• -Noyau des comprimés: povidone, cellulose microcristalline (E 460), croscarmellose sodique, stéarate de magnésium.
• -Pelliculage: hypromellose, dioxyde de titane (E 171), propylène glycol (E 1520).
• -Un comprimé pelliculé contient 2,1 mg de sodium.
• +Noyau des comprimés: povidone, cellulose microcristalline (E 460), croscarmellose sodique, stéarate de magnésium.
• +Pelliculage: hypromellose, dioxyde de titane (E 171), propylène glycol (E 1520).
• +Un comprimé pelliculé contient 2,1 mg de sodium.
• -Bicarbonate de sodium, carbonate de sodium anhydre (E 500), acide citrique anhydre (E 330), 300,00 mg de sorbitol (E 420), docusate sodique, 58,50 mg de benzoate de sodium (E 211), povidone, 30,0 mg d'aspartam (E 951), arôme de pamplemousse.
• -Un comprimé effervescent contient 384,7 mg de sodium
• +Bicarbonate de sodium, carbonate de sodium anhydre (E 500), acide citrique anhydre (E 330), 300,00 mg de sorbitol (E 420), docusate sodique, 58,50 mg de benzoate de sodium (E 211), povidone, 30,0 mg d'aspartam (E 951), arôme de pamplemousse.
• +Un comprimé effervescent contient 384,7 mg de sodium
• +Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
• +Comprimés pelliculés dosés à 500 mg de paracétamol et 30 mg de phosphate de codéine.
• +Comprimés effervescents (sécables) dosés à 500 mg de paracétamol et 30 mg de phosphate de codéine.
• -Les comprimés pelliculés sont indiqués pour le traitement des adultes et adolescents pesant plus de 50 kg.
• -Vu qu'ils sont sécables, les comprimés effervescents sont indiqués pour le traitement des adultes et adolescents pesant plus de 33 kg.
• +Les comprimés pelliculés sont indiqués pour le traitement des adultes et adolescents pesant plus de 50 kg.
• +Vu qu'ils sont sécables, les comprimés effervescents sont indiqués pour le traitement des adultes et adolescents pesant plus de 33 kg.
• -La dose journalière maximale de paracétamol ne doit pas dépasser 4 g. La dose journalière maximale de paracétamol pour les adolescents âgés de 12 à 18 ans est de 2000 mg. La dose journalière maximale de codéine ne doit pas dépasser 240 mg ou 6 mg/kg de poids corporel.
• -La durée maximale du traitement doit être limitée à 3 jours. S'il n'observe pas un soulagement marqué des douleurs, le patient doit consulter un médecin.
• +La dose journalière maximale de paracétamol ne doit pas dépasser 4 g. La dose journalière maximale de paracétamol pour les adolescents âgés de 12 à 18 ans est de 2000 mg. La dose journalière maximale de codéine ne doit pas dépasser 240 mg ou 6 mg/kg de poids corporel.
• +La durée maximale du traitement doit être limitée à 3 jours. S'il n'observe pas un soulagement marqué des douleurs, le patient doit consulter un médecin.
• -Adolescents >50 kg (dès 12 ans) et adultes:
• -Poids corporel (âge) Dose unitaire paracétamol/codéine Dose journalière maximale paracétamol/codéine Schéma posologique par jour
• ->50 kg (>12 ans et adultes) 500 mg/30 mg à 1 g/60 mg 4 g/240 mg jusqu'à 4 fois par jour 1 à 2 comprimés
• +Adolescents >50 kg (dès 12 ans) et adultes:
• +Poids corporel (âge) Dose unitaireparacéta Dose journalière maximale Schéma posologique par
• + mol/codéine paracétamol/codéine jour
• +>50 kg (>12 ans et 500 mg/30 mg à 1 4 g/240 mg jusqu'à 4 fois par jour
• +adultes) g/60 mg 1 à 2 comprimés
• + 
• +
• -Adolescents de 33 à 50 kg (dès 12 ans) et adolescents >50 kg (dès 12 ans) et adultes:
• -Poids corporel (âge) Dose unitaire paracétamol/codéine Dose journalière maximale paracétamol/codéine Schéma posologique par jour
• -≥33 - ≤50 kg (>12 à ≤18 ans) 250 mg/15 mg à 500 mg/30 mg 2 g/120 mg jusqu'à 4 fois par jour ½ à 1 comprimé effervescent
• ->50 kg (>12 ans et adultes) 500 mg/30 mg à 1 g/60 mg 4 g/240 mg jusqu'à 4 fois par jour 1 à 2 comprimés effervescents
• +Adolescents de 33 à 50 kg (dès 12 ans) et adolescents >50 kg (dès 12 ans) et adultes:
• +Poids corporel (âge) Dose unitaireparacét Dose journalière maximale Schéma posologique par jour
• + amol/codéine paracétamol/codéine
• +≥33 - ≤50 kg (>12 à 250 mg/15 mg à 500 2 g/120 mg jusqu'à 4 fois par jour ½ à
• +≤18 ans) mg/30 mg 1 comprimé effervescent
• +>50 kg (>12 ans et 500 mg/30 mg à 1 4 g/240 mg jusqu'à 4 fois par jour 1 à
• +adultes) g/60 mg 2 comprimés effervescents
• + 
• +
• -Respecter un intervalle minimum de 6 h entre chaque prise.
• +Respecter un intervalle minimum de 6 h entre chaque prise.
• -L'insuffisance rénale augmente le risque d'accumulation de paracétamol et de codéine. Chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale (≤50 ml/min), la dose de codéine doit être limitée à 75 % ou 50 % de la dose journalière recommandée en fonction de la gravité (voir «Pharmacocinétique»).
• -Chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale très grave (clairance de la créatinine <10 ml/min), l'intervalle minimal entre chaque prise doit être étendu à 8 heures.
• +L'insuffisance rénale augmente le risque d'accumulation de paracétamol et de codéine. Chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale (≤50 ml/min), la dose de codéine doit être limitée à 75 % ou 50 % de la dose journalière recommandée en fonction de la gravité (voir "Pharmacocinétique" ).
• +Chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale très grave (clairance de la créatinine <10 ml/min), l'intervalle minimal entre chaque prise doit être étendu à 8 heures.
• -Chez les patients ayant une maladie hépatique chronique ou compensée active, en particulier d'une insuffisance hépato-cellulaire légère à modérée, alcoolisme chronique, déficit d'alimentation chronique (faibles réserves de glutathion hépatique) ou déshydratation, ainsi que chez les patients adultes cachectiques, il faut réduire la dose unitaire ou prolonger l'intervalle posologique. On ne doit pas dépasser la dose quotidienne de 2 g de paracétamol (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
• +Chez les patients ayant une maladie hépatique chronique ou compensée active, en particulier d'une insuffisance hépato-cellulaire légère à modérée, alcoolisme chronique, déficit d'alimentation chronique (faibles réserves de glutathion hépatique) ou déshydratation, ainsi que chez les patients adultes cachectiques, il faut réduire la dose unitaire ou prolonger l'intervalle posologique. On ne doit pas dépasser la dose quotidienne de 2 g de paracétamol (voir aussi "Mises en garde et précautions" ).
