• -Timonil comprimés et Timonil retard, comprimés à libération prolongée : Excipiens pro compr.
• -Timonil sirop : Conserv. : E 216, E 218, Arom. : Vanillinum et alia, Natrii cyclamas ; Excip. ad suspensionem.
• +Timonil comprimés et Timonil retard, comprimés à libération prolongée: Excipiens pro compr.
• +Timonil sirop: Conserv.: E 216, E 218, Arom.: Vanillinum et alia, Natrii cyclamas; Excip. ad suspensionem.
• +Réactions d'hypersensibilité
• +Des réactions d'hypersensibilité de classe I (réactions immédiates), comprenant une éruption cutanée, un prurit, un angioœdème (avec implication du larynx, de la glotte, des lèvres et des paupières) et la survenue d'une anaphylaxie avec évolution fatale/mettant le pronostic vital en jeu ont été rapportées dans le cadre du traitement par Timonil. Si de telles réactions apparaissent chez un(e) patient(e) après un traitement par Timonil, le médicament doit être définitivement arrêté et un traitement alternatif initié.
• +En outre, Timonil peut déclencher des réactions d'hypersensibilité retardée de classe IVb, pouvant se manifester sous différentes formes, comprenant un syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse (DRESS), une réaction d'hypersensibilité multiorganique avec fièvre, éruption cutanée, vascularite, lymphadénopathie, pseudolymphomes, arthralgie, leucopénie, éosinophilie, hépatosplénomégalie, valeurs anormales aux tests de la fonction hépatique et syndrome de disparition des voies biliaires (dissolution et disparition des voies biliaires intrahépatiques). D'autres organes, tels que les poumons, les reins, le pancréas, le myocarde et le côlon peuvent également être affectés (voir «Association avec l'allèle HLA-A*3101» et «Effets indésirables»).
• +Environ 25 à 30% des patients qui présentent une réaction d'hypersensibilité à la carbamazépine développent une réaction croisée à l'oxcarbazépine (Trileptal®). Une réaction croisée entre la carbamazépine et des antiépileptiques aromatiques (p.ex. la phénytoïne, la primidone ou le phénobarbital) peut également survenir.
• +Interrompre immédiatement Timonil en cas de symptômes évocateurs d'une réaction d'hypersensibilité.
• +
• -Réactions d’hypersensibilité
• -Timonil peut déclencher des réactions d’hypersensibilité susceptibles de survenir dans différentes associations, notamment le Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS), un syndrome d’hypersensibilité retardée multiorganique comportant fièvre, éruption cutanée, vascularite, lymphadénopathie, pseudolymphomes, arthralgie, leucopénie, éosinophilie, hépatosplénomégalie, anomalies des paramètres hépatiques et syndrome de disparition des voies biliaires (lésion et perte des voies biliaires intrahépatiques). D’autres organes tels que poumon, reins, pancréas, myocarde et côlon peuvent aussi être atteints (cf. « Effets indésirables »).
• -Environ 25-30% des patients qui présentent une réaction d’hypersensibilité à la carbamazépine développent une réaction croisée à l’oxcarbazépine (Trileptal®) Entre la carbamazépine et des antiépileptiques aromatiques (p. ex. la phénytoïne, la primidone ou le phénobarbital) peut également survenir une réaction croisée.
• -Interrompre immédiatement Timonil en cas de symptômes évocateurs d’une réaction d’hypersensibilité.
• -Lors de l’utilisation de la carbamzépine pendant la grossesse, des malformations congénitales peuvent survenir. Timonil ne doit donc être pris pour le traitement d’une épilepsie pendant la grossesse que lorsque le bénéfice potentiel justifie les risques potentiels. En cas d’indications psychiatriques et de douleurs neuorpathiques, la carbamazépine ne doit pas être utilisées et il faut recourir à des traitements alternatifs mieux adaptés.
