• -Chez les femmes à utérus intact, il faut toujours compléter l’apport substitutif d’estrogène par un traitement progestatif séquentiel:
• -lorsque plus d’un ovule/un applicateur rempli est administré par jour
• +-Chez les femmes non hystérectomisées, il faut toujours compléter l’apport substitutif d’estrogène par un traitement progestatif séquentiel dans les cas suivants:lorsque plus d’un ovule/un applicateur rempli est administré par jour
• -Pour les symptômes génitaux liés à la ménopause, la posologie usuelle est de 1 ovule ou 1 applicateur rempli (0,5 g de crème) par jour pendant 2-3 semaines; ensuite, on prescrit une dose d’entretien de 1 ovule ou une dose de crème 2 fois par semaine. Si un traitement prolongé est nécessaire, il faut interrompre le traitement pendant 4 semaines tous les 2-3 mois pour vérifier que la poursuite du traitement est bien nécessaire.
• +Pour les symptômes génitaux liés à la ménopause, la posologie usuelle est de 1 ovule ou 1 applicateur rempli (0,5 g de crème) par jour pendant 2-3 semaines; ensuite, on prescrit une dose d’entretien de 1 ovule ou une dose de crème 2 fois par semaine.
• -Si la dose journalière d’Ovestin est répartie en deux applications ou plus ou si plus d’un ovule ou plus d’un applicateur rempli est utilisé par jour, il faut, chez les femmes à utérus intact, administrer régulièrement un progestatif pendant 12 à 14 jours. De plus, chez les femmes à utérus intact traitées de façon continue, il faut déterminer une fois par an le taux de prolifération de l’endomètre en effectuant un test avec un progestatif (cf. «Mises en garde et précautions»).
• -Pour ce qui est de l’utilisation du progestatif (posologie, limitations d’emploi, effets indésirables, etc.), se référer à l’information sur le produit considéré.
• +Si, lors de l’utilisation d’Ovestin, la dose journalière est répartie sur deux applications ou plus ou que l’on utilise plus d’un ovule ou plus d’un applicateur par jour, un traitement progestatif séquentiel sur 12 à 14 jours doit être administré chez les femmes non hystérectomisées. De plus, chez ces femmes recevant un traitement au long cours, il faut déterminer une fois par an le taux de prolifération de l’endomètre en effectuant un test avec un progestatif (voir sous «Mises en garde et précautions»).
• +Pour ce qui est de l’utilisation du progestatif, se référer à l’information sur le produit considéré.
• -Avant tout traitement hormonal substitutif, il faut pratiquer un examen clinique général et un examen gynécologique approfondi. Il faut répéter ces examens au moins une fois par an et dire aux femmes de signaler les modifications mammaires à leur médecin. Il faut effectuer les examens de contrôle, y compris les techniques d’imagerie appropriées telles que les mammographies, en utilisant les méthodes usuelles de dépistage et en tenant compte des caractéristiques cliniques individuelles de la patiente. Il faut également prendre en compte les antécédents personnels et familiaux. Il faut soigneusement évaluer le rapport bénéfice/risque avant chaque traitement et individuellement pour chaque patiente. Il faut toujours utiliser la dose minimale efficace et pendant la durée la plus courte possible.
• +Avant tout traitement hormonal substitutif, il faut pratiquer un examen clinique général et un examen gynécologique approfondi. Il faut répéter ces examens au moins une fois par an. Il faut effectuer les examens de contrôle, y compris les techniques d’imagerie appropriées telles que les mammographies, en utilisant les méthodes usuelles de dépistage et en tenant compte des caractéristiques cliniques individuelles de la patiente. Il faut également prendre en compte les antécédents personnels et familiaux. Il faut soigneusement évaluer le rapport bénéfice/risque avant chaque traitement et individuellement pour chaque patiente. Il faut toujours utiliser la dose minimale efficace et pendant la durée la plus courte possible.