• -Co-Dafalgan est contre-indiqué chez les patients souffrant d'un trouble sérieux de la fonction hépatique (voir «Contre-indications»).
• -Enfants et adolescents de moins de 33 kg (moins de 12 ans)
• -L'utilisation chez les enfants et adolescents de moins de 33 kg (moins de 12 ans) est contre-indiquée à cause du risque d'intoxication aux opioïdes, suite au métabolisme variable et non prévisible de la codéine en morphine.
• +Co-Dafalgan est contre-indiqué chez les patients souffrant d'un trouble sérieux de la fonction hépatique (voir "Contre-indications" ).
• +Enfants et adolescents de moins de 33 kg (moins de 12 ans)
• +L'utilisation chez les enfants et adolescents de moins de 33 kg (moins de 12 ans) est contre-indiquée à cause du risque d'intoxication aux opioïdes, suite au métabolisme variable et non prévisible de la codéine en morphine.
• -·Hypersensibilité à la codéine, au paracétamol ou au propacétamol et aux substances apparentées, ainsi qu'à l'un des excipients de la composition.
• -·Troubles fonctionnels hépatiques graves (cirrhose hépatique et ascite)/hépatite aiguë ou maladie hépatique décompensée active.
• -·Hyperbilirubinémie constitutionnelle héréditaire (maladie de Gilbert).
• -·Difficultés à respirer, indépendamment de la gravité (voir «Mises en garde et précautions»).
• -·Coma.
• -·Utilisation chez des adolescents de moins de 33 kg (moins de 12 ans) à cause du risque d'intoxication aux opioïdes, suite au métabolisme variable et non prévisible de la codéine en morphine.
• -·Chez tous les adolescents de moins de 50 kg avec amygdalectomie et/ou adénectomie suite à des apnées obstructives du sommeil, car ici, il existe un risque élevé de développer des effets secondaires graves et mettant le pronostic vital en jeu.
• -·Allaitement.
• -·Chez les patients pour lesquels il est connu qu'ils sont des métaboliseurs ultrarapides du phénotype CYP2D6.
• +-Hypersensibilité à la codéine, au paracétamol ou au propacétamol et aux substances apparentées, ainsi qu'à l'un des excipients de la composition.
• +-Troubles fonctionnels hépatiques graves (cirrhose hépatique et ascite)/hépatite aiguë ou maladie hépatique décompensée active.
• +-Hyperbilirubinémie constitutionnelle héréditaire (maladie de Gilbert).
• +-Difficultés à respirer, indépendamment de la gravité (voir "Mises en garde et précautions" ).
• +-Coma.
• +-Utilisation chez des adolescents de moins de 33 kg (moins de 12 ans) à cause du risque d'intoxication aux opioïdes, suite au métabolisme variable et non prévisible de la codéine en morphine.
• +-Chez tous les adolescents de moins de 50 kg avec amygdalectomie et/ou adénectomie suite à des apnées obstructives du sommeil, car ici, il existe un risque élevé de développer des effets secondaires graves et mettant le pronostic vital en jeu.
• +-Allaitement.
• +-Chez les patients pour lesquels il est connu qu'ils sont des métaboliseurs ultrarapides du phénotype CYP2D6.
• -Comme pour tous les opioïdes, l'utilisation de Co-Dafalgan comporte un risque de dépression respiratoire cliniquement significative. Si elle n'est pas détectée et traitée immédiatement, une dépression respiratoire peut conduire à un arrêt respiratoire et au décès. En fonction de l'état clinique du patient, le traitement d'une dépression respiratoire comprend une surveillance étroite, des mesures de soutien et l'administration d'antagonistes des opioïdes. Une dépression respiratoire grave, engageant le pronostic vital ou d'issue fatale, peut survenir à tout moment du traitement, le risque étant maximal au début du traitement et après une augmentation posologique.
• +Comme pour tous les opioïdes, l'utilisation de Co-Dafalgan comporte un risque de dépression respiratoire cliniquement significative. Si elle n'est pas détectée et traitée immédiatement, une dépression respiratoire peut conduire à un arrêt respiratoire et au décès. En fonction de l'état clinique du patient, le traitement d'une dépression respiratoire comprend une surveillance étroite, des mesures de soutien et l'administration d'antagonistes des opioïdes. Une dépression respiratoire grave, engageant le pronostic vital ou d'issue fatale, peut survenir à tout moment du traitement, le risque étant maximal au début du traitement et après une augmentation posologique.
• -L'utilisation concomitante d'opioïdes et de benzodiazépines ou d'autres substances ayant un effet dépresseur sur le système nerveux central peut entraîner une sédation importante, une dépression respiratoire, un coma ou le décès. En raison de ces risques, les opioïdes et les benzodiazépines ou d'autres dépresseurs du système nerveux central ne doivent être administrés de manière concomitante qu'aux patients pour lesquels aucune autre option de traitement n'est envisageable. Si l'on décide de prescrire Co-Dafalgan en même temps que des benzodiazépines ou d'autres dépresseurs du système nerveux central, il convient de choisir la dose efficace la plus faible possible et une durée minimale d'utilisation concomitante. Les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter les signes et symptômes de dépression respiratoire et de sédation. (voir rubrique «Interactions»).
• +L'utilisation concomitante d'opioïdes et de benzodiazépines ou d'autres substances ayant un effet dépresseur sur le système nerveux central peut entraîner une sédation importante, une dépression respiratoire, un coma ou le décès. En raison de ces risques, les opioïdes et les benzodiazépines ou d'autres dépresseurs du système nerveux central ne doivent être administrés de manière concomitante qu'aux patients pour lesquels aucune autre option de traitement n'est envisageable. Si l'on décide de prescrire Co-Dafalgan en même temps que des benzodiazépines ou d'autres dépresseurs du système nerveux central, il convient de choisir la dose efficace la plus faible possible et une durée minimale d'utilisation concomitante. Les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter les signes et symptômes de dépression respiratoire et de sédation. (voir rubrique "Interactions" ).
• -Les patients et les aidants doivent être avertis que Co-Dafalgan contient un principe actif dans une concentration qui peut être fatale, notamment pour les enfants. Il convient donc de les inviter à conserver toutes les unités de dose hors de portée des enfants et à éliminer correctement toute unité entamée ou non utilisée.
• +Les patients et les aidants doivent être avertis que Co-Dafalgan contient un principe actif dans une concentration qui peut être fatale, notamment pour les enfants. Il convient donc de les inviter à conserver toutes les unités de dose hors de portée des enfants et à éliminer correctement toute unité entamée ou non utilisée.
• -L'utilisation prolongée de Co-Dafalgan pendant la grossesse peut entraîner un syndrome de sevrage des opioïdes chez le nouveau-né, lequel peut engager le pronostic vital s'il n'est pas détecté et traité en temps opportun. Le traitement doit être mené selon les protocoles mis en place par les spécialistes de néonatologie. S'il est nécessaire d'utiliser des opioïdes chez une femme enceinte pendant une période prolongée, il convient d'informer la patiente du risque de syndrome de sevrage néonatal aux opioïdes et de s'assurer que le traitement approprié est disponible, le cas échéant.
