'élimination de la théophylline. Les patients souffrant d'une cirrhose du foie décompensée présentent une liaison aux protéines plasmatiques réduite à 40%, une demi-vie prolongée jusqu'à 30 heures et une clairance de la théophylline diminuée de 40%.
• +Insuffisance rénale
• +La théophylline est métabolisée dans le foie et éliminée principalement sous forme de métabolites dans les urines. De ce fait, les troubles de la fonction rénale n'ont pas de répercussions significatives sur la clairance et la demi-vie. Chez les patients en hémodialyse, la clairance est augmentée et la demi-vie réduite. L'hémodialyse élimine jusqu'à 40% de la théophylline. Une dialyse péritonéale n'a pas de répercussions significatives sur la pharmacocinétique de la théophylline.
• +Cinétique dans des situations cliniques particulières
• +La clairance de la théophylline peut être réduite chez des patients présentant les affections suivantes:
• +·insuffisance cardiaque (-50 à 70%);
• +·œdème pulmonaire (-50%), cœur pulmonaire et BPCO avec exacerbations aiguës (-30%);
• +·hypothyroïdie (clairance de la théophylline dépendante des concentrations sériques de thyroxine);
• +·fièvre élevée sur une durée prolongée (-20%).
• +La clairance de la théophylline peut être augmentée chez des patients présentant les affections suivantes:
• +·hyperthyroïdie (clairance de la théophylline dépendante des concentrations sériques de thyroxine);
• +·mucoviscidose (+100%).
• -Aucune donnée préclinique pertinente n’est disponible.
• +Mutagénicité et cancérogénicité
• +Les tests in vitro et in vivo ont montré des résultats génotoxiques aussi bien positifs que négatifs pour la théophylline. Cependant, l'administration orale quotidienne d'une dose allant jusqu'à 75 mg/kg/jour de théophylline pendant 2 ans n'a montré aucune cancérogénicité chez le rat et la souris.
• +Toxicité sur la reproduction
• +L'expérimentation animale a mis en évidence des effets de la théophylline sur le système reproducteur masculin. Chez la souris, la théophylline à une dose quotidienne de 500 mg/kg de poids corporel a engendré une réduction du poids relatif de la vésicule séminale et du nombre de spermatozoïdes dans les épididymes.
• +Elle a également entraîné une baisse du poids absolu des testicules à raison de doses de 300 mg/kg de poids corporel par jour chez la souris et de 150 mg/kg de poids corporel par jour chez le rat. Des doses de 400 à 800 mg/kg de poids corporel par jour chez la souris ont entraîné une augmentation du poids des épididymes. Ces résultats ont été accompagnés d'une réduction du poids corporel.
• +Dans une autre étude menée chez le rat, le poids absolu des épididymes caudaux a été réduit. On a observé des anomalies au niveau des spermatozoïdes à une dose journalière de 260 mg/kg de poids corporel sans qu'il y ait un ralentissement de la croissance.
• +Dans des études sur le développement embryofœtal chez le rat et la souris, on a constaté une embryotoxicité après l'administration orale de théophylline à des doses de 124 à 500 mg/kg/jour. Dans une étude chez le lapin, la théophylline, administrée par voie intraveineuse à raison de 60 mg/kg de poids corporel par jour, soit une concentration plasmatique maternelle de 106 µg/ml, a induit des fentes palatines et une incidence accrue d'une 13e paire costale.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date indiquée sur le récipient par «EXP».
• +Conservation
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• -
• -Conserver à température ambiante (15–25 °C).
• +Conserver à température ambiante (15-25 °C).
• +Présentation
• +Unifyl Continus comprimés retard 200 mg: 30, 60 [B]
• +Unifyl Continus comprimés retard 400 mg: 30, 60 [B]
• +Unifyl Continus comprimés retard 600 mg: 30, 60 [B]
• +
• -Mundipharma Medical Company, Hamilton/Bermuda, Succursale de Bâle.
• +Mundipharma Medical Company, Hamilton/Bermuda, succursale de Bâle.
• -Juillet 2010.
• +Mars 2017.