• -Il faut immédiatement arrêter le traitement dans les situations suivantes:
• -ictère ou détérioration de la fonction hépatique,
• -augmentation significative de la tension artérielle,
• -première apparition de douleurs migraineuses ou survenue plus fréquente de céphalées inhabituellement fortes,
• -grossesse
• +Si, pendant un traitement hormonal substitutif, l’une des contre-indications susmentionnées se présente, ainsi qu’en cas d’apparition de l’une des situations suivantes, il faut immédiatement arrêter le traitement avec Ovestin:
• +symptômes ou suspicion d’une maladie thromboembolique veineuse ou artérielle, notamment:
• +première apparition de douleurs migraineuses ou survenue plus fréquente de céphalées inhabituellement fortes;
• +perte subite, partielle ou complète, de la vision
• +troubles subits de l’ouïe
• +- détérioration de la fonction hépatique ou apparition d’une hépatite ou d’un
• +ictère;
• +- augmentation cliniquement significative de la tension artérielle;
• +- croissance détectable de myomes,
• +- grossesse.
• +Maladies tumorales
• -La stimulation œstrogénique peut causer une transformation précancéreuse ou maligne dans les foyers résiduels d’endométriose. Par conséquent, chez les femmes présentant une endométriose résiduelle connue et nécessitant un THS, on recommande un traitement combiné estro-progestatif.
• +La stimulation estrogénique seule peut causer une transformation prémaligne ou maligne de foyers résiduels d’endométriose. Par conséquent, chez les femmes présentant une endométriose résiduelle connue, on recommande un traitement combiné estro-progestatif si un THS s’avère nécessaire.
• -Des études randomisées contrôlées et des études épidémiologiques ont montré une augmentation du risque de cancer du sein chez les femmes suivant un THS pendant plusieurs années. C’est pourquoi, chez toutes les femmes, le médecin doit pratiquer un examen mammaire avant le début d’un THS et ensuite une fois par an et que les patientes doivent effectuer des auto-examens mensuels des seins. En fonction de l’âge et des facteurs de risque présents, une mammographie peut en plus être indiquée.
• +Des études randomisées contrôlées et des études épidémiologiques ont montré une augmentation du risque de cancer du sein chez les femmes suivant un THS pendant plusieurs années. C’est pourquoi, chez toutes les femmes, le médecin doit pratiquer un examen mammaire avant le début d’un THS et ensuite une fois par an et que les patientes doivent effectuer des auto-examens mensuels des seins. Les utilisatrices doivent être informées sur les modifications de leurs seins qu’elles doivent signaler à leur médecin. En fonction de l’âge et des facteurs de risque présents, une mammographie peut en plus être indiquée.
• +Maladies thromboemboliques
• +L’étude Women’s Health Initiative (WHI) est une vaste étude prospective randomisée et contrôlée contre placebo, menée chez plus de 8000 femmes post-ménopausées (âge compris entre 50 et 79 ans à la fin de l’étude, âge moyen 63 ans) qui ont reçu un traitement hormonal substitutif (THS) oral par des estrogènes conjugués et de l’acétate de médroxyprogestérone pendant une durée moyenne de 5,2 ans. Cette étude a montré une augmentation du risque d’événements cardiovasculaires, comparativement au placebo (risque relatif 1,24 [IC à 95%: 1,00-1,54], augmentation absolue du risque: 6 cas pour 10 000 années-femmes). Le risque était maximal pendant la première année suivant le début du THS (risque relatif 1,81 [IC à 95%:1,09-3,01]). Plus la ménopause était ancienne, plus le risque augmentait (ménopause datant de moins de 10 ans: risque relatif 0,89; ménopause datant de 10 à 19 ans: risque relatif, 1,22; ménopause datant de 20 ans ou plus: risque relatif 1,71). Dans l’étude WHI, le risque vasculaire cérébral était également augmenté sous traitement estro-progestatif combiné (risque relatif 1,31 [IC à 95%: 1,02-1,68]).