• +L'utilisation prolongée de Co-Dafalgan pendant la grossesse peut entraîner un syndrome de sevrage des opioïdes chez le nouveau-né, lequel peut engager le pronostic vital s'il n'est pas détecté et traité en temps opportun. Le traitement doit être mené selon les protocoles mis en place par les spécialistes de néonatologie. S'il est nécessaire d'utiliser des opioïdes chez une femme enceinte pendant une période prolongée, il convient d'informer la patiente du risque de syndrome de sevrage néonatal aux opioïdes et de s'assurer que le traitement approprié est disponible, le cas échéant.
• -L'utilisation répétée d'opioïdes peut entraîner le développement d'une tolérance et d'une dépendance physique et/ou psychique. Une dépendance iatrogène peut survenir suite à l'utilisation d'opioïdes. Comme tout autre opioïde, Co-Dafalgan peut faire l'objet d'abus et tous les patients traités par des opioïdes doivent être surveillés afin de détecter les signes éventuels d'abus et de dépendance. Les patients présentant un risque accru d'abus d'opioïdes peuvent néanmoins être traités de manière appropriée par des opioïdes, mais une surveillance étroite est nécessaire afin de détecter les signes éventuels d'utilisation incorrecte, d'abus ou de dépendance. L'utilisation répétée de Co-Dafalgan peut entraîner un trouble lié à l'utilisation des opioïdes. L'abus ou l'utilisation incorrecte délibérée de Co-Dafalgan peut conduire à un surdosage et/ou au décès. Le risque de développer un trouble lié à l'utilisation d'opioïdes est accru chez les patients ayant des antécédents personnels ou familiaux (parents ou frères et sœurs) de troubles liés à l'utilisation de substances (y compris les troubles liés à la consommation d'alcool), chez les fumeurs ou chez les patients atteints d'autres maladies mentales (p.ex. dépression majeure, troubles anxieux et troubles de la personnalité). Les patients doivent être surveillés afin de détecter tout signe d'un comportement addictif («drug-seeking behaviour») (p.ex. demande précoce d'une ordonnance de suivi). Il s'agit également de vérifier l'absence d'utilisation concomitante d'opioïdes et de médicaments psychoactifs (tels que les benzodiazépines). La consultation d'un addictologue doit être envisagée pour les patients présentant des signes et des symptômes d'un trouble lié à l'utilisation d'opioïdes.
• +L'utilisation répétée d'opioïdes peut entraîner le développement d'une tolérance et d'une dépendance physique et/ou psychique. Une dépendance iatrogène peut survenir suite à l'utilisation d'opioïdes. Comme tout autre opioïde, Co-Dafalgan peut faire l'objet d'abus et tous les patients traités par des opioïdes doivent être surveillés afin de détecter les signes éventuels d'abus et de dépendance. Les patients présentant un risque accru d'abus d'opioïdes peuvent néanmoins être traités de manière appropriée par des opioïdes, mais une surveillance étroite est nécessaire afin de détecter les signes éventuels d'utilisation incorrecte, d'abus ou de dépendance. L'utilisation répétée de Co-Dafalgan peut entraîner un trouble lié à l'utilisation des opioïdes. L'abus ou l'utilisation incorrecte délibérée de Co-Dafalgan peut conduire à un surdosage et/ou au décès. Le risque de développer un trouble lié à l'utilisation d'opioïdes est accru chez les patients ayant des antécédents personnels ou familiaux (parents ou frères et sœurs) de troubles liés à l'utilisation de substances (y compris les troubles liés à la consommation d'alcool), chez les fumeurs ou chez les patients atteints d'autres maladies mentales (p.ex. dépression majeure, troubles anxieux et troubles de la personnalité). Les patients doivent être surveillés afin de détecter tout signe d'un comportement addictif ( "drug-seeking behaviour" ) (p.ex. demande précoce d'une ordonnance de suivi). Il s'agit également de vérifier l'absence d'utilisation concomitante d'opioïdes et de médicaments psychoactifs (tels que les benzodiazépines). La consultation d'un addictologue doit être envisagée pour les patients présentant des signes et des symptômes d'un trouble lié à l'utilisation d'opioïdes.
• -La codéine est transformée en son métabolite actif morphine par les isoenzymes hépatiques CYP2D6, dont il existe plusieurs polymorphismes génétiques. Les patients avec un phénotype «métaboliseur ultrarapide du CYP2D6» ont une activité élevée de CYP2D6, de sorte que des taux sériques toxiques de la morphine peuvent se développer même à faible dose. Ces «métaboliseurs ultrarapides» peuvent présenter des symptômes de surdosage, tels que vertiges, sédation profonde, essoufflement, nausées et vomissements, jusqu'à un arrêt respiratoire et cardiaque.
• -Chez les mères allaitantes, qui sont «métaboliseurs ultrarapides de CYP2D6» et qui suivent un traitement à la codéine, il existe un danger important de surdosage et de décès du nouveau-né par une concentration sérique élevée en morphine. Idéalement, un génotypage du CYP2D6 doit être effectué avant un traitement analgésique. En cas de signes de toxicité aux opioïdes, une surveillance étroite du patient est d'une importance considérable. Chez les «métaboliseurs ultrarapides de CYP2D6», un traitement analgésique alternatif est recommandé.
• +La codéine est transformée en son métabolite actif morphine par les isoenzymes hépatiques CYP2D6, dont il existe plusieurs polymorphismes génétiques. Les patients avec un phénotype "métaboliseur ultrarapide du CYP2D6" ont une activité élevée de CYP2D6, de sorte que des taux sériques toxiques de la morphine peuvent se développer même à faible dose. Ces "métaboliseurs ultrarapides" peuvent présenter des symptômes de surdosage, tels que vertiges, sédation profonde, essoufflement, nausées et vomissements, jusqu'à un arrêt respiratoire et cardiaque.
• +Chez les mères allaitantes, qui sont "métaboliseurs ultrarapides de CYP2D6" et qui suivent un traitement à la codéine, il existe un danger important de surdosage et de décès du nouveau-né par une concentration sérique élevée en morphine. Idéalement, un génotypage du CYP2D6 doit être effectué avant un traitement analgésique. En cas de signes de toxicité aux opioïdes, une surveillance étroite du patient est d'une importance considérable. Chez les "métaboliseurs ultrarapides de CYP2D6" , un traitement analgésique alternatif est recommandé.
• -La prise de paracétamol à des doses supérieures à celles recommandées engendre le risque de lésions hépatiques extrêmement graves. Les symptômes cliniques d'une lésion hépatique se manifestent habituellement seulement 1 à 2 jours après le surdosage de paracétamol. Les symptômes les plus graves d'une lésion hépatique sont observés normalement après 3 à 4 jours. Dès que possible, un traitement avec un antidote doit être entamé.
• +La prise de paracétamol à des doses supérieures à celles recommandées engendre le risque de lésions hépatiques extrêmement graves. Les symptômes cliniques d'une lésion hépatique se manifestent habituellement seulement 1 à 2 jours après le surdosage de paracétamol. Les symptômes les plus graves d'une lésion hépatique sont observés normalement après 3 à 4 jours. Dès que possible, un traitement avec un antidote doit être entamé.