• +Lors de l’utilisation de la carbamzépine pendant la grossesse, des malformations congénitales et des troubles du dévelopmment du systéme nerveux peuvent survenir (voir « Grossesse et Allaitement »). Timonil ne doit donc être pris pour le traitement d’une épilepsie pendant la grossesse que lorsque le bénéfice potentiel justifie les risques potentiels. En cas d’indications psychiatriques et de douleurs neuorpathiques, la carbamazépine ne doit pas être utilisées et il faut recourir à des traitements alternatifs mieux adaptés.
• -Antihistaminiques : terfénadine, loratadine.
• +Antihistaminiques : terfénadine.
• -L’augmentation du taux plasmatique d’époxy-10,11-carbamazépine pouvant causer des effets indésirables (p. ex. vertiges, somnolence, ataxie, diplopie), la posologie de Timonil doit être surveillée attentivement et éventuellement ajustée, en cas d’administration simultanée avec les substances suivantes : brivaracétam, loxapine, quétiapine, primidone, progabide, acide valproïque, valnoctamide et valpromide.
• +L’augmentation du taux plasmatique du métabolite de la carbamazépine, l’époxy-10,11-carbamazépine pouvant causer des effets indésirables (p. ex. vertiges, somnolence, ataxie, diplopie, vision floue, nystagmus), la posologie de Timonil doit être surveillée attentivement et éventuellement ajustée, en cas d’administration simultanée avec les substances suivantes, qui peuvent augmenter le taux plasmatique de ce métabolite: brivaracétam, loxapine, quétiapine, primidone, progabide, acide valproïque, valnoctamide et valpromide.
• -Antiépileptiques : phénobarbital, primidone, mésuximide, felbamate, oxcarbazépine, phensuximide, phénytoïne (pour prévenir une intoxication à la phénytoïne et des concentrations subthérapeutiques de carbamazépine, il est recommandé d’ajuster la concentration plasmatique de phénytoïne à 13 µg/ml avant de commencer le traitement par la carbamazépine), fosphénytoïne, clonazépam.
• +Antiépileptiques : phénobarbital, primidone, mésuximide, felbamate, oxcarbazépine, phensuximide, phénytoïne, fosphénytoïne, clonazépam.
• -Analgésiques/antiphlogistiques : buprénorphine, méthadone, fentanyl, paracétamol (un traitement à long terme par la carbamazépine et le paracétamol (acétaminophène) pourrait provoquer une hépatotoxicité), phénazone (antipyrine), tramadol.
• +Analgésiques/antiphlogistiques : buprénorphine, méthadone, fentanyl, paracétamol, phénazone (antipyrine), tramadol.
• -Antidépresseurs : antidépresseurs tricycliques (p. ex. imipramine, amitriptyline, nortryptiline, clomipramine), bupropion (la carbamazépine peut abaisser le taux plasmatique du bupropion et élever celui de son métabolite l’hydroxybupropion et réduire ainsi l’efficacité clinique et la sécurité du bupropion), citalopram, miansérine, néfazodone, sertraline, trazodone. Timonil ne doit pas être utilisé en combinaison avec des inhibiteurs de la MAO ; avant d’administrer le Timonil, il faut arrêter les inhibiteurs de la MAO pendant 2 semaines au moins, plus longtemps si la situation clinique le permet (voir « Contre-indications »).
• +Antidépresseurs : antidépresseurs tricycliques (p. ex. imipramine, amitriptyline, nortryptiline, clomipramine), bupropion, citalopram, miansérine, néfazodone, sertraline, trazodone.
• -Antiépileptiques : clobazam, clonazépam, éthosuximide, felbamate, lamotrigine, eslicarbazépine, oxcarbazépine, primidone, tiagabine, topiramate, acide valproïque, zonisamide. Pour prévenir une intoxication à la phénytoïne et des concentrations subthérapeutiques de carbamazépine, il est recommandé d’ajuster la concentration plasmatique de phénytoïne à 13 µg/ml avant de commencer le traitement par la carbamazépine. Dans de rares cas, une élévation des taux plasmatiques de méphénytoïne a été décrite, pouvant conduire dans des cas exceptionnels à des états confusionnels et même jusqu’au coma.