• +Dans le groupe sous estrogène en monothérapie de l’étude WHI, des femmes hystérectomisées âgées de 50 à 79 ans ont été traitées par des estrogènes conjugués équins (0,625 mg par jour) ou par un placebo (n=10 739). La durée moyenne d’observation a été de 6,8 ans. Les estrogènes en monothérapie n’ont pas eu d’effet significatif sur le risque cardiovasculaire (risque relatif 0,91 [IC à 95%: 0,75-1,12]). En revanche, le risque d’accident vasculaire cérébral était augmenté (risque relatif 1,39 [IC à 95%: 1,10-1,77]).
• +Globalement, les données existantes indiquent que tant un estrogène en monothérapie qu’un es-tro-progestatif combiné augmentent le risque d’AVC jusqu’à une fois et demie.
• +Le risque relatif d’AVC est indépendant de l’âge ou du temps écoulé depuis la ménopause. Étant donné toutefois que le risque de base d’un AVC dépend fortement de l’âge, le risque global aug-mente avec l’âge chez les femmes sous THS.
• +
• -L’étude Women’s Health Initiative (WHI) est une vaste étude prospective randomisée et contrôlée contre placebo sur plus de 8000 femmes post-ménopausées (âge compris entre 50 et 79 ans au moment de l’inclusion dans l’étude, âge moyen 63 ans) qui ont reçu un THS oral par des estrogènes conjugués et de l’acétate de médroxyprogestérone pendant une durée moyenne de 5,2 ans. Cette étude a montré une augmentation du risque d’événements cardiovasculaires, comparativement au placebo (risque relatif 1,24 [IC à 95%: 1,00-1,54], augmentation absolue du risque: 6 cas pour 10 000 années-femmes). Le risque était maximal pendant la première année suivant le début du THS (risque relatif 1,81 [IC à 95%:1,09-3,01]). Plus la ménopause était ancienne, plus le risque augmentait (ménopause datant de moins de 10 ans: risque relatif 0,89; ménopause datant de 10 à 19 ans: risque relatif, 1,22; ménopause datant de 20 ans ou plus: risque relatif 1,71). Dans l’étude WHI, le risque vasculaire cérébral était également augmenté sous traitement estro-progestatif combiné (risque relatif 1,31 [IC à 95%: 1,02-1,68]).
• -Dans le groupe sous estrogène en monothérapie de l’étude WHI, des femmes hystérectomisées âgées de 50 à 79 ans ont été traitées par des estrogènes conjugués équins (0,625 mg par jour) ou par un placebo (n=10 739). La durée moyenne d’observation a été de 6,8 ans. Les estrogènes en monothérapie n’ont pas eu d’effet significatif sur le risque cardiovasculaire (risque relatif 0,91 [IC à 95-%: 0,75-1,12]). Par contre, le risque d’accident vasculaire cérébral était augmenté (risque relatif 1,39 [IC à 95%: 1,10-1,77]).
• -Globalement, les données existantes indiquent que tant un estrogène en monothérapie qu’un estro-progestatif combiné augmentent le risque d’AVC jusqu’à une fois et demie.
• -Le risque relatif d’AVC est indépendant de l’âge ou du moment de la ménopause. Mais étant donné que le risque de base d’un AVC dépend fortement de l’âge, le risque global augmente avec l’âge chez les femmes sous THS.
• -Même si nous ne savons pas encore dans quelle mesure les résultats de ces deux études peuvent être extrapolés à une population plus jeune ou à des produits de THS contenant d’autres principes actifs (tels qu’Ovestin) et/ou administrés par d’autres voies, le médecin doit tenir compte de ces informations lors de l’évaluation du rapport bénéfice/risque d’un THS.