• -En cas de poursuite de l'emploi de flucloxacilline après arrêt du paracétamol, il est conseillé de s'assurer de l'absence de signe d'acidose métabolique à trou anionique augmenté, car il est possible que la flucloxacilline maintienne le tableau clinique de l'acidose métabolique à trou anionique augmenté (voir rubrique «Interactions»).
• +En cas de poursuite de l'emploi de flucloxacilline après arrêt du paracétamol, il est conseillé de s'assurer de l'absence de signe d'acidose métabolique à trou anionique augmenté, car il est possible que la flucloxacilline maintienne le tableau clinique de l'acidose métabolique à trou anionique augmenté (voir rubrique "Interactions" ).
• -·Insuffisance hépatique légère à modérée (voir «Posologie/Mode d'emploi»),
• -·Insuffisance rénale (clairance de la créatinine ≤50 ml/min, voir «Posologie/Mode d'emploi»),
• -·Déficit en glucose-6-phosphate-déshydrogénase (déficit en G6PD; peut entraîner une anémie hémolytique),
• -·Prise concomitante de médicaments potentiellement hépatotoxiques ou d'inducteurs des enzymes hépatiques,
• -·Anorexie, boulimie ou cachexie; malnutrition chronique, septicémie (faibles réserves de glutathion hépatique) (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -·Déshydratation, hypovolémie,
• -·Chez des patients à statut du glutathion épuisé, comme en cas d'une septicémie par exemple, l'emploi de paracétamol peut augmenter le risque d'une acidose métabolique.
• -Lorsque des analgésiques sont utilisés pendant une période prolongée (> 3 mois) chez des patients souffrant de céphalées chroniques et que l'utilisation a lieu tous les deux jours ou plus souvent, des céphalées peuvent apparaître ou des céphalées préexistantes peuvent s'aggraver. Les céphalées provoquées par une utilisation excessive d'analgésiques ne doivent pas être traitées par une augmentation de la dose. Dans de tels cas, la prise d'analgésiques doit être arrêtée en concertation avec le médecin.
• +-Insuffisance hépatique légère à modérée (voir "Posologie/Mode d'emploi" ),
• +-Insuffisance rénale (clairance de la créatinine ≤50 ml/min, voir "Posologie/Mode d'emploi" ),
• +-Déficit en glucose-6-phosphate-déshydrogénase (déficit en G6PD; peut entraîner une anémie hémolytique),
• +-Prise concomitante de médicaments potentiellement hépatotoxiques ou d'inducteurs des enzymes hépatiques,
• +-Anorexie, boulimie ou cachexie; malnutrition chronique, septicémie (faibles réserves de glutathion hépatique) (voir "Posologie/Mode d'emploi" ).
• +-Déshydratation, hypovolémie,
• +-Chez des patients à statut du glutathion épuisé, comme en cas d'une septicémie par exemple, l'emploi de paracétamol peut augmenter le risque d'une acidose métabolique.
• +Lorsque des analgésiques sont utilisés pendant une période prolongée (> 3 mois) chez des patients souffrant de céphalées chroniques et que l'utilisation a lieu tous les deux jours ou plus souvent, des céphalées peuvent apparaître ou des céphalées préexistantes peuvent s'aggraver. Les céphalées provoquées par une utilisation excessive d'analgésiques ne doivent pas être traitées par une augmentation de la dose. Dans de tels cas, la prise d'analgésiques doit être arrêtée en concertation avec le médecin.
• -Comprimés effervescents: ce médicament contient 384,7 mg de sodium par comprimé effervescent, ce qui représente 19% de l'apport alimentaire quotidien maximal de sodium recommandé par l'OMS. La dose quotidienne maximale du médicament correspond à 154% de l'apport quotidien maximal recommandé par l'OMS. Les comprimés effervescents de Co-Dafalgan sont considérés comme riches en sodium. Il convient d'en tenir compte, notamment chez les patients suivant un régime pauvre en sodium.
• -Comprimés pelliculés: ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Comprimés effervescents: ce médicament contient 384,7 mg de sodium par comprimé effervescent, ce qui représente 19% de l'apport alimentaire quotidien maximal de sodium recommandé par l'OMS. La dose quotidienne maximale du médicament correspond à 154% de l'apport quotidien maximal recommandé par l'OMS. Les comprimés effervescents de Co-Dafalgan sont considérés comme riches en sodium. Il convient d'en tenir compte, notamment chez les patients suivant un régime pauvre en sodium.
• +Comprimés pelliculés: ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement "sans sodium" .
• -·Les médicaments inducteurs enzymatiques comme le phénobarbital, la carbamazépine, l'hydrazide de l'acide isonicotinique (isoniazide, HIN) et la rifampicine aggravent l'hépatotoxicité du paracétamol. Faire preuve de prudence en cas d'administration concomitante de paracétamol.
• -·Phénytoïne: la prise concomitante peut réduire l'efficacité du paracétamol et, par une augmentation des métabolites toxiques du paracétamol, augmenter le risque d'hépatotoxicité. Les patients traités par phénytoïne doivent éviter une prise excessive et/ou chronique de paracétamol. Les patients doivent être surveillés pour déceler d'éventuels signes d'hépatotoxicité.
• -·Alcool (voir «Mises en garde et précautions»).
• -·Les agents qui ralentissent la vidange gastrique (par ex. propanthéline) diminuent la vitesse de résorption du médicament.
• -·Les agents qui accélèrent la vidange gastrique (par ex. métoclopramide) augmentent la vitesse de résorption du médicament.
• -·Chloramphénicol: le paracétamol multiplie par cinq la demi-vie d'élimination du chloramphénicol.
• -·Salicylamide: le salicylamide prolonge la demi-vie d'élimination du paracétamol et augmente la production de métabolites hépatotoxiques.
• -·Chlorzoxazone: l'administration simultanée de paracétamol et de chlorzoxazone augmente l'hépatotoxicité des deux substances.
• -·Le risque d'une neutropénie se trouve renforcé par une administration simultanée de la zidovudine et du paracétamol.
• -·Le probénécide inhibe la conjugaison du paracétamol à l'acide glucuronique, ce qui réduit environ de moitié la clairance du paracétamol. En cas de prise concomitante, réduire la dose de paracétamol.
• -·La cholestyramine réduit l'absorption du paracétamol.
• -·Anticoagulants: l'effet anticoagulant de la warfarine et d'autres coumarines peut être renforcé en cas d'absorption quotidienne prolongée de paracétamol, ce qui augmente le risque d'hémorragies. Il faut surveiller de près l'INR (international normalized ratio) en cas de prise concomitante, et 1 semaine après la fin du traitement par paracétamol. Des prises occasionnelles n'ont pas d'effet significatif. Il n'existe pas de données concernant l'interaction entre le paracétamol et les nouveaux anticoagulants oraux (dabigatran, rivaroxaban, apixaban).
• -·Flucloxacilline: La prudence est de mise lorsque le paracétamol est utilisé concomitamment avec la flucloxacilline, car l'utilisation concomitante a été associée à une acidose métabolique à trou anionique augmenté, due à une acidose à l'acide pyroglutamique (5-oxoproline), en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +-Les médicaments inducteurs enzymatiques comme le phénobarbital, la carbamazépine, l'hydrazide de l'acide isonicotinique (isoniazide, HIN) et la rifampicine aggravent l'hépatotoxicité du paracétamol. Faire preuve de prudence en cas d'administration concomitante de paracétamol.