• -Antimycosiques : itraconazole, kétoconazole, voriconazole. D’autres anticonvulsivants sont éventuellement recommandés chez les patients traités par le voriconazole et l’itraconazole
• -Antihelminthiques : praziquantel ; albendazole.
• -Cytostatiques : imatinib ; cyclophosphamide, lapatinib, temsirolimus.
• -Antipsychotiques : clozapine, halopéridol, brompéridol, olanzapine, quétiapine, rispéridone, ziprasidone, aripiprazole, palipéridone.
• +Antiépileptiques : brivaracétam, clobazam, clonazépam, eslicarbazépine, éthosuximide, felbamate, lamotrigine, oxcarbazépine, primidone, tiagabine, topiramate, acide valproïque, zonisamide.
• +Antimycosiques : itraconazole, kétoconazole, voriconazole.
• +Antihelminthiques : albendazole, praziquantel.
• +Cytostatiques : cyclophosphamide, imatinib, lapatinib, temsirolimus.
• +Antipsychotiques : aripiprazole, brompéridol, clozapine, halopéridol, olanzapine, palipéridone, quétiapine, rispéridone, ziprasidone.
• -Immunosuppresseurs : ciclosporine, tacrolimus, évérolimus,sirolimus.
• -Hormones thyroïdiennes : lévothyroxine : la carbamazépine semble accroître l’élimination des hormones thyroïdiennes et en augmenter les besoins chez les patients souffrant d’hypothyroïdie. C’est pourquoi chez les patients qui reçoivent une thérapie de substitution, il faut contrôler les paramètres thyroïdiens au début et à la fin d’un traitement par Timonil. Le cas échéant, il faut procéder à un ajustement posologique des préparations à base d’hormones thyroïdiennes. En particulier, le traitement simultané par carbamazépine et autres anticonvulsifs (p. ex. phénobarbital) peut modifier la fonction thyroïdienne.
• -Contraceptifs : sous les contraceptifs hormonaux des métrorragies soudaines peuvent se produire en sus de la diminution d’effet des contraceptifs hormonaux. C’est pourquoi la contraception orale devrait contenir plus de 50 mcg d’œstrogène ou il faudrait recommander d’autres méthodes contraceptives, non hormonales).
• +Immunosuppresseurs : ciclosporine, évérolimus, sirolimus, tacrolimus.
• +Hormones thyroïdiennes : lévothyroxine.
• +Contraceptifs : voir le paragraphe «À évaluer en cas de traitement associé».
• -Il a été indiqué que l’utilisation simultanée de la carbamazépine et du lévétiracétam augmente la toxicité de la carbamazépine.
• -Selon certains rapports, le traitement concomitant par la carbamazépine et l’isoniazide augmente l’hépatotoxicité de l’isoniazide.
• -L’association de carbamazépine et de lithium ou de métoclopramide et de carbamazépine peut aggraver les effets neurotoxiques des deux substances. C’est pourquoi il est nécessaire de surveiller attentivement les symptômes cliniques. Un traitement antérieur par neuroleptiques doit dater de plus de 8 semaines et ne pas avoir lieu simultanément. Il faut veiller aux signes suivants de symptômes neurotoxiques : démarche hésitante, ataxie, nystagmus horizontal, réflexes accrus, fasciculations musculaires.
• +Pour prévenir une intoxication à la phénytoïne et des concentrations subthérapeutiques de carbamazépine, il est recommandé d'ajuster la concentration plasmatique de phénytoïne à 13 µg/ml avant de commencer le traitement par la carbamazépine. Dans de rares cas, une élévation des taux plasmatiques de méphénytoïne a été décrite, pouvant conduire dans des cas exceptionnels à des états confusionnels et même jusqu'au coma.
• +Des signes indiquent que l'utilisation simultanée de la carbamazépine et du lévétiracétam augmente la toxicité de la carbamazépine.