• +Même si nous ne savons pas encore dans quelle mesure les résultats de ces deux études peuvent être extrapolés à une population plus jeune ou à des produits de THS contenant d’autres principes actifs et/ou administrés par d’autres voies, le médecin doit tenir compte de ces informations lors de l’évaluation du rapport bénéfice/risque d’un THS.
• -Chez des femmes présentant une hypertriglycéridémie familiale mises sous estrogènes, on a observé de rares cas de taux plasmatiques extrêmement élevés d’hypertriglycérides, entraînant une pancréatite et d’autres complications.
• +Chez des femmes qui recevaient un THS, on a rapporté une légère élévation de la tension artérielle, bien qu’une élévation entraînant des conséquences cliniques soit rare. On ignore dans quelle mesure ces observations s’appliquent également à l’estriol. Néanmoins, si des valeurs tensionnelles durablement élevées sont constatées pendant un THS avec Ovestin, on envisagera un arrêt du traitement. Lorsque les valeurs tensionnelles se sont normalisées sous traitement antihypertenseur, le THS peut éventuellement être repris.
• +Chez des femmes présentant une hypertriglycéridémie familiale mises sous estrogènes, on a observé de rares cas de taux plasmatiques extrêmement élevés d’hypertriglycérides, entraînant une pancréatite et d’autres complications.
• +Les patientes ayant des antécédents de prolactinome doivent faire l’objet d’une surveillance médicale étroite (incluant une détermination régulière du taux de prolactine), car une augmentation de la taille de prolactinomes a été rapportée dans des cas isolés sous traitement estrogénique.
• +Certains myomes utérins peuvent augmenter de taille sous traitement estrogénique. Le cas échéant, on arrêtera le traitement.
• +En cas de réactivation d’une endométriose sous THS, il est recommandé d’arrêter le traitement.
• +
• -Les risques susmentionnés d’un THS ont été observés surtout lors du traitement de femmes âgées de ≥50 ans. On ne dispose pas de données indiquant dans quelle mesure ces données s’appliquent aux patientes avec une ménopause prématurée (disparition de la fonction ovarienne avant d’avoir 40 ans, suite à une maladie endocrinienne/génétique, à une ovariectomie, à un traitement anticancéreux, etc.) jusqu’à l’âge normal de la ménopause. Chez les patientes de ce groupe d’âge, il faut procéder à une évaluation spécifique du rapport bénéfice/risque avec prise en compte de l’étiologie de la ménopause prématurée (chirurgicale versus autres causes).
• +Les risques susmentionnés d’un THS ont été observés surtout lors du traitement de femmes âgées de ≥50 ans. On ne dispose pas de données sur l’applicabilité de ces expériences à des patientes souffrant de ménopause précoce (c.-à-d. perte de la fonction ovarienne avant la fin de la 40e année de vie à la suite de maladies endocriniennes/génétiques, d’une ovariectomie, d’un traitement anticancéreux, etc.) et jusqu’à l’âge normal de la ménopause. Chez les patientes de ce groupe d’âge, il faut procéder à une évaluation spécifique du rapport bénéfice/risque avec prise en compte de l’étiologie de la ménopause prématurée (chirurgicale versus autres causes).
• -Effet d’autres médicaments sur la pharmacocinétique de l’estriol
• -Le métabolisme des estrogènes peut être augmenté lors de l’administration concomitante d’inducteurs du cytochrome 3A4. Il s’agit d’antiépileptiques (p.ex. hydantoïne, barbituriques, carbamazépine) et de certains anti-infectieux (p.ex. griséofulvine, rifampicine, rifabutine, névirapine et éfavirenz). En pratique clinique, une augmentation du métabolisme des estrogènes conduit à un affaiblissement de l’effet d’Ovestin et à des modifications des hémorragies utérines.
• -Bien que connus pour être de puissants inhibiteurs, le ritonavir et le nelfinavir ont des propriétés inductrices quand ils sont administrés en même temps que des hormones stéroïdiennes.