• +-Phénytoïne: la prise concomitante peut réduire l'efficacité du paracétamol et, par une augmentation des métabolites toxiques du paracétamol, augmenter le risque d'hépatotoxicité. Les patients traités par phénytoïne doivent éviter une prise excessive et/ou chronique de paracétamol. Les patients doivent être surveillés pour déceler d'éventuels signes d'hépatotoxicité.
• +-Alcool (voir "Mises en garde et précautions" ).
• +-Les agents qui ralentissent la vidange gastrique (par ex. propanthéline) diminuent la vitesse de résorption du médicament.
• +-Les agents qui accélèrent la vidange gastrique (par ex. métoclopramide) augmentent la vitesse de résorption du médicament.
• +-Chloramphénicol: le paracétamol multiplie par cinq la demi-vie d'élimination du chloramphénicol.
• +-Salicylamide: le salicylamide prolonge la demi-vie d'élimination du paracétamol et augmente la production de métabolites hépatotoxiques.
• +-Chlorzoxazone: l'administration simultanée de paracétamol et de chlorzoxazone augmente l'hépatotoxicité des deux substances.
• +-Le risque d'une neutropénie se trouve renforcé par une administration simultanée de la zidovudine et du paracétamol.
• +-Le probénécide inhibe la conjugaison du paracétamol à l'acide glucuronique, ce qui réduit environ de moitié la clairance du paracétamol. En cas de prise concomitante, réduire la dose de paracétamol.
• +-La cholestyramine réduit l'absorption du paracétamol.
• +-Anticoagulants: l'effet anticoagulant de la warfarine et d'autres coumarines peut être renforcé en cas d'absorption quotidienne prolongée de paracétamol, ce qui augmente le risque d'hémorragies. Il faut surveiller de près l'INR (international normalized ratio) en cas de prise concomitante, et 1 semaine après la fin du traitement par paracétamol. Des prises occasionnelles n'ont pas d'effet significatif. Il n'existe pas de données concernant l'interaction entre le paracétamol et les nouveaux anticoagulants oraux (dabigatran, rivaroxaban, apixaban).
• +-Flucloxacilline: La prudence est de mise lorsque le paracétamol est utilisé concomitamment avec la flucloxacilline, car l'utilisation concomitante a été associée à une acidose métabolique à trou anionique augmenté, due à une acidose à l'acide pyroglutamique (5-oxoproline), en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque (voir rubrique "Mises en garde et précautions" ).
• -·Autres opioïdes: l'utilisation simultanée de codéine et d'autres médicaments contenant des opioïdes (alfentanil, dihydrocodéine, fentanyl, hydromorphone, morphine, rémifentanil, sufentanil, oxycodone, péthidine, méthadone, tramadol) ou de sirops pour la toux de type morphine (dextrométhorphane, noscapine, pholcodine, codéine, éthylmorphine) peut intensifier la dépression respiratoire et la sédation par l'effet dépresseur du SNC et augmenter le risque d'un surdosage mortel. Les agonistes/antagonistes des opioïdes et les agonistes partiels des opioïdes tels que la buprénorphine et la nalbuphine peuvent conduire à une diminution de l'effet analgésique et à des symptômes de sevrage.
• -·L'utilisation concomitante d'autres médicaments affectant le système nerveux central, tels que d'autres opioïdes, des sédatifs, tels que les benzodiazépines ou les hypnotiques, des anesthésiques généraux, des phénothiazines, des tranquillisants, des relaxants des muscles squelettiques, des antihistaminiques sédatifs, des gabapentinoïdes (gabapentine et prégabaline) et de l'alcool peut produire des effets dépresseurs additifs entraînant une dépression respiratoire, une hypotension, une forte sédation ou un coma, et peut parfois être fatale (voir rubrique «Mises en garde et précautions).
• -·Un syndrome sérotoninergique peut se développer lors de l'utilisation concomitante d'opioïdes, d'inhibiteurs de la monoamine oxydase(inhibiteurs de la MAO) et des agents sérotoninergiques, comme les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) et les antidépresseurs tricycliques (ATC). Un syndrome sérotoninergique peut s'exprimer sous forme d'altérations de l'état mental, d'instabilité autonome, d'anomalies neuromusculaires et/ou de symptômes gastro-intestinaux.
• -·Les médicaments qui sont métabolisés par CYP2D6 ou qui inhibent l'enzyme comme les ISRS (paroxétine, fluoxétine, bupropione et sertraline), les neuroleptiques (chlorpromazine, halopéridol, lévomépromazine, thioridazine) et les ATC (imipramine, clomipramine, amitriptyline, nortriptyline), le célécoxib, la quinidine, la dexaméthasone et la rifampicine peuvent réduire l'effet analgésique de la codéine.
• -·La prise concomitante d'anticholinergiques et de codéine peut conduire à l'inhibition de la motilité intestinale avec danger d'iléus paralytique.
• -·La codéine peut influencer le métabolisme de la zidovudine par une inhibition compétitive de la glucuronidation ou par inhibition directe du métabolisme hépatique microsomal.
• -·Le naltrexone et le nalméfène sont des antagonistes des opioïdes et inhibent l'effet analgésique de la codéine.
• +-Autres opioïdes: l'utilisation simultanée de codéine et d'autres médicaments contenant des opioïdes (alfentanil, dihydrocodéine, fentanyl, hydromorphone, morphine, rémifentanil, sufentanil, oxycodone, péthidine, méthadone, tramadol) ou de sirops pour la toux de type morphine (dextrométhorphane, noscapine, pholcodine, codéine, éthylmorphine) peut intensifier la dépression respiratoire et la sédation par l'effet dépresseur du SNC et augmenter le risque d'un surdosage mortel. Les agonistes/antagonistes des opioïdes et les agonistes partiels des opioïdes tels que la buprénorphine et la nalbuphine peuvent conduire à une diminution de l'effet analgésique et à des symptômes de sevrage.
• +-L'utilisation concomitante d'autres médicaments affectant le système nerveux central, tels que d'autres opioïdes, des sédatifs, tels que les benzodiazépines ou les hypnotiques, des anesthésiques généraux, des phénothiazines, des tranquillisants, des relaxants des muscles squelettiques, des antihistaminiques sédatifs, des gabapentinoïdes (gabapentine et prégabaline) et de l'alcool peut produire des effets dépresseurs additifs entraînant une dépression respiratoire, une hypotension, une forte sédation ou un coma, et peut parfois être fatale  (voir rubrique "Mises en garde et précautions).
• +-Un syndrome sérotoninergique peut se développer lors de l'utilisation concomitante d'opioïdes, d'inhibiteurs de la monoamine oxydase(inhibiteurs de la MAO) et des agents sérotoninergiques, comme les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) et les antidépresseurs tricycliques (ATC). Un syndrome sérotoninergique peut s'exprimer sous forme d'altérations de l'état mental, d'instabilité autonome, d'anomalies neuromusculaires et/ou de symptômes gastro-intestinaux.