• +La carbamazépine semble accroître l'élimination des hormones thyroïdiennes et en augmenter les besoins chez les patients souffrant d'hypothyroïdie. C'est pourquoi chez les patients qui reçoivent une thérapie de substitution, il faut contrôler les paramètres thyroïdiens au début et à la fin d'un traitement par Timonil. Le cas échéant, il faut procéder à un ajustement posologique des préparations à base d'hormones thyroïdiennes. En particulier, le traitement simultané par carbamazépine et autres anticonvulsifs (p.ex. phénobarbital) peut modifier la fonction thyroïdienne.
• +Une traitement de longue durée par la carbamazépine et le paracétamol (acétaminophène) pourrait entrainer une hépatotoxicité. Selon certains rapports, le traitement concomitant par la carbamazépine et l'isoniazide augmente l'hépatotoxicité de l'isoniazide.
• +Il est recommandé de recourir à d'autres antiépileptiques chez les patients traités par le voriconazole ou l'itraconazole.
• +Lors de l'utilisation concomitante de Timonil et du brivaracétam, une réduction du taux plasmatique du brivaracétam et une augmentation du taux plasmatique de son métabolite, l'hydroxybrivaracétam, peuvent se développer.
• +Timonil ne devrait pas être utilisé en association avec des IMAO. Avant l'administration de Timonil, les IMAO doivent être arrêtés pendant au moins 2 semaines, et plus si la situation clinique le permet (voir «Contre-indications»).
• +L’association de carbamazépine et de lithium ou de métoclopramide et de carbamazépine peut aggraver les effets neurotoxiques des deux substances. C’est pourquoi il est nécessaire de surveiller attentivement les symptômes cliniques. De même, les effets indésirables neurologiques peuvent croitre lors de l'utilisation combinée de la carbamazépine et d'un neuroleptique. Un traitement antérieur par neuroleptiques doit dater de plus de 8 semaines et ne pas avoir lieu simultanément. Il faut veiller aux signes suivants de symptômes neurotoxiques : démarche hésitante, ataxie, nystagmus horizontal, réflexes accrus, fasciculations musculaires.
• +Les taux plasmatiques de la carbamazépine doivent être surveillés lorsque l'isotrétinoïne (traitement de l'acné) et la carbamazépine sont administrés concomitamment.
• +Sous contraceptifs hormonaux, des métrorragies soudaines peuvent se produire en sus de la diminution d'effet des contraceptifs hormonaux. Par conséquent, le contraceptif devrait contenir plus de 50 µg d'estrogène ou d'autres méthodes contraceptives non hormonales doivent être recommandées.
• +La carbamazépine peut diminuer le taux plasmatique du bupropion et augmenter celui du métabolite, l'hydroxybupropion, avec pour effet de diminuer l'efficacité et la sécurité cliniques du bupropion.
• +
• -Il existe des évidences positives de risque pour le fœtus humain. Timonil ne devrait pas être utilisé pendant la grossesse à moins que cela soit absolument nécessaire.
• +Il existe des évidences positives de risque pour le fœtus humain. Timonil ne devrait pas être utilisé pendant la grossesse à moins que cela soit absolument nécessaire. (Voir «Mises en garde et précautions», paragraphe Grossesse et femmes en âge de procréer.)
• -Sur la base des données du North American Pregnancy Registry, la proportion d’anomalies congénitales majeures, définies comme des anomalies structurales ayant une portée chirurgicale, médicale ou cosmétique et diagnostiquées dans les 12 premières semaines après la naissance, est de 3.0% (IC à 95% 2.1-4.2%) chez les mères ayant été traitées en monothérapie par la carbamazépine pendant le premier trimestre de la grossesse et de 1.1% (IC à 95% 0.35-2.5%) chez les femmes enceintes n’ayant pas pris de médicaments antiépileptiques (risque relatif de 2.7, IC à 95% 1.1-7.0%).