• -Les phytothérapeutiques qui contiennent du millepertuis (Hypericum perforatum) peuvent également induire le métabolisme des estrogènes.
• +Effet d’autres médicaments sur la pharmacocinétique des estrogènes
• +Le métabolisme des estrogènes peut être accéléré lors de l’administration concomitante d’inducteurs du cytochrome 3A4. Cela s’applique, par exemple, aux barbituriques, à la carbamazépine, à l’éfavirenz, au felbamate, à la griséofulvine, la névirapine, l’oxcarbazépine, la phénytoïne, la primidone, la rifabutine, la rifampicine et le topiramate ainsi qu’aux produits qui contiennent du millepertuis (Hypericum perforatum). En pratique clinique, une augmentation du métabolisme des estrogènes conduit à un affaiblissement de l’effet d’Ovestin et à des modifications des hémorragies utérines.
• +Bien que connus pour être de puissants inhibiteurs enzymatiques, le ritonavir et le nelfinavir ont également des propriétés inductrices lorsqu’ils sont administrés en même temps que des hormones stéroïdiennes.
• +À l’inverse, le métabolisme des estrogènes peut être ralenti par des inhibiteurs enzymatiques (comme p. ex. les antifongiques de type azole ou les antibiotiques macrolides), ce qui peut entraîner davantage d’effets indésirables.
• -L’estriol peut éventuellement potentialiser les propriétés pharmacologiques des corticostéroïdes, de la succinylcholine, des théophyllines et d’autres médicaments.
• +L’estriol peut éventuellement potentialiser les propriétés pharmacologiques d’autres médicaments (p. ex. corticostéroïdes, succinylcholine, théophylline) ou les affaiblir (p. ex. lamotrigine, voir ci-dessous).
• -Une nette augmentation du taux de lamotrigine (parfois à un niveau toxique) a été observée pendant l’intervalle sans administration du médicament et après l’arrêt du traitement estrogénique.
• +Après l’arrêt de l’estrogénothérapie, il peut se produire une nette élévation du taux de lamotrigine (allant, selon les circonstances, jusque dans le domaine toxique).
• +Interactions avec des médicaments au mécanisme inconnu
• +Dans des études cliniques, l’administration concomitante de contraceptifs combinés contenant de l’éthinylestradiol et de l’association de principes actifs (ombitasvir/paritaprévir/ritonavir, avec ou sans dasabuvir) utilisés pour le traitement d’infections par le VHC a entraîné significativement plus fréquemment une élévation cliniquement significative de l’ALAT de plus de cinq fois la limite supérieure de la normale (ULN, Upper Limit of Normal) par rapport aux valeurs mesurées chez des patientes traitées uniquement avec les principes actifs antiviraux. En revanche, lors de l’utilisation d’autres estrogènes (comme l’estradiol, le valérate d’estradiol, l’estriol et des estrogènes conjugués), l’incidence d’une élévation des transaminases n’était pas supérieure à celle observée chez des patientes qui ne recevaient pas d’estrogénothérapie. En raison du nombre limité de femmes qui utilisaient des médicaments de ce type à base d’estrogènes, la prudence est néanmoins de mise lors de l’administration concomitante d’estrogènes et de l’association de principes actifs ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir.
• -Troubles des seins (y compris douleurs des seins), gonflement des seins, écoulement vaginal anormal, douleurs du bas-ventre, hémorragies vaginales (y compris spotting), modification de la glaire cervicale, sécrétions des mamelons, léiomyome génital (en particulier augmentation de la taille de myomes utérins préexistants)
• +Troubles des seins (y compris douleurs des seins), gonflement des seins, écoulement vaginal anormal, douleurs du bas-ventre, hémorragies vaginales (y compris spotting), modification de la glaire cervicale, Galactorrhée, léiomyome génital (en particulier augmentation de la taille de myomes utérins préexistants)
• -Janvier 2017
• +Août 2017