• +-Les médicaments qui sont métabolisés par CYP2D6 ou qui inhibent l'enzyme comme les ISRS (paroxétine, fluoxétine, bupropione et sertraline), les neuroleptiques (chlorpromazine, halopéridol, lévomépromazine, thioridazine) et les ATC (imipramine, clomipramine, amitriptyline, nortriptyline), le célécoxib, la quinidine, la dexaméthasone et la rifampicine peuvent réduire l'effet analgésique de la codéine.
• +-La prise concomitante d'anticholinergiques et de codéine peut conduire à l'inhibition de la motilité intestinale avec danger d'iléus paralytique.
• +-La codéine peut influencer le métabolisme de la zidovudine par une inhibition compétitive de la glucuronidation ou par inhibition directe du métabolisme hépatique microsomal.
• +-Le naltrexone et le nalméfène sont des antagonistes des opioïdes et inhibent l'effet analgésique de la codéine.
• -Les études épidémiologiques sur le développement neurologique des enfants exposés au paracétamol in utero ne présentent pas de résultats clairs. Le risque de lésions fonctionnelles et organiques, de malformations et de troubles de l'adaptation lorsque du paracétamol est pris pendant la grossesse à une posologie correcte est actuellement considéré comme faible. Il n'existe pas d'études contrôlées chez les femmes enceintes. Les études menées chez les animaux n'ont montré aucune toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»).
• +Les études épidémiologiques sur le développement neurologique des enfants exposés au paracétamol in utero ne présentent pas de résultats clairs. Le risque de lésions fonctionnelles et organiques, de malformations et de troubles de l'adaptation lorsque du paracétamol est pris pendant la grossesse à une posologie correcte est actuellement considéré comme faible. Il n'existe pas d'études contrôlées chez les femmes enceintes. Les études menées chez les animaux n'ont montré aucune toxicité sur la reproduction (voir "Données précliniques" ).
• -L'utilisation prolongée de Co-Dafalgan pendant la grossesse peut entraîner un syndrome de sevragedes opioïdes chez le nouveau-né, lequel peut engager le pronostic vital s'il n'est pas détecté et traité en temps opportun. Le traitement doit être mené selon les protocoles mis en place par les spécialistes de néonatologie. S'il est nécessaire d'utiliser des opioïdes chez une femme enceinte pendant une période prolongée, il convient d'informer la patiente du risque de syndrome de sevrage néonatal aux opioïdes et de s'assurer que le traitement approprié est disponible, le cas échéant (voir aussi la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +L'utilisation prolongée de Co-Dafalgan pendant la grossesse peut entraîner un syndrome de sevragedes opioïdes chez le nouveau-né, lequel peut engager le pronostic vital s'il n'est pas détecté et traité en temps opportun. Le traitement doit être mené selon les protocoles mis en place par les spécialistes de néonatologie. S'il est nécessaire d'utiliser des opioïdes chez une femme enceinte pendant une période prolongée, il convient d'informer la patiente du risque de syndrome de sevrage néonatal aux opioïdes et de s'assurer que le traitement approprié est disponible, le cas échéant (voir aussi la rubrique "Mises en garde et précautions" ).
• -Aucune donnée clinique sur la fertilité n'est disponible. Dans les études menées sur le paracétamol chez l'animal, un effet sur la fertilité a été observé (voir «Données précliniques»). Des études conventionnelles utilisant les normes actuellement acceptées pour évaluer la toxicité de la codéine sur la reproduction et le développement ne sont pas disponibles (voir également «Toxicité sur la reproduction»).
• +Aucune donnée clinique sur la fertilité n'est disponible. Dans les études menées sur le paracétamol chez l'animal, un effet sur la fertilité a été observé (voir "Données précliniques" ). Des études conventionnelles utilisant les normes actuellement acceptées pour évaluer la toxicité de la codéine sur la reproduction et le développement ne sont pas disponibles (voir également "Toxicité sur la reproduction" ).
• -«Très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100, <1/10), «occasionnels» (≥1/1000, <1/100), «rares» (≥1/10'000, <1/1000), «très rares» (<1/10'000), fréquence inconnue (ne peut être estimée à partir des données disponibles).
• +"Très fréquents" (≥1/10), "fréquents" (≥1/100, <1/10), "occasionnels" (≥1/1000, <1/100), "rares" (≥1/10'000, <1/1000), "très rares" (<1/10'000), fréquence inconnue (ne peut être estimée à partir des données disponibles).
• -En cas d'interruption soudaine du traitement, il peut y avoir un risque de syndrome de sevrage chez les patientes et les nouveau-nés de mères intoxiquées par la codéine pendant la grossesse (voir rubrique «Grossesse» liée à la codéine).
• +En cas d'interruption soudaine du traitement, il peut y avoir un risque de syndrome de sevrage chez les patientes et les nouveau-nés de mères intoxiquées par la codéine pendant la grossesse (voir rubrique "Grossesse" liée à la codéine).
• -Fréquence inconnue: Acidose métabolique à trou anionique augmenté (AMTAA)
• -Des cas d'acidose métabolique à trou anionique augmenté dus à une acidose pyroglutamique (5-oxoproline) ont été observés chez des patients présentant des facteurs de risque et prenant du paracétamol (voir rubrique « Mises en garde et précautions »). Une acidose pyroglutamique peut survenir chez ces patients en raison d'un faible taux de glutathion.
• +Fréquence inconnue: Acidose métabolique à trou anionique augmenté (AMTAA)
• +Des cas d'acidose métabolique à trou anionique augmenté dus à une acidose pyroglutamique (5-oxoproline) ont été observés chez des patients présentant des facteurs de risque et prenant du paracétamol (voir rubrique "Mises en garde et précautions" ). Une acidose pyroglutamique peut survenir chez ces patients en raison d'un faible taux de glutathion.
• -Voir rubrique «Mises en garde et précautions» et «Surdosage».
• +Voir rubrique "Mises en garde et précautions" et "Surdosage" .
• -Très rares: Pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), nécrolyse épidermique toxique (NET, syndrome de Lyell), syndrome de Stevens-Johnson (SJS).
• +Très rares: Pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), nécrolyse épidermique toxique (NET, syndrome de Lyell), syndrome de Stevens-Johnson (SJS).
• -Comme pour toutes les préparations contenant de la codéine, il peut se développer une dépendance (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Comme pour toutes les préparations contenant de la codéine, il peut se développer une dépendance (voir "Mises en garde et précautions" ).
• -Après la prise orale de 7,5 à 10 g de paracétamol chez les adultes et de 140 à 200 mg/kg de poids corporel chez l'enfant (même à doses plus faibles déjà chez les patients prédisposés, p.ex. ceux avec une consommation excessive d'alcool ou une réserve de glutathion déficitaire en cas de carence nutritionnelle), apparaissent des signes d'intoxication aiguë des cellules hépatiques et du tubule rénal sous forme de nécroses cellulaires mettant la vie en danger. Ces nécroses peuvent entraîner une insuffisance hépatocellulaire, une acidose métabolique et une encéphalopathie, qui peuvent entraîner le coma et le décès.
• -Des concentrations plasmatiques de >200 µg/ml après 4 h, de >100 µg/ml après 8 h, de >50 µg/ml après 12 h et de >30 µg/ml après 15 h provoquent des lésions hépatiques à issue fatale par coma hépatique. L'hépatotoxicité est directement dépendante de la concentration dans le plasma.