• -
• +Sur la base des données du North American Pregnancy Registry, la prévalence des anomalies congénitales graves (définies comme des anomalies structurales ayant une portée chirurgicale, médicale ou cosmétique), qui ont été diagnostiquées dans les 12 premières semaines après la naissance, s'élève à 3.0% (IC à 95% 2.1–4.2%) chez 1033 femmes enceintes exposées à la carbamazépine en monothérapie pendant le premier trimestre et de 1.1% (IC à 95% 0.37-2.6%) chez les femmes enceintes n'ayant pas pris d'antiépileptiques (risque relatif de 2.7, IC à 95% 1.0–7.0%).
• +Le registre européen et international sur les médicaments antiépileptiques et la grossesse (European and International Registry of Antiepileptic Drugs and Pregnancy, EURAP) a rapporté une prévalence de malformations congénitales graves de 5.5% (IC à 95% 4.5–6.6%) pour 1957 femmes enceintes exposées à la carbamazépine. Dans ce registre, les malformations graves ont été collectées jusqu'à 12 mois après la naissance. Par comparaison à la lamotrigine, au léviracépam et à l'oxcarbamazépine, la carbamazépine est associée à un risque plus élevé de malformations congénitales graves (lamotrigine OR 2.68, IC à 95% 1.71 à 4.19, léviracétam OR 2.41, IC à 95% 1.33-4.38, oxcarbamazépine OR 2.37, IC à 95% 1.17-4.80).
• +Des troubles du développement neurologique ('neurodevelopmental disorders') ont été signalés chez les enfants de femmes épileptiques, traitées par la carbamazépine seule ou en association avec d'autres antiépileptiques. Les études portant sur le risque de troubles du développement neurologiques (entre autres, troubles du spectre de l'autisme (TSA), trouble du déficit de l'attention/hyperactivité (TDAH), handicap mental, retard psychomoteur, troubles cognitifs, difficultés d'apprentissage, schizophrénie) chez les enfants qui ont été exposés à la carbamazépine pendant la grossesse, sont contradictoires, mais un risque ne peut pas être exclu.
• +
• -Liste des effets indésirables
• -Les effets indésirables sont présentés par classes de systèmes d’organes selon MedDRA et par fréquence selon la convention suivante :
• -« très fréquents » (≥1/10) ;
• -« fréquents » (≥1/100 à <1/10) ;
• -« occasionnels » (≥1/1000 à <1/100) ;
• -« rares » ≥(1/10 000 à <1/1000) ;
• -« très rares » (<1/10 000) ;
• -« fréquence inconnue » (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Les effets indésirables rapportés dans les études cliniques, ainsi que les effets indésirables identifiés grâce aux signalements spontanés après la mise sur le marché, sont énumérés ci-dessous.
• +Taux de fréquence des effets indésirables: «très fréquent» (≥1/10), «fréquent» (≥1/100 à < 1/10), «occasionnel» (≥1/1000 à < 1/100), «rare» (≥1/10 000 à < 1/1000), «très rare» (< 1/10 000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Infections et infestations
• +Fréquence inconnue: réactivation d'une infection par l'herpèsvirus humain de type 6*.
• +Fréquence inconnue: insuffisance médullaire*.
• +Fréquence inconnue: rash médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms [DRESS])*.
• +
• -Très rares : gynécomastie, galactorrhée.
• +Très rares : gynécomastie, galactorrhée, augmentation du taux de prolactine, anomalie des tests de la fonction thyroïdienne: réduction du taux de L-thyroxine (thyroxine libre, thyroxine, triiodothyronine) et augmentation du taux de TSH, habituellement sans manifestation clinique.
• -Très rares : porphyrie aiguë intermittente, porphyrie variegata, porphyrie cutanée tardive.
• +Très rares : augmentation du taux de cholestérol, notamment du HDL-cholestérol et des triglycérides, porphyrie aiguë intermittente, porphyrie variegata, porphyrie cutanée tardive.
• +Fréquence inconnue: sédation*, troubles de la mémoire*.
• +
• -Très rares : opacité du cristallin, conjonctivite.
• +Très rares : opacité du cristallin, conjonctivite, augmentation de la pression intraoculaire.
• +Fréquence inconnue: colite*.