• -Les premiers signes de symptômes cliniques d'une lésion hépatique surviennent généralement après 1 à 2 jours, atteignant leur maximum en 3 à 4 jours.
• +Après la prise orale de 7,5 à 10 g de paracétamol chez les adultes et de 140 à 200 mg/kg de poids corporel chez l'enfant (même à doses plus faibles déjà chez les patients prédisposés, p.ex. ceux avec une consommation excessive d'alcool ou une réserve de glutathion déficitaire en cas de carence nutritionnelle), apparaissent des signes d'intoxication aiguë des cellules hépatiques et du tubule rénal sous forme de nécroses cellulaires mettant la vie en danger. Ces nécroses peuvent entraîner une insuffisance hépatocellulaire, une acidose métabolique et une encéphalopathie, qui peuvent entraîner le coma et le décès.
• +Des concentrations plasmatiques de >200 µg/ml après 4 h, de >100 µg/ml après 8 h, de >50 µg/ml après 12 h et de >30 µg/ml après 15 h provoquent des lésions hépatiques à issue fatale par coma hépatique. L'hépatotoxicité est directement dépendante de la concentration dans le plasma.
• +Les premiers signes de symptômes cliniques d'une lésion hépatique surviennent généralement après 1 à 2 jours, atteignant leur maximum en 3 à 4 jours.
• -1ère phase (= 1er jour): nausées, vomissements, douleurs abdominales, inappétence, sentiment général de malaise, pâleur, mal-être, hypersudation (transpiration).
• -2ème phase (= 2ème jour): amélioration subjective, hypertrophie hépatique, taux de transaminases élevés (AST, ALT), augmentation du taux de bilirubine, temps de thromboplastine prolongé, augmentation de la lactate déshydrogénase.
• -3ème phase (= 3ème jour): taux de transaminases fortement élevés (AST, ALT), ictère, hypoglycémie, coma hépatique.
• +1ère phase (= 1er jour): nausées, vomissements, douleurs abdominales, inappétence, sentiment général de malaise, pâleur, mal-être, hypersudation (transpiration).
• +2ème phase (= 2ème jour): amélioration subjective, hypertrophie hépatique, taux de transaminases élevés (AST, ALT), augmentation du taux de bilirubine, temps de thromboplastine prolongé, augmentation de la lactate déshydrogénase.
• +3ème phase (= 3ème jour): taux de transaminases fortement élevés (AST, ALT), ictère, hypoglycémie, coma hépatique.
• -·Lavage gastrique (seulement judicieux dans les premières 1 à 2 heures suivant l'intoxication), puis administration du charbon actif.
• -·Administration orale de N-acétylcystéine ou de méthionine. Lorsque l'administration orale de l'antidote n'est pas possible ou qu'elle n'est pas aisée (p.ex. en cas de vomissements violents, troubles de la conscience), celui-ci peut être administré par voie intraveineuse, si possible en l'espace de 8 heures. La N-acétylcystéine peut encore apporter une certaine protection après 16 heures.
• -·Mesurer la concentration du paracétamol dans le plasma (pas avant 4 h après la prise).
• -Les tests hépatiques doivent être réalisés au début du traitement et répétés toutes les 24 h. Dans la plupart des cas, les transaminases hépatiques se normalisent en 1 à 2 semaines, la fonction hépatique étant entièrement rétablie. Toutefois, dans les cas très graves, une transplantation hépatique peut être nécessaire.
• +-Lavage gastrique (seulement judicieux dans les premières 1 à 2 heures suivant l'intoxication), puis administration du charbon actif.
• +-Administration orale de N-acétylcystéine ou de méthionine. Lorsque l'administration orale de l'antidote n'est pas possible ou qu'elle n'est pas aisée (p.ex. en cas de vomissements violents, troubles de la conscience), celui-ci peut être administré par voie intraveineuse, si possible en l'espace de 8 heures. La N-acétylcystéine peut encore apporter une certaine protection après 16 heures.
• +-Mesurer la concentration du paracétamol dans le plasma (pas avant 4 h après la prise).
• +Les tests hépatiques doivent être réalisés au début du traitement et répétés toutes les 24 h. Dans la plupart des cas, les transaminases hépatiques se normalisent en 1 à 2 semaines, la fonction hépatique étant entièrement rétablie. Toutefois, dans les cas très graves, une transplantation hépatique peut être nécessaire.
• -·L'administration parentérale d'un antagoniste d'opioïdes, en particulier la naloxone. La naloxone présente, par comparaison aux métabolites actifs de la codéine, une courte demi-vie plasmatique. Pour atteindre une levée complète de la dépression respiratoire induite par opioïdes, l'administration de naloxone doit être répétée en général par bolus ou perfusion, en fonction de l'ampleur de la surdose et de la concentration de morphine dans le sérum.
• -·Ventilation assistée et autre traitement symptomatique.
• +-L'administration parentérale d'un antagoniste d'opioïdes, en particulier la naloxone. La naloxone présente, par comparaison aux métabolites actifs de la codéine, une courte demi-vie plasmatique. Pour atteindre une levée complète de la dépression respiratoire induite par opioïdes, l'administration de naloxone doit être répétée en général par bolus ou perfusion, en fonction de l'ampleur de la surdose et de la concentration de morphine dans le sérum.
• +-Ventilation assistée et autre traitement symptomatique.
• -En ce qui concerne Co-Dafalgan comprimés pelliculés, une concentration plasmatique de paracétamol de maximum 6,2 µg/ml (Cmax) en 50 minutes (tmax) et de codéine de maximum 73 ng/ml (Cmax) en 71 minutes (tmax) ont été atteintes après une dose orale de 500 mg de paracétamol et de 30 mg de codéine.
• -En ce qui concerne Co-Dafalgan comprimés effervescents sécables, une concentration plasmatique de paracétamol de maximum 7,5 µg/ml (Cmax) en 22 minutes (tmax) et de codéine de maximum 84 ng/ml (Cmax) en 48 minutes (tmax) ont été atteintes après une dose orale de 500 mg de paracétamol et de 30 mg de codéine.
• +En ce qui concerne Co-Dafalgan comprimés pelliculés, une concentration plasmatique de paracétamol de maximum 6,2 µg/ml (Cmax) en 50 minutes (tmax) et de codéine de maximum 73 ng/ml (Cmax) en 71 minutes (tmax) ont été atteintes après une dose orale de 500 mg de paracétamol et de 30 mg de codéine.
• +En ce qui concerne Co-Dafalgan comprimés effervescents sécables, une concentration plasmatique de paracétamol de maximum 7,5 µg/ml (Cmax) en 22 minutes (tmax) et de codéine de maximum 84 ng/ml (Cmax) en 48 minutes (tmax) ont été atteintes après une dose orale de 500 mg de paracétamol et de 30 mg de codéine.
• -Le volume de distribution estimé du paracétamol est de l'ordre de 1,5 l/kg, celui de la codéine de 3,5 l/kg. La liaison aux protéines plasmatiques est faible, pour le paracétamol de 5 à 13% et pour la codéine de 10% environ. Le phosphate de codéine a peu d'affinité pour les récepteurs opioïdes.