• +Très fréquent: augmentation de la gamma GT (due à l'induction des enzymes hépatiques), habituellement sans signification clinique.
• +Fréquent: augmentation des phosphatases alcalines.
• +Occasionnel: augmentation des transaminases.
• +Fréquence inconnue: pustulose exanthémique aiguë généralisée (PEAG)*, kératose lichénoïde*, onychomadèse*.
• +Fréquence inconnue: réduction de la densité osseuse*, fractures*.
• -Investigations
• -Très fréquents : augmentation de la gamma GT (due à l’induction des enzymes hépatiques), habituellement sans signification clinique.
• -Fréquents : augmentation des phosphatases alcalines.
• -Occasionnels : augmentation des transaminases.
• -Très rares : augmentation de la pression intraoculaire, augmentation du taux de cholestérol, y compris de HDL-cholestérol et de triglycérides, anomalies des tests de la fonction thyroïdienne : diminution de la L-thyroxine (thyroxine libre, thyroxine, triiodothyronine) et augmentation des taux de TSH, habituellement sans manifestations cliniques, augmentation du taux de prolactine.
• -Liste des effets médicamenteux indésirables provenant de rapports spontanés après la commercialisation
• -Les effets indésirables suivants ont été identifiés sur la base de rapports spontanés après la commercialisation. Ces réactions ayant été rapportées sur la base d’annonces spontanées d’une population dont la taille est inconnue, il n’est pas toujours possible d’élaborer des conclusions fiables quant à leur fréquence véritable.
• -Infections et infestations
• -Réactivation d’une infection par le virus herpétique humain de type 6.
• -Affections hématologiques et du système lymphatique
• -Défaillance de la moelle osseuse.
• -Affections du système immunitaire
• -Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS).
• -Affections du système nerveux
• -Sédation, troubles de la mémoire.
• -Affections gastro-intestinales
• -Colite.
• -Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• -Pustulose exanthémateuse aiguë généralisée (AGEP), kératose lichénoïde, onychomadèse.
• -Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• -Fractures.
• -Investigations
• -Réduction de la densité osseuse.
• -Chutes (associées à l’ataxie, aux vertiges, à la somnolence, à l’hypotension, aux états confusionnels ou à la sédation, suite au traitement par Timonil.
• +Fréquence inconnue: chutes (associées à l'ataxie, aux vertiges, à la somnolence, à l'hypotension, aux états confusionnels ou à la sédation, suite au traitement par Timonil)*.
• +* Effets indésirables identifiés par signalement spontané après la mise sur le marché.
• -Le 9-hydroxyméthyl-10-carbamoyl-acridane est un métabolite moins important. D’autres voies métaboliques importantes aboutissent à plusieurs substances monohydroxylées ainsi que par l’UGT2B7 au carbamazépine-N-glucuronide.
• +Le 9-hydroxyméthyl-10-carbamoyl-acridane est un métabolite moins important. D’autres voies métaboliques importantes aboutissent à plusieurs substances monohydroxylées ainsi que par l’UGT2B7 au carbamazépine-Nglucuronide.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention « EXP » sur l’emballage.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP » sur l’emballage.
• -Timonil 200 comprimés (avec encoche): 50 [B]
• +Timonil 200 comprimés (avec barre de sécabilité): 50 [B]
• -Timonil 300 retard, comprimés à libération prolongée (avec barre de sécabilité) : 100 [B]
• -Timonil 400 retard, comprimés à libération prolongée (avec barre de sécabilité, sécables) : 100 [B]
• -Timonil 600 retard, comprimés à libération prolongée (avec barre de sécabilité) : 50 [B]
• +Timonil 300 retard, comprimés à libération prolongée (avec barre de sécabilité): 100 [B]
• +Timonil 400 retard, comprimés à libération prolongée (avec barre de sécabilité, sécables): 100 [B]
• +Timonil 600 retard, comprimés à libération prolongée (avec barre de sécabilité): 50 [B]
• -Avril 2021.
• +Juin 2023.