• +Le volume de distribution estimé du paracétamol est de l'ordre de 1,5 l/kg, celui de la codéine de 3,5 l/kg. La liaison aux protéines plasmatiques est faible, pour le paracétamol de 5 à 13% et pour la codéine de 10% environ. Le phosphate de codéine a peu d'affinité pour les récepteurs opioïdes.
• -Des études cliniques avec le paracétamol oral, en raison de concentrations plasmatiques accrues de paracétamol et d'une demi-vie d'élimination prolongée chez les patients atteints de maladies hépatiques chroniques, notamment cirrhoses hépatiques d'origine alcoolique, ont mis en évidence un métabolisme modérément altéré du paracétamol. Toutefois, aucune accumulation significative de paracétamol n'a été observée. La demi-vie plasmatique accrue du paracétamol a été liée à une réduction de la capacité métabolique hépatique. Pour cette raison, le paracétamol doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints de maladie hépatique, la dose quotidienne maximale étant réduit à 2 g (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Le paracétamol est contre-indiqué en cas de maladie hépatique active décompensée, notamment d'hépatite due à l'abus d'alcool (à cause de l'induction de CYP2E1, qui augmente la formation des métabolites hépatotoxiques du paracétamol).
• +Des études cliniques avec le paracétamol oral, en raison de concentrations plasmatiques accrues de paracétamol et d'une demi-vie d'élimination prolongée chez les patients atteints de maladies hépatiques chroniques, notamment cirrhoses hépatiques d'origine alcoolique, ont mis en évidence un métabolisme modérément altéré du paracétamol. Toutefois, aucune accumulation significative de paracétamol n'a été observée. La demi-vie plasmatique accrue du paracétamol a été liée à une réduction de la capacité métabolique hépatique. Pour cette raison, le paracétamol doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints de maladie hépatique, la dose quotidienne maximale étant réduit à 2 g (voir "Posologie/Mode d'emploi" ). Le paracétamol est contre-indiqué en cas de maladie hépatique active décompensée, notamment d'hépatite due à l'abus d'alcool (à cause de l'induction de CYP2E1, qui augmente la formation des métabolites hépatotoxiques du paracétamol).
• -En cas d'insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine de 10 à 30 ml/min), l'élimination du paracétamol est peu ralentie, la demi-vie d'élimination se situant entre 2 et 5,3 heures. La vitesse d'élimination des glucuronides et des conjugués sulfates est 3 fois plus faible chez les patients atteints d'insuffisance rénale grave que chez les sujets sains. Cependant, il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie dans cette population, les glucuronides et conjugués sulfates n'étant pas toxiques. En cas d'insuffisance rénale très grave (clairance de la créatinine <10 ml/minute), il est recommandé cependant d'étendre à 8 heures l'intervalle minimal entre chaque prise (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -En ce qui concerne la codéine, une prolongation de la demi-vie plasmatique à 9 à 18 heures a été décrite. Des cas d'arrêts respiratoires après utilisation de codéine chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale ont été décrits. Chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale (clairance de la créatinine 10 à 50 ml/minute), la dose de codéine doit être diminuée à 75% de la dose journalière recommandée de codéine, chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale très grave (clairance de la créatinine <10 ml/minute), à 50% de la dose journalière et l'intervalle minimal entre les prises doit être étendu à 8 heures (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Lors d'une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine >50 ml/min.), aucune adaptation n'est nécessaire.
• +En cas d'insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine de 10 à 30 ml/min), l'élimination du paracétamol est peu ralentie, la demi-vie d'élimination se situant entre 2 et 5,3 heures. La vitesse d'élimination des glucuronides et des conjugués sulfates est 3 fois plus faible chez les patients atteints d'insuffisance rénale grave que chez les sujets sains. Cependant, il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie dans cette population, les glucuronides et conjugués sulfates n'étant pas toxiques. En cas d'insuffisance rénale très grave (clairance de la créatinine <10 ml/minute), il est recommandé cependant d'étendre à 8 heures l'intervalle minimal entre chaque prise (voir "Posologie/Mode d'emploi" ).
• +En ce qui concerne la codéine, une prolongation de la demi-vie plasmatique à 9 à 18 heures a été décrite. Des cas d'arrêts respiratoires après utilisation de codéine chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale ont été décrits. Chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale (clairance de la créatinine 10 à 50 ml/minute), la dose de codéine doit être diminuée à 75% de la dose journalière recommandée de codéine, chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale très grave (clairance de la créatinine <10 ml/minute), à 50% de la dose journalière et l'intervalle minimal entre les prises doit être étendu à 8 heures (voir "Posologie/Mode d'emploi" ). Lors d'une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine >50 ml/min.), aucune adaptation n'est nécessaire.
• -Différentes études ont constaté un potentiel génotoxique. Il convient de relativiser ce fait, car cela dépend de la dose. Sur la base des mécanismes probablement responsables de ces effets, on peut considérer que les doses inférieures à certaines valeurs seuils ne sont pas associées à des effets génotoxiques, mais que les valeurs seuils peuvent être plus basses lors d'une réserve réduite de glutathion. Les valeurs seuils à partir desquelles des effets génotoxiques ont été démontrés dans les essais sur l'animal se situent cependant clairement à un niveau de dosage toxique provoquant des dommages du foie et de la moelle osseuse. Les doses non hépatotoxiques (jusqu'à 300 mg/kg chez le rat et 1000 mg/kg chez la souris) ne sont pas cancérigènes. Il peut donc pratiquement être exclu que des doses thérapeutiques puissent avoir des effets génotoxiques ou cancérigènes.
• +Différentes études ont constaté un potentiel génotoxique. Il convient de relativiser ce fait, car cela dépend de la dose. Sur la base des mécanismes probablement responsables de ces effets, on peut considérer que les doses inférieures à certaines valeurs seuils ne sont pas associées à des effets génotoxiques, mais que les valeurs seuils peuvent être plus basses lors d'une réserve réduite de glutathion. Les valeurs seuils à partir desquelles des effets génotoxiques ont été démontrés dans les essais sur l'animal se situent cependant clairement à un niveau de dosage toxique provoquant des dommages du foie et de la moelle osseuse. Les doses non hépatotoxiques (jusqu'à 300 mg/kg chez le rat et 1000 mg/kg chez la souris) ne sont pas cancérigènes. Il peut donc pratiquement être exclu que des doses thérapeutiques puissent avoir des effets génotoxiques ou cancérigènes.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention "EXP" sur l'emballage.
• -Les comprimés pelliculés doivent être conservés à température ambiante (entre 15 et 25 °C). Les comprimés effervescents doivent être conservés à température ambiante (15-25 °C), à l'abri de l'humidité.
• +Les comprimés pelliculés doivent être conservés à température ambiante (entre 15 et 25 °C). Les comprimés effervescents doivent être conservés à température ambiante (15-25 °C), à l'abri de l'humidité.
• -Comprimés effervescents: 500 mg/30 mg: 16 [B].
• -Comprimés pelliculés 500 mg/30 mg: 16 et 40 [B].
• +Comprimés effervescents: 500 mg/30 mg: 16 [B].
• +Comprimés pelliculés 500 mg/30 mg: 16 et 40 [B].